專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的螺環(huán)狀環(huán)己烷衍生物的制作方法
取代的螺環(huán)狀環(huán)己烷衍生物本發(fā)明涉及對(duì)μ -阿片樣受體和ORL 1-受體具有親合性的取代的螺環(huán)狀環(huán)己烷 衍生物，它們的制備方法，包含這些化合物的藥物和這些化合物用于制造藥物的用途。對(duì)μ -阿片樣(Opioid)受體和ORL 1-受體具有親合性的螺環(huán)狀環(huán)己烷衍生物是 現(xiàn)有技術(shù)已知的。在本文中，例如能夠以全文范圍的方式提及以下文獻(xiàn)WO 2004/043967, WO 2005/063769， WO 2005/066183， W02006/018184, WO 2006/108565， WO 2007/124903 和 WO 2008/009416。但是，所述已知化合物在各方面不令人滿(mǎn)意且需要具有相當(dāng)?shù)幕蚋玫男阅艿钠?它化合物。因此，在適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合檢驗(yàn)中，已知化合物偶而顯示出對(duì)hERG離子通道、L型鈣離子 通道(苯烷基胺、苯并硫氮雜革、二氫吡啶結(jié)合部位)或在BTX檢驗(yàn)中對(duì)鈉通道(箭毒蛙 堿)的一定親合力，其在每一情形下能夠理解為心血管副作用的指示。此外，許多已知化合 物僅僅顯示出在含水介質(zhì)中僅低的溶解度，其尤其可能不利地影響生物利用率。另外，已知 化合物的化學(xué)穩(wěn)定性通常僅僅是不足夠的。因此，所述化合物有時(shí)不呈現(xiàn)適當(dāng)?shù)膒H、UV或 氧化穩(wěn)定性，其可能不利地影響儲(chǔ)藏穩(wěn)定性以及尤其口服生物利用率。此外，所述已知化合 物在有些情況下具有不利的PK/PD (藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué))特性，其例如可表現(xiàn)為太長(zhǎng)時(shí)間 的持續(xù)作用。所述已知化合物的代謝穩(wěn)定性看起來(lái)也需要改進(jìn)。改進(jìn)的代謝穩(wěn)定性可指示出提 高的生物利用率。應(yīng)該將和參與醫(yī)藥物質(zhì)吸收和排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)分子存在弱相互作用或不存在 相互作用考慮為改進(jìn)的生物利用率和可能低的藥物相互作用的指征。此外，醫(yī)藥物質(zhì)的分 解和排泄所涉及的與酶相互作用也應(yīng)該盡可能低，因?yàn)榇祟?lèi)測(cè)試結(jié)果也意味著預(yù)計(jì)低的或 者甚至完全沒(méi)有醫(yī)藥物質(zhì)相互作用。形成本發(fā)明基礎(chǔ)的目的是提供適用于藥學(xué)目的并提供與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比的 優(yōu)點(diǎn)的化合物。該目的通過(guò)提供本發(fā)明權(quán)利要求的主題實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，能夠制造取代的螺環(huán)狀環(huán)己烷衍生物，其對(duì)μ-阿片樣受 體和ORL 1-受體具有親合性。本發(fā)明涉及通式(1)的化合物
權(quán)利要求
1
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式(1.1)，(1.2)，(1.3)，(1.4)，(1.5)， (1.6)或(1.7)
3
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其具有通式(2. 1)，(2. 2)，(2. 3)或(2. 4)
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其具有通式(2. 1. 1)或(2. 1.4)
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中 X 表示-0-或-NR17-；R0在每一情況下獨(dú)立地表示-C"-脂族基團(tuán)，-C3_12-脂環(huán)族基團(tuán)，-芳基，-雜芳基，-Cu-脂族基團(tuán)-c3_12-脂環(huán)族基團(tuán)，-Cu-脂族基團(tuán)-芳基，-Cu-脂族基團(tuán)-雜芳 基，-c3_8-脂環(huán)族基團(tuán)-Cu-脂族基團(tuán)，-c3_8-脂環(huán)族基團(tuán)-芳基或-c3_8-脂環(huán)族基團(tuán)-雜芳 基；R1 表示-CH3 ；R2表示-H或-CH3 ；R8表示-H或-F ；R12在每一情況下獨(dú)立地表示-H，-R0, -OR13或-NR14R15 ；R13在每一情況下獨(dú)立地表示-H或R。；R14和R15彼此獨(dú)立地表示-H或Rtl ；或R14和R15合起來(lái)表示-CH2CH2OCH2CH2-CCH2CH2NR1 6OI2CH2-或-(CH2)3_6-;R16表示-H或-Ch6-脂族基團(tuán)；R17 表示-H，-R0, -COR12 或-S ( = 0) 2R12 ；禾口Y1^ Υ/> γ2> γ2\ γ3> γ3’、Y4和Y/分別彼此獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的 組-H，-F，-Cl，-CN, -Cu-脂族基團(tuán)，-CV8-脂族基團(tuán)-NH-CV8-脂族基團(tuán)，-CV8-脂族基 團(tuán)-N^8-脂族基團(tuán))2，-S-Ch8-脂族基團(tuán)，-S-芳基，-芳基和-(V8-脂族基團(tuán)-芳基；前 提條件是殘基Yp Y1U，、Υ3、V、Y4和V中的至少一個(gè)不同于-H ；和Ra 表示-H, -F, -Cl, -CN 或-CH3O
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自由下列組成的組 (士)_Ν，N，2-三甲基-4-苯基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3， 4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1，2，3-三甲酸鹽; (士)_N，N，2-三甲基-4-苯基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3， 4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1，2，3-三甲酸鹽; (士)-2-甲基-4-( 二甲基氨基)1-4-苯基-螺[環(huán)己烷-l，8，-(5，6，8，9-四氫-吡 喃并[3，4-b] -7-氮雜-吲哚)]；2-羥基丙烷-1，2，3-三甲酸鹽; (士)-2-芐基-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； (士)-2-芐基-N，N-二甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶 并[3,4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1，2，3-三甲酸鹽； (士)-2-(3-氟芐基)-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷-1， 1，-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺； N，N，3，5-四甲基-4-苯基_4，，9，-二氫_3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡喃并[3,4-b] 吲哚]-4-胺； N，N，2，6-四甲基-4-苯基_4，，9，-二氫_3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡喃并[3,4-b] 吲哚]-4-胺； N，N，2，5-四甲基-4-苯基_4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡喃并[3,4-b] 吲哚]-4-胺； 2-芐基-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3， 4-b]吲哚]-4-胺； 2-(4-氟芐基)-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3，4_b]吲哚]-4-胺； N，N，2，3-四甲基-4-苯基_4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡喃并[3，4_b] 吲哚]-4-胺； N，N-二甲基-3，4-二苯基 _4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷 _1，1，_ 吡喃并[3，4_b] 吲哚]-4-胺； 2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡 喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 3_(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’_ 二氫-3’H-螺[環(huán)己烷-1， 1，-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺； N，N，3-三甲基-4-苯基-4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡喃并[3，4_b]吲 哚]-4-胺； 3-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3， 4-b]吲哚]-4-胺； 2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ _吡喃并[3， 4-b]吲哚]-4-胺； N，N-二甲基-2-(甲硫基)-4-苯基-4’，9’ - 二氫-3’ H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4’，9’ - 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 3，3-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4’，9’ -二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ _吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2，2-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； N，N，3，5-四甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡啶并[3,4-b] 吲哚]-4-胺； N，N，2，6-四甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡啶并[3,4-b] 吲哚]-4-胺； N，N，2，5-四甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡啶并[3,4-b] 吲哚]-4-胺； 2-芐基-N，N-二甲基-4-苯基_2’，3’，4’，9’ -四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡啶并[3， 4-b]吲哚]-4-胺； 2-(4-氟芐基)-N，N-二甲基-4-苯基-2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡啶 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； N，N，2，3-四甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡啶并[3,4-b] 吲哚]-4-胺； N，N-二甲基-3，4-二苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶并[3,4-b] 吲哚]-4-胺；,4,4’，9’-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1: ’，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1: ，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ ，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ ，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’-吡啶并 -吡啶并 -吡啶并 -吡啶并 -吡啶并 2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-4-苯基-2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡啶 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 3_(( 二甲基氨基)甲基)-N，N-二甲基-4-苯基-2’，3’，4’，9’_四氫螺[環(huán)己烷-1， 1，_吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺; N，N，3-三甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶并[3，4_b]吲 哚]-4-胺； 3-氟-N，N-二甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶并[3， 4-b]吲哚]-4-胺； 2-氟-N，N-二甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶并[3， 4-b]吲哚]-4-胺； N，N-二甲基-2-(甲硫基)-4-苯基-2，，3V [3，4-b]吲哚]-4-胺； N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2，，3 V [3，4-b]吲哚]-4-胺； 3，3-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-2，，3，，4， [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2，2-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-2，，3，，4， [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-2，，3，，4， [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2-芐基-6，-氟-N，N-二甲基-4-苯基_4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡 喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 6，-氟-2-(3-氟芐基)-N，N-二甲基-4-苯基_4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷-1， 1，-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 2-(3-氟芐基)-N，N-二甲基-4-苯基-2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡啶 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 3，6，-二氟-N，N-二甲基-4-苯基_4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2，6，-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，-二氫_3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 3,3,6'-三氟-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，-二氫_3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 2,2,6'-三氟-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，-二氫_3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 2,6,6'-三氟-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，-二氫_3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 2,2,6'-三氟-N-甲基-4-苯基_4，，9，-二氫_3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2，6，- 二氟-N-甲基-4-苯基-4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 2,6,6'-三氟-N-甲基-4-苯基-4，，9，-二氫_3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 3,3,6'-三氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷-1， 1，-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 4-丁基-3,3,6'-三氟-N，N-二甲基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷 _1，1，-吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 2,2,6'-三氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷-1， 1，-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 4-丁基-2，2，6，-三氟-N，N-二甲基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷 _1，1，-吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 2,6,6'-三氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷-1， 1，-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 4-丁基 _2，6，6，-三氟-N，N-二甲基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷 _1，1，-吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 3，6，-二氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4，，9，-二氫 _3，H-螺[環(huán)己烷-1， 1，-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 4-丁基 _3，6，-二氟-N，N-二甲基 _4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷 _1，1，_ 吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2，6，-二氟-N，N-二甲基-4-(噻吩-2-基)-4，，9，-二氫 _3，H-螺[環(huán)己烷-1， 1，-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 4-丁基 _2，6，-二氟-N，N-二甲基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷 _1，1，_ 吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 3,3,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷-1， 1，_吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺; 2,2,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷-1， 1，_吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺; 3,6，-二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2，，3，，4，，9，_ 四氫螺[環(huán)己烷 _1，1，_ 口比 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 2，6，_ 二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基-2，，3，，4，，9，_ 四氫螺[環(huán)己烷 _1，1，_ 口比 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 2,6,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1， 1，_吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺; 3，3_ 二氟-N，N-二甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2,2-二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 3-氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2-氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶并 [3,4-b]吲哚]-4-胺； 2,6-二氟-4-(3-氟苯基)-N，N-二甲基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺； (E)-I-(4- ( 二甲基氨基)-3-氟-4- (3-氟苯基)-3，，4，- 二氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡 啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’ H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮； (E)-I-(4- ( 二甲基氨基)-2-氟-4- (3-氟苯基)-3，，4，- 二氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡 啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’ H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮； (E)-l-(4-( 二甲基氨基)-3，3_ 二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’ - 二氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1， 1’ -吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’ H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮； (E)-l-(4-( 二甲基氨基)-2，2_ 二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’ - 二氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1， 1’ -吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’ H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮； (E)-l-(4-( 二甲基氨基)-2，6_ 二氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’ - 二氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1， 1’ -吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’ H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮； (E) -H4- ( 二甲基氨基)-3，6，- 二氟-4- (3-氟苯基)-3，，4，- 二氫螺[環(huán)己烷-1， 1’ -吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’ H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮； (E) -H4- ( 二甲基氨基)-2，6，- 二氟-4- (3-氟苯基)-3，，4，- 二氫螺[環(huán)己烷-1， 1’ -吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’ H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮； (E)-U4-(二甲基氨基)-3，3，6，-三氟-4-(3-氟苯基)-3，，4，- 二氫螺[環(huán)己 烷_(kāi)1，1，-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2，(9，H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮; (E)-U4-(二甲基氨基)-2，2，6，-三氟-4-(3-氟苯基)-3，，4，- 二氫螺[環(huán)己 烷_(kāi)1，1，-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2，(9，H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮; (E)-I-G-(二甲基氨基)-2，6，6，-三氟-4-(3-氟苯基)-3，，4，- 二氫螺[環(huán)己 烷_(kāi)1，1，-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2，(9，H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮; 2-甲基-4-( 二甲基氨基)1-4-苯基-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，8’ -(5,6,7,8,9-五氫吡啶并 [3，4吐]-7-氮雜-吲哚)] N，N，2-三甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶并[3,4-b]吲 哚]-4-胺； 2-芐基-N，N-二甲基-4-苯基_2’，3’，4’，9’ -四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡啶并[3， 4-b]吲哚]-4-胺；和 2-芐基-N，N-二甲基-4-苯基_2’，3’，4’，9’ -四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡啶并[3， 4-b]吲哚]-4-胺； 6，-氟-2-(3-氟芐基)-N，N-二甲基-4-苯基_4，，9，- 二氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡 喃并-[3，4-b]吲哚]-4-胺； 2-(3-氟芐基)-N，N-二甲基-4-苯基-2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡啶 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4’，9’ - 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； N，N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2’，3’，4’，9’ -四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶并10[3,4-b]吲哚]-4-胺； 2-(3-氟芐基)-N，N-二甲基-4-苯基-2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡啶 并[3，4-b]吲哚]-4-胺； 2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基-4，，9，- 二氧-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3， 4-b]吲哚]-2-基)乙酸-甲基酯； 2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3， 4-b]吲哚]-4-胺； 2-烯丙基-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2，6，-二氟-N，N-二甲基-4-苯基-4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 4-( 二甲基氨基)-4-苯基-4，，9，- 二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3,4-b] 吲哚]-2-基)甲醇； 2，6，-二氟-N，N-二甲基-4-苯基_4，，9，-二氫-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，_吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺； 2-氟-N，N-二甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶并[3， 4-b]吲哚]-4-胺； 2-氟-N，N-二甲基-4-苯基_2，，3，，4，，9，-四氫螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡啶并[3， 4-b]吲哚]-4-胺； 2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基-4，，9，- 二氧-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3， 4-b]吲哚]-2-基)乙醇； 2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基-4，，9，- 二氧-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3， 4-b]吲哚]-2-基)甲基)異二氫吲哚-1，3-二酮； N-((4-( 二甲基氨基)-4-(3-氟苯基)-4’，9’_ 二氫-3’ H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’_吡喃 并[3，4-b]吲哚]-2-基)甲基)-3-苯基肉桂酰胺； 2-(2- -(二甲基氨基)-4-苯基_4’，9’ - 二氫-3’ H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1’ -吡喃并 [3,4-b]吲哚]-2-基)乙氧基)乙酸叔丁酯； 2-(4-( 二甲基氨基)-4-苯基-4，，9，- 二氧-3，H-螺[環(huán)己烷_(kāi)1，1，-吡喃并[3， 4-b]吲哚]-2-基)乙腈或其生理相容的鹽。
8.藥物，包含至少一種形式為單一立體異構(gòu)體或它們的混合物、游離化合物和/或它 們的生理相容的鹽的根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的化合物，以及任選的適當(dāng)?shù)奶砑觿┖?或助 劑和/或任選的其它活性物質(zhì)。
9.形式為單一立體異構(gòu)體或它們的混合物、游離化合物和/或它們的生理相容的鹽的 根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的化合物在用于治療疼痛的藥物制備中的用途。
10.形式為單一立體異構(gòu)體或它們的混合物、游離化合物和/或它們的生理相容的鹽 的根據(jù)權(quán)利要求1-7之一所述的化合物在用于治療以下癥狀的藥物制備中的用途焦慮狀態(tài)，壓力和壓力相關(guān)的綜合征，抑郁，癲癇癥，阿爾茨海默氏病，老年性癡呆，一般性認(rèn)知功 能障礙，學(xué)習(xí)和記憶障礙(作為促智藥)，戒斷癥狀，酒精和/或毒品和/或藥物濫用和/或 依賴(lài)性，性功能障礙，心血管疾病，低血壓，高血壓，耳鳴，瘙癢，偏頭痛，聽(tīng)力損傷，不足的腸 內(nèi)運(yùn)動(dòng)，飲食失調(diào)，厭食，肥胖癥，活動(dòng)性障礙，腹灣，惡病質(zhì)，尿失禁或作為肌肉松弛藥，抗 驚厥藥或麻醉劑，或用于在由阿片樣鎮(zhèn)痛劑或由麻醉劑所進(jìn)行處理中的輔助給藥，用于利 尿或抗尿鈉排泄，緩解焦慮，用于調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)活性，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和用于與其相關(guān)的 神經(jīng)退行性疾病，用于治療戒斷癥狀和/或用于降低阿片樣物質(zhì)的成癮可能性。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)μ-阿片樣(opioid)受體和ORL 1-受體具有親合性的化合物，用于制備它們的方法，包含該化合物的藥物和該化合物用于制備藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P25/30GK102046633SQ200980119293
公開(kāi)日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者B·諾爾特, C·欣策, H·?？? H·松嫩沙因, K·林茨, S·弗羅爾曼, S·策莫爾卡, W·恩格爾貝格爾, W·施勒德 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司