專利名稱：芳氧基烷基氨基甲酸酯類衍生物,它們的制備方法與治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是芳氧基烷基氨基甲酸酯衍生物，它們的制備方法與治療用途。
本發(fā)明的化合物符合下述式(I) 式中m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；X代表氧或硫原子或SO或SO2基團(tuán)；R1和R2彼此獨(dú)自地代表氫原子或C1-3烷基，或R1和R2一起構(gòu)成-(CH2)p-基團(tuán)，其中p代表1-5的整數(shù)，以便n+p是2-5的整數(shù)；R3代表氫原子或氟原子或羥基或甲基；R4代表通式CHR5CONHR6基團(tuán)，其中R5代表氫原子或C1-6-烷基和R6代表氫原子或C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；Y代表Y1基團(tuán)特別地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、2，3二氮雜萘基(phtalazinyle)、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基；Y1基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的取代基Y2取代，或被Y3基團(tuán)取代；
Y2代表鹵素原子、氰基、硝基、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-硫代烷基、C1-8-氟烷基、C1-8-氟烷氧基、C1-8-氟硫代烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷氧基、C3-7-環(huán)烷基-C1-8-亞烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-8-烷氧基、羥基、NR7R8，NHCOR7，NHSO2R7，COR7，CO2R7，CONR7R8，SO2R7，SO2NR7R8，-O-(C1-3-亞烷基)-O-、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C8-亞烷基、苯基-C1-C8-烷氧基或苯基-C1-C8-烷硫代基；Y3代表特別地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基的基團(tuán)；這個(gè)或這些Y3基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的基團(tuán)Y2取代；R7和R8彼此獨(dú)自地代表氫原子或C1-6-烷基，或與它們帶的氮原子一起構(gòu)成吖丁啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、吖庚因、哌嗪的環(huán)，該環(huán)任選地被C1-3-烷基或芐基取代。
在式(I)化合物中，第一組化合物是，其中Y代表Y1基團(tuán)特別地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并唑基；Y1基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基，更特別地被一個(gè)或兩個(gè)取代基Y2取代，或被Y3基團(tuán)取代；Y2代表鹵素原子，更特別地氯、氟或溴、氰基、C1-8-烷基，更特別地甲基、異丙基、丁基、叔丁基或四甲基丁基、C1-8-烷氧基，更特別地甲氧基、乙氧基或丙氧基、C1-8-氟烷基，更特別地三氟甲基，C1-8-氟烷氧基，更特別地三氟甲氧基、苯氧基、苯基-C1-C8-亞烷基，更特別地苯基-(1，1-二甲基亞甲基)；Y3代表苯基；Y3可以被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的基團(tuán)，更特別地被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)Y2取代。
在如前面定義的第一組化合物中，第二組化合物是，其中Y代表Y1基團(tuán)特別地選自苯基或萘基；Y1基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的取代基，更特別地被一個(gè)或兩個(gè)取代基Y2基團(tuán)取代，或被Y3基團(tuán)取代；Y2代表鹵素原子，更特別地氯、氟或溴，氰基、C1-8-烷基，更特別地甲基、異丙基、丁基、叔丁基或四甲基丁基、C1-8-烷氧基，更特別地甲氧基、乙氧基或丙氧基，C1-8-氟烷基，更特別地三氟甲基、C1-8-氟烷氧基，更特別地三氟甲氧基、苯氧基、苯基-C1-C8-亞烷基，更特別地苯基-(1，1-二甲基亞甲基)；Y3代表苯基；Y3可以被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的基團(tuán)，更特別地被一個(gè)或兩個(gè)Y2基團(tuán)取代。
在式(I)化合物中，第三組化合物是，其中m代表0、1、2或3；和/或n代表0、1、2或3；和/或R1和R2彼此獨(dú)自地代表氫原子或C1-3-烷基，或R1和R2一起構(gòu)成-(CH2)p-基團(tuán)，其中p代表1-5的整數(shù)，以便n+p是2-5的整數(shù)；其條件是R1和R2彼此獨(dú)自地代表氫原子或C1-3-烷基，而m+n＞1。
在如前面定義的第三組化合物中，第四組化合物是，其中m代表0、1、2或3；和/或n代表0、1、2或3；和/或R1和R2一起構(gòu)成-(CH2)p-基團(tuán)，其中p代表1-4的整數(shù)，以致n+p等于4。
在式(I)化合物中，第五組化合物是，其中X代表氧原子。
在式(I)化合物中，第六組化合物是，其中R3代表氫原子。
第七組由其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、Y1、Y2、Y3、n和m同時(shí)如這些上述化合物小組中所定義的化合物組成。
式(I)化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱碳原子。它們能以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。這些對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的混合物，其中包括外消旋混合物都是本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物能以堿或與酸的加成鹽形式存在。這樣一些加成鹽都是本發(fā)明的一部分。
使用在藥學(xué)上可接受的酸制備這些鹽很有利，而例如純化或分離式(I)化合物時(shí)使用的其它酸鹽也是本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以呈水合物或溶劑化物形式，即呈與一個(gè)或多個(gè)水分子或與溶劑締合或化合的形式。這樣一些水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，應(yīng)該理解-Ct-z，其中t和z可以取值1-8，含碳鏈可以有t-z個(gè)碳原子，例如C1-3含碳鏈，它可以有1-3個(gè)碳原子，-烷基，直鏈或支鏈飽和脂族基團(tuán)；例如C1-3烷基代表有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈含碳鏈，更特別地甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基；-亞烷基，直鏈或支鏈飽和二價(jià)烷基，例如C1-3-亞烷基代表有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)含碳鏈，更特別地亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、亞丙基、1，1-二甲基亞甲基；-環(huán)烷基，環(huán)狀烷基，例如C3-5環(huán)烷基代表有3-5個(gè)碳原子的環(huán)狀含碳鏈，更特別地環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基；-亞烯基，二價(jià)不飽和的有2個(gè)碳的脂族基團(tuán)，更特別地乙烯；-烷氧基，具有直鏈或支鏈飽和脂肪鏈的-O-烷基；-硫烷基，具有直鏈或支鏈飽和脂族鏈的-S-烷基；-氟烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子已被氟原子取代的烷基；-氟烷氧基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子已被氟原子取代的烷氧基；-氟硫代烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子已被氟原子取代的硫烷基；-鹵素原子，氟、氯、溴或碘。
可以采用下面流程說(shuō)明的不同方法制備本發(fā)明的化合物。
于是，制備方法(流程1)是在例如甲苯或二氯乙烷的溶劑中，在溫度0-80℃下，讓通式(II)胺(式中Y、X、R1、R2、R3、m和n如式(I)中所定義)與通式(III)的碳酸鹽(式中Z代表氫原子或硝基，R5如式(I)中所定義和R代表甲基或乙基)進(jìn)行反應(yīng)。使用式R6NH2胺通過(guò)氨解作用將如此得到的式(IV)氨基甲酸酯再轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中R6如式(I)中所定義。這種氨解反應(yīng)可以在例如甲醇或乙醇的溶劑中，或在甲醇與四氫呋喃的溶劑混合物中進(jìn)行。
流程1 式中R2更特別地代表氫原子的式(I)化合物的其它制備方法(流程2)，是讓式(IIa)衍生物(式中W代表羥基、甲磺酸酯(mésylate)、甲苯磺酸酯基團(tuán)或氯、溴和碘原子，和式中Y、X、R1、R3、m和n如式(I)中所定義)與通式結(jié)構(gòu)(V)的唑烷-二酮(式中R5如式(I)中所定義)進(jìn)行反應(yīng)，得到通式結(jié)構(gòu)(VI)的唑烷-二酮衍生物。在W代表羥基基團(tuán)的情況下，根據(jù)Mitsunobu條件(《合成》(Synthesis)，1981，1-28)，例如在三苯基膦存在下通過(guò)偶氮二甲酸二乙酯或二異丙酯的作用，可以進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。在W代表氯、溴或碘原子或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基團(tuán)的情況下，可以在例如1，1，3，3-四甲基胍、氫化鈉或叔丁醇鈉的堿存在下，在例如四氫呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺的溶劑中，在溫度0℃至溶劑回流溫度下進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。然后，通過(guò)氨解作用，使用式R6NH2胺，其中R6如式(I)中所定義，將如此得到的式(VI)唑烷-二酮衍生物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物。
流程2 獲得式(I)化合物(式中X更特別地代表氧原子)的另一個(gè)實(shí)施方案(流程3)在于，例如按照Mitsunobu反應(yīng)條件(《合成》，1981，1-28)或改進(jìn)的Mitsunobu反應(yīng)條件(《四面體通訊》(TetrahedronLetters)，1993，34，1639-1642)，讓式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)醇衍生物與通式結(jié)構(gòu)YOH酚衍生物(式中Y如式(I)中所定義)進(jìn)行反應(yīng)，然后，通過(guò)氨解作用，使用式R6NH2胺，其中R6如式(I)中所定義，將氨基甲酸酯衍生物(IVa)和唑烷二酮(VIa)轉(zhuǎn)化成式(I)化合物。
在式(VIIa)、(VIIb)和(VIIc)中，R1、R2、R3、R5、R6、m、n和R如前面所定義。
流程3 獲得式(I)化合物(式中Y更特別地代表芳基-芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基或雜芳基-雜芳基類的Y1-Y3基團(tuán))的另一個(gè)實(shí)施方案(流程4)在于，例如按照Suzuki反應(yīng)條件(《Chem.Rev.》，1995，95，2457-2483)，讓通式結(jié)構(gòu)(VIII)芳基鹵衍生物(式中U是溴原子或碘原子，而Y1、X、R1、R2、R3、R5、R6、n和m如式(I)中所定義)與式Y(jié)3B(OH)2的芳基-或雜芳基-硼酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)(式中Y3如式(I)中所定義)或按照Stille反應(yīng)條件(《Angew.Chem.Int.Ed.》，1986，25，504-524)，與式Y(jié)3Sn(R′)3芳基-或雜芳基-三-烷基錫烷衍生物進(jìn)行反應(yīng)(式中Y3如式(I)中所定義，而R′是C1-4-烷基)。
流程4
通式結(jié)構(gòu)(II)、(IIa)、(III)、(V)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIII)化合物和通式結(jié)構(gòu)YOH酚衍生物的制備方式?jīng)]有描述過(guò)，它們可從市場(chǎng)上獲得或在文獻(xiàn)中已描述，或可以根據(jù)已描述的或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備得到。
式R6NH2胺可從市場(chǎng)上獲得。
下面的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的一些化合物的制備方法。這些實(shí)施例不是限制性的，只是說(shuō)明本發(fā)明。微量分析、紅外光譜和NMR和/或LC-MS(液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用)證實(shí)所得到化合物的結(jié)構(gòu)和純度。
PF(℃)代表以攝氏度表示的熔點(diǎn)。
實(shí)施例標(biāo)題中用括號(hào)表示的編號(hào)相應(yīng)于下表第1欄的編號(hào)。
UICPA(國(guó)際純化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)協(xié)會(huì)-英語(yǔ)為IUPAC)的縮寫已用于下述實(shí)施例中化合物的命名。例如，對(duì)于聯(lián)苯基，已遵守下述編號(hào) 實(shí)施例1(第1號(hào)化合物){2-[(4-氯苯基)氧]乙基}氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 1.1.[(苯氧基羰基)氧]乙酸乙酯往25g(240mmol)羥乙酸乙酯和55ml(315mmol)二異丙基乙胺在500ml甲苯中的溶液，在室溫下緩慢添加32ml(256mmol)氯甲酸苯酯。在室溫下攪拌2小時(shí)。分離生成的鹽，濾液在減壓下濃縮。得到53.7g原樣用于后續(xù)步驟的油狀產(chǎn)物。
1.2.{[({2-[(4-氯苯基)氧]乙基}氨基)羰基]氧}乙酸乙酯0.6g(3.5mmol)[(4-氯苯基)氧]乙胺(《Chim.Ther.》，1973，8，259-270)和1.3g(5.8mmol)在步驟1.1.制備的[(苯氧基羰基)氧]乙酸乙酯在30ml甲苯中的溶液在60℃加熱一夜。蒸發(fā)至干，該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯和環(huán)己烷30/70混合物洗脫。得到0.7g含有～10％唑烷-二酮成環(huán)產(chǎn)物的油狀產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
1.3.{2-[(4-氯苯基)氧]乙基}氨基甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯把3.5ml(7mmol)2M甲胺在四氫呋喃中的溶液添加到0.7g(2.3mmol)在步驟1.2.制備的{[({2-[(4-氯苯基)氧]乙基}氨基)羰基]氧}乙酸乙酯在5ml甲醇中的溶液。任其在室溫下進(jìn)行反應(yīng)一夜。蒸發(fā)至干，殘留的固體用己烷洗滌，然后用異丙醚洗滌，得到0.59g粉末狀的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)147-149LC-MSM+H＝287RMN-1H(DMSO)δ(ppm)7,75(m，1H)，7,40(m，1H)，7,25(d，2H)，6,95(d，2H)，4,35(s，2H)，3,95(t，2H)，3,35(m，2H)，2,60(d，3H)實(shí)施例2(第11號(hào)化合物)(2-[(4-氰基苯基)氧]乙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙酯2.1.3-(2-羥基乙基)-1，3-唑烷-2，4-二酮 在2小時(shí)內(nèi)，往49ml(95mmol)1.9M碳酰氯在甲苯中的溶液(該溶液稀釋在50ml四氫呋喃中并用冰浴冷卻)滴加3ml(39.6mmol)乙醇酸甲酯在25ml四氫呋喃中的溶液。然后在室溫下攪拌16小時(shí)和蒸發(fā)至干。與30ml二氯甲烷共蒸發(fā)4次。將該殘留物溶于40ml乙腈中，再在1小時(shí)內(nèi)將其滴加到3.4ml(59.4mmol)乙醇胺和30ml(178mmol)二異丙基乙胺在乙腈和二氯甲烷50/10混合物(已用冰浴冷卻)中的溶液。然后，在室溫下攪拌16小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾，蒸發(fā)至干，該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯和n-己烷混合物(先70/30，后80/20)洗脫，得到4.9g白色固體狀的產(chǎn)物。
2.2.(2-[(4-氰基苯基)氧]乙基)氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙酯往0.13g(0.88mmol)在步驟2.1.制備的3-(2-羥基乙基)-1，3-唑烷-2，4-二酮、0.35g(1.35mmol)三苯基膦和0.10g(0.89mmol)4-羥基苯并腈在2ml用冰浴冷卻的苯中的溶液，滴加0.61ml(1.35mmol)2.2M偶氮二甲酸二乙酯在甲苯中的溶液。然后，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)至干，該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(先99/1，后98/2)洗脫。該產(chǎn)物溶于1.5ml7M(10.5mmol)氨在甲醇中的溶液。攪拌一小時(shí)。過(guò)濾沉淀，用乙酸乙酯洗滌，得到0.035g白色固體。
熔點(diǎn)(℃)204-206LC-MSM+H＝264RMN-1H(DMSO)δ(ppm)7,55(d，2H)，7,05(m，1H)，6,90-6,80(m+d，4H)，4,35(s，2H)，4,05(t，2H)，3,45(m，2H)實(shí)施例3(第58號(hào)化合物)[4-(1-萘氧基)丁基]氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙酯 3.1.3-[4-(1-萘氧基)丁基]-1，3-唑烷-2，4-二酮往3.1g(11.1mmol)1-[(4-溴丁基)氧]萘(《Eur.J.Med.Chem.》，1997，32，175-179)和1.35g(13.3mmol)1，3-唑烷-2，4-二酮(《J.Med.Chem.》，1991，34，1542-1543)在30ml四氫呋喃中的溶液，滴加2.55g(22.2mmol)1，1，3，3-四甲基胍在15ml四氫呋喃中的溶液。加熱回流8小時(shí)。再添加0.28g(2.7mmol)1，3-唑烷-2，4-二酮和0.32g(2.7mmol)1，1，3，3-四甲基胍，再加熱回流4小時(shí)。該反應(yīng)混合物使用冰浴冷卻，添加100ml乙酸乙酯，然后添加50ml 1M鹽酸水溶液。傾析，該含水相用2×80ml乙酸乙酯提取。然后，這些有機(jī)相先用80ml水，再用80ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。它們用硫酸鈉干燥，再蒸發(fā)至干。該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用環(huán)己烷和乙酸乙酯80/20混合物洗脫，得到2.0g產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
3.2.[4-(1-萘氧基)丁基]氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙酯將1.50g(5.0mmol)在步驟3.1.制備的3-[4-(1-萘氧基)丁基]-1，3-唑烷-2，4-二酮溶于10ml四氫呋喃和28ml 7N(200mmol)氨甲醇溶液的混合物中。讓其在室溫下反應(yīng)一夜，然后蒸發(fā)至干。這種產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用二氯甲烷和甲醇97/3混合物洗脫。在乙酸乙酯中重結(jié)晶，然后用乙醚洗滌，得到0.73g白色固體狀的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)80-82LC-MSM+H＝317RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)8,25(dd，1H)，7,80(dd，1H)，7,55-7,30(m，4H)，6,80(d，1H)，6,00(m，1H)，5,65(m，1H)，5,05(m，1H)，4,65(s，2H)，4,20(t，2H)，3,35(m，2H)，2,00(m，2H)，1,90(m，2H)實(shí)施例4(第85號(hào)化合物)4-[(4′-氟-4-聯(lián)苯基)氧]-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 4.1.4-[(4-溴苯基)氧]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯往2.01g(10mmol)4-羥基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在20ml二甲基甲酰胺中的溶液，添加7g(40mmol)1-溴-4-氟苯和2.5g(50mmol)50％在礦物油中的氫化鈉。該混合物在100℃攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。該殘留物用50ml冰水溶解，用二氯甲烷提取。將這些有機(jī)提取物蒸發(fā)至干，得到3.5g油狀產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
4.2.4-[(4-溴苯基)氧]哌啶往3.5g(9.83mmol)在步驟4.1.制備的4-[(4-溴苯基)氧]-1-哌啶甲酸1，1二甲基乙酯在20ml二氯甲烷中的溶液，添加10ml三氟乙酸，該溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)至干，該殘留物然后用30ml甲苯溶解，將它再蒸發(fā)至干。然后，該殘留物先用戊烷洗滌，然后將其溶于60ml二氯甲烷和20ml 4N氨水溶液的混合物中。激烈攪拌15分鐘，然后傾析該有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)至干，得到2.7g油狀產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
4.3.4-[(4-溴苯基)氧]-1-哌啶甲酸2-(乙基氧)-2-氧代乙酯在40ml甲苯中，將2.7g(7.58mmol)在步驟4.2.制備的4-[(4-溴苯基)氧]哌啶與1.70g(7.6mmol)根據(jù)實(shí)施例1.1制備的{[(苯氧基)羰基]氧}乙酸乙酯混合起來(lái)，該溶液在50℃加熱20小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)至干，該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯和環(huán)己烷40/60混合物洗脫.然后在異丙醚中研磨得到2.9g粉末狀的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)87-884.4.4-[(4-溴苯基)氧]-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯2.9g(7.5mmol)在步驟4.3.制備的4-[(4-溴苯基)氧]-1-哌啶甲酸2-(乙基氧)-2-氧代乙酯溶于10ml 33％甲胺乙醇溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。在蒸發(fā)后，該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用乙酸乙酯洗脫，得到0.8g呈樹膠狀的產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
4.5.4-[(4′-氟-4-聯(lián)苯基)氧]-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯在帶塞的玻璃管中，放入0.1g(0.27mmol)在步驟4.4.制備的4-[(4-溴苯基)氧]-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯，0.01g四(三苯基膦)鈀(O)和0.057g(0.4mmol)4-氟苯基硼酸。添加4ml甲苯、2ml2N碳酸鈉水溶液和0.5ml乙醇。在攪拌下在80℃加熱2小時(shí)。冷卻后，添加1ml水和2ml甲苯。抽取有機(jī)相，該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用二氯甲烷和甲醇95/5混合物洗脫。將該產(chǎn)物再溶于1ml乙醇中。然后添加2ml水使其再沉淀，得到0.031g粉末狀的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)117-119LC-MSM+H 387RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)7,70(dd，2H)；7,65(d，2H)；7,30(dd，2H)；7,20(d，2H)；6,25(s large，1H)，4,80(s+m，3H)；4,00-3,70(m，4H)；3,05(d，3H)；2,25-2,00(m，4H)實(shí)施例5(第120號(hào)化合物)4-{[(4-溴苯基)氧]甲基}-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 5.1.4-{[(4-溴苯基)氧]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯如實(shí)施例4.1所描述的那樣進(jìn)行。使用2.5g(11.6mmol)4-(羥基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯和8.13g(46.4mmol)1-溴-4-氟苯，得到5.75g呈油狀的粗制產(chǎn)物。
5.2.4-{[(4-溴苯基)氧]甲基}哌啶如實(shí)施例4.2所描述的那樣進(jìn)行。使用5.75g在步驟5.1.制備的4-{[(4-溴苯基)氧]甲基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到3g呈油狀的產(chǎn)物。
5.3.4-{[(4-溴苯基)氧]甲基}-1-哌啶甲酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯如實(shí)施例4.3所描述的那樣進(jìn)行。使用1.6g(5.9mmol)在步驟5.2.制備的4-{[(4-溴苯基)氧]甲基}哌啶和1.32g(5.9mmol)根據(jù)實(shí)施例1.1制備的{[(苯氧基)羰基]氧}乙酸乙酯，得到呈油狀的產(chǎn)物。
5.4.4-{[(4-溴苯基)氧]甲基}-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯如實(shí)施例4.4.所描述的那樣進(jìn)行。使用在步驟5.3.制備的4-{[(4-溴苯基)氧]甲基}-1-哌啶甲酸2-(乙基氧)-2-氧代乙酯，得到1.1g粉末狀的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)163-165LC-MSM+H＝386RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)7,35(d，2H)；6,75(d，2H)；6,05(s large，1H)；4,70-4,50(m，2H)；4,30-4,10(m，2H)；3,80(d，2H)；3,00-2,75(m，2H)；2,85(d，3H)；2,10-1,80(m，3H)；1,45-1,20(m，2H)實(shí)施例6(第154號(hào)化合物)4-([(4′-(三氟甲基)-4-聯(lián)苯基)氧]甲基)-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯
如實(shí)施例4.5.所描述的那樣進(jìn)行。使用0.1g(0.26mmol)按照實(shí)施例5制備的4-{[(4-溴苯基)氧]甲基}-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯，和0.074g(0.389mmol)4-三氟甲基苯基硼酸，得到0.049g粉末狀的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)197-199LC-MSM+H＝451RMN-1H(DMSO)δ(ppm)7,85-7,65(m，7H)，7,05(d，2H)，4,35(s，2H)，4,05(d large，2H)，3,90(d，2H)，2,85(m，2H)，2,60(d，3H)，2,00(m，1H)，1,80(d large，2H)，1,35-1,10(m，2H)。
實(shí)施例7(第137號(hào)化合物)4-[(1-萘氧基)甲基]-1-哌啶甲酸2-氨基-2-氧代乙酯 7.1.4-[(1-萘氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯往5.0g(23.2mmol)4-(羥基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，4.3g(29.8mmol)1-萘甲醇和7.82g(29.8mmol)三苯基膦在120ml四氫呋喃中的溶液，該溶液在氮?dú)庀率褂帽±鋮s，滴加6.03g(29.8mmol)偶氮二甲酸二異丙酯溶液。讓該反應(yīng)混合物返回到室溫，再攪拌一夜。添加2ml甲醇，然后蒸發(fā)至干。該殘留物溶于200ml二氯甲烷中，相繼地用10％硫酸氫鉀水溶液，水和1M氫氧化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)至干。該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用環(huán)己烷和二氯甲烷混合物(先用80/20，然后70/30和50/50)洗脫，得到7.96g回固化的油狀產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)97-1007.2.4-[(1-萘氧基)甲基]哌啶7.96g(29.1mmol)在步驟7.1.制備的4-[(1-萘氧基)甲基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在120ml甲醇和28ml 35％鹽酸水溶液中的溶液，在60℃加熱6小時(shí)。冷卻到室溫，蒸發(fā)至干，然后與乙醇一起共蒸發(fā)2次。該固體殘留物用乙醚洗滌，然后在五氧化二磷存在下真空干燥得到3.1g白色固體。
將這種固體溶于80ml水中，再添加30％氫氧化鈉水溶液，直到堿性pH，然后用150ml乙醚提取2兩。這些提取物用硫酸鈉干燥，濃縮至干得到2.75g油樣產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
7.3.4-[(1-萘氧基)甲基]-1-哌啶甲酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯2.75g(11.4mmol)在步驟7.2.制備的4-[(1-萘氧基)甲基]哌啶和2.56g(11.4mmol)按照實(shí)施例1.1.制備的[(苯氧基羰基)氧]乙酸乙酯在80ml甲苯中的溶液，在50℃加熱一夜。蒸發(fā)至干，該殘留物用水、二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液混合物溶解。傾析該有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)至干。這種產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，先使用環(huán)己烷和二氯甲烷50/50混合物洗脫，然后用二氯甲烷，再用二氯甲烷和乙酸乙酯95/5混合物洗脫。得到2.05g呈油狀的產(chǎn)物，它原樣用于后續(xù)步驟。
7.4.4-[(1-萘氧基)甲基]-1-哌啶甲酸2-氨基-2-氧代乙酯將1.0g(2.69mmol)在步驟7.3.制備的4-[(1-萘氧基)甲基]-1-哌啶甲酸2-(乙基氧)-2-氧代乙酯溶于12ml 7N(84mmol)氨在甲醇中的溶液。在室溫下反應(yīng)3天。蒸發(fā)至干，這種殘留物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(先90/10，然后80/20、70/30和50/50)洗脫，再使用乙酸乙酯和甲醇95/5混合物洗脫。然后在乙酸乙酯中重結(jié)晶得到0.77g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)135-136LC-MSM+H＝343RMN-1H(DMSO)δ(ppm)8,15(dd，1H)，7,80(dd，1H)，7,50-7,30(m，4H)，7,30(m，1H)，7,15(m，1H)，6,95(d，1H)，4,35(s，2H)，4,15-4,00(m+d，4H)，4,90(m，2H)，2,10(m，1H)，1,90(d，2H)，1,45-1,25(m，2H)實(shí)施例8(第148號(hào)化合物)4-[(7-喹啉基氧基)甲基]-1-哌啶甲酸2-氨基-2-氧代乙酯
8.1.4-(羥基甲基)-1-哌啶甲酸2-(甲基氧)-2-氧代乙酯如實(shí)施例2.1.所描述的那樣進(jìn)行。使用6.84g(59.4mmol)4-(羥基甲基)哌啶，代替乙醇胺得到7.85g產(chǎn)物，為無(wú)色油狀。
8.2.4-[(7-喹啉基氧基)甲基]-1-哌啶甲酸2-氨基-2-氧代乙酯往0.16g(0.69mmol)在步驟8.1.制備的4-(羥基甲基)-1-哌啶甲酸2-(甲基氧)-2-氧代乙酯、0.26ml(1.03mmol)三-n-丁基膦和0.13g(0.90mmol)7-羥基喹啉在2.5ml用冰浴冷卻的苯中的溶液，添加0.26g(1.03mmol)在步驟8.1.制備的1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)。該混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾，用乙醚漂洗。這些濾液蒸發(fā)至干，這種殘留物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯和n-己烷70/30混合物洗脫。將得到的產(chǎn)物溶于3ml(21mmol)7M氨甲醇溶液。攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯和乙醇90/10混合物洗脫，在乙酸乙酯中再結(jié)晶得到0.115g呈白色固體狀的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)137-139LC-MSM+H＝344RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)7,80(dd，1H)，8,05(dd，1H)，7,70(d，1H)，7,40(d，1H)，7,30-7,15(m，2H)，6,05(m，1H)，5,65(m，1H)，4,60(s，2H)，4,25(m，2H)，4,00(d，2H)，2,90(m，2H)，2,10(m，1H)，1,95(d，2H)，1,50-1,30(m，2H)實(shí)施例9(第168號(hào)化合物)4-{2-[(4-溴苯基)氧]乙基}-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 9.1.4-{2-[(4-溴苯基)氧]乙基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯如實(shí)施例4.1.所描述的那樣進(jìn)行。使用1.93g(8.4mmol)4-(2-羥基乙基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯和5.88g(33.6mmol)1-溴-4-氟苯，得到4.1g呈油狀的粗制產(chǎn)物。
9.2.4-{2-[(4-溴苯基)氧]乙基}哌啶如實(shí)施例4.2.所描述的那樣進(jìn)行。使用在步驟9.1.制備的4-{2-[(4-溴苯基)氧]乙基}-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，得到1.79g呈粉末狀的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)100-1029.3.4-{2-[(4-溴苯基)氧]乙基}-1-哌啶甲酸2-(乙基氧)-2-氧代乙酯如實(shí)施例4.3.所描述的那樣進(jìn)行。使用1.76g(6.19mmol)在步驟9.2制備的4-{2-[(4-溴苯基)氧]乙基}哌啶和1.39g(6.19mmol)在實(shí)施例1.1.制備的{[(苯氧基)羰基]氧}乙酸乙酯，得到1.4g油狀產(chǎn)物。
9.4.4-{2-[(4-溴苯基)氧]乙基}-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯如實(shí)施例4.4.所描述的那樣進(jìn)行。使用1.3g(3.14mmol)在步驟9.3.制備的4-{2-[(4-溴苯基)氧]乙基}-1-哌啶甲酸2-(乙基氧)-2-氧代乙酯，0.95g粉末狀的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)-101-103LC-MSM+H＝400RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)7,55(d，2H)；7,00(d，2H)；6,25(s large，NH)；4,90-4,70(m，2H)；4,50-4,25(m，2H)；4,20(t，2H)；3,20-2,90(m，2H)；3,10(d，3H)；2,05-1,90(m，5H)；1,55-1,30(m，2H)實(shí)施例10(第186號(hào)化合物)4-{2-[(4′-氯-4-聯(lián)苯基)氧]乙基}-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 如實(shí)施例4.5.所描述的那樣進(jìn)行。使用0.1g(0.25mmol)按照實(shí)施例9制備的4-{2-[(4-溴苯基)氧]乙基}-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯和0.117g(0.75mmol)4-氯苯基硼酸，得到0.087g粉末狀的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)104-106
LC-MSM+H＝431RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)7,70-7,50(m，6H)；7,10(d，2H)；6,20(s large，NH)；4,85-4,60(m，2H)；4,45-4,15(m，2H)；4,20(t，2H)；3,15-2,95(m，2H)；3,05(d，3H)；2,10-1,85(m，5H)，1,50-1,25(m，2H)實(shí)施例11(第183號(hào)化合物)4-[2-(7-異喹啉基氧基)乙基]-1-哌啶氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙酯 11.1.4-(2-羥基乙基)-1-哌啶甲酸2-(甲基氧)-2-氧代乙酯如實(shí)施例2.1.所描述的那樣進(jìn)行，使用7.6g(59.4mmol)4-(2-羥基乙基)哌啶，代替乙醇胺，得到7.1g呈無(wú)色油狀的產(chǎn)物。
11.2.4-[2-(7-異喹啉基氧基)乙基]-1-哌啶氨基甲酸2-氨基-2-氧代乙酯如實(shí)施例8.2.所描述的那樣進(jìn)行，使用在4ml苯中的0.46g(1.84mmol)ADDP、0.30g(1.24mmol)在步驟11.1.制備的4-(2-羥基乙基)-1-哌啶甲酸2-(甲基氧)-2-氧代乙酯、0.46ml三-n-丁基膦和0.26g(1.84mmol)7-羥基異喹啉。該產(chǎn)物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用乙酸乙酯洗脫，然后使用乙酸乙酯和乙醇95/5混合物洗脫，得到0.25g白色固體狀的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)179-181LC-MSM+H＝358RMN-1H(CDCl3)δ(ppm)9,15(s，1H)，8,45(d，1H)，7,60(d，1H)，7,35(dd，1H)，7,20(d，1H)，6,05(m，1H)，5,75(m，1H)，4,60(s，2H)，4,20(t，4H)，2,90(m，2H)，1,90-1,70(m，5H)，1,40-1,20(m，2H)實(shí)施例12(第83號(hào)化合物)3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯烷甲酸2-氨基-2-氧代乙酯
12.1.3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯往1.0g(4.9mmol)3-(羥基甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(在WO 0066557中描述的)、0.95g(6.4mmol)1-萘甲醇和1.4g(6.9mmol)三-n-丁基膦在40ml甲苯和20ml四氫呋喃中的溶液，該溶液在氮?dú)庀率褂帽±鋮s，再滴加1.74g(6.9mmol)ADDP溶液。讓該反應(yīng)混合物回升到室溫，再攪拌24小時(shí)。過(guò)濾該混合物，沉淀用甲苯漂洗。蒸發(fā)至干。該殘留物溶于二氯甲烷，用1M氫氧化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)至干，該殘留物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用二氯甲烷洗脫，然后使用二氯甲烷和甲醇98/2混合物洗脫，得到0.80g呈無(wú)色油狀的產(chǎn)物。
12.2.3-[(1-萘氧基)甲基]吡咯烷0.42g(1.28mmol)在步驟12.1.制備的3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯在10ml 1，4-二氧雜環(huán)己烷和6ml 2N鹽酸水溶液中的溶液攪拌6小時(shí)。蒸發(fā)至干，然后與甲苯共蒸發(fā)2次。固體殘留物用乙醚洗滌。將該固體溶于二氯甲烷中，再添加濃氨水溶液直到pH堿性。用Whatman PTFE濾芯過(guò)濾，該有機(jī)相濃縮得到0.21g油樣產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
12.3.3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯烷甲酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯0.20g(0.88mmol)在步驟12.2.制備的3-[(1-萘氧基)甲基]吡咯烷和0.35g(1.5mmol)按照實(shí)施例1.1制備的[(苯氧基羰基)氧]乙酸乙酯在6ml甲苯中的溶液在60℃加熱一夜。蒸發(fā)至干，該殘留物用水、二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液混合物溶解。傾析該有機(jī)相，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)至干。該殘留物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，先使用二氯甲烷洗脫，然后使用二氯甲烷和甲醇99/1混合物洗脫。得到0.24g油狀產(chǎn)物，它可原樣用于后續(xù)步驟。
12.4.3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯烷甲酸2-氨基-2-氧代乙酯將0.24g(0.67mmol)在步驟12.3.制備的3-[(1-萘氧基)甲基]-1-吡咯烷甲酸2-(乙基氧)-2-氧代乙酯溶于15ml 7N(105mmol)氨甲醇溶液中。在塞緊的管中在室溫下攪拌3天。蒸發(fā)至干，該殘留物采用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(先97/3，后94/6)洗脫。得到的固體在乙醚中研磨，過(guò)濾得到0.15g產(chǎn)物。
熔點(diǎn)(℃)161-163LC-MSM+H＝329RMN-1H(DMSO)δ(ppm)8,15(m，1H)，7,75(m，1H)，7,50-7,30(m，4H)，7,10-6,90(s，2H)，6,80(m，1H)，4,40(s，2H)，4,20-4,05(m，2H)，3,90-3,30(m，4H)，2,90-2,70(m，1H)，2,30-2,10(m，1H)，2,05-1,85(m，1H)。
下表說(shuō)明了本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。
表
本發(fā)明的化合物構(gòu)成了能夠確定其FAAH酶(脂肪酸酰氨基水解酶)抑制劑作用的藥理試驗(yàn)主題。
在基于使用FAAH的花生四烯酸乙醇酰胺[乙醇胺1-3H]水解產(chǎn)物(乙醇胺[1-3H])測(cè)量結(jié)果的放射酶學(xué)試驗(yàn)中證明了這種抑制活性[《生命科學(xué)》(Life Sciences)，1995，56，1999-2005和《藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》(Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics)，1997，283，729-734]。于是，取出鼠的腦(比小腦少)，并保存在-80℃。臨時(shí)地，在含有150mM NaCl和1mM EDTA的10mMTris-HCl緩沖液(pH8.0)中，使用Polytron使組織均漿化，制備這些膜勻漿。然后在70μl含有無(wú)脂肪酸的牛血清(1mg/ml)的緩沖液中進(jìn)行該酶反應(yīng)。相繼添加不同濃度的試驗(yàn)化合物，用冷花生四烯酸乙醇酰胺稀釋到10μM的花生四烯酸乙醇酰胺[乙醇胺1-3H](比活性15-20Ci/mmol)和該膜制劑(每個(gè)試驗(yàn)400μg冷凍組織)。在25℃下15分鐘后，添加140μL氯仿/甲醇(2∶1)停止其酶反應(yīng)。該混合物攪拌10分鐘，然后以3500g離心15分鐘。采用液體閃爍法計(jì)算含有乙醇胺[1-3H]的含水相試樣量(30μL)。
在這些條件下，本發(fā)明這些活性最強(qiáng)化合物的CI50(抑制50％FAAH控制酶活性的濃度)是0.001-1μM。例如，該表第58號(hào)化合物的CI50是0.047μM。
因此，顯然本發(fā)明的化合物對(duì)FAAH酶具有抑制活性。
通過(guò)痛覺缺失試驗(yàn)評(píng)價(jià)了本發(fā)明化合物的活體內(nèi)活性。
于是，給體重25-30g OF1雄性鼠腹膜內(nèi)給藥(i.p.)PBQ(苯基苯并醌，在含有5％乙醇的0.9％氯化鈉溶液中2mg/kg)，在注射后5-15分鐘期間內(nèi)會(huì)引起腹部牽張，平均30次扭轉(zhuǎn)或收縮。給藥PBQ前60分鐘或120分鐘，口服給藥0.5％試驗(yàn)化合物在Tween 80中的懸混劑。在這些條件下，本發(fā)明的最強(qiáng)化合物在劑量范圍1-30mg/kg內(nèi)可使由PBQ引起的牽張數(shù)減少35-70％。例如，該表第58號(hào)化合物在2小時(shí)內(nèi)在劑量1mg/kg下可使由PBQ引起的牽張數(shù)減少51％。FAAH酶[《類脂化學(xué)和物理學(xué)》(Chemistry and Physics of Lipids)，2000，108，107-121]催化不同脂肪酸酯的酰胺和酯內(nèi)源性衍生物水解，例如N-花生四烯酰基乙醇胺(花生四烯酸乙醇酰胺)、N-棕櫚?；?乙醇胺、N-油?；掖及贰⒂王０坊?-花生四烯?；视?。這些衍生物特別在與大麻素和香草素 相互作用時(shí)產(chǎn)生了不同的藥學(xué)活性。
本發(fā)明的化合物阻斷這個(gè)降解途徑，提高了這些內(nèi)源物質(zhì)的組織比率(taux tissulaire)?；谶@一點(diǎn)，它們可以用于預(yù)防和治療下述病理學(xué)，其中涉及FAAH酶所代謝的內(nèi)源大麻素和/或任何其它的物質(zhì)。
例如可以列舉下述疾病和病癥疼痛，特別地神經(jīng)性類的急性或慢性疼痛偏頭痛，神經(jīng)病疼痛，其中包括與皰疹病毒和糖尿病相關(guān)的形式；與炎性病相關(guān)的急性或慢性疼痛關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、血管炎、克羅恩病(maladie de Crohn)、過(guò)敏性腸綜合癥；外周急性或慢性疼痛；眩暈、嘔吐、惡心，特別是在化療后的惡心；
進(jìn)食行為障礙，特別是各種性質(zhì)的食欲缺乏和惡病質(zhì)；神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)病理學(xué)哆嗦、運(yùn)動(dòng)障礙、張力異常(dystonies)、痙攣狀態(tài)、強(qiáng)制性的和糾纏不休的行為、圖雷特綜合癥、任何性質(zhì)和起源的所有形式抑郁癥和焦慮、情感障礙、精神??；急性或慢性神經(jīng)變性疾病帕金森病、阿爾茨海默病、老年性癡呆、亨廷頓舞蹈病、與腦局部缺血和與顱和脊髓外傷相關(guān)的病變；癲癇；睡眠障礙，其中包括睡眠呼吸暫停；心血管疾病，特別是高血壓、心律不齊、動(dòng)脈硬化癥、心臟病發(fā)作、心臟缺血；腎臟缺血；癌皮膚良性腫瘤、乳突狀瘤和腦瘤、前列腺瘤、腦瘤(成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、髓母細(xì)胞瘤、成交感神經(jīng)細(xì)胞瘤、胚胎源瘤、星形細(xì)胞瘤、成星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、叢瘤、神經(jīng)上皮瘤、骨骺瘤、成室管膜細(xì)胞瘤、惡性腦膜瘤、肉瘤病、惡性黑色素瘤、神經(jīng)鞘瘤(schwénnomes)；免疫系統(tǒng)疾病，特別地自身免疫疾病牛皮癬、紅斑狼瘡、結(jié)締組織或膠原疾病、斯耶格倫綜合癥(syndrome de Sjgrer’s)、強(qiáng)直脊椎關(guān)節(jié)炎、無(wú)差別脊椎關(guān)節(jié)炎、貝切特病(maladie de Behcet’s)、溶血性自身免疫貧血、多發(fā)性硬化、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、淀粉樣變性、排斥移植物、影響漿細(xì)胞系的疾??；變應(yīng)性疾病即刻或延遲的超敏性、變應(yīng)性鼻炎或結(jié)膜炎、接觸性皮炎；寄生蟲、病毒或細(xì)菌感染疾病SIDA、腦膜炎；炎性疾病，特別地關(guān)節(jié)病關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、血管炎、克羅恩病、過(guò)敏性腸綜合癥；骨質(zhì)疏松癥；眼部情況眼高血壓、青光眼；肺部情況呼吸道病、支氣管痙攣、咳嗽、哮喘、慢性支氣管炎、慢性呼吸道梗塞、肺氣腫；胃-腸疾病過(guò)敏性腸綜合癥、腸炎病、潰瘍、腹瀉；尿失禁和膀胱炎。
呈在藥學(xué)上可接受的堿、鹽、水合物或溶劑化物形式的式(I)化合物在用于制備用于治療上述病理學(xué)的藥物中的用途是本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明另一個(gè)目的是藥物，它們含有呈在藥學(xué)上可接受的式(I)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物。這些藥物在治療中有應(yīng)用，特別地在治療上述疾病中有應(yīng)用。
根據(jù)其另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有至少一種式(I)化合物作為活性組分。這些藥物組合物含有有效劑量的本發(fā)明的化合物，或所述化合物的在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，以及任選地一種或多種在藥學(xué)上可接受的賦形劑。
根據(jù)藥物劑型和期望的給藥方式，所述的賦形劑選自本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常賦形劑。
在口、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外部、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、肺、眼或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述式(I)的活性組分、其任選的鹽、溶劑化物或水合物，以與通常藥物賦形劑混合的給藥單位劑型，可以給動(dòng)物和人給藥，用于預(yù)防或治療上述的障礙或疾病。
合適的給藥單位劑型包括口服劑型，例如片劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑、嚼咀劑(chewing-gums)和口服液或懸混劑，舌下、含服(buccale)、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入給藥劑型，皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型和直腸或陰道給藥劑型。對(duì)于外部涂敷，可以使用膏、軟膏或洗劑狀的本發(fā)明化合物。
作為實(shí)例，本發(fā)明化合物的片劑給藥單位劑型可以含有下述組分本發(fā)明化合物50.0mg甘露醇 223.75mg交聯(lián)甲羧纖維素鈉(croscaramellose sodique) 6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙基-甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂3.0mg根據(jù)藥學(xué)形式，為了能達(dá)到日給藥為每kg體重0.01-20mg活性組分配制所述的單位劑型。
有劑量適當(dāng)高些或低些的特定情況，這樣一些劑量也屬于本發(fā)明。按照一般實(shí)踐，醫(yī)生根據(jù)給藥方式、每個(gè)病人的體重和反應(yīng)確定所述病人的合適劑量。
根據(jù)其它方面，本發(fā)明還涉及上面指出病理學(xué)的治療方法，該方法包括給藥有效劑量的本發(fā)明化合物，所述化合物在藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
權(quán)利要求
1.符合下述式(I)的化合物 式中m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；X代表氧或硫原子或SO或SO2基團(tuán)；R1和R2彼此獨(dú)自地代表氫原子或C1-3烷基，或R1和R2一起構(gòu)成-(CH2)p-基團(tuán)，其中p代表1-5的整數(shù)，以便n+p是2-5的整數(shù)；R3代表氫原子或氟原子或羥基或甲基；R4代表通式CHR5CONHR6基團(tuán)，其中R5代表氫原子或C1-6-烷基和R6代表氫原子或C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基；Y代表Y1基團(tuán)特別地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、2，3二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基；Y1基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的取代基Y2取代，或被Y3基團(tuán)取代；Y2代表鹵素原子、氰基、硝基、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-硫代烷基、C1-8-氟烷基、C1-8-氟烷氧基、C1-8-氟硫代烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷氧基、C3-7-環(huán)烷基-C1-8-亞烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-8-烷氧基、羥基、NR7R8，NHCOR7，NHSO2R7，COR7，CO2R7，CONR7R8，SO2R7，SO2NR7R8，-O-(C1-3-亞烷基)-O-、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C8-亞烷基、苯基-C1-C8-烷氧基或苯基-C1-C8-烷硫代基；Y3代表特別地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基的基團(tuán)；這個(gè)或這些Y3基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的基團(tuán)Y2取代；R7和R8彼此獨(dú)自地代表氫原子或C1-6-烷基，或與它們帶的氮原子一起構(gòu)成吖丁啶、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、吖庚因、哌嗪的環(huán)，該環(huán)任選地被C1-3-烷基或芐基取代，它們呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于Y代表Y1基團(tuán)特別地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并唑基；Y1基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的取代基Y2取代，或被Y3基團(tuán)取代；Y2代表鹵素原子、氰基、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-氟烷基、C1-8-氟烷氧基、苯氧基、苯基-C1-C8-亞烷基；Y3代表苯基；Y3可以被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的基團(tuán)Y2取代，它們呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物形式。
3-根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于Y代表Y1基團(tuán)特別地選自苯基或萘基；Y1基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的取代基Y2基團(tuán)取代，或被Y3基團(tuán)取代；Y2代表鹵素原子、氰基、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-氟烷基、C1-8-氟烷氧基、苯氧基、苯基-C1-C8-亞烷基；Y3代表苯基；Y3可以被一個(gè)或多個(gè)彼此相同或不同的基團(tuán)Y2取代，它們呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其特征在于m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；R1和R2彼此獨(dú)自地代表氫原子或C1-3-烷基，或R1和R2一起構(gòu)成-(CH2)p-基團(tuán)，其中p代表1-5的整數(shù)，以便n+p是2-5的整數(shù)，其條件是R1和R2彼此獨(dú)自地代表氫原子或C1-3-烷基，而m+n＞1；它們呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其特征在于m代表0、1、2或3；和/或n代表0、1、2或3；和/或R1和R2一起構(gòu)成-(CH2)p-，其中p代表1-4的整數(shù)，以致n+p等于4；它們呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其特征在于X代表氧原子；它們呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其特征在于R3代表氫原子；它們呈堿、與酸的加成鹽、水合物或溶劑化物形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物的制備方法，該方法包括如下步驟通過(guò)氨解作用，使用式R6NH2胺轉(zhuǎn)化式(IV)化合物，其中R6如權(quán)利要求1式(I)中所限定的 式中Y、X、R1、R2、R3、R5、m和n如權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所限定的，而R代表甲基或乙基。
9.藥物組合物，它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，它們呈在藥學(xué)上可接受的堿、鹽、水合物或溶劑化物形式，和任選地一種或多種在藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，它們呈在藥學(xué)上可接受的堿、鹽、水合物或溶劑化物形式，作為藥物的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，它們呈在藥學(xué)上可接受的堿、鹽、水合物或溶劑化物形式，在制備用于預(yù)防或治療下述病理學(xué)的藥物中的應(yīng)用，這些病理學(xué)涉及FAAH酶所代謝的內(nèi)源大麻素和/或任何其它的物質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，它們呈在藥學(xué)上可接受的堿、鹽、水合物或溶劑化物形式，在制備用于預(yù)防或治療急性或慢性疼痛、頭暈、嘔吐、惡心、進(jìn)食行為障礙、神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué)和精神病病理學(xué)、急性或慢性神經(jīng)變性病、癲癇、睡眠障礙、心血管病、腎缺血、癌、免疫系統(tǒng)紊亂、變應(yīng)性疾病、寄生蟲、病毒或細(xì)菌性感染病、炎性疾病、骨質(zhì)疏松癥、眼部情況、肺部情況、胃-腸疾病或尿失禁的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
符合式(I)的化合物，式中m代表0、1、2或3；n代表0、1、2或3；X代表氧或硫原子或SO或SO
文檔編號(hào)C07D211/46GK1922138SQ200580005093
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月16日
發(fā)明者A·阿布亞布德拉, A·阿爾馬里奧加西亞, J·弗魯瓦桑, C·霍爾奈特 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特