專利名稱：生產(chǎn)4－硝基咪唑化合物的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)4-硝基咪唑化合物的方法。
背景技術(shù)：
下列通式(1)表示的4-硝基咪唑化合物 其中X2代表氯原子或溴原子，用作合成中間體用于生產(chǎn)各種藥物和農(nóng)藥，尤其是用于生產(chǎn)抗結(jié)核藥。
例如，先前已經(jīng)知道下列反應流程圖-1和-2表示的方法是生產(chǎn)通式(1)表示的4-硝基咪唑化合物的方法(Jerzy Suwinski，EwaSalwinska，Jan Watras，and Maria Widel，Polish Journal ofChemistry，56，1261-1272(1982))。
反應流程圖-1(其中的英文翻譯標注在原文中，下同) 反應流程圖-2 其中XA代表鹵原子。
然而，這些方法有很多缺點，因此，不適合作為工業(yè)應用的生產(chǎn)方法。
例如，在反應流程圖-1表示的方法中，反應中間體化合物(6)和(7)是化學不穩(wěn)定的，這些化合物可能存在由于碰撞例如跌落或摩擦而爆炸的危險。除此之外，在該方法中，在通過加熱而從化合物(6)得到化合物(7)的反應過程中所應用的溫度(大約130℃)超過了化合物(6)的TNR(不反轉(zhuǎn)的溫度(Temperature of No Return)；最大溫度范圍為60℃到70℃，在此溫度下可以在化學處理裝置中安全地處理化合物)。因此，用該方法在工業(yè)上大量生產(chǎn)感興趣的化合物是極其危險的。
反應流程圖-2表示的方法包括使化合物(8)硝化的反應。然而，通過這種硝化作用只能以低產(chǎn)率獲得化合物(1a)，因此，該方法在工業(yè)上是不利的。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是通過幾乎不引起危險例如爆炸的更安全的方法提供用于生產(chǎn)高產(chǎn)率和高純度的通式(1)表示的4-硝基咪唑化合物的方法。
為了達到上述目的，本發(fā)明人已經(jīng)對生產(chǎn)通式(1)表示的4-硝基咪唑化合物的方法進行了深入的研究。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述目的可以通過用碘原子選擇性地取代下述通式(2)表示的4-硝基咪唑化合物5位上的氯原子或溴原子，然后選擇性的還原所得的下述通式(3)表示的5-碘代-4-硝基咪唑化合物的5位而實現(xiàn)。也就是說，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了通式(1)表示的4-硝基咪唑化合物可以通過幾乎不引起危險例如爆炸的安全方法而以高產(chǎn)率和高純度生產(chǎn)，該方法包括用碘原子選擇性地取代下述通式(2)表示的化合物5位上的氯原子或溴原子，然后選擇性的還原所得的下述通式(3)表示的5-碘代-4-硝基咪唑化合物的5位。
基于這些發(fā)現(xiàn)而完成了本發(fā)明。
1.本發(fā)明提供了生產(chǎn)通式(1)表示的4-硝基咪唑化合物的方法 其中X2代表氯原子或溴原子，包括使通式(2)表示的4-硝基咪唑化合物碘化
其中X1和X2各自代表氯原子或溴原子，然后將所得的通式(3)表示的5-碘代-4-硝基咪唑化合物還原 其中X2與上述定義相同。
2.在上述生產(chǎn)方法中，本發(fā)明提供了生產(chǎn)4-硝基咪唑化合物的方法，其中碘化試劑是鹵素分子、氫碘酸或氫碘酸的金屬鹽。
3.在上述生產(chǎn)方法中，本發(fā)明提供了生產(chǎn)4-硝基咪唑化合物的方法，其中氫碘酸的金屬鹽是碘化鈉、碘化鉀、碘化鋰、碘化鋅、碘化鎂或碘化鋁。
4.在上述生產(chǎn)方法中，本發(fā)明提供了生產(chǎn)4-硝基咪唑化合物的方法，其中所用的碘化試劑與化合物(2)的摩爾比為1.5∶1到15∶1，并且，碘化試劑是碘化鈉。
5.在上述生產(chǎn)方法中，本發(fā)明提供了生產(chǎn)4-硝基咪唑化合物的方法，其中反應在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進行。
6.在上述生產(chǎn)方法中，本發(fā)明提供了生產(chǎn)4-硝基咪唑化合物的方法，其中所用的相轉(zhuǎn)移催化劑與化合物(2)的摩爾比為0.01∶1到1∶1，并且，相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽、鹽或吡啶鹽。
7.在上述生產(chǎn)方法中，本發(fā)明提供了生產(chǎn)4-硝基咪唑化合物的方法，其中還原劑是氫化還原劑，所用的還原劑與化合物(3)的摩爾比為1∶1到10∶1。
8.在上述生產(chǎn)方法中，本發(fā)明提供了生產(chǎn)4-硝基咪唑化合物的方法，其中還原劑是催化氫化還原劑，所用的還原劑與化合物(3)的重量比為0.1重量％到40重量％。
9.在上述生產(chǎn)方法中，本發(fā)明提供了生產(chǎn)4-硝基咪唑化合物的方法，其中反應在三乙胺、三甲胺或N-乙基二異丙胺的存在下進行。
實現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式下面將描述生產(chǎn)本發(fā)明通式(1)表示的4-硝基咪唑化合物的方法。
反應流程圖-3 其中X1和X2與上述定義相同。
在以上反應流程圖-3中，從化合物(2)獲得化合物(3)的反應可以在碘化試劑的存在下在適當?shù)娜軇┲羞M行。
作為碘化試劑，已知的碘化試劑可以廣泛使用。這種碘化試劑的實例可包括鹵原子例如碘，氫碘酸，和氫碘酸的金屬鹽，例如碘化鈉、碘化鉀、碘化鋰、碘化鋅、碘化鎂或碘化鋁。在這些當中，優(yōu)選碘化鈉。對化合物(2)通常過量使用這種碘化試劑，優(yōu)選的摩爾比為1.5∶1到15∶1。
溶劑的實例可包括水；醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；酮，例如丙酮；乙腈；鹵代烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；醚，例如四氫呋喃、二烷、二乙醚、二甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚；二甲基甲酰胺；及其混合溶劑。優(yōu)選的溶劑是水和醇。
酸例如氫碘酸和/或催化劑例如相轉(zhuǎn)移催化劑可以加入到反應體系中，在該反應體系中進行以上反應。
相轉(zhuǎn)移催化劑的實例可包括季銨鹽、鹽和吡啶鹽。
季銨鹽的實例可包括這樣的季銨鹽，其中取代有選自下列的基團包含1到18個碳原子的直鏈或支鏈烷基；苯基烷基，其中烷基部分是包含1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；和苯基。這種季銨鹽的具體實例可包括氯化四丁銨、溴化四丁銨、氟化四丁銨、碘化四丁銨、氫氧化四丁銨、亞硫酸氫四丁銨、氯化三丁基甲基銨、氯化三丁基芐基銨、氯化四戊銨、溴化四戊銨、氯化四己銨、氯化芐基二甲基辛基銨、氯化甲基三己基銨、氯化芐基二甲基十八烷基銨、氯化甲基三癸基銨、氯化芐基三丙基銨、氯化芐基三乙基銨、氯化苯基三乙基銨、氯化四乙銨和氯化四甲銨。
鹽的實例可包括其中被包含1到18個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的鹽。這種鹽的具體實例可為氯化四丁基。
吡啶鹽的實例可包括其中被包含1到18個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的吡啶鹽。這種吡啶鹽的具體實例可為1-十二烷基氯化吡啶。
上述相轉(zhuǎn)移催化劑是單獨使用或者兩種或多種類型聯(lián)合使用。
相對于1摩爾化合物(2)，相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量通常為0.01到1摩爾，優(yōu)選0.01到0.5摩爾。
以上反應通常在0℃到150℃之間進行，優(yōu)選0℃到120℃，在終止前反應通常進行1到80個小時。
在以上反應中，選擇性對咪唑環(huán)5位上的氯原子或溴原子進行碘化，從而有效地生成了化合物(3)。
從化合物(3)獲得化合物(1)的反應在還原劑的存在下在適當溶劑中進行。
已知的氫化還原劑、催化氫化還原劑和其它試劑用作該還原劑。
氫化還原劑的實例可包括亞硫酸鹽化合物，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸銨、亞硫酸銨一水合物或亞硫酸氫銨；四低級烷基銨硼氫化物，例如硼氫化四甲銨、硼氫化四乙銨、硼氫化四正丁銨或氰基硼氫化四正丁銨；氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰、硼氫化鈉和二硼烷。這些氫化還原劑單獨使用或兩種或多種類型聯(lián)合使用。
催化氫化還原劑的實例可包括鈀、鈀-黑、鈀-碳、氫氧化鈀-碳、銠-氧化鋁、鉑、氧化鉑、亞鉻酸銅、醋酸鈀、鉑-氧化鋁、鉑-碳、鈀-氧化鋁、鉑黑和Raney鎳。這些催化氫化還原劑單獨使用或兩種或多種類型聯(lián)合使用。
在這些還原劑中，優(yōu)選催化氫化還原劑，尤其是氧化鉑和鈀-氧化鋁。
在本發(fā)明中，上述氫化還原劑和催化氫化還原劑可以聯(lián)合使用。
此處所用的溶劑的實例可包括水；脂肪酸，例如乙酸；低級醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；脂肪烴，例如正己烷或環(huán)己烷；酮，例如丙酮或甲乙酮；醚，例如二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚、monoglime、diglime、1，4-二烷或二甲氧基乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；酯，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯；非質(zhì)子極性溶劑，例如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(NMP)；和它們的混合溶劑。
當二硼烷等用作氫化還原劑時，使用無水溶劑是適當?shù)摹．斞趸K或鈀-氧化鋁用作催化氫化還原劑時，優(yōu)選使用包含水的混合溶劑，尤其是由水和脂肪酸、酮、醚或非質(zhì)子極性溶劑組成的混合溶劑。
相對于1摩爾化合物(3)，氫化還原劑的使用量通常至少為1摩爾，優(yōu)選1到10摩爾。
使用氫化還原劑的反應通常在0℃到150℃之間進行，優(yōu)選0℃到120℃。在終止前反應通常進行1到30個小時。
當使用催化氫化還原劑時，反應通常在常壓到20個大氣壓的氫氣氛中進行，優(yōu)選常壓到10個大氣壓，溫度通常為-30℃到100℃，優(yōu)選0℃到80℃。在終止前反應通常進行1到90個小時。
相對于化合物(3)，使用的催化氫化還原劑的重量比通常為0.1重量％到40重量％，并且優(yōu)選0.1重量％到20重量％。
為了促進反應，可將胺例如三甲胺、三乙胺或N-乙基二異丙胺加入到使用催化氫化還原劑的反應體系中。
上述還原反應的結(jié)果是，咪唑環(huán)5位取代的碘原子被選擇性地除去，以能夠有效獲得通式(1)表示的目標化合物。本發(fā)明人第一次發(fā)現(xiàn)了這個事實。
本發(fā)明通式(1)表示的4-硝基咪唑化合物可以通過下列反應流程圖-4和反應流程圖-5表示的方法生成用作抗結(jié)核藥的化合物(13a)或(13b)反應流程圖-4 其中X2與上述定義相同；RA代表氫原子或低級烷基；并且RB代表下列基團 其中RC代表硝基；RD表示鹵原子或低級烷基；且a代表0、1或2，并且，當a代表2時，兩個RD可相同或不同。
通式(1)表示的4-硝基咪唑化合物和化合物(9a)或(9b)之間的反應在堿性化合物的存在下在適當溶劑中進行。
此處所用的溶劑的實例可包括芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二乙醚、四氫呋喃、二烷或二乙二醇二甲基醚；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；低級醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇；乙酸；酯，例如乙酸乙酯或甲酸乙酯；酮，例如丙酮或甲乙酮；乙腈；吡啶；2，4，6-coluidine；二甲亞砜；二甲基甲酰胺；六甲基磷酸三酰胺；和它們的混合溶劑。
已知的無機堿和有機堿可以廣泛用作堿性化合物。
無機堿的實例可包括堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬磷酸鹽，例如磷酸鈉或磷酸鉀；堿金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀；堿金屬，例如鉀或鈉；堿金屬酰胺化物，例如氨基鈉；和堿金屬醇化物，例如甲醇鈉或乙醇鈉。
有機堿的實例可包括吡啶、三甲胺、三乙胺、N-乙基二異丙胺、2，4，6-coluidine、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。
這些堿性化合物單獨使用或者兩種或多種類型聯(lián)合使用。
相對于1摩爾化合物(9a)或(9b)，化合物(1)的使用量通常至少為1摩爾，優(yōu)選1到3摩爾。相對于1摩爾化合物(9a)或(9b)，堿性化合物的使用量通常為1到10摩爾，優(yōu)選等摩爾到5摩爾。
化合物(1)和化合物(9a)或(9b)之間的反應通常在室溫到150℃的溫度下進行，優(yōu)選室溫到100℃。在結(jié)束前反應通常進行1到100個小時。
在以上反應期間，可將鹵化物例如氟化銫加入到反應體系中。
反應流程圖-5 其中RA和X2與上述定義相同；并且R代表下列通式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)表示的基團。
通式(A)表示的基團-OR3(A)(其中R3代表A1)氫原子；A2)C1-C6烷基；A3)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；A4)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團苯基C1-C6烷氧基；鹵素取代或未取代的C1-C6烷基；和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基；和苯氧基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基])；A5)聯(lián)苯基C1-C6烷基；
A6)苯基C2-C6鏈烯基；A7)C1-C6烷基磺酰基；A8)苯磺?；?，其可取代有C1-C6烷基；A9)C1-C6烷?；籄10)通式(Aa)表示的基團 (其中R4代表C1-C6烷氧羰基；苯基C1-C6烷氧羰基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團苯基C1-C6烷氧基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；或者苯基C1-C6烷基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團苯基C1-C6烷氧基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基])；A11)聯(lián)苯基C1-C6烷氧羰基；A12)苯并唑基C1-C6烷基(其中，在苯并唑環(huán)上可取代至少一個氧代基)；A13)苯并唑基；或A14)唑基C1-C6烷基(其中，在唑環(huán)上可取代至少一個選自苯基和C1-C6烷基的基團)。
通式(B)表示的基團-SR5(B)(其中R5代表四唑基[其中，在四唑環(huán)上可取代含有鹵原子的C1-C6烷基或苯基]或苯并唑基)。
通式(C)表示的基團-COOR6(C)(其中R6代表C1-C6烷基)。
通式(D)表示的氨基甲酰氧基
-OOCNR7R8(D)(其中R7和R8各自相同或不同地代表D1)氫原子；D2)C1-C8烷基；D3)鹵素取代的C1-C6烷基；D4)C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷基；D5)C3-C8環(huán)烷基；D6)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；D7)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代1到3個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷?；?、羧基、C1-C6烷氧羰基、苯基C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；?、C1-C6烷基氨基甲酰基、氨基磺?；蛦徇?；D8)萘基；或D9)吡啶基；或進一步地，D10)R7和R8可直接地或通過其它雜原子或碳原子與它們相鄰的氮原子一起彼此連接，形成由任一下述(D10-1)到(D10-3)表示的飽和雜環(huán)，或任一下述(D10-4)到(D10-7)表示的苯稠和的雜環(huán)基團(D10-1)通式(Da)表示的哌嗪基 (其中R9代表(Da1)氫原子；(Da2)C1-C6烷基；(Da3)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基的基團)；(Da4)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Da5)C1-C6烷氧羰基；(Da6)苯基C1-C6烷氧羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Da7)苯基C3-C6鏈烯氧基羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基)；或(Da8)苯基C1-C6亞烷基取代的氨基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基))；(D10-2)通式(Db)表示的基團 (其中虛線代表該鍵可為雙鍵；和R10代表(Db1)氫原子；(Db2)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵素、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Db3)苯氧基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基)；或(Db4)苯基氨基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基))；(D10-3)嗎啉代基；(D10-4)二氫吲哚基(其中，在二氫吲哚環(huán)上可取代至少一個鹵原子)；(D10-5)異二氫吲哚基(其中，在異二氫吲哚環(huán)上可取代至少一個鹵原子)；(D10-6)1，2，3，4-四氫喹啉基(其中，在1，2，3，4-四氫喹啉環(huán)上可取代至少一個鹵原子)；或(D10-7)1，2，3，4-四氫異喹啉基(其中，在1，2，3，4-四氫異喹啉環(huán)上可取代至少一個鹵原子)。
通式(E)表示的苯氧基 [其中X代表鹵原子或可含有作為取代基的C1-C6烷基的氨基取代的C1-C6烷基；m代表0到3的整數(shù)；和R11代表E1)氫原子；E2)鹵素取代或未取代的C1-C6烷基；E3)鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基；E4)通式(Ea)表示的基團-(W)o-NR12R13(Ea)(其中W代表基團-CO-或C1-C6亞烷基；o代表0或1；R12和R13各自相同或不同地代表(Ea1)氫原子；(Ea2)C1-C6烷基；(Ea3)C1-C6烷?；?；(Ea4)C1-C6烷氧羰基；(Ea5)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子；鹵素取代或未取代的C1-C6烷基；鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基；和苯氧基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個作為取代基的選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]，和進一步其中，C1-C6烷氧亞氨基的C1-C6烷基部分可被取代)；(Ea6)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Ea7)苯甲?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Ea8)吡啶基(其中，在吡啶環(huán)上可取代至少一個鹵原子)；(Ea9)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Ea10)苯氧基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；或(Ea11)苯甲?；鵆1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基))；E5)咪唑基；E6)三唑基；E7)嗎啉代基；E8)硫代嗎啉代基；E9)S-氧化物硫代嗎啉代基(s-oxide thiomorpholinog roup)；E10)通式(Eaa)表示的哌啶基 (其中W和o與上述定義相同；R14A代表氫原子、羥基、C1-C6烷氧基、或苯基[其中，在苯基環(huán)上可取代鹵原子]；虛線代表該鍵可為雙鍵，和當虛線代表這樣的雙鍵時，只有R14被取代；并且，R14和R14A可與它們相鄰的碳原子一起彼此連接，形成C1-C4亞烷基二氧基，其中R14代表
(Eaa1)氫原子；(Eaa2)C1-C6烷氧羰基；(Eaa3)苯氧基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子；鹵素取代或未取代的C1-C6烷基；鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基；C1-C4亞烷基二氧基；C1-C6烷氧羰基；氰基；C2-C6鏈烯基；硝基；苯基；氨基，其可含有作為取代基的選自苯基、C1-C6烷基、氨基甲酰基、和C1-C6烷酰基的基團；C1-C6烷?；〈腃1-C6烷基；羥基；C1-C6烷氧羰基取代的C1-C6烷基；苯基C1-C6烷基；C1-C6烷?；?；C1-C6烷硫基；1，2，4-三唑基；異唑基；咪唑基；苯并噻唑基；2H-苯并三唑基；吡咯基；苯并唑基；哌嗪基[其中，在哌嗪環(huán)上可取代作為取代基的至少一個選自C1-C6烷氧羰基和苯基C1-C6烷基的基團(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)]；哌啶基[其中，在哌啶環(huán)上可取代至少一個氨基，其中，在氨基上可取代作為取代基的至少一個選自C1-C6烷基和苯基的基團(其中，在苯基環(huán)上可被取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)]；和氨基甲?；?；(Eaa4)羥基；(Eaa5)羧基；(Eaa6)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代作為取代基的至少一個選自下列的基團苯氧基[其中，在苯基環(huán)上可取代作為取代基的至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]、鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Eaa7)C1-C6烷氧基；(Eaa8)C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷氧基；(Eaa9)苯基氨基甲酰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Eaa10)四氫吡喃氧基；(Eaa11)1，3-二氧戊環(huán)基；(Eaa12)氧代基(oxo group)；(Eaa13)萘氧基(其中，在萘環(huán)上可取代至少一個C1-C6烷基)；(Eaa14)2，3-二氫苯并呋喃氧基(其中，2，3-二氫苯并呋喃環(huán)上可取代至少一個選自C1-C6烷基和氧代基的基團)；(Eaa15)苯并噻唑氧基(其中，在苯并噻唑環(huán)上可取代至少一個C1-C6烷基)；(Eaa16)1，2，3，4-四氫萘氧基(其中，在1，2，3，4-四氫萘環(huán)上可取代至少一個氧代基)；(Eaa17)1，3-benzoxathiolanyloxy group(其中，在1，3-benzoxathiolane環(huán)上可取代至少一個氧代基)；(Eaa18)異喹啉氧基；(Eaa19)吡啶氧基；(Eaa20)喹啉氧基(其中，在喹啉環(huán)上可取代至少一個C1-C6烷基)；(Eaa21)二苯并呋喃氧基；(Eaa22)2H-苯并吡喃氧基(其中，在2H-苯并吡喃環(huán)上可取代至少一個氧代基)；(Eaa23)苯并異唑氧基；(Eaa24)喹喔啉氧基；(Eaa25)2，3-二氫-1H-茚氧基(其中，2，3-二氫-1H-茚環(huán)上可取代至少一個氧代基)；(Eaa26)苯并呋咱氧基；或(Eaa27)苯基C2-C6鏈烯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基))；E11)通式(Eab)表示的基團
(其中o與上述定義相同；W1代表低級亞烷基；并且R15代表(Eab1)氫原子；(Eab2)C1-C6烷基(其中，在烷基上可取代可含有作為取代基的C1-C6烷基的嗎啉代基、苯甲酰基、氨基甲?；?，或氰基)；(Eab3)C3-C8環(huán)烷基；(Eab4)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、氰基、苯基、硝基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；?、苯基C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰氧基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基、和1，2，3-噻二唑基)；(Eab5)C2-C6鏈烯基；(Eab6)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、氰基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Eab7)C1-C6烷?；?；(Eab8)苯基C2-C6烷?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Eab9)苯甲?；?其中，在苯環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Eab10)C1-C20烷氧羰基(其中，在烷氧基上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、可含有作為取代基的C1-C6烷基的氨基、和C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基)；(Eab11)苯基C1-C6烷氧羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基、硝基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷硫基、可含有C1-C6烷酰基的氨基、苯基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、和1，2，3-噻二唑基)；(Eab12)苯基C3-C6鏈烯氧基羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Eab13)苯氧羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Eab14)苯基C1-C6烷基氨基甲?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Eab15)苯基氨基甲?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Eab16)苯并呋喃基取代的C1-C6烷氧羰基(其中，在苯并呋喃環(huán)上可取代至少一個鹵原子)；(Eab17)苯并噻吩基C1-C6烷氧羰基(其中，在苯并噻吩環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Eab18)萘基取代的C1-C6烷氧羰基；(Eab19)吡啶基取代的C1-C6烷氧羰基(其中，在吡啶環(huán)上可取代至少一個鹵原子)；(Eab20)呋喃基取代的C1-C6烷氧羰基(其中，在呋喃環(huán)上可取代至少一個硝基)；(Eab21)噻吩基取代的C1-C6烷氧羰基(其中，在噻吩環(huán)上可取代至少一個鹵原子)；(Eab22)噻唑基取代的C1-C6烷氧羰基(其中，在噻唑環(huán)上可取代至少一個選自C1-C6烷基和苯基的基團[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基])；(Eab23)四唑基取代的C1-C6烷氧羰基(其中，在四唑環(huán)上可取代至少一個選自C1-C6烷基和苯基的基團[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵原子])；(Eab24)2，3-二氫-1H-茚氧基羰基；(Eab25)金剛烷取代的C1-C6烷氧羰基；(Eab26)苯基C3-C6炔氧羰基；(Eab27)苯基硫代C1-C6烷氧羰基；(Eab28)苯基C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧羰基；(Eab29)C2-C6鏈烯基氧羰基；(Eab30)C2-C6炔氧羰基；(Eab31)C3-C8環(huán)烷基取代的C1-C6烷氧羰基；或(Eab32)苯甲?；〈腃1-C6烷氧羰基)；E12)通式(Eb)表示的基團 (其中虛線代表該鍵可為雙鍵；和R16代表與R15相同的基團)；E13)通式(Ec)表示的基團 (其中R17代表(Ec1)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Ec2)C1-C6烷氧羰基；或(Ec3)苯基C1-C6烷氧羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基))；E14)吡啶基；E15)通式(Ee)表示的基團 (其中R46代表苯基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；苯基C1-C6烷基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；苯基C1-C6烷氧羰基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；或C1-C6烷氧羰基)；E16)苯氧基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；E17)苯甲?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；E18)8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷基(其中，在8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛烷環(huán)上可取代至少一個苯氧基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基))；E19)下列通式(Ef)表示基團-CH＝N-NR47R48(Ef)(其中R47和R48各自相同或不同地代表氫原子；C1-C6烷基；苯基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；或吡啶基[其中，在吡啶環(huán)上可取代作為取代基的至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基]，且進一步其中，R47和R48可直接地或通過其它雜原子或碳原子與它們相鄰的氮原子一起彼此連接，形成5-7元飽和雜環(huán)，其中，在雜環(huán)上可取代作為取代基的至少一個苯基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基])；E20)苯基C1-C6烷氧基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；E21)氨基取代的C2-C6鏈烯基(其中，在氨基上可取代至少一個選自C1-C6烷基和苯基的基團[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基])；或E22)唑烷基(其中，在唑烷環(huán)上可取代至少一個氧代基)]。
通式(F)表示的基團-NR19R20(F)[其中R19和R20各自相同或不同地代表F1)氫原子；F2)C1-C6烷基；F3)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團苯氧基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；鹵原子；鹵素取代或未取代的C1-C6烷基；鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基；氨基(其中，在氨基上可取代至少一個選自C1-C6烷基和苯基C1-C6烷基的基團[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基])；哌嗪基[其中，在哌嗪環(huán)上可取代至少一個苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)]；和哌啶基[其中，在哌啶環(huán)上可取代至少一個氨基，其中在氨基上可取代至少一個選自苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)和C1-C6烷基的基團])；F4)苯氧基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；F5)氨基C1-C6烷基(其中，在氨基上可取代至少一個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基和苯基的基團[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子和鹵素取代或未取代的C1-C6烷基])；F6)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、苯氧基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]、和C1-C6烷氧羰基)；F7)C1-C6烷氧羰基；F8)苯基C1-C6烷氧羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；F9)通式(Fa)表示的基團 (其中R21代表C1-C6烷氧羰基；苯基C1-C6烷氧羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、氰基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子和鹵素取代或未取代的C1-C6烷基)；或苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、氰基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基))；F10)通式(Fb)表示的1-取代的-4-哌啶基 (其中R22代表C1-C6烷氧羰基；苯基C1-C6烷氧羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；或苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、氰基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基))；或F11)哌啶基C1-C6烷基(其中，在哌啶環(huán)上可取代至少一個苯氧基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基))；或進一步地，F(xiàn)12)R19和R20可直接地或通過其它雜原子或碳原子與它們相鄰的氮原子一起彼此連接，形成下述任一(F12-1)到(F12-10)表示的雜環(huán)(F12-1)通式(Fc)表示的基團 [其中虛線代表該鍵可為雙鍵；并且R23代表(Fc1)C1-C6烷基；(Fc2)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fc3)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子；鹵素取代或未取代的C1-C6烷基；鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基；可含有作為取代基的選自C1-C6烷基和苯基C1-C6烷基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]的氨基；苯氧基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；苯基C1-C6烷氧基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；和哌啶基[其中，在哌啶環(huán)上可取代至少一個氨基，且其中，在氨基上可取代至少一個選自苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)和C1-C6烷基的基團])；(Fc4)苯基C1-C6烷氧基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fc5)聯(lián)苯基C1-C6烷氧基；(Fc6)苯基C3-C6鏈烯氧基，其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵原子；(Fc7)苯氧基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、氰基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fc8)苯甲?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fc9)C1-C6烷氧羰基；(Fc10)苯基C1-C6烷氧羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fc11)苯基C1-C6烷基氨基甲?；渲校诒交h(huán)上可取代至少一個鹵原子；(Fc12)苯基氨基甲?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fc13)苯基硫代基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fc14)苯基亞砜(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fc15)吡啶基C1-C6烷氧基；或(Fc16)通式(Fca)表示的基團-(C＝O)o-NR24R25(Fca)(其中o與上述定義相同；R24和R25各自代表(Fca1)氫原子；(Fca2)C1-C6烷基；(Fca3)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fca4)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、氰基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fca5)C1-C6烷?；?Fca6)苯基C2-C6烷?；?，其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵原子；(Fca7)苯甲?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fca8)C1-C6烷氧羰基；(Fca9)苯基C1-C6烷氧羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fca10)苯基氨基甲?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基)；或
(Fca11)哌啶氧羰基(其中，在哌啶環(huán)上可取代作為取代基的至少一個苯基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基])；或進一步地，(Fca12)R24和R25通過它們相鄰的氮原子可形成5-或6-元飽和雜環(huán)，其中，在雜環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團C1-C6烷氧羰基；苯甲?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；苯氧基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；苯基C1-C6烷氧羰基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；苯基C2-C6鏈烯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；和苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；F12-2)通式(Fd)表示的4-取代的-1-哌嗪基 (其中R26代表(Fd1)氫原子；(Fd2)C1-C6烷基；(Fd3)C3-C8環(huán)烷基；(Fd4)C3-C8環(huán)烷基C1-C6烷基；(Fd5)C1-C6烷氧羰基C1-C6烷基；(Fd6)苯基C2-C6鏈烯基；
(Fd7)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代1到3個選自下列的基團鹵原子；氰基；鹵素取代或未取代的C1-C6烷基；C3-C8環(huán)烷基；鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基；可含有作為取代基的C1-C6烷基的氨基；C1-C6烷氧羰基；苯氧基；苯基C1-C6烷基；苯基C2-C6鏈烯基；吡啶基；咪唑基；和哌啶基)；(Fd8)聯(lián)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基、和可含有作為取代基的C1-C6烷基的氨基)；(Fd9)萘基C1-C6烷基；(Fd10)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子；氰基；可含有作為取代基的C1-C6烷基的氨基；鹵素取代或未取代的C1-C6烷基；鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧羰基；羧基；苯氧基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；氨基C1-C6烷基[其中，在氨基上可取代至少一個選自下列的基團苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)和C1-C6烷基]；和苯基C1-C6烷氧基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基])；(Fd11)聯(lián)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基)；(Fd12)氨基、其中取代C1-C6烷氧羰基的氨基、苯基C1-C6烷基氨基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基)、或苯基氨基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子和鹵素取代或未取代的C1-C6烷基)；(Fd13)苯甲?；鵆1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵原子)；(Fd14)苯基氨基甲?；鵆1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6基)；(Fd15)噻唑基C1-C6烷基(其中，在噻唑環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵素取代或未取代的苯基和C1-C6烷基)；(Fd16)唑基C1-C6烷基(其中，在唑環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵素取代或未取代的苯基和C1-C6烷基)；(Fd17)吲哚基C1-C6烷基；(Fd18)呋喃基C1-C6烷基(其中，在呋喃環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的苯基)；(Fd19)咪唑基C1-C6烷基(其中，在咪唑環(huán)上可取代苯基)；(Fd20)喹啉基C1-C6烷基；(Fd21)四唑基(其中，在四唑環(huán)上可取代苯基)；(Fd22)嘧啶基，其中可取代苯基；(Fd23)吡啶基；(Fd24)苯并唑基；(Fd25)苯并噻唑基；(Fd26)苯并唑基C1-C6烷基(其中，在苯并唑環(huán)上可取代至少一個氧代基)；(Fd27)苯氧基C2-C6烷?；?，其中，在苯基環(huán)上可取代鹵原子；(Fd28)苯基硫代C2-C6烷?；?，其中，在苯基環(huán)上可取代鹵原子；(Fd29)苯基C2-C6烷?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fd30)苯甲?；?其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基、可含有作為取代基的C1-C6烷基的氨基)；(Fd31)聯(lián)苯羰基；(Fd32)吡啶羰基；(Fd33)苯基C2-C6鏈烯基羰基，其中，在苯基環(huán)上可取代鹵原子；
(Fd34)苯基C1-C6烷基磺酰基，其中，在苯基環(huán)上可取代鹵原子；(Fd35)苯磺酰基(其中，在苯環(huán)上可取代至少一個選自鹵原子和C1-C6烷基的基團)；(Fd36)通式(Fda)表示的基團-COOR27(Fda)(其中R27代表(Fda1)鹵素取代或未取代的C1-C8烷基；(Fda2)C3-C8環(huán)烷基；(Fda3)C3-C8環(huán)烷基-C1-C6烷基；(Fda4)C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；(Fda5)氨基-C1-C6烷基，其中可含有C1-C6烷基；(Fda6)通式(Fdb)表示的基團 (其中R28、R29和R30各自代表氫原子；C1-C6烷基；或苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基))；(Fda7)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代1到5個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷硫基、苯基C1-C6烷氧基、羥基、C1-C6烷基亞硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氧基、氰基、C1-C6烷?；⒈郊柞；?、在其烷基部分可含有C1-C6烷氧基的苯基C1-C6烷基、氨基、硝基、氨基甲?；?、C1-C6烷?；被?、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷氧羰基氨基、三C1-C6烷基硅烷氧基(alkylsiloxy)、吡咯基、四氫吡喃氧基和咪唑基)；(Fda8)聯(lián)苯基C1-C6烷基；(Fda9)二苯甲基(其中，在苯環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、三氟甲基和三氟甲氧基)；
(Fda10)苯氧基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fda11)苯基C2-C6炔基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基)；(Fda12)吡啶基C1-C6烷基；(Fda13)通式(Fdc)表示的基團 (其中R31代表苯基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、氰基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；苯基C1-C6烷基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；或苯甲?；鵞其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基])；(Fda14)哌啶子基C1-C6烷基(其中，在哌啶環(huán)上可取代苯氧基，苯氧基在苯基環(huán)上可含有作為取代基的至少一個鹵素取代或未取代的烷基)；(Fda15)氨基C1-C6烷基(其中，在氨基上可取代至少一個選自下列的基團C1-C6烷基和苯基，其在苯基環(huán)上可含有作為取代基的鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fda16)1，2，3，6-四氫吡啶基C1-C6烷基(其中，在1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)上可取代至少一個苯基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基])；(Fda17)萘基C1-C6烷基；(Fda18)芴基C1-C6烷基；(Fda19)吡啶基C1-C6烷基；
(Fda20)呋喃基C1-C6烷基(其中，在呋喃環(huán)上可取代鹵素取代或未取代的苯基)；(Fda21)噻吩基C1-C6烷基；(Fda22)唑基C1-C6烷基(其中，在唑環(huán)上可取代鹵原子或鹵素取代或未取代的苯基)；(Fda23)二唑基C1-C6烷基(其中，在二唑環(huán)上可取代鹵素取代或未取代的苯基)；(Fda24)吡唑基C1-C6烷基(其中，在吡唑環(huán)上可取代鹵素取代或未取代的苯基)；(Fda25)苯并噻吩基C1-C6烷基(其中，在苯并噻吩環(huán)上可取代至少一個選自鹵原子和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基的基團)；(Fda26)噻吩基C1-C6烷基，其中，在噻吩環(huán)上可取代鹵原子；(Fda27)苯并噻唑基C1-C6烷基；(Fda28)苯并呋喃基C1-C6烷基，其中，在苯并呋喃環(huán)上可取代鹵原子；(Fda29)二氫吲哚基C1-C6烷基(其中，在吲哚環(huán)上可取代至少一個選自C1-C6烷基和氧代基的基團)；(Fda30)苯并唑基C1-C6烷基(其中，在苯并唑環(huán)上可取代至少一個選自鹵原子、C1-C6烷基和氧代基的基團)；(Fda31)色烯基C1-C6烷基；(Fda32)1，2，3，4-四氫喹啉基C1-C6烷基(其中，在喹啉環(huán)上可取代至少一個選自C1-C6烷基和氧代基的基團)；(Fda33)噻唑基C1-C6烷基(其中，在噻唑環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的苯基、和C1-C6烷基)；或(Fda34)四唑基C1-C6烷基(其中，在四唑環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵素取代或未取代的苯基和C1-C6烷基)；(Fd37)通式(Fe)表示的基團-Z-NR32R33(Fe)
(其中Z代表-C＝O或-C＝S；R32和R33各自相同或不同地代表(Fe1)氫原子；(Fe2)C1-C6烷基；(Fe3)C3-C8環(huán)烷基；(Fe4)苯基C1-C6烷基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Fe5)苯基C2-C6鏈烯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；或(Fe6)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；或進一步地，(Fe7)R32和R33可通過其它碳原子與它們相鄰的氮原子一起彼此連接，形成哌啶環(huán)或1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)，其中，在哌啶環(huán)或1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)上可取代苯基，并且進一步地，在苯基上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子和鹵素取代或未取代的C1-C6烷基)；(Fd38)通式(Ff)表示的基團 (其中R34代表氫原子或C1-C6低級烷基；并且R35代表(Ff1)C3-C8環(huán)烷基；(Ff2)C3-C8環(huán)烯基；(Ff3)通式(Ffa)表示的基團
(其中R36、R37和R38各自代表氫原子；C1-C6烷基；苯基[其中，在苯基環(huán)上可取代1到5個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C4亞烷基二氧基、C1-C6烷基磺?；?、鹵素取代或未取代的C1-C6烷硫基、硝基、和可含有作為取代基的C1-C6烷?；陌被鵠；苯并呋喃基[其中，在苯并呋喃環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；聯(lián)苯基；呋喃基[其中，在呋喃環(huán)上可取代可含有作為取代基的鹵原子的苯基]；或噻唑基[其中在噻唑環(huán)上可取代至少一個可含有鹵原子的苯基])；(Ff4)苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子；鹵素取代或未取代的C1-C6烷基；C3-C8環(huán)烷基；羥基；鹵素取代或未取代的C1-C8烷氧基；C3-C8環(huán)烷氧基；C1-C4亞烷基二氧基；氰基；硝基；苯基C2-C6鏈烯基；C2-C6烷酰氧基；可含有作為取代基的C1-C6烷?；陌被?；C1-C6烷基磺?；被槐交鵆1-C6烷氧基；苯氧基；其中取代了至少一個C1-C6烷基的氨基；其中取代了至少一個苯基的氨基；氨基C1-C6烷氧基[其中，在氨基上可取代至少一個C1-C6烷基]；C1-C6烷氧羰基；C1-C6烷氧羰基C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；吡咯基(pyrolyl group)；咪唑基；哌啶基；嗎啉代基；吡咯烷基；噻吩基；苯并呋喃基；哌嗪基[其中，在哌嗪環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團C1-C6烷基、苯基C1-C6烷基、和可含有至少一個作為取代基的C1-C6烷基的苯甲?；鵠；喹啉基[其中，在喹啉環(huán)上可取代至少一個選自C1-C6烷氧基和氧代基的基團]；哌啶基羰基，其中，在哌啶環(huán)上可取代喹諾酮基；和三唑基)；(Ff5)萘基(其中，在萘環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基、和可含有作為取代基的C1-C6烷基的氨基)；(Ff6)聯(lián)苯基(其中，在聯(lián)苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C9烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Ff7)芴基；芘基；
(Ff8)苯并呋喃基(其中，在苯并呋喃環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Ff9)苯并噻吩基(其中，在苯并噻吩環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；(Ff10)吡啶基(其中，在吡啶環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、苯基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]、呋喃基、和噻吩基)；(Ff11)呋喃基(其中，在呋喃環(huán)上可取代1到3個選自下列的基團C1-C6烷基、硝基、和苯基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基、和硝基])；(Ff12)苯并噻唑基(其中，在苯并噻唑環(huán)上可取代至少一個苯基，其中在苯基環(huán)上可含有作為取代基的C1-C6烷氧基)；(Ff13)噻吩基(其中，在噻吩環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子，硝基，C1-C6烷基，吡唑基，其中，在吡唑環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基，和噻吩基，其中，在噻吩環(huán)上可取代鹵原子)；(Ff14)吲哚基(其中，在吲哚環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團可含有作為取代基的C1-C6烷基的苯基磺酰基、苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、和苯基)；(Ff15)吡咯基(其中，在吡咯環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團其中可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基的苯基，和C1-C6烷基)；(Ff16)香豆基(coumaryl group)；(Ff17)苯并咪唑基(其中，在苯并咪唑環(huán)上可取代至少一個噻吩基)；(Ff18)唑基(其中，在唑環(huán)上可取代至少一個可含有鹵原子的苯基)；(Ff19)噻唑基(其中，在噻唑環(huán)上可取代至少一個苯基，并且進一步其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、硝基和苯基)；(Ff21)喹啉基；(Ff22)3，4-二氫喹諾酮基(其中，在3，4-二氫喹諾酮環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和苯基C1-C6烷氧基)；喹諾酮基(其中，在喹諾酮環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和苯基C1-C6烷氧基)；(Ff23)咪唑并[2，1-b]噻唑基；(Ff24)咪唑并[2，1-a]吡啶基；(Ff25)苯并二氫吡喃基(其中，在苯并二氫吡喃環(huán)上可取代至少一個C1-C6烷基)；或(Ff26)2，3-二氫苯并呋喃基；或(Fd39)通式(Ffb)表示的基團 (其中R45代表C1-C6烷氧羰基；苯基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；氨基取代的C1-C6烷基[其中，在氨基上可取代至少一個選自下列的基團苯基(其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)和C1-C6烷基]；苯甲?；鵞其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；苯基C1-C6烷基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；苯基C1-C6烷氧羰基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]；或苯基C2-C6鏈烯基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、和鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基]))；F12-3)嗎啉代基；F12-4)咪唑基；F12-5)1，4-dioxazaspiro[4，5]癸基(其中，在1，4-dioxazaspiro[4，5]癸烷環(huán)上可取代至少一個氧代基)；F12-6)高哌嗪基(homopiperazinyl)(其中，在高哌嗪環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團C1-C6烷氧羰基、苯基C1-C6烷氧羰基、和苯基取代或未取代的苯基)；F12-7)哌嗪基(其中，在哌嗪環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團氧代基、C1-C6烷基、和苯基C1-C6烷基[其中，在苯基環(huán)上可取代至少一個鹵素取代或未取代的C1-C6烷基])；F12-8)哌啶基(其中，在哌啶環(huán)上可取代至少一個氧代基)；F12-9)吡咯烷基(其中，在吡咯烷環(huán)上可取代至少一個苯氧基C1-C6烷基，它可含有作為取代基的鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基)；或F12-10)異二氫吲哚基；或進一步地F13)R19和R20可直接地或通過雜原子與它們相鄰的氮原子彼此連接，形成下列任一(F13-1)到(F13-11)表示的環(huán)二酰亞胺(cyclicimide)或酰胺(F13-1)琥珀酰亞胺基；(F13-2)唑烷基(其中，在唑烷環(huán)上可取代至少一個氧代基)；(F13-3)苯并-1，3-唑烷基(其中，在苯并-1，3-唑烷環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團氧代基、鹵原子和苯基)；
(F13-4)咪唑烷基(其中，在咪唑烷環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團氧代基、苯基C1-C6烷基[其中，在苯基環(huán)上可取代1到3個選自鹵原子和C1-C6烷氧基的基團]和苯基)；(F13-5)苯并咪唑烷基(其中，在苯并咪唑烷環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團氧代基、鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、可含有作為取代基的C1-C6烷基的氨基、C1-C6烷氧羰基、和哌啶基[其中，在哌啶環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團C1-C6烷基，苯基，其中，在苯基環(huán)上可取代1到3個鹵原子，C1-C6烷氧羰基，和苯基C1-C6烷氧羰基])；(F13-6)鄰苯二甲酰亞胺基；(F13-7)二氫吲哚基(其中，在二氫吲哚環(huán)上可取代至少一個選自下列的基團C1-C6烷基、鹵原子和氧代基)；(F13-8)2，3-二氫苯并噻唑基(其中，在2，3-二氫苯并噻唑環(huán)上可取代至少一個氧代基)；(F13-9)1H-2，4-苯并嗪基(其中，在1H-2，4-苯并嗪環(huán)上可取代至少一個氧代基)；(F13-10)通式(Fga)表示的基團 (其中R39代表氫原子；苯基C1-C6烷基，其中在苯環(huán)上可含有作為取代基的鹵原子；苯氧C1-C6烷基，其中在苯環(huán)上可含有作為取代基的鹵原子；苯基C2-C6鏈烯基，其中在苯環(huán)上可含有作為取代基的鹵原子；苯基，其中，在苯基環(huán)上可取代作為取代基的至少一個選自下列的基團鹵原子、鹵素取代或未取代的C1-C6烷基、鹵素取代或未取代的C1-C6烷氧基和苯基；吡啶基；或吡嗪基)；或(F13-11)1，3-噻唑烷基(其中，在1，3-噻唑烷上可取代作為取代基的至少一個選自下列的基團氧代基和苯基C1-C6亞烷基，其中在苯基環(huán)上可含有鹵素取代或未取代的C1-C6烷基)。
通式(G)表示的基團 (其中R40代表C1-C6烷基或鹵素取代或未取代的苯基)。
化合物(10a)或(10b)與化合物(11)間的反應在適當溶劑中或不在溶劑中進行，在存在或不存在堿性化合物的情況下。
此處使用的溶劑的實例可包括水；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；芳烴，例如苯、甲苯、二甲苯、1，2，3，4-四氫化萘、鄰氯苯、間氯苯或2，3-二氯苯；鹵代烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；醚，例如二乙醚、二甲氧基乙烷、二烷、四氫呋喃、diglime或二丙醚；飽和烴，例如正己烷、正丁烷、環(huán)己烷或液體石蠟；酮，例如丙酮或甲乙酮；極性溶劑，例如N-N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺或NMP；和它們的混合溶劑。
已知的無機堿和有機堿可以廣泛用作堿性化合物。
無機堿的實例可包括堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬磷酸鹽，例如磷酸鈉或磷酸鉀；堿金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀；堿金屬，例如鉀或鈉；堿金屬酰胺化物，例如氨基鈉；和堿金屬醇化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。
有機堿的實例可包括醋酸鹽例如醋酸鈉或醋酸鉀、吡啶、三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基苯胺、1-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。
相對于1摩爾化合物(10a)或(10b)，化合物(11)的使用量通常至少為1摩爾，并且優(yōu)選1到5摩爾。
相對于1摩爾摩爾化合物(10a)或(10b)，堿性化合物的使用量通常為0.1到1摩爾，優(yōu)選0.1到0.5摩爾。
化合物(10a)或(10b)與化合物(11)之間的反應通常在室溫到150℃的溫度下進行，優(yōu)選室溫到120℃。在終止前反應通常進行10分鐘到24個小時。
從化合物(12a)獲得化合物(13a)的反應和從化合物(12b)獲得化合物(13b)的反應都在堿性化合物的存在下在適當?shù)娜軇┲谢虿辉谌軇┲羞M行。
可以在上述化合物(10a)或(10b)與化合物(11)之間的反應中使用的所有溶劑和堿性化合物也可以在此處作為溶劑和堿性化合物使用。
相對于1摩爾化合物(12a)或(12b)，堿性化合物的使用量通常為至少1摩爾，優(yōu)選1到2摩爾。
以上反應通常在0℃到150℃的溫度下進行，優(yōu)選為0℃到120℃。在終止前反應通常進行10分鐘到48個小時。
在本發(fā)明通式(1)表示的4-硝基咪唑化合物當中，含有堿基的那些化合物可以很容易地與通常藥理學可接受的酸一起形成鹽。這樣酸的實例可包括無機酸，例如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸或氫溴酸；和有機酸，例如醋酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、丙二酸、乳酸或苯甲酸。
每一以上反應獲得的令人感興趣的化合物通過普通的分離方法從反應混合物中分離，并且其可以進一步純化。這種分離和純化方法的實例可包括蒸餾、重結(jié)晶、柱色譜法、離子交換色譜法、凝膠色譜法、親和色譜法、制備薄層色譜法和溶劑萃取法。
根據(jù)本發(fā)明，通式(1)表示的令人感興趣的化合物可以不經(jīng)過中間體狀態(tài)而生產(chǎn)，該中間體具有爆炸的危險。
本發(fā)明的生產(chǎn)方法包括簡單的操作，它不需要復雜的純化過程。
根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，通式(1)表示的令人感興趣的4-硝基咪唑化合物可以以高產(chǎn)率和高純度經(jīng)濟地生產(chǎn)。
相應地，本發(fā)明的方法在工業(yè)上是極其有利的。
在下列實施例中將更加明確地描述本發(fā)明。
參考實施例12，5-二溴代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)劇烈攪拌由4-硝基咪唑(100g，884mmol)、碳酸氫鈉(164g，1.94mol)和水(500ml)組成的混合物，然后，在室溫下(23℃到25℃)，在6小時內(nèi)逐滴將溴(106ml，2.07mol)加到混合物中(其中在滴入過程中它劇烈地起泡)。將如此獲得的混合物在加熱(50℃到55℃，4小時)下進一步攪拌。然后，在冰冷卻下(10℃或更低)將水(400ml)和濃鹽酸(80ml)加入其中，攪拌所得混合物1小時。過濾收集結(jié)晶。所得結(jié)晶用水洗滌(在濾紙上，用400ml水)，分散地洗滌(用800m l水，兩次)，并風干(50℃，16小時)。
產(chǎn)量213g(產(chǎn)率88.9％)，灰黃色結(jié)晶。
IR(KBr)3074，1548，1468，1392，1361，1345，1310，1259，1172，1066，975，830，667cm-1。
參考實施例22，5-二氯-4-硝基咪唑的生產(chǎn)加熱(77℃到80℃，16小時)攪拌2，5-二溴代-4-硝基咪唑(27.1g，100mmol)和濃鹽酸(434ml)的混合物。將反應混合物放至冷卻，然后在冰冷卻下攪拌(5℃到10℃，2小時)。然后，過濾收集沉淀結(jié)晶，風干(50℃，5小時)。干燥產(chǎn)物的產(chǎn)量是8.26g。用乙酸乙酯(300ml)進一步萃取濾液，然后干燥(MgSO4)，接著真空濃縮和干燥。干燥產(chǎn)物的產(chǎn)量是9.63g。由此獲得了17.9g(總共)的2，5-二氯-4-硝基咪唑(產(chǎn)率98.3％)。
IR(KBr)1566，1475，1403，1366，1332，1272，1190，1091，996，834，679cm-1。
MS(70eV)m/z(相對強度)183(15，M+)，181(25)，108(28)，74(42)，62(100)。
實施例12-氯代-5-碘代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)加熱由2，5-二氯-4-硝基咪唑(7.66g，42.1mmol)、碘化鈉(75.7g，505mmol)和水(77ml)組成的混懸液至回流(102℃，35小時)。將反應混合物冷卻至室溫。然后過濾收集結(jié)晶，用水洗滌(在濾紙上，77ml)，然后風干(50℃，20小時)。
產(chǎn)量9.36g(產(chǎn)率81.3％)，灰黃色結(jié)晶。
IR(KBr)3199，1538，1468，1394，1346，1300，1262，1166，1049，986，831，756，734，674cm-1MS(70eV)m/z(相對強度)274(34，M+)，273(100)，166(35)，154(80)。
實施例22-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)加熱由2，5-二溴代-4-硝基咪唑(27.1g，100mmol)、碘化鈉(150g，1.00mol)和水(271ml)組成的混懸液至回流(102℃，15小時)。將反應混合物冷卻到室溫。然后，過濾收集結(jié)晶，用水洗滌(在濾紙上，270ml)，然后風干(50℃，20小時)。
產(chǎn)量29.0g(產(chǎn)率91.2％)，灰黃色結(jié)晶IR(KBr)3218，1537，1456，1386，1336，1288，1250，1156，1048，969，829，756，731，665cm-1MS(70eV)m/z(相對強度)319(80，M+)，317(82)，154(100)，106(78)。
實施例32-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)加熱(80℃到85℃，27小時)攪拌由2，5-二溴代-4-硝基咪唑(2.71g，10.0mmol)、碘化鈉(15.0g，100mmol)、碘化四丁銨(185mg，0.50mmol)和水(27ml)組成的混懸液。將反應混合物冷卻到室溫。然后，過濾收集結(jié)晶，用水洗滌(在濾紙上，27ml)，然后風干(50℃，18小時)。
產(chǎn)量2.71g(產(chǎn)率85.3％)，灰黃色結(jié)晶IR(KBr)3218，1537，1456，1386，1336，1288，1250，1156，1048，969，829，756，731，665cm-1MS(70eV)m/z(相對強度)319(80，M+)，317(82)，154(100)，106(78)。
實施例42-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)加熱(50℃到60℃，56小時)攪拌由2，5-二溴代-4-硝基咪唑(2.71g，10.0mmol)、碘化鈉(15.0g，100mmol)、水(27ml)和57％氫碘酸水溶液(5.4ml)組成的混懸液。將反應混合物冷卻到室溫。然后，過濾收集結(jié)晶，用水洗滌(在濾紙上，27ml)，然后風干(50℃，15小時)。
產(chǎn)量2.43g(產(chǎn)率76.4％)，灰黃色結(jié)晶IR(KBr)3218，1537，1456，1386，1336，1288，1250，1156，1048，969，829，756，731，665cm-1MS(70eV)m/z(相對強度)319(80，M+)，317(82)，154(100)，106(78)。
實施例52-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)加熱(50℃到60℃，36小時)攪拌由2，5-二溴代-4-硝基咪唑(2.71g，10.0mmol)、水(13.6ml)和57％氫碘酸水溶液(13.6ml)組成的混懸液。將反應混合物冷卻到室溫。然后，過濾收集結(jié)晶，用水洗滌(在濾紙上，27ml)，然后風干(50℃，15小時)。
產(chǎn)量1.11g(產(chǎn)率34.9％)，灰黃色結(jié)晶IR(KBr)3218，1537，1456，1386，1336，1288，1250，1156，1048，969，829，756，731，665cm-1MS(70eV)m/z(相對強度)319(80，M+)，317(82)，154(100)，106(78)。
實施例62-氯代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)在常壓下，在氫氣氛中，室溫攪拌由2-氯代-5-碘代-4-硝基咪唑(273mg，1.00mmol)、乙醇(2.7ml)、三乙胺(443mg，3.00mmol)和氧化鉑(2.9mg，1.1wt％)組成的混合物2小時。減壓濃縮并干燥濾液，然后將殘渣溶于乙酸乙酯(30ml)中。用3％稀鹽酸(10ml)和飽和鹽水(5ml，兩次)洗滌有機層，然后干燥(MgSO4)，接著真空濃縮并干燥。
產(chǎn)量144mg(產(chǎn)率97.6％)IR(KBr)1556，1510，1472，1404，1375，1358，1193，1093，998，979，822，753，679，595，523cm-1NMR(DMSO-d6)δppm8.40(s，1H)，14.2(br，s，1H)。
實施例72-溴代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)在常壓下，在氫氣氛中，室溫攪拌由2-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑(607mg，2.00mmol)、乙醇(6.4ml)、三乙胺(607mg，6.00mmol)和氧化鉑(3.4mg，0.53wt％)組成的混合物3小時。減壓濃縮并干燥濾液，然后將殘渣溶于乙酸乙酯(50ml)中。用3％稀鹽酸(10ml)和飽和鹽水(10ml，兩次)洗滌有機層，然后干燥(MgSO4)，接著真空濃縮并干燥。
產(chǎn)量365mg(產(chǎn)率95.1％)IR(KBr)1548，1514，1453，1392，1373，1258，1168，1085，968，823，799，751，668cm-1NMR(DMSO-d6)δppm8.45(s，1H)，14.1(br，s，1H)。
實施例82-溴代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)在常壓下，在氫氣氛中，在50℃到60℃攪拌由2-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑(636mg，2.00mmol)、乙醇(6.4ml)、三乙胺(607mg，6.00mmol)和2％Pd氧化鋁(95.4mg，15wt％)組成的混合物15小時。減壓濃縮并干燥濾液，然后將殘渣溶于乙酸乙酯(50ml)中。用3％稀鹽酸(10ml)和飽和鹽水(10ml，兩次)洗滌有機層，然后干燥(MgSO4)，接著真空濃縮并干燥。
產(chǎn)量364mg(產(chǎn)率94.8％)IR(KBr)1548，1514，1453，1392，1373，1258，1168，1085，968，823，799，751，668cm-1NMR(DMSO-d6)δppm8.45(s，1H)，14.1(br，s，1H)。
實施例92-溴代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)在氫氣氛中，一邊施加壓力(3到4個大氣壓)，一邊室溫攪拌由2-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑(1.27g，4.00mmol)、乙醇(13ml)、三乙胺(1.21g，12.0mmol)和2％Pd氧化鋁(191mg，15wt％)組成的混合物14小時。減壓濃縮并干燥濾液，并將殘渣溶于乙酸乙酯(100ml)中。用3％稀鹽酸(30ml)和飽和鹽水(20ml，兩次)洗滌有機層，然后干燥(MgSO4)，接著真空濃縮并干燥。
產(chǎn)量761mg(產(chǎn)率99.1％)IR(KBr)1548，1514，1453，1392，1373，1258，1168，1085，968，823，799，751，668cm-1NMR(DMSO-d6)δppm8.45(s，1H)，14.1(br，s，1H)。
實施例102-溴代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)將硼氫化四正丁銨(602mg，2.34mmol)加入到通過將2-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑(186mg，0.585mmol)溶于干燥二烷(2.8ml)而得到的溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌28小時。將反應混合物冷卻到室溫，然后傾入10％稀鹽酸(10ml)中。用乙酸乙酯萃取反應產(chǎn)物，干燥(MgSO4)乙酸乙酯萃取溶液(40ml)，接著真空濃縮并干燥。
產(chǎn)量86mg(產(chǎn)率76.6％)IR(KBr)1548，1514，1453，1392，1373，1258，1168，1085，968，823，799，751，668cm-1NMR(DMSO-d6)δppm8.45(s，1H)，14.1(br，s，1H)。
實施例112-溴代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)在氫氣氛中，一邊施加壓力(3到4個大氣壓)，一邊在60℃攪拌由2-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑(2.43g，7.64mmol)、異丙醇(12.2ml)、水(2.4ml)、三乙胺(2.32g，22.9mmol)和5％Pd-氧化鋁(12.2mg)組成的混合物3小時。減壓濃縮并干燥濾液，然后將所得反應產(chǎn)物溶于水(10ml)中。用活性炭(243mg)處理如此獲得的溶液(室溫攪拌1小時)。冰冷卻下攪拌濾液，加入35％濃鹽酸(0.7ml)使溶液的pH變?yōu)?。在冰冷卻下進一步攪拌如此獲得的溶液1小時。然后，過濾收集沉淀結(jié)晶，然后在50℃下干燥16小時。
產(chǎn)量1.14g(產(chǎn)率77.7％)NMR(DMSO-d6)δppm8.42(s，1H)，14.1(br，s，1H)。
實施例122-溴代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)將2-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑(1.00g，3.15mmol)溶于二甲基甲酰胺(8ml)和水(3ml)中。冰冷卻下攪拌所得的溶液，然后將50％到55％亞硫酸氫銨水溶液(3.6ml，23.5mmol，含量52.5％)加入其中。將所得混合物在室溫下攪拌3天。然后，將冷水(30ml)加入到反應產(chǎn)物中，接著用乙酸乙酯萃取3次(總共167ml)。用5％鹽水洗滌有機層兩次，然后干燥(MgSO4)，接著真空濃縮并干燥。
產(chǎn)量375mg(產(chǎn)率62.1％)NMR(DMSO-d6)δppm8.44(s，1H).14.1(br，s，1H)。
實施例132-溴代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)將2-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑(1.54g，4.84mmol)溶于二甲基甲酰胺(12.3ml)和水(6.2ml)中。然后，將亞硫酸鈉(1.22g，9.70mmol)加入到所得溶液中。將混合物加熱到40℃到60℃，然后在該溫度下攪拌20小時，然后再次將亞硫酸鈉(2.44g，19.4mmol)加入到反應溶液中，將所得混合物在60℃下攪拌15小時。將反應混合物冷卻到室溫，然后，加入稀鹽酸，接著用乙酸乙酯萃取(3次，共200ml)。干燥有機層(MgSO4)，將水(10ml)加入到濃縮獲得的油狀殘渣中。過濾收集沉淀出來的結(jié)晶，然后在60℃干燥15小時。
產(chǎn)量349mg(產(chǎn)率37.5％)IR(KBr)3201，3146，1547，1514，1452，1391，1373，1356，1258，1167，1084，968，823，798，750，668cm-1NMR(DMSO-d6)δppm8.43(s，1H).14.1(br，s，1H)。
實施例14到19以與實施例12相同的方法但使用下表1中所示的亞硫酸鹽和溶劑生產(chǎn)2-溴代-4-硝基咪唑，反應溫度和反應時間如下表所示確定。2-溴代-4-硝基咪唑的產(chǎn)率也顯示在表1中。在表中，所用亞硫酸鹽的量(摩爾)是用1摩爾的2-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑作為標準確定的值。除此之外，所用的溶劑(二甲基甲酰胺(DMF)、水或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP))的量是用1毫摩爾的2-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑作為標準確定的值。


實施例202-溴代-5-碘代-4-硝基咪唑的生產(chǎn)在氬氣流中，將由2，5-二溴代-4-硝基咪唑(108.3g，400mmol)、乙醇(184ml)、碘化鈉(120g，800mmol)組成的混合物加熱至回流(65-70℃，26小時)。將反應混合物冷卻到室溫，過濾除去沉淀的無機鹽。濃縮濾液(300ml)的78％(234ml)，并減壓干燥(25-50℃)。將殘渣(褐色油，172g)混懸在冷凍水(422ml)中，加入濃鹽酸(10ml)使溶液的pH變?yōu)?到2。冰冷卻下進一步攪拌如此獲得的溶液2小時。然后，過濾收集沉淀出來的結(jié)晶，然后在50℃干燥24小時。
產(chǎn)量89.2g(產(chǎn)率89.9％)，灰黃色結(jié)晶IR(KBr)3218，1537，1456，1386，1336，1288，1250，1156，1048，969，829，756，731，665cm-1MS(70eV)m/z(相對強度)319(80，M+)，317(82)，154(100)，106(78)。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)通式(1)表示的4-硝基咪唑化合物的方法 其中X2代表氯原子或溴原子，包括使通式(2)表示的4-硝基咪唑化合物碘化 其中X1和X2各自代表氯原子或溴原子，然后還原所得的通式(3)表示的5-碘代-4-硝基咪唑化合物 其中X2與上述定義相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中，碘化試劑是鹵素分子、氫碘酸或氫碘酸的金屬鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的生產(chǎn)方法，其中，氫碘酸的金屬鹽是碘化鈉、碘化鋰、碘化鋅、碘化鎂或碘化鋁。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的生產(chǎn)方法，其中，碘化試劑相對于化合物(2)使用的摩爾比為1.5∶1到15∶1，且碘化試劑是碘化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中，反應在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中，相轉(zhuǎn)移催化劑相對于化合物(2)使用的摩爾比為0.01∶1到1∶1，且相轉(zhuǎn)移催化劑是季銨鹽、鹽或吡啶鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中，還原劑是氫化還原劑，且該還原劑相對于化合物(3)使用的摩爾比為1∶1到10∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中，還原劑是催化氫化還原劑，且該還原劑相對于化合物(3)使用的重量比為0.1重量％到40重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的生產(chǎn)方法，其中，反應在三乙胺、三甲胺或N-乙基二異丙胺的存在下進行。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過幾乎不引起危險例如爆炸的安全方法以高產(chǎn)率和高純度生產(chǎn)通式(1)表示的4－硝基咪唑化合物的方法。本發(fā)明的生產(chǎn)方法包括使通式(2)表示的4－硝基咪唑化合物碘化，其中X
文檔編號C07D233/92GK1922154SQ200580005310
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月18日
發(fā)明者新濱光一 申請人:大塚制藥株式會社