專利名稱：新型磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明在醫(yī)藥領(lǐng)域中是有用的。更詳細(xì)地說，本發(fā)明的新型磺酰胺衍生物作為神經(jīng)肽Y受體拮抗物質(zhì)，作為各種循環(huán)系統(tǒng)類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、生殖系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、炎癥性疾病或青光眼等的處置劑有用。
背景技術(shù)：
神經(jīng)肽Y(以下稱為NPY)為由36個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽，1982年由立元等人從豬腦中首次分離(Nature，296卷，659頁，1982年)。NPY廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)，作為神經(jīng)系統(tǒng)中最大量存在的一種肽，在生物體中起到多種功能。即，NPY在中樞中作為食欲促進(jìn)物質(zhì)起作用，同時(shí)通過各種激素的分泌或神經(jīng)系統(tǒng)的作用顯著地促進(jìn)脂肪蓄積。已知NPY的腦室內(nèi)連續(xù)給藥基于這些作用誘發(fā)肥胖和胰島素抵抗(International Journal of Obesity，19卷，517頁，1995年；Endocrinology，133卷，1753頁，1993年)。另外，已知具有抑郁癥、不安、整合失調(diào)癥、疼痛、癡呆和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)等的中樞作用(Drugs，52卷，371頁，1996年；The Journal of Neuroscience，18卷，3014頁，1998年)。而且，在末梢中，NPY在交感神經(jīng)末梢與去甲腎上腺素共存，與交感神經(jīng)系統(tǒng)的緊張性有關(guān)。已知NPY的末梢給藥引起血管收縮，增強(qiáng)以去甲腎上腺素為代表的其他的血管收縮物質(zhì)的作用(British Journal of Pharmacology，95卷，419頁，1988年)。還有報(bào)告指出可助長(zhǎng)伴隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)的亢進(jìn)的心肌肥大(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America，97卷，1595頁，2000年)。
此外，有報(bào)告指出其參與性激素和生長(zhǎng)激素的分泌能力、性和生殖機(jī)能、消化道運(yùn)動(dòng)、支氣管收縮、炎癥和酒精偏愛(Life Sciences，55卷，551頁，1994年；The Journal of Allergy and ClinicalImmunology，101卷，S345頁，1998年；Nature，396卷，366頁，1998年)。
NPY通過與作為其同系物的肽YY和胰多肽部分通用的受體，具有各種藥理作用。已知通過至少5種的受體的單獨(dú)或者相互作用引起這些NPY導(dǎo)致的藥理作用(Trends in Neurosciences，20卷，294頁，1997年)。
作為介由NPY Y1受體的中樞作用，報(bào)道有顯著的食欲促進(jìn)作用(Endocrinology，137卷，3177頁，1996年；Endocrinology，141卷，1011頁，2000年)。還有報(bào)道指出其與不安感、疼痛有關(guān)(Nature，259卷，528頁，1993年；Brain Research，859卷，361頁，2000年)。另外有報(bào)道指出，在末梢中介由強(qiáng)力的血管收縮作用的血壓上升作用(FEBS Letters，362卷，192頁，1995年；Nature Medicine，4卷，722頁，1998年)。
作為介由NPY Y2受體的作用，已知在神經(jīng)末梢抑制各種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的釋放(British Journal of Pharmacology，102卷，41頁，1991年；Synapse，2卷，299頁，1988年)。在末梢中，作為這些神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的控制或直接的作用，參與血管或輸精管的收縮(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，261卷，863頁，1992年；British Journal of Pharmacology，100卷，190頁，1990年)。另外已知在脂肪組織中抑制脂肪分解的作用(Endocrinology，131卷，1970頁，1992年)。還有報(bào)道指出在消化道抑制離子分泌(British Journalof Pharmacology，101卷，247頁，1990年)。另一方面，還已知記憶和不安感的中樞作用(Brain Research，503卷，73頁，1989年；Peptides，19卷，359頁，1998年)。
有報(bào)道指出NPY Y3受體主要在腦干和心臟中表達(dá)，參與血壓、心博數(shù)的控制(The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，258卷，633頁，1991年；Peptides，11卷，545頁，1990年)。還已知在腎上腺中參與兒茶酚胺的分泌(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，244卷，468頁，1988年；Life Sciences，50卷，PL7頁，1992年)。
有報(bào)道指出NPY Y4受體特別與胰多肽的親合性高，有抑制胰外分泌和消化道運(yùn)動(dòng)的藥理作用(Gastroenterology，85卷，1411頁，1983年)。另外已知在中樞中促進(jìn)性激素的分泌(Endocrinology，140卷，5171頁，1999年)。
作為介導(dǎo)NPY Y5受體的作用，包括食欲促進(jìn)效果的脂肪蓄積作用是顯著的(Nature，382卷，168頁，1996年；American Journal ofPhysiology，277卷，R1428頁，1999年)。另外有報(bào)道指出參與痙攣和癲癇或參與伴隨著中止嗎啡給予的戒斷癥狀、晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)等的中樞作用(Nature Medicine，3卷，761頁，1997年；Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America，96卷，13518頁，1999年；The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，284卷，633頁，1998年；The Journal of Neuroscience，21卷，5367頁，2001年)。另有報(bào)道指出在末梢中有利尿作用和血糖下降作用(British Journal of Pharmacology，120卷，1335頁，1998年；Endocrinology，139卷，3018頁，1998年)。還有報(bào)道指出助長(zhǎng)伴隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)的亢進(jìn)的心肌肥大(Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，97卷，1595頁，2000年)。
NPY的機(jī)能通過與存在于中樞或末梢神經(jīng)系統(tǒng)的NPY受體相結(jié)合來表達(dá)。因此，如果抑制NPY與NPY受體的結(jié)合，則可以阻止NPY的作用表達(dá)。結(jié)果，拮抗NPY與NPY受體結(jié)合的物質(zhì)有望用于NPY參與的各種疾病，例如心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常、血管痙攣等循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如貪食癥、抑郁癥、不安、痙攣、癲癇、癡呆、疼痛、酒精依賴癥、伴隨著藥物的停藥的戒斷癥狀、晝夜節(jié)律失調(diào)、整合失調(diào)癥、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、痛風(fēng)、脂肪肝等代謝性疾病，例如不孕、早產(chǎn)、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、炎癥性疾病或青光眼等的預(yù)防或治療(Trends in Pharmacological Sciences，15卷，153頁，1994年；Life Sciences，55卷，551頁，1994年；Drugs，52卷，371頁，1996年；The Journal of Allergy and Clinical Immunology，101卷，S345頁，1998年；Nature，396卷，366頁，1998年；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，284卷，633頁，1998年；Trends in Pharmacological Sciences，20卷，104頁，1999年；Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica，97卷，1595頁，2000年；The Journal of Neuroscience，21卷，5367頁，2001年；Pharmacology & Therapeutics，65卷，397頁，1995年；Endocrinology，140卷，4046頁，1999年；American Journalof Physiology，280卷，R1061頁，2001年；American Journal ofPhysiology，278卷，R1627頁，2000年；Current Opinion in ClinicalNutrition and Metabolic Care，2卷，425頁，1999年；CurrentRheumatology Reports，3卷，101頁，2001年；American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine，165卷，1217頁，2002年)。
最近，根據(jù)本發(fā)明人的研究，發(fā)現(xiàn)某種NPY受體拮抗物質(zhì)在高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥的預(yù)防或治療中有用(國(guó)際公開99/27965號(hào)小冊(cè)子)。
國(guó)際公開第01/46189號(hào)小冊(cè)子(專利文獻(xiàn)1)中公開了各種苯并咪唑衍生物。但是，該文獻(xiàn)中既未公開也未暗示該衍生物的NPY受體拮抗作用和本發(fā)明化合物。
國(guó)際公開第01/46189號(hào)小冊(cè)子發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供具有NPY拮抗作用的新型藥劑。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通式(I)表示的化合物具有NPY拮抗作用、特別是NPY Y5受體的拮抗作用，例如腦內(nèi)移行性或腦脊液移行性等體內(nèi)動(dòng)態(tài)優(yōu)良，以及該化合物顯示極為優(yōu)良的安全性，完成了本發(fā)明。
[式中，A、B、C、D各自獨(dú)立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、C3～C9環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團(tuán)和-Q1-Ar1表示的基團(tuán)中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個(gè)表示該次甲基；Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、C3～C6環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團(tuán)中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷酰基和芳基中的取代基的芳基或雜芳基；E表示下式(E1)表示的基團(tuán)；Q1和Q2各自獨(dú)立，表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團(tuán)；R1表示低級(jí)烷基，表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟?，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基；R2和R3各自獨(dú)立，表示氫原子或低級(jí)烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級(jí)亞烷基；R5表示氫原子或低級(jí)烷基] (E1中，R4表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基或芳基)本發(fā)明化合物(I)具有NPY拮抗作用、特別是NPY Y5受體的拮抗作用，例如腦內(nèi)移行性或腦脊液移行性等體內(nèi)動(dòng)態(tài)優(yōu)良，安全性也高，因此作為下述疾病等的處置劑有用，即，NPY參與的各種疾病，例如心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常、血管痙攣等循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如貪食癥、抑郁癥、不安、痙攣、癲癇、癡呆、疼痛、酒精依賴癥、伴隨著藥物的停藥的戒斷癥狀、晝夜節(jié)律失調(diào)、整合失調(diào)癥、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高膽固醇血癥、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝等代謝性疾病，例如不孕、早產(chǎn)、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、炎癥性疾病或青光眼等，例如動(dòng)脈粥樣硬化癥；性腺功能低下癥；高睪酮血癥；多囊卵巢綜合癥；多毛癥；消化道運(yùn)動(dòng)障礙；與肥胖有關(guān)的胃食道反流；肥胖通氣不足綜合癥(匹克威克綜合癥)；睡眠呼吸暫停綜合癥；炎癥；全身性脈管炎；變形性關(guān)節(jié)炎；胰島素抵抗；支氣管收縮；酒精依賴癥、代謝異常綜合癥(metabolic syndrome；syndrome X)；阿爾茨海默爾癥；心肌肥大；左心室肥大；高甘油三酯血癥；低HDL膽固醇血癥；例如冠狀動(dòng)脈性心臟病(CHD)；腦血管性疾病、腦卒中、末梢脈管疾病、瘁死等循環(huán)系統(tǒng)疾病；膽囊疾?。话?乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌)；呼吸困難；高尿酸血癥；生殖能力障礙；腰痛；麻醉藥過敏癥；腎臟系統(tǒng)的疾病；例如體液的流動(dòng)障礙、物質(zhì)輸送的異常、腎機(jī)能不全等腎異常；休克；心律不齊；例如與冠狀動(dòng)脈或胃腸管的手術(shù)中或手術(shù)后等交感神經(jīng)活性的亢進(jìn)相關(guān)的癥狀；例如與腦梗塞、神經(jīng)變性、或腦卒中、腦血管痙攣或腦出血相關(guān)的癥狀等與腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病；與疼痛或傷害感受相關(guān)的癥狀；例如各種方式的腸梗阻、尿失禁、克羅恩病等與消化道運(yùn)動(dòng)或分泌的異常相關(guān)的疾??；例如厭食癥、貪食癥等攝食障礙；與炎癥相關(guān)的癥狀或疾?。幌?；小支氣管收縮、或與例如黃體形成激素、生長(zhǎng)激素、胰島素、黃體刺激激素等激素分泌異常相關(guān)的疾病等。
特別是，本發(fā)明化合物(I)作為例如貪食癥、肥胖癥、糖尿病等處置劑有用。
本發(fā)明涉及通式(I)表示的化合物、其鹽或酯以及它們的制造方法和用途。
以下，記載本說明書中所使用的用語的含義，對(duì)于本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明。
“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“低級(jí)烷基”是指碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈的烷基，可列舉出，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
“鹵代低級(jí)烷基”是指可取代的任意位置為1或2以上、優(yōu)選1～3的用相同或不同的上述鹵原子取代的上述低級(jí)烷基，可列舉出，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、溴甲基、碘甲基等。
“低級(jí)烷氧基”是指碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈的烷氧基，可列舉出，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。
“鹵代低級(jí)烷氧基”是指可取代的任意位置為1或2以上、優(yōu)選1～3的用相同或不同的上述鹵原子取代的上述低級(jí)烷氧基，可列舉出，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、溴甲氧基、碘甲氧基等。
“低級(jí)烷氧羰基”是指具有上述低級(jí)烷氧基的烷氧羰基、即碳原子數(shù)2～7的烷氧羰基，可列舉出，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
“低級(jí)烷基磺?；笔侵柑荚訑?shù)1～6的直鏈或支鏈的烷基磺?；?，可列舉出，例如甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺酰基、異丙基磺?；?、丁基磺?；?、仲丁基磺?；?、異丁基磺?；?、叔丁基磺酰基、戊基磺?；?、異戊基磺?；⒓夯酋；惣夯酋；取?br>
“低級(jí)烷基磺酰氧基”是指碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈的烷基磺酰氧基，可列舉出，例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、異丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、仲丁基磺酰氧基、異丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基、異戊基磺酰氧基、己基磺酰氧基、異己基磺酰氧基等。
“羥基低級(jí)烷基”是指可取代的任意位置為1或2以上、優(yōu)選1或2的用羥基取代的上述低級(jí)烷基，可列舉出，例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基、1，2-二羥乙基、3-羥丙基等。
“C3～C6環(huán)烷基”是指碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基，可列舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
“C3～C9環(huán)烷基”是指碳原子數(shù)3～9的環(huán)烷基，除了上述C3～C6環(huán)烷基的具體例子，可列舉出環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基。
“低級(jí)鏈烯基”是指碳原子數(shù)2～6的直鏈或支鏈的鏈烯基，可列舉出，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等。
“低級(jí)烷硫基”是指碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈的烷硫基，可列舉出，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基、異己硫基等。
“低級(jí)烷?；笔侵妇哂猩鲜龅图?jí)烷基的烷?；?，即碳原子數(shù)2～7的烷酰基，可列舉出，例如乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁酰基、戊?；愇祯；⑻匚祯；取?br>
“低級(jí)烷酰氨基”是指被上述低級(jí)烷?；鶈稳〈陌被闪信e出，例如乙?；被⒈；被⒍□；被惗□；被?、戊?；被?、異戊?；被?、特戊酰基氨基等。
“芳基”可列舉出，例如苯基、萘基等。
“雜芳基”是指含有選自氧原子、氮原子和硫原子的相同或不同的1或2個(gè)以上、優(yōu)選1～3個(gè)雜原子的5員或6員單環(huán)式芳香族雜環(huán)基，或者該單環(huán)式芳香族雜環(huán)基與上述芳基縮合而成的、或相同的或不同的該單環(huán)式芳香族雜環(huán)基相互縮合而成的縮合環(huán)式芳香族雜環(huán)基，可列舉出，例如吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘烷基、喹啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基等。
“低級(jí)烷氨基”是指被上述低級(jí)烷基單取代的氨基，可列舉出，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等。
“二低級(jí)烷氨基”是指被相同或不同的上述低級(jí)烷基二取代的氨基，可列舉出，例如二甲氨基、二乙氨基、乙基甲氨基、二丙氨基、甲基丙氨基、二異丙氨基等。
“低級(jí)亞烷基”是指碳原子數(shù)1～6的直鏈或支鏈的亞烷基，可列舉出，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
“可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級(jí)亞烷基”為碳原子數(shù)2～5的亞烷基，是指在該亞烷基鏈的可夾雜的任意位置上夾雜、或者不夾雜1或2個(gè)以上、優(yōu)選1個(gè)氧原子、硫原子或亞氨基的基團(tuán)，可列舉出，例如亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、2-氧雜四亞甲基、2-氧雜五亞甲基、3-氧雜五亞甲基、2-硫雜四亞甲基、2-硫雜五亞甲基、3-硫雜五亞甲基、2-氮雜四亞甲基、2-氮雜五亞甲基、3-氮雜五亞甲基等。
“芳烷基”是指，可取代的任意的位置為1或2個(gè)以上、優(yōu)選1個(gè)的被芳基取代的上述低級(jí)烷基，可列舉出，例如芐基、1-苯基乙基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
通式(I)表示的化合物的“鹽”是指可藥用的慣用的物質(zhì)，可列舉出，例如具有羧基或羥基時(shí)的該羧基或羥基的堿加成鹽、或者具有氨基或堿性的雜環(huán)基時(shí)的該氨基或堿性雜環(huán)基的酸加成鹽的鹽類。
該堿加成鹽可列舉出，例如鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等的堿土類金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等有機(jī)胺鹽等。
該酸加成鹽可列舉出，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等的無機(jī)酸鹽；例如馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等的有機(jī)酸鹽；例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等的磺酸鹽等。
通式(I)表示的化合物的“酯”是指例如具有羧基時(shí)的該羧基的可藥用的慣用的酯，可列舉出，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等低級(jí)烷基的酯，芐基、苯乙基等芳烷基的酯，烯丙基、2-丁烯基等低級(jí)鏈烯基的酯，甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基的酯，乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基、1-特戊酰氧基乙基等低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷基的酯，甲氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基等低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基的酯，羧甲基等羧基低級(jí)烷基的酯，1-(乙氧羰基氧基)乙基、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙基等低級(jí)烷氧羰基氧基低級(jí)烷基的酯，氨基甲酰氧基甲基等氨基甲酰氧基低級(jí)烷基的酯，酞基的酯，(5-甲基-2-氧雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等(5-取代-2-氧雜-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基的酯等。
“處置劑”是指用于治療和/或預(yù)防各種疾病的藥劑。
為了更具體地公開所述(I)表示的本發(fā)明的化合物，對(duì)于式(I)中所使用的各種記號(hào)，列舉其優(yōu)選的具體例更詳細(xì)地進(jìn)行說明。
A、B、C、D各自獨(dú)立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、C3～C9環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團(tuán)和-Q1-Ar1表示的基團(tuán)中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個(gè)表示該次甲基。
“可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、C3～C9環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團(tuán)和-Q1-Ar1表示的基團(tuán)中的取代基的次甲基”是指未取代的次甲基或具有取代基的次甲基，該取代基可選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、C3～C9環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團(tuán)和-Q1-Ar1表示的基團(tuán)。
該取代基的鹵原子優(yōu)選例如氟原子、氯原子等。
該取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選例如甲基、乙基等。
該取代基的C3～C9環(huán)烷基優(yōu)選例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
該取代基的鹵代低級(jí)烷基優(yōu)選例如二氟甲基、三氟甲基等。
該取代基的低級(jí)烷氧基優(yōu)選例如甲氧基、乙氧基等。
該取代基的鹵代低級(jí)烷氧基優(yōu)選例如二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
該取代基的低級(jí)烷氧羰基優(yōu)選例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
該取代基的低級(jí)烷基磺酰基優(yōu)選例如甲基磺?；?、乙基磺酰基等。
該取代基的低級(jí)烷基磺酰氧基優(yōu)選例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基等。
在該取代基的-N(R2)R3表示的基團(tuán)中，R2和R3各自獨(dú)立，表示氫原子或低級(jí)烷基，或一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級(jí)亞烷基。
R2或R3的低級(jí)烷基優(yōu)選例如甲基、乙基、丙基等。
R2和R3一起形成的“可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級(jí)亞烷基”優(yōu)選例如五亞甲基、3-氧雜五亞甲基等，它們與臨近的氮原子一起形成哌啶基、嗎啉基等。
R2和R3的優(yōu)選方式可列舉出，R2和R3的至少一個(gè)為低級(jí)烷基，或R2和R3一起形成可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級(jí)亞烷基。
因此，-N(R2)R3表示的基團(tuán)可列舉出，例如，氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-哌嗪基等，其中優(yōu)選甲基氨基、二甲基氨基、哌啶基、嗎啉基等。
該取代基的-Q1-Ar1表示的基團(tuán)中，Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、C3～C6環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團(tuán)中的取代基的芳基或雜芳基；Q1表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團(tuán)。
“可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、C3～C6環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團(tuán)中的取代基的芳基或雜芳基”是指未取代的上述芳基或上述雜芳基、或者在可取代的任意的位置上具有取代基的上述芳基或上述雜芳基，該取代基可選自鹵原子、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、C3～C6環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；Ⅳ然?、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團(tuán)中的相同或不同的1或2個(gè)以上，優(yōu)選1或2個(gè)。
該取代基的鹵原子優(yōu)選例如氟原子、氯原子、溴原子等。
該取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選例如甲基、乙基、丙基、異丙基等。
該取代基的鹵代低級(jí)烷基優(yōu)選例如二氟甲基、三氟甲基等。
該取代基的羥基低級(jí)烷基優(yōu)選例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基等。
該取代基的C3～C6環(huán)烷基優(yōu)選例如環(huán)丙基、環(huán)丁基等。
該取代基的低級(jí)鏈烯基優(yōu)選例如乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。
該取代基的低級(jí)烷氧基優(yōu)選例如甲氧基、乙氧基等。
該取代基的鹵代低級(jí)烷氧基優(yōu)選例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
該取代基的低級(jí)烷硫基優(yōu)選例如甲硫基、乙硫基等。
該取代基的低級(jí)烷基磺?；鶅?yōu)選例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺?；?。
該取代基的低級(jí)烷?；鶅?yōu)選例如乙?；?、丙?；?。
該取代基的低級(jí)烷氧羰基優(yōu)選例如甲氧羰基、乙氧羰基等。
該取代基的低級(jí)烷酰氨基優(yōu)選例如乙酰氨基、丙酰氨基等。
該取代基的-Q2-Ar2表示的基團(tuán)中，Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟螂s芳基；Q2表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團(tuán)。
“可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟螂s芳基”是指未取代的上述芳基或上述雜芳基、或者在可取代的任意的位置上具有取代基的上述芳基或上述雜芳基，該取代基可選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷酰基和芳基中的相同或不同的1或2個(gè)以上，優(yōu)選1或2個(gè)。
該取代基的鹵原子優(yōu)選例如氟原子、氯原子等。
該取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選例如甲基、乙基、丙基、異丙基等。
該取代基的鹵代低級(jí)烷基優(yōu)選例如二氟甲基、三氟甲基等。
該取代基的羥基低級(jí)烷基優(yōu)選例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基等。
該取代基的低級(jí)烷氧基優(yōu)選例如甲氧基、乙氧基等。
該取代基的鹵代低級(jí)烷氧基優(yōu)選例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
該取代基的低級(jí)烷氨基優(yōu)選例如甲氨基、乙氨基等。
該取代基的二低級(jí)烷氨基優(yōu)選例如二甲氨基、二乙氨基等。
該取代基的低級(jí)烷酰基優(yōu)選例如乙?；?、丙?；?。
該取代基的芳基優(yōu)選例如苯基等。
Ar2的取代基優(yōu)選例如鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、鹵代低級(jí)烷氧基等。
Ar2的芳基優(yōu)選例如苯基等，雜芳基優(yōu)選例如吡啶基、喹啉基等。
在Q1和Q2的-N(R5)-表示的基團(tuán)中，R5表示氫原子或低級(jí)烷基。
R5優(yōu)選例如氫原子、甲基、乙基等。
Q2優(yōu)選例如單鍵等。
Ar1的取代基優(yōu)選例如鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；?、-Q2-Ar2表示的基團(tuán)等，更優(yōu)選鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基等。
Ar1的芳基優(yōu)選例如苯基等，雜芳基優(yōu)選例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、唑基、異唑基、四唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、喹啉基等，更優(yōu)選四唑基、吡啶基、喹啉基等，進(jìn)一步優(yōu)選四唑基等。
因此，Ar1的表示的基團(tuán)可列舉出，例如苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴-5-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-羥基-4-氟苯基、2-羥基甲基苯基、3-羥基甲基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-咪唑基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-甲基-5-四唑基、1，2，4-二唑基-5-基、1，3，4-二唑基-2-基、1，2，4-噻二唑基-5-基、1，3，4-噻二唑基-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氟-5-吡啶基、3-氟-6-吡啶基、2-嘧啶基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基等，其中優(yōu)選苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲基-5-四唑基、2-吡啶基、2-氟-5-吡啶基、3-氟-6-吡啶基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基等，進(jìn)一步優(yōu)選苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-甲基-5-四唑基等。
Q1優(yōu)選例如單鍵、氧原子、-N(R3)-表示的基團(tuán)等，更優(yōu)選單鍵等。
A、B、C或D的次甲基的取代基優(yōu)選例如鹵原子、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基、-N(R2)R3表示的基團(tuán)、-Q1-Ar1表示的基團(tuán)等，更優(yōu)選鹵代低級(jí)烷基、-Q1-Ar1表示的基團(tuán)，進(jìn)一步優(yōu)選-Q1-Ar1表示的基團(tuán)等。
A、B、C和D優(yōu)選方式可列舉出，例如A和D相同或不同，為未取代的次甲基或氮原子，且B和C的任一個(gè)為具有鹵代低級(jí)烷基或-Q1-Ar1表示的基團(tuán)的次甲基，另一個(gè)為未取代的次甲基或氮原子時(shí)等，更優(yōu)選A、B和D為未取代的次甲基，且C為具有鹵代低級(jí)烷基或-Q1-Ar1表示的基團(tuán)的次甲基時(shí)；A為未取代的次甲基，B和/或D為氮原子，且C為具有鹵代低級(jí)烷基或-Q1-Ar1表示的基團(tuán)的次甲基時(shí)。
更具體地說，通式(I)的式中，式(a) 表示的基團(tuán)例如為下面的式(a1)表示的基團(tuán)，基團(tuán)上的次甲基可列舉出，可被選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、C3～C9環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團(tuán)和-Q1-Ar1表示的基團(tuán)中的取代基取代的基團(tuán)等。
其中，優(yōu)選下面的式(a2)表示的基團(tuán)等。
[式中，Ra表示鹵代低級(jí)烷基，Ar1和Q1與上述定義相同]E表示下式(E1)表示的基團(tuán)。
(式中，R4表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基或芳基)
R4的低級(jí)烷基優(yōu)選例如甲基、乙基、丙基等。
R4的芳烷基優(yōu)選例如芐基等。
R4的芳基優(yōu)選例如苯基等。
R4優(yōu)選例如氫原子等。
E優(yōu)選例如下式(E10)表示的基團(tuán)等， (式中，R4的定義與上述相同)其中，更優(yōu)選下式(E11)表示的基團(tuán)等。
(式中，R4的定義與上述相同)R1表示低級(jí)烷基，或者可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷酰基和芳基中的取代基的芳基，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基。
R1的低級(jí)烷基優(yōu)選例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基等，特別優(yōu)選叔丁基等。
“鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟笔侵肝慈〈纳鲜龇蓟蛟诳扇〈娜我馕恢蒙暇哂腥〈纳鲜龇蓟撊〈蛇x自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械南嗤虿煌?或2個(gè)以上、優(yōu)選1或2個(gè)。
該取代基的鹵原子優(yōu)選例如氟原子、氯原子、溴原子等。
該取代基的低級(jí)烷基優(yōu)選例如甲基、乙基、丙基、異丙基等。
該取代基的鹵代低級(jí)烷基優(yōu)選例如二氟甲基、三氟甲基等。
該取代基的羥基低級(jí)烷基優(yōu)選例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基等。
該取代基的低級(jí)烷氧基優(yōu)選例如甲氧基、乙氧基等。
該取代基的鹵代低級(jí)烷氧基優(yōu)選例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
該取代基的低級(jí)烷氨基優(yōu)選例如甲氨基、乙氨基等。
該取代基的二低級(jí)烷氨基優(yōu)選例如二甲氨基、二乙氨基等。
該取代基的低級(jí)烷酰基優(yōu)選例如乙?；?、丙?；?。
該取代基的芳基優(yōu)選例如苯基等。
該取代基優(yōu)選例如低級(jí)烷基等。
R1的“可具有取代基的芳基”的芳基優(yōu)選例如苯基等。
因此，R1的所述可具有取代基的芳基可列舉出，例如苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴-5-氟苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-羥甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3-氟甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2-羥基-4-氟苯基、2-羥基甲基苯基、3-羥基甲基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-甲氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-乙酰苯基、4-聯(lián)苯基等，其中優(yōu)選苯基、4-甲基苯基等。
R1的低級(jí)亞烷基優(yōu)選例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基等，它們與可與E鍵合的任意部位鍵合形成磺內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)。
因此，R1表示“與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基”時(shí)，下式(b)
表示的基團(tuán)優(yōu)選例如下式(Ea)表示的基團(tuán)等， 其中更優(yōu)選例如下式(Ea1)表示的基團(tuán)等。
R1優(yōu)選例如低級(jí)烷基等。
下式(b)表示的基團(tuán)優(yōu)選的方式可列舉出， 例如R1為低級(jí)烷基，且E為下式(E12)表示的基團(tuán)的情況等。
本發(fā)明的化合物根據(jù)其取代基的方式，有時(shí)存在光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，本發(fā)明的化合物包括這些所有的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和它們的混合物。
本發(fā)明化合物的各種結(jié)晶、水合物和溶劑合物也屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明化合物的前藥也屬于本發(fā)明的范圍。一般來說，這種前藥為可易于變?yōu)樯矬w內(nèi)所需的化合物的本發(fā)明化合物的功能性衍生物。因此，在本發(fā)明涉及的各種疾病的處置方法中，“給藥(給予)”不僅指特定的化合物的給藥，也包括在給予患者后，在生物體內(nèi)變換為該特定化合物的化合物的給藥。用于選擇和制造適當(dāng)?shù)那八幯苌锏某Ｓ檬侄?，記載在例如“Design of Prodrugs”ed.H.Bundgaard，Elesevier，1985等，在此引用并將其記載的全部作為本發(fā)明申請(qǐng)的一部分。這些化合物的代謝物包括通過將本發(fā)明化合物置于生物學(xué)環(huán)境而產(chǎn)生的活性化合物，屬于本發(fā)明的范圍。
通式(I)表示的化合物的具體例優(yōu)選例如，2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-苯基苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-(2-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-苯基嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-苯基嘌呤、5-(2，4-二氟苯基)-2-(反式-4-異丙基磺酰氨基環(huán)己基)咪唑并[4，5-b]吡啶、5-(2，4-二氟苯基)-2-(順式-4-異丙基磺酰氨基環(huán)己基)咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(反式-4-甲基磺酰氨基環(huán)己基)-5-苯基苯并咪唑、
5-苯基-2-(反式-4-對(duì)甲苯基磺酰氨基環(huán)己基)苯并咪唑、2-(順式-4-甲基磺酰氨基環(huán)己基)-5-苯基苯并咪唑、5-苯基-2-(順式-4-對(duì)甲苯基磺酰氨基環(huán)己基)苯并咪唑、2-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環(huán)己基}-5-苯基苯并咪唑、2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、2-(3-異丙基磺?；?順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(4-異丙基磺酰基-順式-4，9-二氮雜雙環(huán)[5.3.0]癸-9-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(1-異丙基磺?；哙?4-基)-5-苯基苯并咪唑、8-{1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪-4-基}-2-苯基嘌呤、5-苯基-2-{4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶-1-基}苯并咪唑、或2-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑等。
下面，對(duì)于本發(fā)明涉及的化合物的制造方法進(jìn)行說明。
本發(fā)明化合物(I)例如可通過下述的制造方法或?qū)嵤├镜姆椒ǖ葋碇圃?。但是，本發(fā)明化合物(I)的制造方法并不限于這些反應(yīng)例。
制造法1使通式(II)表示的化合物和通式(III)表示的化合物或其鹽反應(yīng)， [式中，R10p是指下式(ba1)或(ba2)
(式中，R1ap表示低級(jí)烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷酰基、芳基以及可被保護(hù)的、羥基低級(jí)烷基和羥基中的取代基的芳基，或者表示可與下式(E1a) 表示的基團(tuán)的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基，其中式(E1a)表示的基團(tuán)是與鍵合有R10p的環(huán)烷基一起形成的；P1表示氨基或亞氨基的保護(hù)基；R4具有上述含義)表示的基團(tuán)或疊氮基] [式中，a、b、c或d各自獨(dú)立，為具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、C3～C9環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基、-N(R2p)R3p表示的基團(tuán)和-Q1p-Ar1p表示的基團(tuán)、以及可被保護(hù)的羥基中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個(gè)表示該次甲基；Ar1p表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、C3～C6環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷?；⒌图?jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰氨基和-Q2p-Ar2p表示的基團(tuán)，以及可被保護(hù)的羥基、羥基低級(jí)烷基和羧基中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2p表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟约翱杀槐Ｗo(hù)的羥基低級(jí)烷基和羥基中的取代基的芳基或雜芳基；Q1p和Q2p各自獨(dú)立，表示單鍵、氧原子、可被保護(hù)的羰基或-N(R5)表示的基團(tuán)；R2p和R3p各自獨(dú)立，表示氨基或亞氨基的保護(hù)基、氫原子或低級(jí)烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或可被保護(hù)的亞氨基的低級(jí)亞烷基；R5表示上述含義]，
制成通式(IV)表示的化合物， [式中，a、b、c、d和R10p具有上述含義]然后通過使該化合物(IV)發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化縮合反應(yīng)制成通式(V-a)表示的化合物， [式中，a、b、c、d和R10p具有上述含義]在此，i)R10p為式(ba1)表示的基團(tuán)時(shí)，根據(jù)需要除去該化合物(V-a)的保護(hù)基，由此制造通式(I-a)表示的化合物， [式中，R1a表示低級(jí)烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟蛘弑硎九c可與式(E1a)表示的基團(tuán)鍵合的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基；A、B、C、D和R4具有上述含義]或者在通式(V-a)表示的化合物中，ii)R10p為式(ba2)表示的基團(tuán)時(shí)，除去氨基或亞氨基的保護(hù)基P1后，或者iii)R10p為疊氮基時(shí)，還原該疊氮基后，使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應(yīng)，
[式中，R1a’p表示低級(jí)烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟⒁约翱杀槐Ｗo(hù)的羥基低級(jí)烷基和羥基中的取代基的芳基]制成通式(V-a’)表示的化合物， [式中，R10’p表示下式(ba1’)表示的基團(tuán)；a、b、c和d具有上述含義 (在此，R1a’p和R4具有上述含義)]根據(jù)需要除去該化合物(V-a’)的保護(hù)基，由此可制造通式(I-a’)表示的化合物。
[式中，R1a’表示低級(jí)烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟?；A、B、C、D和R4具有上述含義]
本制造方法為通式(I)表示的化合物中、式中的E為下式(E1a)表示的基團(tuán)的化合物，即通式(I-a)或(I-a’)表示的化合物的制造方法。
(在此，R4具有上述含義)在上述反應(yīng)中，在反應(yīng)物質(zhì)中存在不參與反應(yīng)的氨基、亞氨基、羥基、羧基、羰基等時(shí)，該氨基、亞氨基、羥基、羧基、羰基可適當(dāng)?shù)赜冒被騺啺被谋Ｗo(hù)基、羥基的保護(hù)基、羧基的保護(hù)基或羰基的保護(hù)基保護(hù)后進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)后除去該保護(hù)基。
“氨基或亞氨基的保護(hù)基”只要具有其功能即可，無特別限定，優(yōu)選例如芐基、對(duì)甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；例如甲酰基、乙?；?、丙?；⒍□；?、特戊酰基等低級(jí)烷?；?；例如苯甲?；?；例如苯基乙酰基、苯氧基乙?；确蓟轷；?；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧基羰基等低級(jí)烷氧羰基；例如芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級(jí)烷基甲硅烷基；例如四氫呋喃基；例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；特別優(yōu)選乙?；⒈郊柞；?、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等。
“羥基的保護(hù)基”只要具有其功能即可，無特別限定，可列舉出例如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級(jí)烷基；例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級(jí)烷基甲硅烷基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級(jí)烷氧基甲基；例如四氫吡喃基；例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；例如芐基、對(duì)甲氧基芐基、2，3-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、三苯甲基等芳烷基；例如甲?；?、乙?；弱；?，特別優(yōu)選甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙?；取?br>
“羧基的保護(hù)基”只要具有其功能即可，無特別限定，可列舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級(jí)烷基；例如2，2，2-三氯乙基等鹵代低級(jí)烷基；例如2-丙烯基等低級(jí)鏈烯基；例如芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、二苯甲基等。
“羰基的保護(hù)基”只要具有其功能即可，無特別限定，可列舉出例如，乙二醇縮酮、1，3-丙二醇縮乙醛、二甲基縮酮等縮醛、縮酮等。
通式(II)表示的羧酸與通式(III)表示的化合物的反應(yīng)，通常相對(duì)于通式(III)表示的化合物1摩爾，使用通式(II)表示的羧酸0.5摩爾～過剩摩爾、優(yōu)選1摩爾～1.5摩爾來進(jìn)行。
反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，作為該惰性溶劑優(yōu)選例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等或其混合溶劑等。
另外，上述反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑的存在下進(jìn)行，作為該縮合劑可使用例如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N’-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷六氟磷酸鹽、溴三-(二甲基氨基)六氟磷酸鹽、疊氮磷酸二苯酯、1，1’-羰基二咪唑等。
該縮合劑相對(duì)于通式(II)表示的化合物1摩爾，可使用1摩爾～過剩摩爾、優(yōu)選1摩爾～1.5摩爾。
反應(yīng)溫度通常為-50℃～100℃，優(yōu)選-20℃～50℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘～7天，優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)。
代替通式(II)表示的羧酸，使該碳酸的反應(yīng)性衍生物與通式(III)表示的化合物反應(yīng)，也可制造通式(IV)表示的化合物。
通式(II)表示的羧酸的反應(yīng)性衍生物可使用例如酰鹵化物、混合酸酐、活性酯、活性酰胺等。
通式(II)的羧酸的酰鹵化物可利用常法使通式(II)的羧酸與鹵化劑反應(yīng)制得。鹵化劑可使用例如亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷、三溴化磷、乙二酰氯、碳酰氯等。
根據(jù)常法，使通式(II)的羧酸與例如氯碳酸乙酯等氯碳酸烷基酯、特戊酰氯等脂肪族碳酰氯等反應(yīng)，可制得通式(II)的羧酸的混合酸酐。
根據(jù)常法，在例如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺等的縮合劑的存在下，使通式(II)的羧酸與例如N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基酞酰亞胺、1-羥基苯并三唑等N-羥基化合物；4-硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、五氯苯酚等苯酚化合物等反應(yīng)，可制得通式(II)的羧酸的活性酯。
根據(jù)常法，通過使通式(II)的羧酸與例如1，1’-羰基二咪唑、1，1’-羰基雙(2-甲基咪唑)等反應(yīng)，可制得通式(II)的羧酸的活性酰胺。
通式(III)表示的化合物與通式(II)表示的羧酸的反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)，可相對(duì)于通式(III)表示的化合物1摩爾使用通式(II)表示的羧酸的反應(yīng)性衍生物0.5摩爾～過剩摩爾、優(yōu)選1摩爾～1.5摩爾來進(jìn)行。
反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，作為該惰性溶劑優(yōu)選例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等或其混合溶劑等。
上述反應(yīng)也可以在無堿條件下進(jìn)行，但是為了使反應(yīng)順利進(jìn)行，優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。
作為該堿可使用例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機(jī)堿或氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿。
通常優(yōu)選相對(duì)于通式(III)表示的化合物1摩爾，使用1摩爾～過剩摩爾的該堿。該堿為液體時(shí)，可將該堿用作溶劑兼堿。
反應(yīng)溫度通常為-50℃～100℃，優(yōu)選-20℃～50℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘～7天，優(yōu)選30分鐘～24小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行通常的處理，可制得通式(IV)表示的化合物的粗產(chǎn)物。利用常法精制如此得到的通式(IV)表示的化合物，或者不精制，可進(jìn)行下面的分子內(nèi)環(huán)化縮合反應(yīng)。
由化合物(IV)制造化合物(V-a)的分子內(nèi)環(huán)化縮合反應(yīng)通?？稍诙栊匀軇┲谢驘o溶劑條件下進(jìn)行。
作為該惰性溶劑優(yōu)選例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、1，4-二烷、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度通常為室溫～反應(yīng)所使用的溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選80℃～190℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為5小時(shí)～7天，優(yōu)選12小時(shí)～3天。
上述環(huán)化反應(yīng)可在脫水劑或催化劑量的路易斯酸的存在下進(jìn)行。該脫水劑可列舉出，例如氯化銫、氧氯化磷、五氯化磷、聚磷酸、亞硫酰氯等，該路易斯酸可列舉出，例如三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸釔、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鑭族元素等。此時(shí)，優(yōu)選在無溶劑條件下進(jìn)行反應(yīng)，或者例如在二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
該脫水劑的使用量通常相對(duì)于通式(IV)表示的化合物1摩爾為1摩爾～過剩摩爾，優(yōu)選為2～10摩爾。該路易斯酸的使用量為10摩爾％～50摩爾％，優(yōu)選為10摩爾％～30摩爾％。
反應(yīng)溫度優(yōu)選室溫～反應(yīng)所使用的溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)～7天，優(yōu)選5小時(shí)～3天。
反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行通常的處理，可制得通式(V-a)表示的化合物的粗產(chǎn)物。
i)對(duì)于通式(V-a)表示的化合物，R10p為(ba1)表示的基團(tuán)時(shí)，根據(jù)常法精制或不精制該化合物，根據(jù)需要適當(dāng)組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護(hù)基的除去反應(yīng)，可制造通式(I-a)的化合物。
保護(hù)基的除去法根據(jù)該保護(hù)基的種類和目標(biāo)化合物(I-a)的穩(wěn)定性等不同，例如可根據(jù)文獻(xiàn)記載的方法[參照Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons公司(1981年)]或基于其的方法使用例如酸或堿的加溶劑分解，即使化合物與例如0.01摩爾～大大過剩的酸、優(yōu)選三氟乙酸、甲酸、鹽酸等、或等摩爾～大大過剩的堿、優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈣等作用的方法；使用氫化金屬配合物的化學(xué)還原或鈀-碳催化劑、拉奈鎳催化劑等的接觸還原等來進(jìn)行。
ii)對(duì)于通式(V-a)表示的化合物，R10p為(ba2)表示的基團(tuán)時(shí)，除去氨基或亞氨基的保護(hù)基P1后，在堿存在下使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行通常的處理，可得到通式(V-a’)表示的化合物的粗產(chǎn)物。根據(jù)常法精制或不精制如此得到的通式(V-a’)表示的化合物，根據(jù)需要適當(dāng)組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護(hù)基的除去反應(yīng)，可制造通式(I-a’)的化合物。
對(duì)于通式(V-a)表示的化合物，ii)R10p為(ba2)表示的基團(tuán)時(shí)，除去氨基或亞氨基的保護(hù)基P1后，或者iii)R10p為疊氮基時(shí)，還原該疊氮基后，生成的胺化合物與通式(VI)表示的化合物的反應(yīng)，通常相對(duì)于該胺化合物1摩爾，使用通式(VI)表示的化合物1摩爾～過剩摩爾、優(yōu)選1摩爾～1.5摩爾來進(jìn)行。
反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，作為該惰性溶劑優(yōu)選例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等或其混合溶劑等。
上述反應(yīng)也可以在無堿條件下進(jìn)行，但是為了使反應(yīng)順利進(jìn)行，優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。
作為該堿可使用例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機(jī)堿或氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機(jī)堿。
通常優(yōu)選相對(duì)于該胺化合物1摩爾，使用1摩爾～過剩摩爾的該堿。該堿為液體時(shí)，可將該堿用作溶劑兼堿。
反應(yīng)溫度通常為-50℃～100℃，優(yōu)選-20℃～50℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘～2天，優(yōu)選30分鐘～24小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行通常的處理，可制得通式(V-a’)表示的化合物的粗產(chǎn)物。利用常法精制如此得到的通式(V-a’)表示的化合物，或者根據(jù)需要進(jìn)一步進(jìn)行脫保護(hù)，之后根據(jù)常法進(jìn)行精制，或者進(jìn)行結(jié)晶化操作，可制得目標(biāo)化合物(I-a’)。
保護(hù)基的除去法根據(jù)該保護(hù)基的種類和目標(biāo)化合物(I-a’)的穩(wěn)定性等不同，例如可根據(jù)文獻(xiàn)記載的方法或基于其的方法，可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。
R10p為疊氮基時(shí)的該疊氮基的還原工序，可根據(jù)常法在催化劑存在下，在氫環(huán)境下進(jìn)行接觸還原，或者在三苯基膦-水的條件下進(jìn)行，可將該疊氮基轉(zhuǎn)化為氨基。
制造法2使通式(VII)表示的化合物和通式(VIII)表示的化合物或其鹽反應(yīng)， [式中，L1表示離去基；P2表示亞氨基的保護(hù)基；a、b、c和d具有上述含義]R11p-Eb-H (VIII)[式中，R11p表示下式(bb1)表示的基團(tuán)， (在此，R1bp表示低級(jí)烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟约翱杀槐Ｗo(hù)的、羥基低級(jí)烷基和羥基中的取代基的芳基，或者表示與可與Eb鍵合的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基)或者表示氨基或亞氨基的保護(hù)基，或者Eb表示下式(E1b-1)表示的基團(tuán)時(shí)的疊氮基； Eb表示下式(E1b)表示的基團(tuán)
(在此，R4具有上述含義)]制成通式(V-b)表示的化合物， [式中，a、b、c、d、Eb、P2和R11p具有上述含義]在此，i)R11p為式(bb1)表示的基團(tuán)時(shí)，根據(jù)需要除去該化合物(V-b)的保護(hù)基，由此制造通式(I-b)表示的化合物， [式中，R1b表示低級(jí)烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟?，或者表示與可與Eb鍵合的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基；A、B、C、D和Eb具有上述含義]或者在通式(V-b)表示的化合物中，ii)R11p為氨基或亞氨基的保護(hù)基時(shí)，除去該氨基或亞氨基的保護(hù)基后，使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應(yīng)， [式中，R1a’p具有上述含義]制成通式(V-b’)表示的化合物，
[式中，R11’p表示下式(bb1’)表示的基團(tuán)；a、b、c、d、Eb和P2具有上述含義 (在此，R1a’p具有上述含義)]根據(jù)需要除去該化合物(V-b’)的保護(hù)基，由此可制造通式(I-b’)表示的化合物。
[式中，A、B、C、D、Eb和R1a’具有上述含義]或者在通式(V-b)表示的化合物中，iii)R11p為疊氮基時(shí)，還原該疊氮基后，使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應(yīng)， [式中，R1a’p具有上述含義]制成通式(V-b”)表示的化合物， 根據(jù)需要除去該化合物(V-b”)的保護(hù)基，由此可制造通式(I-b”)表示的化合物。
[式中，A、B、C、D和R1a’具有上述含義]本制造法是通式(I)表示的化合物中、式中的E為下式(E1b)表示的基團(tuán)的化合物、即通式(I-b)、(I-b’)、(I-b”)表示的化合物的制造法。
(其中，R4具有上述含義)L1表示的離去基可列舉出，例如氯原子、溴原子或碘原子等鹵原子，甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基等有機(jī)磺?；蚣谆酋Ｑ趸?、三氟甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基等有機(jī)磺酰氧基等。
P2表示的亞氨基的保護(hù)基可列舉出上述制造法1中記載的亞氨基的保護(hù)基。
通式(VII)表示的化合物和通式(VIII)表示的化合物的反應(yīng)，通常相對(duì)于化合物(VII)1摩爾使用化合物(VIII)等摩爾～過剩摩爾、優(yōu)選等摩爾～1.5摩爾來進(jìn)行。
反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，作為該惰性溶劑優(yōu)選例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等或其混合溶劑等。
上述反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行，作為該堿可使用例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有機(jī)堿或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿。
通常相對(duì)于通式(VII)表示的化合物1摩爾，使用等摩爾～過剩摩爾的該堿，優(yōu)選1～5摩爾。
反應(yīng)溫度通常為0℃～200℃，優(yōu)選20℃～150℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為5分鐘～7天，優(yōu)選30分鐘～24小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行通常的處理，可制得通式(V-b)表示的化合物的粗產(chǎn)物。
i)對(duì)于通式(V-b)表示的化合物，R11p為(bb1)表示的基團(tuán)時(shí)，根據(jù)常法精制或不精制該化合物，根據(jù)需要適當(dāng)組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護(hù)基的除去反應(yīng)，可制造通式(I-b)的化合物。
保護(hù)基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法來進(jìn)行。
ii)對(duì)于通式(V-b)表示的化合物，R11p為氨基或亞氨基的保護(hù)基時(shí)，除去該氨基或亞氨基的保護(hù)基后，在堿存在下使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行通常的處理，可得到通式(V-b’)表示的化合物的粗產(chǎn)物。根據(jù)常法精制或不精制如此得到的通式(V-b’)表示的化合物，根據(jù)需要適當(dāng)組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護(hù)基的除去反應(yīng)，可制造通式(I-b’)的化合物。
使通式(VI)表示的化合物反應(yīng)的工序、保護(hù)基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法來進(jìn)行。
iii)對(duì)于通式(V-b)表示的化合物，R11p為疊氮基時(shí)，還原該疊氮基后，在堿存在下使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行通常的處理，可得到通式(V-b”)表示的化合物的粗產(chǎn)物。與上述(ii)同樣地處理通式(V-b”)表示的化合物，可制造通式(I-b”)的化合物。
還原疊氮基的工序、使通式(VI)表示的化合物反應(yīng)的工序、保護(hù)基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法進(jìn)行。
制造法3使通式(IX)表示的化合物或其鹽和通式(III)表示的化合物或其鹽反應(yīng)，R12p-E-CN(IX)[式中，R12p表示下式(bb2)表示的基團(tuán)， (在此，R1p表示低級(jí)烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟约翱杀槐Ｗo(hù)的、羥基低級(jí)烷基和羥基中的取代基的芳基，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基)或者表示氨基或亞氨基的保護(hù)基，或者E表示下式(E1b-1) 表示的基團(tuán)時(shí)的疊氮基；E具有上述含義] [式中，a、b、c和d具有上述含義]制成通式(V)表示的化合物， 在此，i)R12p為式(bb2)表示的基團(tuán)時(shí)，根據(jù)需要除去該化合物(V)的保護(hù)基，由此制造通式(I)表示的化合物， [式中，A、B、C、D、E和R1具有上述含義]或者在通式(V)表示的化合物中，ii)R12p為氨基或亞氨基的保護(hù)基時(shí)，除去該氨基或亞氨基的保護(hù)基后，使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應(yīng)， [式中，R1a’p具有上述含義]制成通式(V’)表示的基團(tuán)， [式中，R12’p表示下式(bb1’)表示的基團(tuán)；a、b、c、d和E具有上述含義 (在此，R1a’p具有上述含義)]根據(jù)需要除去該化合物(V’)的保護(hù)基，由此可制造通式(I’)表示的化合物。
[式中，A、B、C、D、E和R1a’具有上述含義]或者在通式(V)表示的化合物中，iii)R12p為疊氮基時(shí)，還原該疊氮基后，使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應(yīng)， [式中，R1a’p具有上述含義]制成通式(V”)表示的化合物， [式中，a、b、c、d和R12’p具有上述含義]根據(jù)需要除去該化合物(V”)的保護(hù)基，由此可制造通式(I-b”)表示的化合物。
[式中，A、B、C、D和R1a’具有上述含義]通式(IX)表示的化合物和通式(VIII)表示的化合物的反應(yīng)，通常相對(duì)于化合物(IX)1摩爾使用化合物(VIII)0.5摩爾～5摩爾、優(yōu)選0.7摩爾～3摩爾來進(jìn)行。
反應(yīng)通常在無溶劑條件下、或惰性溶劑中進(jìn)行，作為該惰性溶劑優(yōu)選例如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、己烷等或其混合溶劑等。
反應(yīng)溫度通常為-20℃～反應(yīng)中使用的溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選20℃～200℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為30分鐘～7天，優(yōu)選3小時(shí)～3天。
上述反應(yīng)可在路易斯酸的存在下進(jìn)行。該路易斯酸可列舉出，例如二氯化鋅、四氯化鈦、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸釔、三氟甲磺酸鑭等。
該路易斯酸的使用量通常相對(duì)于通式(IX)表示的化合物1摩爾為10摩爾％～200摩爾％，優(yōu)選為20摩爾％～100摩爾％。
在路易斯酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，優(yōu)選在無溶劑條件下，或例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶劑中進(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常為0℃～反應(yīng)中使用的溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選室溫～150℃。
反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)～7天，優(yōu)選12小時(shí)～3天。
i)對(duì)于通式(V)表示的化合物，R12p為式(bb2)表示的基團(tuán)時(shí)，根據(jù)常法精制或不精制該化合物，根據(jù)需要適當(dāng)組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護(hù)基的除去反應(yīng)，可制造通式(I)的化合物。
保護(hù)基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法來進(jìn)行。
ii)對(duì)于通式(V)表示的化合物，R12p為氨基或亞氨基的保護(hù)基時(shí)，除去該氨基或亞氨基的保護(hù)基后，在堿存在下使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行通常的處理，可得到通式(V’)表示的化合物的粗產(chǎn)物。根據(jù)常法精制或不精制如此得到的通式(V’)表示的化合物，根據(jù)需要適當(dāng)組合氨基或亞氨基、羥基、羧基和羰基的保護(hù)基的除去反應(yīng)，可制造通式(I’)的化合物。
使通式(VI)表示的化合物反應(yīng)的工序、保護(hù)基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法來進(jìn)行。
iii)對(duì)于通式(V)表示的化合物，R12p為疊氮基時(shí)，還原該疊氮基后，在堿存在下使該化合物與通式(VI)表示的化合物反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行通常的處理，可得到通式(V”)表示的化合物的粗產(chǎn)物。與上述(ii)同樣地處理由此得到的通式(V”)表示的化合物，可制造通式(I-b”)的化合物。
還原疊氮基的工序、使通式(VI)表示的化合物反應(yīng)的工序、保護(hù)基的除去、后處理等可基于上述制造法1記載的方法進(jìn)行。
通式(I)、(I’)、(I-a)、(I-a’)、(I-a”)、(I-b)、(I-b’)、(I-b”)表示的化合物可利用通常的分離方法容易地分離精制。所述方法可列舉出溶劑萃取、重結(jié)晶、柱色譜法、制備薄層色譜法等。
這些化合物可利用常法制成可藥用鹽，相反也可以根據(jù)常法由鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。
通式(II)、(III)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)表示的化合物可以使用例如市售品，或者根據(jù)公知的方法或基于此的方法、或者根據(jù)需要適當(dāng)?shù)亟M合實(shí)施例·參考例記載的方法等來制造。
通式(III)、(VIII)或(IX)表示的化合物的“鹽”是指有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中使用的慣用鹽，可列舉出，例如具有羧基時(shí)的該羧基的堿加成鹽、或者具有氨基或堿性雜環(huán)基時(shí)的該氨基或堿性雜環(huán)基的酸加成鹽的鹽類。
該堿加成鹽可列舉出，例如鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等的堿土類金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等有機(jī)胺鹽等。
該酸加成鹽可列舉出，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等的無機(jī)酸鹽；例如馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等的有機(jī)酸鹽；例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等的磺酸鹽等。
在例如下述藥理試驗(yàn)例中證明本發(fā)明的化合物的藥品的有用性。
藥理試驗(yàn)例1(NPY結(jié)合抑制試驗(yàn))將編碼人NPY Y5受體的cDNA序列[參照國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/16542號(hào)說明書]克隆為表達(dá)向量pcDNA3、pRc/RSV(インビトロジエン社制)和pCI-neo(プロメガ社制)。使用陽離子性脂質(zhì)法(參照Proceedings of the national academy of sciences of the united states ofAmerica，84卷，7413頁，1987年)將得到的表達(dá)向量轉(zhuǎn)變感染為宿主細(xì)胞COS-7、CHO和LM(tk-)(American Type Culture Collection)，得到NPY Y5受體表達(dá)細(xì)胞。
在測(cè)定緩沖液(含有10mN氯化鎂、1mM苯甲基磺酰氟、0.1％桿菌肽和0.5％牛血清白蛋白的25mN Tris緩沖液，pH7.4)中，25℃下將由使NPY Y5受體表達(dá)的細(xì)胞制備的膜標(biāo)準(zhǔn)品與供試化合物和20,000cpm的[125I]肽YY(NEN公司制)一起培養(yǎng)2小時(shí)后，用玻璃濾器GF/C過濾。用pH7.4的含有0.3％BSA的5mM Tris緩沖液洗滌后，求出玻璃濾器上的放射活性。在1μM肽YY存在下測(cè)定非特異性結(jié)合，求出相對(duì)于特異性肽YY結(jié)合的供試化合物的50％抑制濃度(IC50值)(參照Endocrinology，131卷，2090頁，1992年)。結(jié)果示于表1。
表1
如上所述，本發(fā)明的化合物強(qiáng)力地阻礙了肽YY(NPY的同族物質(zhì))相對(duì)于NPY Y5受體的結(jié)合。
藥理試驗(yàn)例2(被D-Trp34NPY誘發(fā)的攝食行為的拮抗試驗(yàn))氯胺酮·甲苯噻嗪麻醉下(74和11mg/kg腹腔內(nèi)單次給藥)，在雄性SD大鼠(7-8周齡，200-300g)的第3腦室內(nèi)以腦定位固定的方式插入留置導(dǎo)管(26號(hào)，長(zhǎng)11mm)，用牙科用樹脂固定。導(dǎo)管尖端位于距前囪后方2.2mm、正中線上距頭蓋骨表面深8mm之處。約1周的恢復(fù)期之后，在第3腦室內(nèi)給予D-Trp34NPY(NPY的同族物質(zhì)，1μg/0.4μL/頭，在含有0.05％牛血清白蛋白的人工腦脊液中溶解)。在給予D-Trp34NPY2小時(shí)之前，在0.5％甲基纖維素水溶液中混懸供試化合物，經(jīng)口給藥，測(cè)定給予D-Trp34NPY后2小時(shí)的攝食量。
藥理試驗(yàn)例3(體內(nèi)動(dòng)態(tài)試驗(yàn))對(duì)絕食一夜的SD系雄性大鼠(7-10周齡，200-400g)經(jīng)口或靜脈內(nèi)給予供試化合物，在規(guī)定的時(shí)間使用肝素處理過的毛細(xì)管，由尾靜脈采血約100μL。離心分離(4℃，6000轉(zhuǎn)，10分鐘)血液，得到血漿。在血漿中添加3倍量的乙醇(含有內(nèi)標(biāo)物)，攪拌，-20℃下放置20分鐘后，離心分離(4℃，10,000轉(zhuǎn)，10分鐘)。用LC/MS/MS分析上清，利用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量血漿中濃度。
藥理試驗(yàn)例4(腦/腦脊液移行性試驗(yàn))對(duì)SD系雄性大鼠(7-10周齡，200-400g)經(jīng)口或靜脈內(nèi)給予供試化合物，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，乙醚麻醉下，使用肝素處理注射器由腹部大動(dòng)脈采全血。之后切開頭部皮膚，在頸椎間刺入牙科用30G針，進(jìn)一步插入至蛛網(wǎng)膜下腔。通過連接于牙科用30G針的導(dǎo)管，用1mL注射器采取50-100μL的腦脊液后，摘出腦。離心分離(4℃，6000轉(zhuǎn)，10分鐘)血液試樣，在得到的血漿中加入3倍量的乙醇(含有內(nèi)標(biāo)物)，攪拌。腦試樣加入2mL的水勻化，取其一部分加入3倍量的乙醇(含有內(nèi)標(biāo)物)進(jìn)行攪拌。腦脊液加入3倍量的乙醇(含有內(nèi)標(biāo)物)進(jìn)行攪拌。-20℃下放置以上樣品20分鐘后，離心分離(4℃，12,000g，10分鐘)，用LC/MS/MS分析上清，利用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量血漿中、腦內(nèi)和腦脊液內(nèi)濃度。
通式(I)表示的化合物可經(jīng)口或非經(jīng)口給藥，通過制劑化為適于這種給藥的方式，可供作下述疾病等的處置劑，即，例如心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常、血管痙攣、動(dòng)脈硬化等循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如貪食癥、抑郁癥、不安、痙攣、癲癇、癡呆、疼痛、酒精依賴癥、伴隨著藥物的停藥的戒斷癥狀、晝夜節(jié)律失調(diào)、整合失調(diào)癥、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高膽固醇血癥、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝等代謝性疾病，例如不孕、早產(chǎn)、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、炎癥性疾病或青光眼等，例如動(dòng)脈粥樣硬化癥；性腺功能低下癥；高睪酮血癥；多囊卵巢綜合癥；多毛癥；消化道運(yùn)動(dòng)障礙；與肥胖有關(guān)的胃食道反流；肥胖通氣不足綜合癥(匹克威克綜合癥)；睡眠呼吸暫停綜合癥；炎癥；全身性脈管炎；變形性關(guān)節(jié)炎；胰島素抵抗；支氣管收縮；酒精依賴癥、代謝異常綜合癥(metabolic syndrome；syndrome X)；阿爾茨海默爾癥；心肌肥大；左心室肥大；高甘油三酯血癥；低HDL膽固醇血癥；例如冠狀動(dòng)脈性心臟病(CHD)；腦血管性疾病、腦卒中、末梢脈管疾病、瘁死等循環(huán)系統(tǒng)疾病；膽囊疾??；癌(乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌)；呼吸困難；高尿酸血癥；生殖能力障礙；腰痛；麻醉藥過敏癥；腎臟系統(tǒng)的疾?。焕珞w液的流動(dòng)障礙、物質(zhì)輸送的異常、腎機(jī)能不全等腎異常；休克；心律不齊；例如與冠狀動(dòng)脈或胃腸管的手術(shù)中或手術(shù)后等交感神經(jīng)活性的亢進(jìn)相關(guān)的癥狀；例如與腦梗塞、神經(jīng)變性、或腦卒中、腦血管痙攣或腦出血相關(guān)的癥狀等與腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾?。慌c疼痛或傷害感受相關(guān)的癥狀；例如各種方式的腸梗阻、尿失禁、克羅恩病等與消化道運(yùn)動(dòng)或分泌的異常相關(guān)的疾病；例如厭食癥、貪食癥等攝食障礙；與炎癥相關(guān)的癥狀或疾??；哮喘；小支氣管收縮、或與例如黃體形成激素、生長(zhǎng)激素、胰島素、黃體刺激激素等激素分泌異常相關(guān)的疾病等。臨床上使用本發(fā)明時(shí)，根據(jù)其給藥方式，可在加入可藥用的添加劑并進(jìn)行各種制劑化之后進(jìn)行給藥。此時(shí)的添加劑，可使用在制劑領(lǐng)域中通常使用的各種添加劑，可列舉出，例如明膠、乳糖、白糖、氧化鈦、淀粉、結(jié)晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白色凡士林、硅酸鋁酸鎂、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、山梨醇酐脂肪酸酯、聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、滑石、植物油、苯甲醇、阿拉伯膠、丙二醇、聚烷二醇、環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精等。
作為與這些添加劑的混合物被制劑化的劑型可列舉出，例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或栓劑等固體制劑；或者例如糖漿劑、酏劑或注射劑等液體制劑等，它們可根據(jù)制劑領(lǐng)域中的通常的方法來配制。應(yīng)說明的是，液體制劑可以是使用時(shí)溶解或混懸于水或其他的適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中的形式。特別是注射劑的情況下，根據(jù)需要可以溶解或混懸于生理鹽水或葡萄糖液中，也可以進(jìn)一步添加緩沖劑或保存劑。
本發(fā)明化合物對(duì)需要利用該化合物進(jìn)行處置的包括人或人以外的哺乳動(dòng)物有用。該哺乳動(dòng)物優(yōu)選人，可以是男性可以是女性。人以外的哺乳動(dòng)物可列舉出，例如狗、貓等寵物等。本發(fā)明化合物對(duì)于狗、貓等肥胖或與肥胖有關(guān)的疾病也有效。是否需要利用該化合物進(jìn)行處置，可由通常的內(nèi)科醫(yī)生、獸醫(yī)或臨床醫(yī)生容易地決定。
例如在臨床時(shí)使用本發(fā)明的化合物時(shí)，其給藥量和給藥次數(shù)根據(jù)患者的性別、年齡、體重、癥狀的程度以及目標(biāo)處置效果的種類和范圍等而不同，一般在經(jīng)口給藥時(shí)，成人每天0.01～100mg/kg，優(yōu)選1次或分次給藥0.03～1mg/kg，非經(jīng)口給藥時(shí)，1次或分次給藥0.001～10mg/kg、優(yōu)選0.001～0.1mg/kg、更優(yōu)選0.01～0.1mg/kg。
通常的內(nèi)科醫(yī)生、獸醫(yī)或臨床醫(yī)生可容易地決定處理阻止、抑制或中止病情發(fā)展所需的有效藥物量。
這些制劑可以以總藥劑10～100重量％、優(yōu)選1.0～60重量％的比例含有本發(fā)明的化合物。這些制劑也可含有治療上有效的其他化合物。
本發(fā)明化合物可以與代謝障礙和/或攝食障礙的處置有用的其他劑型組合來使用。在處置期間中，彼此不同時(shí)或者同時(shí)以分開或單一的制劑給予這種組合的各個(gè)成分。因此，本發(fā)明應(yīng)當(dāng)解釋為包括同時(shí)或不同時(shí)給藥的所有情況，本發(fā)明中的給藥應(yīng)該這樣解釋。在本發(fā)明化合物與代謝障礙和/或攝食障礙的處置有用的其他劑型的組合的范圍內(nèi)，原則上還包括與代謝障礙和/或攝食障礙的處置有用的任何藥物制劑的組合。
糖尿病的特征在于，由復(fù)合因子引起，絕食狀態(tài)中的血漿中的葡萄糖濃度上升(高血糖癥)。糖尿病一般已知兩種類型。1型為作為抑制葡萄糖的有效利用的激素的胰島素的分泌缺陷引起的胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，2型為呈現(xiàn)高血糖癥的胰島素非依賴性糖尿病(NIDDM)，呈現(xiàn)高胰島素血癥(與非糖尿病患者相比血漿中的胰島素濃度相同甚至更高)。1型糖尿病通常通過注射來給予外來性胰島素來治療。但是，2型糖尿病常常表現(xiàn)出胰島素的作用降低的胰島素抵抗亢進(jìn)的現(xiàn)象，所述胰島素作用為促進(jìn)主要在胰島素感受性組織、即肌肉、肝臟和脂肪組織中的葡萄糖和脂肪的代謝。即，對(duì)于胰島素非依賴性糖尿病(NIDDM)患者而言，血漿中的胰島素濃度即使在其濃度上升時(shí)，也不能充分克服顯著的胰島素抵抗，結(jié)果患者陷于高血糖癥。為此，單獨(dú)給予外來性胰島素進(jìn)行治療有困難。
胰島素抵抗雖然尚未被完全理解，但是會(huì)帶來肌肉中的葡萄糖攝入抑制、葡萄糖的氧化減退、糖原的蓄積、脂肪組織中的脂肪分解抑制和肝臟中的葡萄糖的產(chǎn)生以及分泌的異常。無視糖尿病中的高血糖與疾病的高罹患率和死亡率有關(guān)。2型糖尿病中，循環(huán)系統(tǒng)的并發(fā)癥、例如動(dòng)脈粥樣硬化癥、冠狀動(dòng)脈心臟病、腦卒中、末梢脈管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)障礙和視網(wǎng)膜病的亢進(jìn)的危險(xiǎn)性增加。
胰島素非依賴性糖尿病與心肌肥大、特別是左心室肥大有關(guān)(Devereux，R.B.，Circulation，1012271-2276(2000))。左心室肥大等心肌肥大起因于慢性血壓上升或循環(huán)血液量的增加。左心室肥大(LVH)的特征在于，包括左心室質(zhì)量的增加的左心室壁的肥厚化，根據(jù)平均體表面積的左心室質(zhì)量表示的指數(shù)，即男性時(shí)超過131g/m2的數(shù)值，女性時(shí)超過100g/m2的數(shù)值被定義為左心室肥大(Savage等，The Framingham Study，Circulation，75(1Pt2)26-33(1987))。
左心室肥大與充血性心衰、缺血性心衰、循環(huán)系統(tǒng)和其他原因?qū)е碌乃劳?、瘁死和腦卒中等循環(huán)系統(tǒng)的發(fā)生率的增加有關(guān)。為此，左心室肥大的退化與循環(huán)系統(tǒng)疾病的減少有關(guān)。有報(bào)告指出，左心室肥大病情惡化的患者比左心室肥大退化的患者陷于病情嚴(yán)重的危險(xiǎn)性更高。
包括減重、鈉攝取限制和有氧運(yùn)動(dòng)等非藥理學(xué)方法的現(xiàn)行的對(duì)心肌肥大癥的治療，可減少左心室的質(zhì)量(Ghali，J.K等，AmericanJournal of Geriatric Cardiology，638-49(1997))。
即便是未發(fā)展為顯示胰島素抵抗的2型糖尿病的眾多患者，也處于發(fā)展為X綜合癥(Syndrome X)、或也稱作多代謝異常綜合癥的代謝異常綜合癥(metabolic syndrome)的危險(xiǎn)之中。直到糖耐量異常的5～10年期間也伴隨著眾多的激素失調(diào)癥，助長(zhǎng)內(nèi)臟脂肪的蓄積、高血壓、胰島素抵抗和高脂血癥(Bjornstop，P.，Current Topics in DiabetesResearch，eds.Belfore，F(xiàn).，Bergman，R.N.，and Molinath，G.M.，F(xiàn)ront Diabetes，Basel，Karger，12182-192(1993))。另外，代謝異常綜合癥的特征在于，伴隨著內(nèi)臟脂肪的蓄積、高胰島素血癥、高血糖、X綜合癥、低HDL血癥和高VLDL血癥有胰島素抵抗。為此，雖然對(duì)于代謝異常綜合癥的各種構(gòu)成因子間的因果關(guān)系也有不明之處，但是一般認(rèn)為胰島素抵抗也扮演著重要的角色(Requen，G.M.，et al.，N.Eng J.Med.334.374381(1996)；Despres，J-P.，et al.，N.Eng1.J.Med.334952-957(1996)；Wajchenberg，B.L.，et al.，Diabetes/Metabolism Rev.1019-29(1994))。代謝異常綜合癥患者不論是否發(fā)展為糖尿病都會(huì)暴露于將發(fā)展為上述循環(huán)系統(tǒng)的并發(fā)癥的危險(xiǎn)性中。對(duì)于左心室肥大和代謝異常綜合癥之間的關(guān)聯(lián)性近年來也有報(bào)道(Marcus，R.et al.Circulation，90928-936(1994))；Lind，L.et al.，J Hypertens.13433-38(1995)；Paolisso，G et al.，Am JHypertens.，101250-1256(1997))。
2型糖尿病使用例如格列酮等PPAR激動(dòng)劑、雙胍劑、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化酶1B抑制劑、二肽酰肽酶IV抑制劑、胰島素、胰島素模擬劑、磺酰脲、格列奈、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑和α-淀粉酶抑制劑等各種治療藥來治療。
刺激胰腺β-細(xì)胞而分泌更多的胰島素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或格列奈的給藥和這些藥劑的效果消失時(shí)，通過胰島素的注射，使血漿中的胰島素濃度水平達(dá)到刺激胰島素抵抗組織也足夠高的濃度。但是，血糖值越危險(xiǎn)越可能引起導(dǎo)致低濃度的低血糖癥，同時(shí)進(jìn)一步助長(zhǎng)胰島素抵抗。雙胍劑使胰島素的感度上升，對(duì)高血糖癥有所改善。α-淀粉酶抑制劑抑制淀粉或糖原向麥芽糖的酶分解，延緩腸內(nèi)的糖吸收，同時(shí)降低可利用的糖類的量。利用甲福明的單獨(dú)療法經(jīng)常用于肥胖和/或脂肪異常癥的2型糖尿病患者的治療。甲福明未顯示適當(dāng)?shù)墓πr(shí)，繼續(xù)使用磺酰脲、噻唑烷二酮、胰島素或α-葡萄糖苷抑制劑繼續(xù)治療。但是，兩種雙胍劑、苯乙雙胍和甲福明也能分別誘發(fā)乳酸酸中毒和惡心/腹瀉。阿卡波糖等α-葡萄糖苷抑制劑引起腸管的功能障礙。
作為噻唑烷二酮(例如5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)已知的格列酮，作為用于改善2型糖尿病的眾多癥狀的新型作用方式的藥劑，為一類最近報(bào)告的化合物類。這些藥劑為過氧化氫酶體增殖活化受體(PPAR)γ-亞型的激動(dòng)劑，從根本上提高2型糖尿病的若干動(dòng)物模型中的肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素感度，不會(huì)誘發(fā)低血糖，可部分或完全地改善血漿中的上升的糖濃度。用于治療2型糖尿病和/或脂質(zhì)異常癥而正在開發(fā)的更新型的PPAR激動(dòng)劑為PPARα、γ和δ亞型中的1個(gè)或多個(gè)激動(dòng)劑。
但是，利用PPARγ激動(dòng)劑進(jìn)行的糖尿病的治療有時(shí)會(huì)引起心肌肥大或心臟重量增加。作為PPARγ激動(dòng)劑的Avandia(羅格列酮(rosiglitazone)的馬來酸鹽)的最近的重新制定標(biāo)簽暗示著患者呈現(xiàn)與浮腫和充血性心衰等體液潴留和重量增加有關(guān)的癥狀的可能性?？梢哉f中止給予藥劑是與利用PPARγ激動(dòng)劑進(jìn)行的治療相關(guān)的心肌肥大的典型治療方法。
2型糖尿病的治療方法中通常包括運(yùn)動(dòng)和利用飲食療法調(diào)整體重。通過運(yùn)動(dòng)、和降低餐飲攝取卡路里可急劇地改善糖尿病的病癥，但是由于養(yǎng)成習(xí)慣的幾乎不運(yùn)動(dòng)的生活習(xí)慣和貪食、特別是貪食含有飽和脂質(zhì)的食物，故該治療方法非常不易遵守。而且，由于相關(guān)癥狀，對(duì)于眾多的糖尿病患者而言難于進(jìn)行運(yùn)動(dòng)強(qiáng)化引起來減少體重。
異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)直接地或間接地與肥胖、高血壓和脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。肥胖助長(zhǎng)胰島素抵抗，結(jié)果發(fā)病的胰島素抵抗助長(zhǎng)體重增加。因此，葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝異常、肥胖和高血壓的治療管理對(duì)于糖尿病的臨床管理和治療而言是極為重要的。
以理想體重的20％以上的高體重定義的肥胖在西方社會(huì)中是關(guān)于健康的主要的令人關(guān)心的問題。據(jù)推測(cè)美國(guó)國(guó)民3人中就有一個(gè)成人超重或肥胖。攝取的卡路里量超過能量的消費(fèi)量導(dǎo)致能量平衡偏向正值一側(cè)，結(jié)果引起肥胖。(B.Staels et al.，J.Biol.Chem.270(27)，15958(1995)；F.Lonnquist et al.，Nature Medicine1(9)，950(1995))。雖然關(guān)于限制食物攝取和體重平衡的分子水平的要因尚有未完全理解之處，但是特定了若干的遺傳性因素。
根據(jù)免疫學(xué)研究已知超重和肥胖的發(fā)展度是壽命縮短的重要因子。肥胖于其他疾病相獨(dú)立或者相關(guān)聯(lián)，引起或惡化眾多的健康問題。與嚴(yán)重且威脅生命的肥胖相關(guān)的醫(yī)學(xué)上的問題為2型糖尿病、高血壓、高胰島素、胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常、高血脂癥、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌和大腸癌、變形性關(guān)節(jié)炎、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、具體包括非閉塞型睡眠呼吸暫停綜合癥、膽結(jié)石、動(dòng)脈硬化、心臟疾病、心律異常和心律不齊(Kopelman，P.G.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖還與代謝異常及循環(huán)系統(tǒng)障礙，例如心肌肥大、特別是左心室肥大，早死和腦卒中導(dǎo)致的死亡率、患病率的嚴(yán)重增加，心肌梗塞、缺血性心衰、冠狀動(dòng)脈性心臟病和猝死相關(guān)聯(lián)。
腹部肥胖有高的危險(xiǎn)率、與冠動(dòng)脈疾病有關(guān)，另外，還與作為三個(gè)危險(xiǎn)因子的高血壓、在成人期發(fā)病的糖尿病、高血脂癥有關(guān)。體重減少能夠戲劇性的減輕這些危險(xiǎn)。而且，腹部肥胖與糖耐量異常、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥以及與高密度脂蛋白(HDL)降低和極低密度脂蛋白(VLDL)上升之類的代謝異常綜合癥(X綜合癥)相關(guān)的其他疾病(VLDL)有密切的關(guān)聯(lián)(Montague et al.，Diabetes，2000，49883-888)。
對(duì)于肥胖和與肥胖相關(guān)聯(lián)的糖尿病等疾病，采用勸誘患者通過減少攝食量或者為了增加能量消耗而增加運(yùn)動(dòng)量來減輕體重的治療方法。通過維持減少體重的5～10％，也可改善糖尿病、左心室肥大、變形性關(guān)節(jié)炎和心肺功能障礙之類的肥胖相關(guān)疾病。
作為肥胖癥治療中使用的減肥藥，可以舉出奧利司他(Davidson，M.H.et al.(1999)JAMA 281235-42)、右旋酚氟拉明(Guy Grand，B.et al.(1989)Lancet 21142-5)、西布曲明(Bray，G.A.et al.(1999)Obes.Res.&189-98)和芬特明(Douglas，A.et al.(1983)Int.J.Obes.7591-5)。但是，這些減肥藥具有副作用，其使用受到了限制。右旋酚氟拉明由于疑為引起心臟瓣膜病這一副作用，因此已經(jīng)從市場(chǎng)上退出。奧利司他由于對(duì)胃腸的副作用，其給藥被限制。西布曲明由于對(duì)心臟的副作用導(dǎo)致的死亡報(bào)告而從市場(chǎng)上退出，其給藥被限制。
這里所用的“糖尿病”用語包括胰島素依賴性糖尿病(即IDDM、也作為1型糖尿病而公知)和非胰島素依賴性糖尿病(即NIDDM、也作為2型糖尿病而公知)。本發(fā)明的組合物對(duì)1型和2型糖尿病的治療均有用。本組合物對(duì)2型糖尿病的治療特別有用。本發(fā)明的組合物還對(duì)妊娠糖尿病的治療和/或預(yù)防特別有用。
本發(fā)明的化合物或組合的組合物對(duì)糖尿病治療有效。治療的一成果是將上升的葡萄糖濃度降低。治療的其他成果是將上升的胰島素濃度降低。治療的其他成果是將上升的血中甘油三酯濃度降低。治療的其他成果是將上升的LDL膽固醇濃度降低。治療的其他成果是將低濃度的HDL膽固醇提高。治療的其他成果是將胰島素敏感度提高。治療的其他成果是改善糖耐量異常。治療的其他成果是降低胰島素抵抗。
本發(fā)明的化合物或者組合的組合物對(duì)糖尿病的預(yù)防有效。
這里所使用的用語“高血壓”包括其原因還未知或者如由心臟和血管兩方面變化引發(fā)的由1個(gè)以上原因引起的原發(fā)性高血壓及其原因已知的繼發(fā)性高血壓。繼發(fā)性高血壓的原因包括肥胖、但并不僅限定于此，還包括由于服用腎病、激素失調(diào)和口服避孕藥、腎上腺皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢子菌素等的某種藥所導(dǎo)致的原因。用語“高血壓”包括收縮壓和舒張壓一起上升的高血壓情況、以及舒張壓不足90mmHg但收縮壓為140mmHg以上的情況。治療的一成果為將上升的血壓降低。
脂質(zhì)代謝異?；蛑|(zhì)代謝疾病包括以1個(gè)或多個(gè)脂質(zhì)(例如膽固醇和甘油三酯)和/或載脂蛋白(載脂蛋白A、B、C和E)和/或脂蛋白(例如由使脂質(zhì)在血中循環(huán)的脂質(zhì)和載脂蛋白形成的例如LDL、VLDL和IDL之類的高分子復(fù)合體)的異常濃度為特征的各種狀態(tài)。高脂血癥伴有脂質(zhì)、LDL和VLDL膽固醇和/或甘油三酯的異常上升。
作為X綜合癥而被已知的用語“代謝異常綜合癥”在發(fā)現(xiàn)、評(píng)測(cè)和治療成人血膽固醇偏高專家組的第三份報(bào)告(Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Ecaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults)中被定義(ATP-III)(E.S.Ford et al.，JAMA.Vol.287(3)，Jan.16，2002，pp356-359)。例如，在腹部肥胖、高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇、高血壓和空腹時(shí)高血糖中，具有3個(gè)或更多癥狀時(shí)，定義為該人具有代謝異常綜合癥。這些標(biāo)準(zhǔn)被定義為ATP-III。
這里所用的“左心室肥大”(LVH)包括根據(jù)左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI＝左心室質(zhì)量(g)除以體表面區(qū)域(m2)的值)以及相對(duì)壁厚(RWT＝2×后壁厚/心臟擴(kuò)張終點(diǎn)時(shí)的左心室直徑)定義的左心室肥大癥的3種類型。3種類型是指以左心室質(zhì)量指數(shù)為144和相對(duì)壁厚為0.52為典型例的向心性LVH、以左心室質(zhì)量指數(shù)為136和相對(duì)壁厚為0.38為典型例的離心性LVH、以LVMI為93和相對(duì)壁厚為0.38為典型例的向心性變形左心室。正常LVMI的典型數(shù)值為85、正常RWT的典型數(shù)值約為0.36。具有向心性變形左心室(LV)的患者向心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)展危險(xiǎn)率處于具有正常左心室結(jié)構(gòu)的患者和左心室肥大患者之間。
一邊將心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一邊進(jìn)行的糖尿病治療的一成果為可減小心室質(zhì)量。一邊將心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一邊進(jìn)行的糖尿病治療的另一成果為可降低心室質(zhì)量的增加率。一邊將心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一邊進(jìn)行的糖尿病治療的另一成果為可降低左心室壁的厚度。一邊將心肌肥大或左心室肥大抑制在最小一邊進(jìn)行的糖尿病治療的另一成果為可降低左心室壁厚度的增加率。
這里使用的用語“肥胖”是指體脂過剩的狀態(tài)。肥胖的定義以體重除以身高的二次方所計(jì)算的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(kg/m2)為基礎(chǔ)。在歐美國(guó)家，肥胖是指BMI在30kg/m2以上的健康者、或BMI在27kg/m2以上的具有至少一種并發(fā)癥的人的健康狀態(tài)。有成為肥胖癥危險(xiǎn)的人是指BMI在25kg/m2以上、小于30kg/m2的健康者，或者BMI在25kg/m2以上、小于27kg/m2的具有至少一種并發(fā)癥的患者。
對(duì)亞洲人而言，比歐美人更低的BMI即可引起與肥胖相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。包括日本在內(nèi)的亞洲各國(guó)中，肥胖癥是指患有需要減重或通過減重才能改善的至少一種肥胖所誘發(fā)的或與肥胖相關(guān)的共病、具有25kg/m2以上BMI的人的健康狀態(tài)。在亞洲各國(guó)中，有成為肥胖癥危險(xiǎn)的人是指具有23kg/m2以上、小于25kg/m2BMI的人。
如在此使用那樣，用語“肥胖”包括上述定義的所有肥胖。
由肥胖誘發(fā)或與肥胖相關(guān)的共病并不限于這些，還包括糖尿病、糖耐量異常、胰島素抵抗綜合癥、脂質(zhì)異常、高血壓、高尿酸血癥、痛風(fēng)、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、心絞痛、睡眠呼吸暫停綜合癥、匹克威克綜合癥、脂肪肝、腦梗塞、腦血栓、一過性腦缺血發(fā)作、整形外科疾病、變形性關(guān)節(jié)炎、腰痛、月經(jīng)不調(diào)及不孕癥。特別作為共病還包括高血壓、高血脂癥、脂質(zhì)異常、糖耐量異常、循環(huán)系統(tǒng)疾病、睡眠呼吸暫停綜合癥、糖尿病及其它肥胖相關(guān)病狀。
肥胖及肥胖相關(guān)疾病的治療是指為了減輕或維持肥胖患者的體重而給予本發(fā)明的化合物或混合劑組合物。治療的一成果為肥胖患者的體重與給予本發(fā)明涉及的化合物或混合組合物之前的患者體重相比，能夠開始減少。其他治療成果為可以維持由食物療法、運(yùn)動(dòng)或藥物療法而減掉的體重。其他治療成果為可以減輕肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病和/或重癥度。治療成果為降低食物攝取量和/或卡路里吸收量。即，減少食物攝取的總量或者減少碳水化物或脂肪之類特別食物成分的攝取量以及/或阻礙營(yíng)養(yǎng)素的吸收和/或阻礙代謝率的降低。另外，治療成果為代謝率的變化。即，阻止代謝率減少或代謝率增大之類代謝率變化和/或?qū)⑼ǔ碜詼p重的代謝抵抗降低到最小。
肥胖和肥胖相關(guān)疾病的預(yù)防是指為了降低或維持有向肥胖發(fā)展危險(xiǎn)的人的體重，給予本發(fā)明的化合物或混合組合物。預(yù)防的一成果為有向肥胖發(fā)展危險(xiǎn)的人的體重與給予本發(fā)明涉及的化合物或混合組合物之前的患者體重相比，能夠開始減少。其他治療成果為可以維持由食物療法、運(yùn)動(dòng)或藥物療法而減掉的體重。其他治療成果為如果在有成為肥胖危險(xiǎn)的人呈現(xiàn)肥胖前開始治療，可以預(yù)防肥胖的發(fā)病。其他治療成果為如果在有成為肥胖危險(xiǎn)的人呈現(xiàn)肥胖前開始治療，可以預(yù)防肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病和/或重癥度。另外，如果對(duì)肥胖者進(jìn)行治療，則由此能夠預(yù)防肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病、發(fā)展或減輕重癥度。作為這種肥胖相關(guān)疾病可以舉出動(dòng)脈硬化癥、2型糖尿病、多囊卵巢綜合癥、循環(huán)系統(tǒng)疾病、變形性關(guān)節(jié)炎、皮膚疾病、高血壓、胰島素抵抗癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥及膽結(jié)石癥，但并不限于這些。
這里所使用的“動(dòng)脈粥樣硬化癥”包括根據(jù)醫(yī)師通過給予該領(lǐng)域的藥劑所得到的經(jīng)驗(yàn)而確認(rèn)、理解的血管疾病和病態(tài)。動(dòng)脈粥樣硬化癥、冠狀動(dòng)脈心臟病(也作為冠狀動(dòng)脈疾病或缺血性心衰而已知)、腦血管疾病和末梢血管擴(kuò)張性疾病是所有動(dòng)脈粥樣硬化癥的臨床癥狀，因此，包括在用語“動(dòng)脈粥樣硬化癥”和“動(dòng)脈粥樣硬化性疾病”中。為了防止、減輕潛在存在的冠狀動(dòng)脈心臟病、腦血管疾病或間歇性跛行的發(fā)病或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，可以給予有效治療量的抗糖尿病藥劑和有效治療量的抗肥胖病藥劑的組合物。冠狀動(dòng)脈性心臟病事件包括CHD死、心肌梗塞(例如心臟病發(fā)作)和血管重建處置。腦血管疾病事件包括缺血性或出血性腦卒中(也作為腦血管偶發(fā)事故而已知)和一過性缺血性發(fā)作。間歇性跛行是末梢血管疾病的臨床表現(xiàn)。這里所使用的用語“動(dòng)脈粥樣硬化性疾病事件”包括冠狀動(dòng)脈性心臟疾病事件、腦血管疾病事件和間歇性跛行。以前曾經(jīng)患有1次或更多次非致命動(dòng)脈粥樣硬化癥事件的人意味著具有該事件復(fù)發(fā)的潛在性。
晝夜節(jié)律對(duì)生理學(xué)參數(shù)具有影響。作為生理學(xué)參數(shù)可以舉出休息和活動(dòng)、睡眠和蘇醒的循環(huán)，體溫、激素濃度的節(jié)律、一般生理機(jī)能的變動(dòng)等。如果這些參數(shù)與日常時(shí)間推移的共時(shí)性發(fā)生偏離，則影響生理機(jī)能、多種事情的處理能力和情緒方面健康的晝夜節(jié)律發(fā)生變化。本發(fā)明不僅對(duì)與晝夜節(jié)律相關(guān)的癥狀，對(duì)于例如與橫穿時(shí)區(qū)的旅行和倒班工作制相關(guān)的精神、肉體障礙的預(yù)防或治療也有益。
其他的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括時(shí)差改變綜合癥、倒班工作制導(dǎo)致的障礙、睡眠時(shí)相延遲綜合癥、睡眠時(shí)相前移綜合癥和非24小時(shí)睡眠-蘇醒障礙的哺乳動(dòng)物晝夜節(jié)律障礙的預(yù)防或治療方法。
其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供縮短睡眠-蘇醒周期發(fā)生異常的患者的再同步(恢復(fù)到正常的晝夜節(jié)律、意味著對(duì)環(huán)境的明-暗周期同步)時(shí)間的方法。
其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供緩和旅行者的飛行時(shí)差的方法。該方式的目的在于，幫助身體生理機(jī)能性地適應(yīng)數(shù)次橫切時(shí)區(qū)時(shí)的睡眠和攝食模式的變化。
優(yōu)選的實(shí)施方式為提供重新在患者目前的活動(dòng)/睡眠周期中設(shè)置患者生物鐘的方法。例如，在倒班工作者從夜晚到白天或從白天到夜晚的工作時(shí)間交替時(shí)有效。
本發(fā)明提供用于提高睡眠效率、增大睡眠持續(xù)性來提高或改善睡眠質(zhì)量的方法。進(jìn)而，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療睡眠障礙和睡眠干擾的方法。本發(fā)明還提供用于提高或改善睡眠質(zhì)量以及增大睡眠效果或睡眠持續(xù)性的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明對(duì)于治療包括作為精神病理學(xué)障礙(特別是與不安相關(guān)的)的結(jié)果由心理生理原因?qū)е碌?，由使用藥物及過量飲酒(特別是在停藥和禁酒階段)、幼兒期開始DIMS、夜間肌痙攣、在老年人中可見的腿不寧及非特異性REM(眼球運(yùn)動(dòng))障礙產(chǎn)生的睡眠開始障礙和持續(xù)性睡眠障礙(“DIMS”)的睡眠障礙有效。
通過本發(fā)明在患者身上引起的以下成果可與睡眠的質(zhì)量提高有關(guān)?？梢耘e出患者的睡眠時(shí)間除以用于嘗試睡眠的時(shí)間所得數(shù)值的增加、睡眠潛時(shí)(至進(jìn)入睡眠的時(shí)間)、睡眠中蘇醒次數(shù)的減少、最初睡眠開始后至完全蘇醒所用時(shí)間的減少、睡眠總時(shí)間的增大、REM睡眠的量和比例的增大、REM睡眠的持續(xù)時(shí)間和發(fā)生增大、REM睡眠間斷化的減少、慢波睡眠(例如3或4期)的量及比例的增大、2期睡眠的量及比例的增大、特別是早上時(shí)蘇醒次數(shù)的減少、白天時(shí)的意識(shí)·蘇醒的提高和睡眠持續(xù)性的增大。作為由本發(fā)明帶來的次要成果包括認(rèn)知機(jī)能的強(qiáng)化和記憶保持力增大?！皬?qiáng)化睡眠質(zhì)量的方法”包括上述與睡眠質(zhì)量強(qiáng)化有關(guān)的成果，但并不限定于此，還意味著帶來在睡眠質(zhì)量強(qiáng)化相關(guān)患者身上引起成果的方法。
本發(fā)明還對(duì)預(yù)防和治療包括失眠癥、睡眠過度、睡眠呼吸暫停綜合癥、發(fā)作性睡眠、夜間肌痙攣、REM睡眠障礙、飛行時(shí)差、倒班工作者的睡眠障礙、dysomnias、夜間恐懼癥、夜間飲食綜合癥、與睡眠(睡眠時(shí)異常行為)相關(guān)的病、情緒/心情障礙、機(jī)能障礙相關(guān)的失眠夢(mèng)游、遺尿癥、與伴隨老齡化發(fā)生的睡眠障礙相關(guān)的某種睡眠問題的睡眠障礙和睡眠干擾有效。睡眠障礙和睡眠干擾通常在睡眠的開始或持續(xù)上具有困難，或者難以得到安穩(wěn)或充分的睡眠。
另外，某種藥物的副作用也引起REM睡眠的減少，本發(fā)明還可以用于矯正這些類型的睡眠障礙。本發(fā)明對(duì)于治療非恢復(fù)性睡眠及表現(xiàn)肌肉痛的肌纖維痛或者與睡眠中的呼吸障礙有關(guān)的睡眠呼吸暫停的治療也有效?？芍?，本發(fā)明并不限定于睡眠障礙和睡眠干擾，還可以用于睡眠質(zhì)量降低導(dǎo)致的廣泛的病態(tài)。
本發(fā)明的化合物及其組合物或者它們與其他藥劑的并用對(duì)于治療和預(yù)防這些病態(tài)均有益。
本發(fā)明中，對(duì)象哺乳動(dòng)物優(yōu)選為人類。本發(fā)明可適用于男女老少，對(duì)于年長(zhǎng)的男女具有更大的適用性。而且，本發(fā)明適用于提高健康人群的睡眠質(zhì)量，對(duì)提高患有睡眠障礙或睡眠干擾的人群的睡眠質(zhì)量特別有效。
本發(fā)明涉及的及的組合物在治療、預(yù)防或管理高血壓、肥胖相關(guān)的高血壓、高血壓相關(guān)障礙、心肌肥大、左心室肥大、代謝異常綜合癥、肥胖和肥胖相關(guān)障礙之類障礙中，也可與有益的其他藥物組合使用。這種其他藥物可以根據(jù)常規(guī)方法，以通常適用的量和途徑，與本發(fā)明的組合物同時(shí)或順次給藥。本發(fā)明的組合物與1種或多種其他藥物同時(shí)給藥時(shí)，優(yōu)選含有這種其他藥物和本發(fā)明組合物的服用單位形態(tài)的藥劑組合物。但是，聯(lián)合療法也包括將本發(fā)明的藥物和1種或多種其他藥物的組合藥物按照各種重復(fù)服用計(jì)劃進(jìn)行給藥的療法。另外，與1種或多種其他活性成分組合時(shí)，期待本發(fā)明的組合物和其他活性成分與它們分別單獨(dú)服用時(shí)相比為更少的服用量。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括在本發(fā)明的組合物基礎(chǔ)上還含有1種或多種其他活性成分的組合物。
作為與本發(fā)明的組合物組合、以及作為各自或同一藥物組合物服用的其他活性成分可以舉出以下物質(zhì)，但并不限定于這些。
(a)(i)格列酮類(例如環(huán)格列酮、達(dá)格列酮、恩格列酮、イサグリタゾン(MCC-555)、匹格列酮、羅西格列酮、曲格列酮、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD等)、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ激動(dòng)劑；(ii)丁二胍、二甲雙胍、苯乙雙胍等雙胍類、(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑、(vi)醋磺環(huán)己脲、氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、茴磺環(huán)戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲等磺酰脲類、(v)瑞格列奈、那格列奈等氯茴苯酸類、(vi)阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等α-糖苷水解酶抑制劑、(vii)淀粉酶抑肽、trestatin、A1-3688等α-淀粉酶抑制劑；(viii)利諾格列、A-4166等胰島素分泌促進(jìn)劑、(ix)氯莫克舍、乙莫克舍等脂肪酸氧化抑制劑、(x)咪噠利唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、エアロキサン、氟洛克生等A2拮抗劑、(xi)biota、LP-100、諾和銳、地特胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素、胰島素鋅混懸液(慢胰島素素鋅lente和特慢胰島素素鋅ultralente)、Lys-Pro-胰島素、GLP-1(73-7)(インスリントロピン)、GLP-1(7-36)-NH2)等胰島素或類胰島素、(xii)JT-501、法格列酮(GW-2570/GI-262579)等非噻唑烷二酮、(xiii)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ雙重激動(dòng)劑等、(xiv)其他胰島素增敏藥物和(xv)VPAC2受體激動(dòng)藥之類的糖尿病藥。
(b)(i)膽甾醇胺、コレセベレム(colesevelem)、降脂寧、交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、降脂樹脂2號(hào)(Colestid，注冊(cè)商標(biāo))、LoCholest(注冊(cè)商標(biāo))、降膽敏(Questran，注冊(cè)商標(biāo))等膽汁酸吸收促進(jìn)劑、(ii)阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、帕伐他汀、利伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、ZD-4522等HMG-CoA還原酶抑制劑、(iii)HMG-CoA合成酶抑制劑、(iv)雙氫睪酮酯、β-谷甾醇、替奎安之類的甾醇甙類及依澤替米貝等氮雜環(huán)丁酮類的膽固醇吸收抑制劑、(v)阿伐麥布、エフルシミベ(eflucimibe)、KV505、SMP797等?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、(vi)JTT705、托切普、CP532,632、BAY63-2149、SC591、SC795等CETP抑制劑、(vii)角鯊烯合成抑制劑、(viii)丙丁酚等抗氧化劑、(ix)芐氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、依托貝特、非諾貝特、ジエムカベン(gemcabene)、吉非貝齊、GW7647、BM170744、LY518674、Atromid(注冊(cè)商標(biāo))、Lopid(注冊(cè)商標(biāo))、Tricor(注冊(cè)商標(biāo))等其他苯氧酸的PPARα激動(dòng)劑、(x)GW4064、SR103912等FXR受體調(diào)節(jié)劑、(xi)GW3965、T9013137、XTCO179628等LXR受體、(xii)尼亞新等脂蛋白合成抑制劑、(xiii)腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、(xiv)PPARδ部分激動(dòng)劑、(xv)BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等膽汁酸再吸收抑制劑、(xvi)GW501516、GW590735等PPARδ激動(dòng)劑、(xvii)甘油三酯合成抑制劑、(xviii)インプリタピド(inplitapide)、LAB687和CP346086等微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTTP)抑制劑、(xiv)轉(zhuǎn)錄調(diào)控子、(xx)角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、(xxi)低密度脂蛋白(LDL)受體誘發(fā)因子、(xxii)血小板凝集抑制劑、(xxiii)5-LO或FALP抑制劑、和(xxiv)煙酰胺受體激動(dòng)劑之類的降脂藥，以及(c)(i)包括氯噻酮、氯噻嗪、雙氯磺酰胺、氫氟噻嗪、吲達(dá)帕胺、氫氯噻嗪等噻嗪類的利尿藥，布美他尼、依地尼酸、呋塞米、托拉塞米等袢利尿藥，阿米洛利、氨苯蝶啶等保鉀藥以及螺內(nèi)酯、エピレノン(epirenone)等醛甾酮拮抗劑類等利尿藥、(ii)醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、美多洛爾、納多洛爾、奈比洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、特他洛爾、替索洛爾、噻嗎洛爾等β-腎上腺素阻斷劑、(iii)氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、氯維地平、地爾硫卓、依福地平、非洛地平、加洛帕米、依拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、維拉帕米等鈣通道阻斷劑、(iv)貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、莫昔普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、哌道普利、哌林多普利、喹那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、佐芬普利等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、(vi)奧馬曲拉、坎沙曲、依卡曲爾、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、(vi)替唑生坦、A308165、YM62899等內(nèi)皮素拮抗劑、(vii)肼酞嗪、可樂定、米諾地爾、煙醇等血管擴(kuò)張藥、(viii)坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管緊張素II拮抗劑、(ix)尼普地洛、阿羅洛爾、氨磺洛爾等α/β腎上腺素阻滯劑、(x)特拉唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪、布那唑嗪、三甲氧唑啉、多沙唑嗪、萘哌地爾、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等α1抑制劑、(xi)洛非西定、噻胺唑啉、莫索尼定、利美尼定、グアノベンツ(guanobenz)等α2激動(dòng)劑、(xii)醛甾酮抑制劑等抗高血壓藥，以及(d)(i)帕羅西丁、氟西汀、芬氟拉明、氟甲沙明、舍曲林、丙咪嗪等5HT(5-羥色胺)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、(ii)GW320659、地昔帕明、苯噻丙胺、諾米芬新NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、(iii)利莫那班(サノフイシンセラボ公司)、SR-147778(サノフイシンセラボ公司)、BAY65-2520(拜耳公司)、SLV319(ソルベ-公司)、以及美國(guó)專利No.5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO03/006007、WO03/007887和EPO申請(qǐng)?zhí)朎P-658546中公開的化合物等CB-1(大麻素1受體)拮抗劑/反向激動(dòng)劑、(iv)WO01/87355、WO02/08250等公開的化合物等膠素拮抗劑、(v)噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)、A331440、WO02/15905公開的藥物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯類(Kiec-Kononowicz，K.et al.，Phamazie，55349-55(2000))、含哌嗪的組胺H3受體拮抗劑(Lazewska，D.et al.，Pharmazie，56927-32(2001))、二苯甲酮衍生物及相關(guān)化合物(Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯類(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，5583-6(2000))、プロキシフエン衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem.，433335-43(2000))等H3(組胺H3)拮抗劑/反向激動(dòng)劑、(vi)T-226296(武田)、SNP-7941(シナプチツク公司)、以及WO01/82924、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和日本專利申請(qǐng)?zhí)朖P13226269中公開的藥物之類的黑色素-濃縮激素1受體(MCH1R)拮抗劑、(vii)MCH2R(黑色素-濃縮激素2R)激動(dòng)劑/拮抗劑、(viii)BIBP3226、2-[1-(5-氯-3-異丙氧基羰基氨基苯基)乙基氨基]-6-[2-(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-4-嗎啉代吡啶、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A、以及美國(guó)專利No.6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528公開的藥物等NPY1(神經(jīng)肽YY1)拮抗劑、(ix)L-152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR-226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、及美國(guó)專利No.6,140,354、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,337,332、6,329,395、6,340,683、美國(guó)專利No.6,326,375、6,329,395、6,337,332、6,335,345、歐洲專利No.EP-01010691、EP-01044970、PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公開No.WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789和Norman et al.，J.Med.Chem.，434288-4312(2000)公開的化合物等NPY5(神經(jīng)肽YY5)拮抗劑、(x)人重組瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重組甲二磺?；菟?アムジエン公司)等瘦素類、(xi)美國(guó)專利No.5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283、PCT國(guó)際專利No.WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520等瘦素衍生物、(xii)納美芬(Revex(注冊(cè)商標(biāo)))、3-甲氧基納曲酮、納洛酮、納曲酮、WO00/21509中公開的化合物等類鴉片拮抗劑、(xiii)SB-334867-A、以及在WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公開的化合物等增食因子拮抗劑、(xiv)BRS3(鈴蟾肽受體亞型3)激動(dòng)劑、(xv)AR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、及在美國(guó)專利5,739,106中公開的化合物等CCK-A(縮膽囊素-A)拮抗劑、(xvi)GI-181771(グラクソ-スミスクライン公司)、SR146131(サノフイシンセラボ公司)、ブタビンジド、PD170292、PD149164(フアイザ-)等CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、(xvii)阿索開(Regeneron)、以及在WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公開的化合物等CNTF衍生物、(xviii)NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、以及在美國(guó)專利No.6,358,951、美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?002/049196、2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公開的化合物等GHS(生長(zhǎng)激素分泌促進(jìn)受體)激動(dòng)劑、(xix)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、以及在美國(guó)專利No.3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公開的化合物等5HT2c(5-羥色胺受體2C)激動(dòng)劑、(xx)Mc3r(黑皮質(zhì)素3受體)激動(dòng)劑、(xxi)CHIR86036(Chiron公司)、ME-10142、ME-10145(メラキユア)、以及在WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公開的化合物等Mc4r(黑皮質(zhì)素4受體)激動(dòng)劑、(xxii)シブドラミン(sibutratmine)(Meridia(注冊(cè)商標(biāo))/Reductil(注冊(cè)商標(biāo)))及其鹽、以及在美國(guó)專利No.4,746,680、4,806,570、5,436,272、美國(guó)專利局公開號(hào)2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公開的化合物等單胺再吸收抑制劑、(xxiii)右旋酚氟拉明、氟西汀、以及在美國(guó)專利No.6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公開的化合物之類的5-羥色胺再吸收抑制劑、(xxiv)GLP-1(高血糖素樣肽1)激動(dòng)劑、(xxv)托吡酯(Topimax(注冊(cè)商標(biāo)))、(xxvi)フイトフア-ム化合物57(phytopharm)(CP644,673)、(xxvii)ACC2(乙酰-CoA羧化酶2)抑制劑、(xxviii)AD9677/TAK677(大日本/武田)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW427353、曲卡君、ZenecaD7114、SR59119A、以及在美國(guó)專利No.5,705,515、5,451,677、WO01/74782和WO02/32897中公開的化合物等β3(β腎上腺素受體3)激動(dòng)劑、(xxix)DGAT1(二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1)抑制劑、(xxx)DGAT2(二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶2)抑制劑(xxxi)淺藍(lán)菌素、C75等FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑、(xxxii)茶堿、己酮可可堿、苯氮嘌呤酮、昔多酚、氨吡酮、米利酮、環(huán)己喹酰胺、咯利普蘭和西洛司特等PDE(磷酸二酯酶)抑制劑、(xxxiii)KB-2611(KaroBioBMS公司)、以及在WO02/15845、日本專利申請(qǐng)?zhí)朖P2000256190中公開的化合物等甲狀腺激素β激動(dòng)劑、(xxxiv)植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、視黃酸、以及在WO99/00123中公開的化合物等UCP-1(去共軛蛋白質(zhì)1)、2或3活性物質(zhì)、(xxxv)delMar-Grasa，M.et al.，Obesity Research，9202-9(2001)中公開的油酰雌酮等?；萍に?、(xxxvi)糖皮質(zhì)激素拮抗劑、(xxxvii)BVT3498、BVT2733、在WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公開的化合物等11-βHSD-1(11-β羥基甾類脫氫酶1型)抑制劑、(xxxviii)SCD-1(硬脂酰CoA脫飽和酶1)抑制劑、(xxxix)異亮氨酸噻唑烷(isoleucinethiazolidide)、纈氨酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及在WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181公開的化合物等二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑、(xxxx)四氫泥泊司他汀(Orlistat/Xenica1(注冊(cè)商標(biāo)))、TritonWR1339、RHC80267、泥泊司他汀、茶皂甙(tea saponin)、二乙基傘形酮酰磷酸酯(diethyl umbelliferyl phosphate)、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、伊比林內(nèi)酯A、伊比林內(nèi)酯B、RHC80267、及WO01/77094、以及在美國(guó)專利No.4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,438和4,242,453中公開的化合物等脂肪酶抑制劑、(xxxxi)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、(xxxxii)二羧酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、(xxxxiii)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、(xxxxiv)磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑等、(xxxxv)黑素蛋白II或在WO99/64002和WO00/746799中記載的這些化合物之類的黑皮質(zhì)素激動(dòng)劑、(xxxxvi)黑色素濃縮激素拮抗劑、(xxxxvii)促生長(zhǎng)激素神經(jīng)肽拮抗劑、(xxxxviii)CCK激動(dòng)劑、(xxxxix)促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放激素激動(dòng)劑、以及(xxxxx)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)阻滯劑之類的減肥藥。
上述組合不僅包括在本發(fā)明組合物中組合1種其它活性物質(zhì)、還包括組合2種或更多種其它活性物質(zhì)。本發(fā)明的組合物與選自脂質(zhì)降低藥劑和抗高血壓藥劑的1種、2種或更多活性化物質(zhì)的組合中存在很多例子。本發(fā)明的組合物與選自脂質(zhì)降低藥劑和抗高血壓藥劑的1種、2種或更多活性化物質(zhì)的組合對(duì)于治療、管理或預(yù)防代謝異常綜合癥有益。特別是，在抗糖尿病藥劑和/或降脂劑的基礎(chǔ)上、還包括減肥藥劑、抗高血壓藥劑的組合對(duì)于代謝異常綜合癥的治療、管理或預(yù)防發(fā)揮加倍的效果。
具體實(shí)施例方式
下面列舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明更具體地進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不限于此。
質(zhì)譜是使用QuattroII(マイクロマス公司制造)用電噴霧離子化法(ESI)測(cè)定的。
應(yīng)說明的是，實(shí)施例中，THF表示四氫呋喃，DMF表示二甲基甲酰胺。
實(shí)施例12-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑的制備1)4-叔丁基亞磺酰氨基環(huán)己烷羧酸乙酯的制備室溫下，在4-酮環(huán)己烷羧酸乙酯(1.0g)的甲苯溶液(5.0mL)中加入2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(854mg)和乙醇鈦(IV)(3.0mL)，70℃下加熱攪拌1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫后，加入硼氫化鈉(854mg)、然后加入甲醇(5.0mL)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水，濾出不溶物后，減壓下濃縮有機(jī)層。通過用硅膠柱色譜(C-300，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)分離精制殘?jiān)?，制得含有反式體作為主成分的標(biāo)題化合物(1.42g)。
2)4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己烷羧酸的制備冰冷下，在上述制造方法中得到的4-叔丁基亞磺酰氨基環(huán)己烷羧酸乙酯(1.0g)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入間氯過氧苯甲酸(1.25g)，室溫下攪拌3小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物后，用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后。通過用硅膠柱色譜(C-300，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)分離精制殘?jiān)?，制得含有反式體作為主成分的4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己烷羧酸乙酯(673mg)。
在甲醇(10mL)中溶解該化合物(455mg)，加入1N氫氧化鈉水溶液(3.5mL)，室溫下攪拌16小時(shí)。冰冷反應(yīng)溶液，用1N鹽酸(3.5mL)中和，減壓下濃縮后，用乙酸乙酯萃取殘?jiān)?。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮，制得含有反式體作為主成分的標(biāo)題化合物(413mg)。
3)2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑的制備在上述制造方法中得到的4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己烷羧酸(99mg)和4-三氟甲基-1，2-苯二胺(66mg)的DMF溶液(4.0mL)中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺·鹽酸鹽(87mg)和1-羥基苯并三唑(90mg)，室溫下攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，制得含有反式-N-(2-氨基-5-三氟甲基苯基)-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己烷甲酰胺的粗酰胺。在該粗酰胺中加入氧氯化磷(1.0mL)，100℃下加熱攪拌2小時(shí)。減壓下蒸餾除去過剩的氧氯化磷，用乙酸乙酯稀釋殘?jiān)Ｓ蔑柡吞妓釟溻c水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。使殘?jiān)鼜漠惐阎薪Y(jié)晶化，制得標(biāo)題化合物(48.2mg)。
1HNMR(400MH z，CDCl3，δppm)1.68-1.92(2H，m)，2.18-2.40(6H，m)，3.20-3.48(1H，m)，3.90-4.10(1H，m)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.82(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)404(M+H)實(shí)施例22-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑的制備使用4-(2-甲基四唑-5-基)-1，2-苯二胺代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實(shí)施例1相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDC13，δppm)1.62-1.90(2H，m)，2.10-2.56(2H，m)，2.80-2.98(1H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.62-3.80(1H，m)，4.38(3H，s)，7.65(1H，d，J＝8.0H z)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)418(M+H)實(shí)施例32-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-苯基苯并咪唑的制備使用4-苯基-1，2-苯二胺代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實(shí)施例1相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.38(9H，s)，1.40-1.62(2H，m)，1.70-1.84(2H，m)，2.10-2.30(4H，m)，2.80-2.98(1H，m)，4.42-4.98(1H，m)，7.22-7.38(1H，m)，7.38-7.70(6H，m)，7.69(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)412(M+H)實(shí)施例42-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-(2-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶的制備使用2，3-二氨基-6-(2-氟苯基)吡啶代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實(shí)施例1相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.10-1.80(4H，m)，1.41(9H，s)，2.00-2.30(4H，m)，2.50-2.70(1H，m)，3.20-3.40(1H，m)，3.69(1H，s，J＝8.8Hz)，7.12-7.44(3H，m)，7.69(1H，d，J＝8.4Hz)，7.82-8.00(1H，m)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)；質(zhì)譜(ESI)431(M+H)實(shí)施例58-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-(2-氟苯基)嘧啶代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實(shí)施例1相同，制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.82-1.60(13H，m)，1.92-2.40(4H，m)，3.20-3.44(2H，m)，7.16-7.40(2H，m)，7.42-7.60(1H，m)，8.16(1H，t，J＝6.0Hz)；質(zhì)譜(ESI)432(M+H)實(shí)施例68-(順式4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-(2-氟苯基)嘧啶和順式-4-氨基環(huán)己烷羧酸代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，使用按照WO0137826記載的實(shí)施例4的第1、第2、第4工序制備的順式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己烷羧酸，其他與實(shí)施例1相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.12-2.14(8H，m)，1.44(9H，s)，2.82-3.02(1H，m)，3.62-3.78(1H，m)，5.22-5.42(1H，m)，7.02-7.30(2H，m)，7.30-7.50(2H，m)，7.98-8.10(1H，m)，9.11(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)432(M+H)實(shí)施例78-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-(4-氟苯基)嘧啶代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實(shí)施例1相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.27(9H，s)，1.34-1.54(2H，m)，1.54-1.75(2H，m)，1.82-2.28(4H，m)，2.70-2.90(1H，m)，3.04-3.40(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.35(2H，m)，8.35-8.49(2H，m)，9.02(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)432(M+H)實(shí)施例88-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-(4-氟苯基)嘧啶和順式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己烷羧酸代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實(shí)施例1相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.62-2.22(8H，m)，1.51(9H，s)，3.00-3.20(1H，m)，3.76-3.98(1H，m)，5.88-6.08(1H，m)，7.04-7.20(2H，m)，8.34-8.64(2H，m)，8.88-9.10(1H，m)；質(zhì)譜(ESI)432(M+H)實(shí)施例98-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-苯基嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-苯基嘧啶代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實(shí)施例1相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.14-1.82(4H，m)，2.00-2.40(4H，m)，2.60-2.80(1H，m)，3.20-3.40(1H，m)，7.38-7.60(3H，m)，8.30-8.48(2H，m)，9.11(1H，s)，10.6(1H，brs)；質(zhì)譜(ESI)414(M+H)實(shí)施例108-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-苯基嘌呤的制備使用4，5-二氨基-2-苯基嘧啶和順式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己烷羧酸代替4-三氟甲基-1，2-苯二胺，其他與實(shí)施例1相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.20-2.20(8H，m)，2.96-3.14(1H，m)，3.62-3.90(1H，m)，7.38-7.60(3H，m)，8.38-8.60(2H，m)，9.07(1H，s)，10.3(1H，brs)；質(zhì)譜(ESI)414(M+H)實(shí)施例115-(2，4-二氟苯基)-2-(反式-4-異丙基磺酰氨基環(huán)己基)咪唑并[4，5-b]吡啶及其順式異構(gòu)體的制備使用與實(shí)施例1-3)相同的條件，使可由4-氨基環(huán)己烷羧酸甲酯和2-丙烷磺酰氯容易地合成的4-異丙基磺酰氨基環(huán)己烷羧酸和2，3-二氨基-6-(2，4-二氟苯基)吡啶縮合閉環(huán)，通過用制備薄層色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)分離精制，制備標(biāo)題化合物。
反式體(高極性物質(zhì))1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.82-2.22(14H，m)，2.82-3.30(2H，m)，3.60-3.80(1H，m)，4.80-5.20(1H，m)，6.82-7.10(2H，m)，7.60-7.70(1H，m)，7.80-8.10(2H，m)；質(zhì)譜(ESI)435(M+H)順式體(低極性物質(zhì))1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.60-2.38(14H，m)，3.00-3.18(1H，m)，3.38-3.56(1H，m)，3.72-3.84(1H，m)，6.08-6.36(1H，m)，6.84-7.082H，m)，7.83(1H，d，J＝7.2H z)，7.91(1H，dd，J＝8.8Hz，14.8Hz)8.21(1H，d，J＝8.8Hz)；質(zhì)譜(ESI)435(M+H)實(shí)施例122-(反式-4-甲基磺酰氨基環(huán)己基)-5-苯基苯并咪唑的制備使用反式-4-疊氮環(huán)己烷羧酸和4-苯基-1，2-苯二胺，進(jìn)行與實(shí)施例1-3)相同的反應(yīng)，由此得到2-(反式-4-疊氮環(huán)己基)-5-苯基苯并咪唑(73.1mg)，在其THF(4.0mL)和水(1.0mL)的混合溶液中加入三苯基膦(72.0mg)，室溫下攪拌1小時(shí)。在一部分該反應(yīng)溶液中室溫下加入甲烷磺酰氯和三乙胺，在相同溫度下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入濃氨水后，減壓下濃縮。用制備薄層色譜(氯仿∶甲醇＝15∶1)分離精制殘?jiān)?，由此制得?biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.70-2.20(8H，m)，2.98-3.20(1H，m)，3.08(3H，s)，3.62-3.90(1H，m)，5.60-5.80(1H，m)，7.18-7.82(8H，m)；質(zhì)譜(ESI)370(M+H)實(shí)施例135-苯基-2-(反式-4-對(duì)甲苯基磺酰氨基環(huán)己基)苯并咪唑的制備使用對(duì)甲苯磺酰氯代替甲烷磺酰氯，其他與實(shí)施例12相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.22-1.48(2H，m)，1.48-1.70(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.40(3H，s)，2.75-3.10(2H，m)，7.30-7.80(12H，m)；質(zhì)譜(ESI)446(M+H)實(shí)施例142-(順式-4-甲基磺酰氨基環(huán)己基)-5-苯基苯并咪唑的制備使用順式-4-疊氮環(huán)己烷羧酸代替反式-4-疊氮環(huán)己烷羧酸，其他與實(shí)施例12相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.60-2.56(8H，m)，2.70-3.00(1H，m)，2.92(3H，s)，3.20-3.40(1H，m)，7.18-7.80(8H，m)；質(zhì)譜(ESI)370(M+H)實(shí)施例155-苯基-2-(順式-4-對(duì)甲苯基磺酰氨基環(huán)己基)苯并咪唑的制備使用對(duì)甲苯磺酰氯代替甲烷磺酰氯，其他與實(shí)施例14相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.50-1.69(4H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.40(3H，s)，3.15-3.50(2H，m)，7.37-7.59(5H，m)，7.68-7.98(7H，m)；質(zhì)譜(ESI)446(M+H)實(shí)施例162-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環(huán)己基}-5-苯基苯并咪唑的制備1)反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸的制備在反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己烷羧酸乙酯(82mg)的DMF溶液(3.0mL)中加入60％氫氧化鈉(14mg)和碘甲烷(0.025mL)，0℃下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。在乙醇(0.5mL)中溶解殘?jiān)?，加?N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，室溫下攪拌2小時(shí)。用1N鹽酸中和反應(yīng)混合物后，用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥氯仿層后，減壓下濃縮，由此制得標(biāo)題化合物。
2)2-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環(huán)己基}-5-苯基苯并咪唑的制備使用反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環(huán)己烷羧酸和4-苯基-1，2-苯二胺，與實(shí)施例1-3)相同地使其縮合環(huán)化，通過用制備薄層色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)分離精制，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.39(9H，s)，1.70-1.98(4H，m)，1.98-2.16(2H，m)，2.22-2.42(2H，m)，2.80-3.00(1H，m)，2.89(3H，s)，3.64-3.86(1H，m)，7.20-7.80(6H，m)，7.63(2H，d，J＝7.6Hz)；質(zhì)譜(ESI)426(M+H)實(shí)施例172-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑的制備1)4-叔丁基亞磺酰氨基-1-乙氧羰基哌啶的制備使用1-乙氧羰基哌啶-4-酮代替4-酮環(huán)己烷羧酸乙酯，利用與實(shí)施例1-1)同樣的反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
2)1-氰基-4-(叔丁基亞磺酰氨基)哌啶的制備室溫下在4-叔丁基亞磺酰氨基-1-乙氧羰基哌啶(2.5g)的2-丙醇溶液(35mL)中加入水(35mg)和氫氧化鋇水合物(11.7g)，加熱回流4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫后，濾出不溶物，減壓下濃縮母液。在DMF(10mL)中溶解殘?jiān)?，室溫下加入溴化?400mg)和三乙胺(1.2mL)，攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯和水稀釋反應(yīng)混合物后，用氯仿萃取水層。用飽和食鹽水洗滌氯仿層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。通過用硅膠柱色譜(C-300，氯仿∶甲醇＝50∶1)分離精制殘?jiān)苽錁?biāo)題化合物(250mg)。
3)1-氰基-4-(叔丁基磺酰氨基)哌啶的制備室溫下在1-氰基-4-(叔丁基亞磺酰氨基)哌啶(60mg)的氯仿溶液(0.5mL)中加入間氯過氧苯甲酸(60mg)，同溫度下攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，由此制得標(biāo)題化合物(58mg)。
4)2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑的制備在1-氰基-4-(叔丁基磺酰氨基)哌啶(22mg)的甲苯溶液(1mL)中加入4-苯基-1，2-苯二胺(20mg)和三氟甲磺酸鐿(20mg)，封管中130℃下攪拌16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫后，用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。通過用制備薄層色譜(氯仿∶甲醇＝15∶1)分離精制殘?jiān)?，由此制得?biāo)題化合物(12mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.40(9H，s)，1.50-1.70(2H，m)，2.00-2.18(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.38-3.58(1H，m)，3.96-4.16(2H，m)，4.40-4.58(1H，m)，7.18-7.42(3H，m)，7.42-7.62(2H，m)；質(zhì)譜(ESI)413(M+H)實(shí)施例182-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑的制備使用4-(2-甲基四唑-5-基)-1，2-苯二胺代替4-苯基-1，2-苯二胺，其他與實(shí)施例17相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.52-1.74(2H，m)，2.08-2.22(2H，m)，3.08-3.20(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，4.04-4.20(2H，m)，4.20-4.40(1H，m)，4.35(3H，s)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)419(M+H)實(shí)施例192-(3-異丙基磺酰基-順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)5-苯基苯并咪唑的制備1)2-(3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑的制備在3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷(62mg)的N-甲基吡咯烷酮溶液(0.2mL)溶液中加入2-氯-5-苯基苯并咪唑(34mg)，150℃下攪拌4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫后，減壓下濃縮。通過用硅膠柱色譜(C-300，氯仿∶THF＝4∶1)分離精制殘?jiān)?，由此制得?biāo)題化合物(29mg)。
2)2-(順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-基)-5-苯基苯并咪唑·鹽酸鹽的制備在2-(3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑(26mg)中加入4N鹽酸-二烷溶液(1mL)，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，由此制得標(biāo)題化合物(26mg)。
3)2-(3-異丙基磺?；?順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑的制備室溫下在2-(順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-基)-5-苯基苯并咪唑·鹽酸鹽(26mg)的THF混懸液(5mL)中加入2-丙烷磺酰氯和三乙胺，攪拌15分鐘。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，通過用制備薄層色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)分離精制殘?jiān)纱酥频脴?biāo)題化合物(12mg)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.35(6H，d，J＝6.7Hz)，3.02-3.28(3H，m)，3.28-3.45(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，3.60-3.88(4H，m)，7.20-7.65(8H，m)；質(zhì)譜(ESI)439(M+H)
實(shí)施例202-(4-異丙基磺?；?順式-4，9-二氮雜雙環(huán)[5.3.0]癸-9-基)-5-苯基苯并咪唑的制備使用4-叔丁氧基羰基-順式-4，9-二氮雜雙環(huán)[5.3.0]癸烷代替3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.3]辛烷，其他與實(shí)施例19相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.80-2.02(4H，m)，2.60-2.78(2H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.30-3.40(2H，m)，3.60-3.78(2H，m)，3.78-3.90(2H，m)，7.20-7.44(5H，m)，7.44-7.60(3H，m)；質(zhì)譜(ESI)439(M+H)實(shí)施例212-(1-異丙基磺?；哙?4-基)-5-苯基苯并咪唑的制備使用1-叔丁氧基羰基哌嗪代替3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.3]辛烷，其他與實(shí)施例19相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.34(6H，d，J＝6.8Hz)，3.33-3.40(1H，m)，3.49-3.53(4H，m)，3.61-3.65(4H，m)，7.27(1H，t，J＝7.2Hz)，7.32(2H，s)，7.40(2H，t，J＝7.6Hz)，7.49(1H，s)，7.59(2H，dd，J＝1.2，8.4Hz)；質(zhì)譜(ESI)385(M+H)實(shí)施例228-{1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪-4-基}-2-苯基嘌呤的制備使用1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪代替3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.3]辛烷，使用8-氯-2-苯基嘌呤代替2-氯-5-苯基苯并咪唑，其他與實(shí)施例19相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)3.06-3.12(4H，m)，3.16(3H，s)，3.90-3.97(4H，m)，7.15-7.25(3H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.45-7.55(3H，m)，8.32-8.35(2H，m)，8.46(1H，s)；質(zhì)譜(ESI)450(M+H)實(shí)施例235-苯基-2-{4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶-1-基}苯并咪唑的制備使用4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶代替3-叔丁氧基羰基-順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.3]辛烷，其他與實(shí)施例19相同，制備標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.57(2H，d q，J＝3.9Hz，11.9Hz)，1.95-2.05(2H，m)，2.97(3H，s)，3.05-3.20(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.25-4.40(1H，m)，7.30-7.50(10H，m)，7.47(1H，s)，7.50-7.60(2H，m)；質(zhì)譜(ESI)447(M+H)實(shí)施例242-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑的制備1)4-(3-氯丙基磺酰氨基)-1-芐基哌啶的制備0℃下在4-氨基-1-芐基哌啶(400mg)的醚溶液(10mL)中加入3-氯丙烷磺酰氯(0.26mL)，攪拌3小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，由此制得標(biāo)題化合物(678mg)。
2)4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)-1-芐基哌啶的制備室溫下在4-(3-氯丙基磺酰氨基)-1-芐基哌啶(330mg)的THF溶液(5mL)中加入60％氫化鈉(106mg)，加熱回流10小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮，由此制得標(biāo)題化合物(252mg)。
3)4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶的制備在4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)-1-芐基哌啶(252mg)的甲醇溶液(5mL)中，0℃下加入20％氫氧化鈀(100mg)，氫環(huán)境下、室溫下攪拌5小時(shí)。通過過濾反應(yīng)混合物除去鈀催化劑后，減壓下濃縮，制得標(biāo)題化合物。
4)2-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基-1-(4-甲氧基苯基磺酰基)苯并咪唑的制備在4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶(136mg)的乙腈溶液(3mL)中，加入1-(4-甲氧基苯基磺?；?-2-氯-5-苯基苯并咪唑(340mg)和二異丙基乙基胺(0.41mL)，室溫下攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯和水稀釋反應(yīng)混合物，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。通過用制備薄層色譜(乙酸乙酯)分離精制殘?jiān)?，制得?biāo)題化合物(157mg)。
5)2-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑的制備在4N鹽酸-二烷溶液(1.3mL)中溶解2-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基-1-(4-甲氧基苯基磺?；?苯并咪唑(76mg)，加入水(0.13mL)后，室溫下攪拌48小時(shí)。用1N氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)混合物后，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。通過用制備薄層色譜(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)分離精制殘?jiān)频脴?biāo)題化合物(15mg)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.79-1.88(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.26-2.36(2H，m)，3.10-3.22(6H，m)，3.60-3.67(1H，m)，4.11-4.17(2H，m)，7.25-7.43(5H，m)，7.52(1H，s)，7.558(2H，d，J＝7.3Hz)；質(zhì)譜(ESI)397(M+H)制劑例1使用V型混合機(jī)混合實(shí)施例1的化合物20.0g、乳糖417g、結(jié)晶纖維素80g和部分α化淀粉80g后，加入硬脂酸鎂3.0g，進(jìn)行混合。利用常法將混合粉末打片，制得直徑為7.0mm、每片重量為150mg的片劑3000片。
平均每片(150mg)的含量實(shí)施例1的化合物5.0mg乳糖104.25mg結(jié)晶纖維素20.0mg
部分α化淀粉20.0mg硬脂酸鎂0.75mg制劑例2在精制水172.5g中溶解10.8g的羥丙基纖維素2910和2.1g的聚乙二醇6000，分散二氧化鈦2.1g，配制包衣液。使用HICOATER-MINI對(duì)另外配制的制劑例1的片劑2500片噴涂包衣液，制得重量155mg的薄膜衣片。
平均每片(155mg)的含量制劑例1的化合物 150mg羥丙基纖維素29103.6mg聚乙二醇60000.7mg二氧化鈦0.7mg產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物具有NPY拮抗作用、特別是NPY Y5受體的拮抗作用，例如腦內(nèi)移行性或腦脊液移行性等體內(nèi)動(dòng)態(tài)優(yōu)良，安全性也高，因此作為下述疾病等的處置劑有用，即，NPY參與的各種疾病，例如心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常、血管痙攣等循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如貪食癥、抑郁癥、不安、痙攣、癲癇、癡呆、疼痛、酒精依賴癥、伴隨著藥物的停藥的戒斷癥狀、晝夜節(jié)律失調(diào)、整合失調(diào)癥、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高膽固醇血癥、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝等代謝性疾病，例如不孕、早產(chǎn)、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、炎癥性疾病或青光眼等，例如動(dòng)脈粥樣硬化癥；性腺功能低下癥；高睪酮血癥；多囊卵巢綜合癥；多毛癥；消化道運(yùn)動(dòng)障礙；與肥胖有關(guān)的胃食道反流；肥胖通氣不足綜合癥(匹克成克綜合癥)；睡眠呼吸暫停綜合癥；炎癥；全身性脈管炎；變形性關(guān)節(jié)炎；胰島素抵抗；支氣管收縮；酒精依賴癥、代謝異常綜合癥(metabolic syndrome；syndrome X)；阿爾茨海默爾癥；心肌肥大；左心室肥大；高甘油三酯血癥；低HDL膽固醇血癥；例如冠狀動(dòng)脈性心臟病(CHD)；腦血管性疾病、腦卒中、末梢脈管疾病、瘁死等循環(huán)系統(tǒng)疾?。荒懩壹膊?；癌(乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌)；呼吸困難；高尿酸血癥；生殖能力障礙；腰痛；麻醉藥過敏癥；腎臟系統(tǒng)的疾病；例如體液的流動(dòng)障礙、物質(zhì)輸送的異常、腎機(jī)能不全等腎異常；休克；心率不齊；例如與冠狀動(dòng)脈或胃腸管的手術(shù)中或手術(shù)后等交感神經(jīng)活性的亢進(jìn)相關(guān)的癥狀；例如與腦梗塞、神經(jīng)變性、或腦卒中、腦血管痙攣或腦出血相關(guān)的癥狀等與腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾??；與疼痛或傷害感受相關(guān)的癥狀；例如各種方式的腸梗阻、尿失禁、克羅恩病等與消化道運(yùn)動(dòng)或分泌的異常相關(guān)的疾?。焕鐓捠嘲Y、貪食癥等攝食障礙；與炎癥相關(guān)的癥狀或疾病；哮喘；小支氣管收縮、或與例如黃體形成激素、生長(zhǎng)激素、胰島素、黃體刺激激素等激素分泌異常相關(guān)的疾病等。
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的化合物、其鹽或酯， 式中，A、B、C、D各自獨(dú)立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、C3～C9環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺酰基、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團(tuán)和-Q1-Ar1表示的基團(tuán)中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個(gè)表示該次甲基；Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、C3～C6環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團(tuán)中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟螂s芳基；E表示下式(E1)表示的基團(tuán)；Q1和Q2各自獨(dú)立，表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團(tuán)；R1表示低級(jí)烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷酰基和芳基中的取代基的芳基，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基；R2和R3各自獨(dú)立，表示氫原子或低級(jí)烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級(jí)亞烷基；R5表示氫原子或低級(jí)烷基， 式E1中，R4表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基或芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其中，A和D相同或不同，為未取代的次甲基或氮原子，且B和C的任一個(gè)為具有鹵代低級(jí)烷基或-Q1-Ar1表示的基團(tuán)的次甲基，另一個(gè)為未取代的次甲基或氮原子。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其中，A、B和D為未取代的次甲基，且C為具有鹵代低級(jí)烷基或-Q1-Ar1表示的基團(tuán)的次甲基，或者A為未取代的次甲基，B和/或D為氮原子，且C為具有鹵代低級(jí)烷基或-Q1-Ar1表示的基團(tuán)的次甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其中，E為下式(E10)表示的基團(tuán)， 式中，R4表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基或芳基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其中，E為下式(E11)表示的基團(tuán)， 式中，R4表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基或芳基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其中，R1為低級(jí)烷基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或酯，其為2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-(三氟甲基)苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-苯基苯并咪唑、2-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-5-(2-氟苯基)咪唑并[4，5-b]吡啶、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(2-氟苯基)嘌呤、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-(4-氟苯基)嘌呤、8-(反式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-苯基嘌呤、8-(順式-4-叔丁基磺酰氨基環(huán)己基)-2-苯基嘌呤、5-(2，4-二氟苯基)-2-(反式-4-異丙基磺酰氨基環(huán)己基)咪唑并[4，5-b]吡啶、5-(2，4-二氟苯基)-2-(順式-4-異丙基磺酰氨基環(huán)己基)咪唑并[4，5-b]吡啶、2-(反式-4-甲基磺酰氨基環(huán)己基)-5-苯基苯并咪唑、5-苯基-2-(反式-4-對(duì)甲苯基磺酰氨基環(huán)己基)苯并咪唑、2-(順式-4-甲基磺酰氨基環(huán)己基)-5-苯基苯并咪唑、5-苯基-2-(順式-4-對(duì)甲苯基磺酰氨基環(huán)己基)苯并咪唑、2-{反式-4-(N-甲基-叔丁基磺酰氨基)環(huán)己基}-5-苯基苯并咪唑、2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(4-叔丁基磺酰氨基哌啶-1-基)-5-(2-甲基四唑-5-基)苯并咪唑、2-(3-異丙基磺?；?順式-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(4-異丙基磺酰基-順式-4，9-二氮雜雙環(huán)[5.3.0]癸-9-基)-5-苯基苯并咪唑、2-(1-異丙基磺?；哙?4-基)-5-苯基苯并咪唑、8-{1-(2-甲基磺酰氨基苯基)哌嗪-4-基}-2-苯基嘌呤、5-苯基-2-{4-(N-苯基甲基磺酰氨基)哌啶-1-基}苯并咪唑、或2-{4-(1，1-二氧雜-1λ6-異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基}-5-苯基苯并咪唑等。
8.以通式(I)表示的化合物、其鹽或酯為有效成分的神經(jīng)肽Y受體拮抗劑， 式中，A、B、C、D各自獨(dú)立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、C3～C9環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團(tuán)和-Q1-Ar1表示的基團(tuán)中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個(gè)表示該次甲基；Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、C3～C6環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、羧基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團(tuán)中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟螂s芳基；E表示下式(E1)表示的基團(tuán)；Q1和Q2各自獨(dú)立，表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團(tuán)；R1表示低級(jí)烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷酰基和芳基中的取代基的芳基，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基；R2和R3各自獨(dú)立，表示氫原子或低級(jí)烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級(jí)亞烷基；R5表示氫原子或低級(jí)烷基， 式E1中，R4表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基或芳基。
9.以通式(I)表示的化合物、其鹽或酯為有效成分的醫(yī)藥組合物， 式中，A、B、C、D各自獨(dú)立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、C3～C9環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團(tuán)和-Q1-Ar1表示的基團(tuán)中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個(gè)表示該次甲基；Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、C3～C6環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；Ⅳ然?、低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團(tuán)中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟螂s芳基；E表示下式(E1)表示的基團(tuán)；Q1和Q2各自獨(dú)立，表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團(tuán)；R1表示低級(jí)烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟?，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基；R2和R3各自獨(dú)立，表示氫原子或低級(jí)烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級(jí)亞烷基；R5表示氫原子或低級(jí)烷基， 式E1中，R4表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基或芳基。
10.以通式(I)表示的化合物、其鹽或酯為有效成分的貪食癥、肥胖癥或糖尿病的處置劑， 式中，A、B、C、D各自獨(dú)立，為可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、C3～C9環(huán)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基磺酰氧基、-N(R2)R3表示的基團(tuán)和-Q1-Ar1表示的基團(tuán)中的取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個(gè)表示該次甲基；Ar1表示可具有選自鹵原子、硝基、羥基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、C3～C6環(huán)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺酰基、羧基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰氨基和-Q2-Ar2表示的基團(tuán)中的取代基的芳基或雜芳基；Ar2表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟螂s芳基；E表示下式(E1)表示的基團(tuán)；Q1和Q2各自獨(dú)立，表示單鍵、氧原子、羰基或-N(R5)-表示的基團(tuán)；R1表示低級(jí)烷基，或者表示可具有選自鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、低級(jí)烷?；头蓟械娜〈姆蓟?，或者表示與可與E鍵合的任意部位鍵合的低級(jí)亞烷基；R2和R3各自獨(dú)立，表示氫原子或低級(jí)烷基，或者一起表示可夾雜氧原子、硫原子或亞氨基的低級(jí)亞烷基；R5表示氫原子或低級(jí)烷基， 式E1中，R4表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基或芳基。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)表示的化合物等，本發(fā)明的化合物作為NPY參與的各種疾病的處置劑有用 [式中，A、B、C、D各自獨(dú)立，為可具有取代基的次甲基或氮原子，它們中的至少一個(gè)表示該次甲基，E表示上式(E1)表示的基團(tuán)；R
文檔編號(hào)C07D235/10GK1922155SQ20058000541
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月19日
發(fā)明者大岳憲一, 荻野悅夫, 金谷章生 申請(qǐng)人:萬有制藥株式會(huì)社