專利名稱：立體選擇性合成4,4－二取代的環(huán)己烷丙酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及4，4-二取代的環(huán)己烷丙酸類化合物的新合成路線，所述環(huán)己烷丙酸類化合物具有有效的治療特性，且為合成具有治療特性的其它化合物的中間體。
如在WO 03/018453中所公開的，發(fā)現(xiàn)一類特殊的環(huán)己烷衍生物具有通過γ-分泌酶將淀粉樣前體蛋白(APP)加工成為β-淀粉樣肽的抑制劑活性。因為β-淀粉樣蛋白的分泌被認(rèn)為在阿爾茨海默病的發(fā)生和發(fā)展中起主要作用，所以所述環(huán)己烷衍生物用于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病。
前述環(huán)己烷類衍生物包括環(huán)己烷丙酸及其衍生的鹽、酯和酰胺，其中環(huán)己基環(huán)4-位的碳原子與芳基或雜芳基鍵合，也與芳基磺?；螂s芳基磺?；I合。所述環(huán)己烷丙酸存在兩種立體異構(gòu)體，其中丙酸基與芳基-或雜芳基磺?；P(guān)于環(huán)己烷環(huán)呈順式或反式。只有順式異構(gòu)體具有所需的生物活性。在WO 03/018453和US 2003/0114496中公開的合成路線涉及合適4，4-二取代的環(huán)己酮與葉立德的縮合和所得烯烴的還原。分離所需順式異構(gòu)體需要使用非規(guī)?；蛛x方法，或使用昂貴的不對稱還原劑以及高耗能的低溫條件，這使得工廠規(guī)模化制備不經(jīng)濟(jì)。
因此，所述環(huán)己烷丙酸類化合物需要有效的立體選擇性合成，以便能夠大規(guī)模實施。
根據(jù)本發(fā)明，提供了制備式I化合物的方法
其中R代表H或堿金屬，Ar1代表4-氯苯基和Ar2代表2，5-二氟苯基；該方法包括步驟(a)在酸性介質(zhì)中，攪拌式(2)順式硫醚與式(3)反式硫醚的混合物以及4-氯苯硫酚 其中所述硫醚的混合物部分溶解，導(dǎo)致式(2)順式硫醚優(yōu)先結(jié)晶；(b)收集式(2)順式硫醚；(c)將式(2)順式硫醚氧化成相應(yīng)的砜；和任選(d)用堿中和步驟(c)的產(chǎn)物。
合適的R包括H、Na、K和Li，但R優(yōu)選為H或Na。
以上定義方法的關(guān)鍵步驟是式(2)硫醚的分離，其中硫醚基團(tuán)和丙酸基處于需要的順式構(gòu)型。然后，硫醚基團(tuán)可經(jīng)常規(guī)方法氧化成需要的砜，和(如果需要)通過用合適的堿將丙酸官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的堿金屬鹽如鈉鹽，或轉(zhuǎn)化成合適的酯或酰胺衍生物，如WO 03/018453中所述。
意外地是發(fā)現(xiàn)在各種溶劑中，與其反式異構(gòu)體(3)相比，式(2)順式硫醚顯著不溶，因此可優(yōu)先從兩種異構(gòu)體混合物中結(jié)晶。此外，認(rèn)為異構(gòu)體在酸性條件下經(jīng)式(4)烯烴互變。

因此，按照上述定義方法的步驟(a)，在過量Ar1SH(即4-氯苯硫酚)存在下，當(dāng)在酸性介質(zhì)中攪拌(2)和(3)硫醚的混合物時，可獲得(3)至(2)的基本上定量轉(zhuǎn)化，且后者以高純度結(jié)晶。
酸性介質(zhì)的性質(zhì)和體積必須保證初始的硫醚混合物適當(dāng)?shù)娜芙?，否則異構(gòu)體的互變不切實際的慢(或不存在)。一般而言，提高硫醚混合物在酸性介質(zhì)的溶解度，導(dǎo)致更高的互變速率，但這可能導(dǎo)致結(jié)晶產(chǎn)物收率降低，并且大量的產(chǎn)物保留在溶液中。發(fā)現(xiàn)初始約0.1-1.0％w/v的溶解度提供合適的方案，但是如果需要，可使用該范圍以外的值。
向系統(tǒng)加入過量的4-氯苯硫酚降低了烯烴(4)的平衡濃度，因而提高了硫醚(2)的收率。在至少某些溶劑中，存在過量4-氯苯硫酚也增加硫醚(2)和(3)的溶解度和/或硫醚(2)和(3)之間的溶解度差異。盡管過量4-氯苯硫酚并非至關(guān)重要，但是一般使用約2-3摩爾當(dāng)量。
在一個實施方案中，酸性介質(zhì)包含溶劑和酸。原則上，可使用其中存在有利于反式硫醚(3)的溶解度差異的任何溶劑。實例包括正庚烷、甲基環(huán)己烷、三氟乙醇、六氟苯、三氟甲苯、六氟丙-2-醇、乙腈及其混合物。其它的溶劑可通過簡單的試驗鑒別。特別優(yōu)選的溶劑包括與另一種全氟化溶劑例如全氟己烷或全氟化的2-丁基四氫呋喃(FC-75)混合的六氟丙-2-醇，如六氟丙-2-醇和FC-75的1∶1v/v混合物。
酸一般為有機(jī)強(qiáng)酸，例如磺酸或全氟化羧酸。優(yōu)選的酸包括三氟乙酸、苯磺酸、樟腦磺酸和其中一個或多個碳原子可任選被全氟化的C1-4烷基磺酸。特別優(yōu)選的酸包括三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸和甲磺酸(MSA)。在三氟甲磺酸的情況中，酸存在的量一般為約10％摩爾(基于硫醚混合物計)，在MSA的情況中，酸存在的量一般為約25％摩爾。如果需要，可使用更大的量，但是并沒有產(chǎn)生特別的優(yōu)勢。
在第二個實施方案中，酸性介質(zhì)主要由酸本身組成，如果需要，可用水稀釋以便將硫醚的溶解度調(diào)節(jié)至合適的水平。該實施方案中使用的優(yōu)選的酸為MSA，如含有約5％至約15％v/v的水，優(yōu)選約9％至約11％v/v的水。
優(yōu)選在酸性介質(zhì)中攪拌硫醚(2)和(3)的混合物至少1小時，更優(yōu)選至少10小時，例如過夜。所述攪拌可在環(huán)境溫度或高溫下進(jìn)行。當(dāng)使用與另一種全氟化溶劑混合的六氟丙-2-醇作為酸性介質(zhì)時，環(huán)境溫度下過夜攪拌是適宜的。當(dāng)使用含水MSA溶劑作為酸性介質(zhì)時，在約35-45℃下過夜攪拌是適宜的。
冷卻(如果需要)后，如通過過濾收集式(2)順式硫醚。如需要，也可收集和回收濾液。當(dāng)使用包含一種或多種貴重氟化溶劑時，這可能比較重要，作為過濾的替代，可通過萃取至與酸性介質(zhì)不互溶的溶劑中來收集順式硫醚(2)。例如當(dāng)酸性介質(zhì)為含水MSA時，可采用萃取至乙酸乙酯或乙酸異丙酯中，隨后將萃取液蒸發(fā)至干來分離硫醚。收集順式硫醚之前，可用硫醚的反溶劑稀釋混合物以進(jìn)一步促進(jìn)硫醚結(jié)晶。例如，當(dāng)使用含5-15％v/v水的MSA作為酸性介質(zhì)時，最好用約等體積的水稀釋介質(zhì)，然后收集順式硫醚。由此得到的物質(zhì)純度一般大于90％。如果需要，通過重結(jié)晶(例如用乙腈或另一種溶劑系統(tǒng))可進(jìn)行進(jìn)一步的純化，提供基本上不含反式異構(gòu)體(3)的順式硫醚(2)。
本發(fā)明方法的步驟(c)，即順式硫醚(2)氧化成相應(yīng)砜的步驟，可通過通常用于將硫醚轉(zhuǎn)化為砜的任一氧化劑完成，例如過氧化氫、過氧乙酸或間氯過苯甲酸(見如Trost and Fleming，Comprehensive OrganicSynthesis，1993，Vol 7，766)。優(yōu)選的方法包括向硫醚乙酸溶液中加入約3當(dāng)量的過氧化氫，然后加熱至約55-60℃，保持約5小時，冷卻至環(huán)境溫度，用水稀釋以沉淀析出砜產(chǎn)物。
本發(fā)明的任選步驟(d)，即中和羧酸基的步驟，可按照公開方法(如US 2003/0114496)進(jìn)行。合適的方法涉及向酸的丙-2-醇溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液，然后將溶劑蒸餾。
通過任何合適的方法可制備本發(fā)明方法步驟(a)使用的順式和反式硫醚混合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述混合物通過4-氯苯硫酚與式(4)烯烴的反應(yīng)制備 其中Ar2代表2，5-二氟苯基?；蛘?，所述反應(yīng)在本發(fā)明方法步驟(a)中隨后使用的酸性介質(zhì)中進(jìn)行，以便順式和反式硫醚混合物原位生成。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述混合物由4-氯苯硫酚與式(5)原醇(carbinol)反應(yīng)制備 其中Ar2代表2，5-二氟苯基，所述反應(yīng)在路易斯酸的存在下進(jìn)行，在進(jìn)行本發(fā)明方法步驟(a)之前分離硫醚混合物。原則上，可使用任一已知路易斯酸(如在″Lewis Acids in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的路易斯酸)″Yamamoto編著，Wiley出版，2000中公開的那些路易斯酸)。優(yōu)選的實例包括三氟甲磺酸鈧、乙醚合三氟化硼、乙基二氯化鋁、碘化鋅、三氯化鋁、四氯化錫、氯化銦(II)、氯化銦(III)、四氯化鈦、甲基二氯化鋁和三氟甲磺酸鋅，其中特別優(yōu)選乙醚合三氟化硼。該反應(yīng)可在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷或乙腈中，在低溫(如約-10至-15℃)下進(jìn)行。
如對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講顯而易見的是，式(5)表示的原醇存在順式和反式異構(gòu)體。結(jié)構(gòu)式(5)包括所述兩種異構(gòu)體，或者為純化合物或者為任何比例的混合物。在本發(fā)明中兩種異構(gòu)體同樣有用，且原醇(5)一般以約1∶1的順式和反式異構(gòu)體混合物生成和使用。
在優(yōu)選的本發(fā)明實施方案中，所述順式和反式硫醚混合物通過4-氯苯硫酚與式(5)的原醇混合物在本發(fā)明方法步驟(a)中隨后使用的酸性介質(zhì)中反應(yīng)制備。
在本發(fā)明典型的方法中，將4-氯苯硫酚加至合適的反應(yīng)容器中，以加熱至約40℃時足以溶解大部分硫酚的量加入甲磺酸(如每摩爾硫酚約2.4升酸)；然后攪拌下緩慢加入水(相對于酸約8％至約12％v/v)，冷卻以維持溫度約30-40℃；其后，將原醇(5)和/或烯烴(4)(相對于硫酚約0.8-0.9當(dāng)量)加至混合物中；這導(dǎo)致迅速消耗原醇，并形成包含烯烴(4)和順式硫醚(2)以及其反式異構(gòu)體的混合物；將上述反應(yīng)混合物老化，導(dǎo)致所需順式異構(gòu)體的選擇性聚集；這樣用水稀釋、過濾和洗滌后得到高收率的包含＞90％純度順式硫醚(2)的粗產(chǎn)物；在老化步驟前，加入少量純順式硫醚(2)作為晶種有助于再生成。采用該方案，粗產(chǎn)物經(jīng)過一次重結(jié)晶，通常可得到＞99％純度的產(chǎn)物。晶種物質(zhì)的量不是特別重要，相對于原醇(5)和/或烯烴(4)約1％重量足夠。老化進(jìn)行至少1小時，優(yōu)選至少3小時，最優(yōu)選至少10小時(如過夜)。老化可在環(huán)境溫度下進(jìn)行，但優(yōu)選在中等提高溫度下攪拌進(jìn)行，例如在約35℃至約45℃的溫度范圍。
在老化期結(jié)束時，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，分離粗產(chǎn)物，如通過用水稀釋，過濾和再用水洗滌固體粗產(chǎn)物?；蛘呖捎盟换ト艿挠袡C(jī)溶劑(如乙酸乙酯或乙酸異丙酯)萃取稀釋的含水混合物，隨后將溶劑蒸發(fā)至干得到所述粗產(chǎn)物。優(yōu)選粗順式硫醚(2)用合適的溶劑如乙腈重結(jié)晶來進(jìn)一步純化。
在本發(fā)明的再一些實施方案中，式(5)原醇混合物經(jīng)過以下步驟制備(a)將羧酸(6a)轉(zhuǎn)化為鎂鹽(6b)
(b)使(6b)與Ar2-M′反應(yīng)；和(c)用酸處理所得產(chǎn)物；其中M′代表Li、MgX或CeX2；X代表Cl、Br或I；和Ar2代表2，5-二氟苯基。
X優(yōu)選代表Cl，M′優(yōu)選代表Li。
在與Ar2-M′反應(yīng)前，將羧酸(6a)轉(zhuǎn)化為鎂鹽(6b)，如用一當(dāng)量R2MgX處理，其中R2代表C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基如甲基、乙基、正丙基或異丙基(尤其是異丙基)，和X代表Cl、Br或I，優(yōu)選Cl。該方法可在氮氣或其它惰性氣體下，在醚溶劑(優(yōu)選THF)中，在低溫如-60℃下進(jìn)行?；蛘咴趬A如三乙胺存在下，(6a)可在如THF中用固體MgX2處理。
試劑Ar2-M′可用常規(guī)方法制備。例如氮氣下，在1當(dāng)量的N，N，N，N-四甲基乙二胺存在下，用稍過量正丁基鋰在THF中在-60℃以下處理Ar2-H，得到適用于所述方法的Ar2-Li溶液(參見Ong等，J.Med.Chem.1981，24，74和Bridges等，J.Org.Chem.1990，55，773)。類似地，在氮氣下，用1當(dāng)量的R2MgX在THF中在-10℃以下處理Ar2-Br，得到適用于所述方法的Ar2-MgX溶液，其中R2和X具有如前同樣的定義和優(yōu)選的含義(參見Abarbri等，Tetrahedron Lett.1999，40，7449)。在約-10-0℃下，向CeX3在THF中的漿狀物中加入Ar2-MgX的THF溶液，得到適用于所述方法的Ar2-CeX2溶液。
(6b)與Ar2-M′的反應(yīng)一般在THF中在約-60℃至-20℃下進(jìn)行(M′＝Li時)，或約-30℃至-20℃下進(jìn)行(M′＝MgX時)，或當(dāng)M′＝CeX2時在約0℃下進(jìn)行。常規(guī)后處理(例如低溫下用乙酸猝滅，升溫至環(huán)境溫度，用烯鹽酸稀釋并萃取至甲苯中)，得到式(5)的粗原醇混合物，其可通過重結(jié)晶進(jìn)一步純化(如用甲苯和庚烷的混合物)。
文獻(xiàn)(Adkins等，J.Am.Chem.Soc.，1938，60，1467；和Adkins等，J.Am.Chem.Soc.，1940，62，2422)中已知化合物(6a)。其可通過以下方法方便地制備在約70℃下，在乙酸異丙酯中，3-(4-羥基苯基)丙酸或3-(4-羥基苯基)丙烯酸經(jīng)過Rh/Al2O3氫化；然后在RuCl3和乙酸存在下，在乙酸異丙酯中，用NaOCl氧化所得環(huán)己醇。在本文實施例部分提供了這些以及本發(fā)明方法所有其它步驟的詳細(xì)內(nèi)容。
式(2)、式(4)和式(5)化合物本身是新化合物，并分別構(gòu)成本發(fā)明的再一些方面。當(dāng)式(5)化合物與含水甲磺酸和Ar1-SH混合時，原位形成式(4)化合物。然而，如果需要，通過在無Ar1-SH的情況下，在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷中，用酸(如三氟乙酸)處理原醇(5)，可以以純的形式分離它們。
本文公開新方法的產(chǎn)品具有通過γ分泌酶加工APP的抑制劑活性，并因此用于治療或預(yù)防涉及β-淀粉樣蛋白過量分泌和/或沉積的疾病，尤其是阿爾茨海默病。
經(jīng)本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品可用于制備藥用組合物，該組合物包含一種或多種所述產(chǎn)品或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選這些組合物具有單位劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液劑或混懸劑、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、透皮貼劑、自動注射器裝置或栓劑；用于口服、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于經(jīng)吸入或吹入給藥。為制備固體組合物如片劑，將主要活性成分與例如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)壓片成分(如wO 01/70677所描述)的藥用載體混合；和制成單位劑型。通常單位劑型含有活性成分1-100mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg。組合物的片劑或丸劑可包衣，或者組合以提供具有延長作用優(yōu)勢的劑型，如WO 01/70677中所述。
其中可加入組合物以口服給藥或注射給藥的液體形式包括水性溶液劑、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水或油混懸劑以及用食用油矯味的乳劑，如WO 01/70677所述。
為治療或預(yù)防阿爾茨海默病，活性成分每天的適宜劑量水平為約0.01-250mg/kg，優(yōu)選每天約0.05-100mg/kg，且尤其是每天約0.1-50mg/kg體重。可按每天1至4次的方案給予化合物。但是，在某些情況中，可使用這些限度外的劑量。
WO 01/70677和Biochemistry，2000，39(30)，8698-8704中公開了確定相關(guān)化合物對γ-分泌酶活性水平的測定方法。也參見J.Neuroscience Methods，2000，102，61-68。
實施例實施例13-(4-氧代-環(huán)己基)丙酸在70℃下，將3-(4-羥基苯基)丙烯酸(3.33Kg)、5％Rh/Al2O3催化劑(248g)和乙酸異丙酯(IPAc)(30L)的混合物氫化(200psi)12小時，然后冷卻和過濾。
向所得3-(4-羥基環(huán)己基)丙酸溶液中加入RuCl3(42g)和乙酸(5.6Kg)。冷卻至5℃后，攪拌下緩慢加入NaOCl水溶液(10-13％，26Kg)，溫度維持在5℃。在5℃下再攪拌3小時后，加入3N HCl(20L)和IPAc(15L)，分離各層，用IPAc(2×20L)萃取水層。用2MNaHSO3水溶液(10L)洗滌合并的有機(jī)層，硫酸鎂干燥，用碳處理并過濾。將所得溶液濃縮，溶劑換成庚烷∶IPAc 2∶1(20L)。向該溶液中加入晶種，溶劑換成9∶1庚烷∶IPAc，得到白色固體產(chǎn)物，收集，用庚烷洗滌，氮氣下干燥。
實施例2順式和反式-3-[4-(2，5-二氟苯基)-4-羥基環(huán)己基]丙酸(方法1)用THF(70mL)稀釋N，N，N，N-四甲基乙二胺(8.8ml，57.8mmol)，并通入N2(3×)，然后冷卻至-70℃。然后滴加入正丁基鋰(25.2mL，57.8mmol)，溫度維持在-60℃以下。于-65℃老化10分鐘后，滴加入1，4-二氟苯(6g，5.4mL，52.6mmol)，溫度維持在-60℃以下，將所得溶液于-60℃老化90分鐘。
在單獨的容器中，用N2(3×)吹掃3-(4-氧代-環(huán)己基)丙酸(5.38g，31.6mmol)的THF(80mL)溶液，然后冷卻至-65℃。在30分鐘內(nèi)，滴加入異丙基氯化鎂(2M的THF溶液)(15.5mL，31.0mmol)，溫度維持在-60℃以下。將所得溶液升溫至-10℃，然后緩慢加入以上制備的芳基鋰溶液，溫度維持在-60℃以下。加入完成后，使溫度緩慢升至-20℃。通過在0℃以下滴加入乙酸(6mL，104mmol)猝滅稠漿狀物，并升溫至環(huán)境溫度。向反應(yīng)混合物中加入2M HCl(140mL)，隨后加入甲苯(140mL)。分層，有機(jī)層用H2O(1×100mL)洗滌。
真空蒸發(fā)至干，得到約13克粗產(chǎn)物。在80℃下將該產(chǎn)物再溶于甲苯(45mL)，然后使之冷卻至45℃，并加入晶種，在晶種位置形成晶床(seedbed)。45℃下，30分鐘內(nèi)，滴加入庚烷(45mL)，然后將漿狀物冷卻至環(huán)境溫度。19小時后，過濾漿狀物，用2∶1庚烷∶甲苯(15ml)洗滌，然后用庚烷(15ml)洗滌，于50℃真空干燥。
方法2用THF(500mL)稀釋1-溴-2，5-二氟苯(157.3g，0.815mol)，并通入N2(3×)，然后冷卻至-30℃。然后滴加入異丙基氯化鎂(2.0M的THF溶液)(400mL，0.80mol)，溫度維持在-10℃以下。所得不透明的2，5-二氟苯基鎂格氏試劑于-10℃老化1.0小時。
在單獨的容器中，用N2(3×)吹掃3-(4-氧代-環(huán)己基)-丙酸(85.1g，0.50mol)的THF(1000mL)溶液，然后冷卻至-58℃。滴加入異丙基氯化鎂(2.0M的THF溶液)(240mL，0.48mol)，溫度維持在-55℃以下。將所得溶液于-55℃至-50℃老化0.5小時，然后在15分鐘內(nèi)升溫至-30℃，在該溫度下再保持0.5小時。將該溶液緩慢加入至冷卻至-30℃的二氟苯基鎂格氏試劑溶液中，以便溫度維持在-30℃至-20℃。所得稠漿狀物在-10℃以下老化0.75小時。在5℃以下用乙酸(86mL，1.50mol)猝滅混合物，升溫至10℃，然后用1M HCl(750mL)和甲苯(750mL)處理，于25℃老化10分鐘，然后分層，有機(jī)層用H2O(1×1250mL)洗滌，然后用1M NaOH(1250mL)萃取。NaOH層與甲苯(1500mL)一起攪拌，然后于22℃加入2M HCl(700mL)，將混合物攪拌5分鐘。甲苯層用H2O(2×1000mL)洗滌，然后過濾，真空蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物按方法1所述純化。
實施例3順式和反式-3-[4-(4-氯苯基)硫基-4-(2，5-二氟苯基)環(huán)己基]丙酸氮氣下，將4-氯苯硫酚(15.67g，108mmol)的二氯甲烷(46ml)溶液冷卻至-15℃，用乙醚合三氟化硼(14.3g，101mmol)處理。緩慢加入實施例2的原醇混合物(22g，77mmol)的二氯甲烷(245ml)溶液，溫度保持在-9℃至-15℃之間。再攪拌2小時后，蒸發(fā)溶劑，換成乙腈，乙腈也蒸發(fā)。殘渣用乙腈(30ml)打漿，并加入水(100ml)。將所得固體過濾，用水洗滌，于40℃真空干燥，用庚烷重結(jié)晶。HPLC分析表明為順式和反式異構(gòu)體的1∶1混合物。
實施例4順式-3-[4-(4-氯苯基)硫基-4-(2，5-二氟苯基)環(huán)己基]丙酸將實施例2的產(chǎn)物(100mg)和4-氯苯硫酚(70mg)加入至六氟丙-2-醇(0.5ml)和FC-75(0.5ml)混合物中，隨后加入三氟甲磺酸(8μl)。在環(huán)境溫度下，所得漿狀物攪拌過夜，然后過濾。
HPLC分析固體產(chǎn)物，表明得到了98.5％順式異構(gòu)體和1.5％反式異構(gòu)體的混合物。
實施例5順式-3-[4-(4-氯苯基)硫基-4-(2，5-二氟苯基)環(huán)己基]丙酸氮氣下，向攪拌下的4-氯苯硫酚(65.0g，0.449mol)和甲磺酸(1.07L)的混合物中緩慢加入水(118ml)，冷卻以維持溫度為30-40℃。一次性加入實施例2的原醇(106.8g，0.374mol)，10分鐘后，加入1克純化順式硫醚作為晶種。于36-42℃將混合物攪拌過夜，冷卻，用水(1.07L)緩慢稀釋，并繼續(xù)冷卻以維持溫度為22-39℃。再老化30分鐘后，過濾收集白色固體，用水洗滌，40℃下真空干燥。粗產(chǎn)物用乙腈打漿(每100克產(chǎn)物約300ml)，加熱回流，直至溶解完全，然后冷卻。收集所得結(jié)晶物質(zhì)，再用乙腈洗滌，40℃下真空干燥。經(jīng)分析最終純度為98.7wt％。
實施例6順式-3-[4-(4-氯苯基)磺?；?4-(2，5-二氟苯基)環(huán)己基]丙酸在50℃下，用過氧化氫(27.5wt％，4.07ml，36.5mmol)滴加處理實施例5的產(chǎn)物(5.0g，12.17mmol)的乙酸(50ml)溶液，混合物于55-60℃保持4.75小時。冷卻至環(huán)境溫度后，滴加入水(100ml)，所得漿狀物再攪拌1小時。過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，并于40℃下真空干燥。
實施例7順式-3-[4-(4-氯苯基)磺?；?4-(2，5-二氟苯基)環(huán)己基]丙酸鈉鹽45℃下，用2M氫氧化鈉水溶液(112ml)處理實施例6的產(chǎn)物(100g，0.226mol)的異丙醇(2L)溶液。常壓蒸餾所得溶液，除去1升餾出液。加入新鮮的異丙醇(1L)，重復(fù)蒸餾。再加入新鮮的異丙醇(1L)并再重復(fù)蒸餾后，使混合物冷卻至環(huán)境溫度，再老化1小時。過濾收集產(chǎn)物，用異丙醇洗滌，并于40℃下真空干燥。
實施例8[4-(2，5-二氟苯基)環(huán)己-3-烯基]丙酸向?qū)嵤├?的產(chǎn)物(2.5g，8.79mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氟乙酸(6.8ml，87.9mmol)。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后在水(50ml)和IPAc(150ml)之間分配。分層，有機(jī)層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘渣在IPAc中重結(jié)晶，并于40℃下真空干燥。
權(quán)利要求
1.一種制備式(1)化合物的方法 其中R代表H或堿金屬，Ar1代表4-氯苯基，且Ar2代表2，5-二氟苯基；所述方法包括步驟(a)在酸性介質(zhì)中，將式(2)順式-硫醚和式(3)反式-硫醚的混合物 與4-氯苯硫酚一起攪拌，所述硫醚混合物在該酸性介質(zhì)中部分溶解，從而使式(2)順式-硫醚優(yōu)先結(jié)晶；(b)收集式(2)順式-硫醚；(c)將式(2)順式-硫醚氧化成相應(yīng)的砜；和任選(d)用堿中和步驟(c)的產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸性介質(zhì)包含選自三氟乙酸和C1-4烷基磺酸的酸，所述C1-4烷基磺酸中一個或多個碳原子可任選被全氟化。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述酸為三氟乙酸、三氟甲磺酸或甲磺酸。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述酸性介質(zhì)還包含選自以下的溶劑正庚烷、甲基環(huán)己烷、三氟乙醇、六氟苯、三氟甲苯、六氟丙-2-醇、乙腈及其混合物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸性介質(zhì)為含有約5％至約15％體積水的甲磺酸。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述式(2)順式-硫醚和式(3)反式-硫醚的混合物由4-氯苯硫酚與式(4)烯烴反應(yīng)制備 其中Ar2代表2，5-二氟苯基，所述反應(yīng)在所述方法步驟(a)中使用的酸性介質(zhì)中進(jìn)行。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述式(2)順式-硫醚和式(3)反式-硫醚的混合物由4-氯苯硫酚與式(5)原醇反應(yīng)制備 其中Ar2代表2，5-二氟苯基，所述反應(yīng)在路易斯酸的存在下進(jìn)行，并將所述硫醚的混合物在所述方法步驟(a)進(jìn)行之前分離。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述式(2)順式-硫醚和式(3)反式-硫醚的混合物由4-氯苯硫酚與式(5)原醇反應(yīng)制備 其中Ar3代表2，5-二氟苯基，所述反應(yīng)在所述方法步驟(a)中使用的酸性介質(zhì)中進(jìn)行。
9.權(quán)利要求6或權(quán)利要求8的方法，其中所述酸性介質(zhì)包括酸和六氟丙-2-醇以及選自全氟己烷和全氟化2-丁基四氫呋喃的共溶劑。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述酸為三氟甲磺酸。
11.權(quán)利要求6或權(quán)利要求8的方法，其中所述酸性介質(zhì)為含有約5％至約15％體積水的甲磺酸。
12.權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的方法，其中式(5)原醇按以下步驟制備(a)將羧酸(6a)轉(zhuǎn)化為鎂鹽(6b) (b)使(6b)與Ar2-M′反應(yīng)；和(c)用酸處理所得產(chǎn)物；其中M′代表Li、MgX或CeX2；X代表Cl、Br或I；和Ar2代表2，5-二氟苯基。
13.式(5)的化合物 其中Ar2為2，5-二氟苯基。
14.式(4)的化合物 其中Ar2為2，5-二氟苯基。
15.式(2)的化合物 其中Ar1為4-氯苯基，且Ar2為2，5-二氟苯基。
全文摘要
提供了式(1)化合物的立體選擇性路線其中R代表H或堿金屬，Ar
文檔編號C07C317/44GK1918106SQ200580005003
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月20日
發(fā)明者K·M·J·布蘭茲, S·E·布魯爾, A·J·達(dá)維斯, U·H·多林, D·C·哈蒙德, D·R·利伯曼, J·P·斯科特 申請人:默沙東有限公司, 默克公司