專利名稱：2－氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷－1－羧酸鹽酸鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽的制備方法。
背景技術：
雷米普利(ramipril)是德國赫斯特公司研制的一種降血壓藥，是一種長效、高效的非巰基血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑的前體藥物，在體內吸收并水解成雷米普利拉而發(fā)揮作用，適用于中輕度及原發(fā)性高血壓和腎性高血壓以及中度和惡性充血性心力衰竭的首選藥物。雷米普利的最大特點是高效，長效，副作用少，藥用劑量小，本品抑制血漿和各組織中的ACE，減少血管緊張素生成和緩激肽失活，可增加腎素活性，降低血漿醛因酮濃度，減少尿中醛因酮，本品與ACE牢固結合，可改善心肌代謝和心臟功能，產(chǎn)生有利的血流動力效應，本品還明顯降低了SHR的腎血管阻力，腎血流量，具有擴張腎血管，改善腎循環(huán)作用。該藥1989年在德國投放市場，現(xiàn)已在20多個國家銷售、使用，2002年雷米普利(ramipril)的銷售額為8.7億美元，2003年約9.6億美元，2008年估計達8.9億美元。
2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽是合成心腦血管類ACE抑制劑雷米普利藥物的重要中間體。赫斯特公司報道了在冰醋酸介質中用10％Pt/C催化劑催化氫化2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽制備2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽。WO2005049567專利中描述了在有機酸如乙酸、丙酸等介質中用10％Pd/C催化劑催化氫化2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽制備2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽。WO2005049568專利中描述了在有機酸如乙酸、丙酸、丁酸等介質中用5％Pd/C催化劑催化制備2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽，然后轉化成對甲苯磺酸鹽。上述制備2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽的工藝缺點是催化氫化反應均在具有揮發(fā)性、刺激性較大冰醋酸介質中進行，催化劑易失活。

發(fā)明內容為克服現(xiàn)有制備方法中刺激性大、催化劑易失活的缺點，本發(fā)明提供了一種2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽的制備方法。
本發(fā)明所述的2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽如式(II)所示，所述的制備方法，包括由如式(I)的2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽于反應介質中催化加氫制備而得產(chǎn)物，所述的反應介質為水。
所述的催化加氫采用的催化劑一般為貴金屬催化劑，如鉑黑、鈀黑、Pd/C、Pt/C、Ru/C、Pd/Al2O3、Pt/Al2O3、Ru/Al2O3、Pd/SiO2、Pt/SiO2、Ru/SiO2。
優(yōu)選地，所述的2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽水溶液先加堿調節(jié)pH在1.0～9.0，再進行催化加氫，過濾，濾液經(jīng)鹽酸酸化得到2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽。
上述的2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽水溶液優(yōu)選調節(jié)pH在2.5～7.0。
所述的催化加氫反應中，催化劑用量一般為反應底物質量的1.0～15％，優(yōu)選為3.0～10％；本發(fā)明所述的反應底物在2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽未加堿時即為其本身，加堿時則依堿的用量而可能為2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸或2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽。
所述催化加氫反應中介質水的用量按1mol 2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽計算一般為500～2000ml，優(yōu)選為750ml～1250ml。
催化加氫溫度一般為30～150℃，優(yōu)選為50～100℃；氫氣壓力一般為0.3～2.5Mpa，優(yōu)選為0.5～1.5MPa。
進一步，所述的產(chǎn)物再進行下述步驟的純化將產(chǎn)物溶于醇，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮干燥，得純化產(chǎn)物。所述的醇如C1～C6的脂肪醇或苯甲醇，醇與產(chǎn)物的重量比一般為4～20∶1。所述的醇優(yōu)選為甲醇或苯甲醇，醇與產(chǎn)物的重量比優(yōu)選為6～10∶1。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，催化氫化反應在水相中進行，使操作環(huán)境明顯改善，生產(chǎn)安全性提高；催化劑不會失活，可以回收利用；反應周期縮短，收率高，具有較高的實用價值和明顯的社會、經(jīng)濟效益。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
實施例1含2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽73.1g(0.386mol)的110ml溶液，加水100ml和4g活性炭，加熱至50℃，攪拌30min，過濾。濾液用30％的NaOH溶液中和至pH＝3.5。置于高壓反應釜內，加入7％Pd/C催化劑3g，并用50ml水沖洗管道。分別用N2和H2置換3次，控制溫度60℃左右，在1.0MPa的H2壓力下催化氫化，直至吸氫完全。冷卻后出料、過濾。濾液用鹽酸酸化至pH＝1.0。然后，減壓脫水至干，得白色固體。
上述白色固體用150ml苯甲醇加熱溶解，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，得目標物2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽67g，收率91％。
實施例2含2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽73.1g(0.386mol)的110ml溶液，加水100ml和4g活性炭，加熱至60℃，攪拌20min，過濾。濾液用30％的NaOH溶液中和至pH＝2.0。置于高壓反應釜內，加入7％Pd/C催化劑3g，并用50ml水沖洗管道。分別用N2和H2置換3次，控制溫度70℃左右，在1.5MPa的H2壓力下催化氫化，直至吸氫完全。冷卻后出料、過濾。濾液用鹽酸酸化至pH＝1.0。然后，減壓脫水至干，得白色固體。
上述白色固體用200ml甲醇加熱溶解，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，得目標物2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽67-5g，收率91.2％。
實施例3含2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽73.1g(0.386mol)的110ml溶液，加水100ml和4g活性炭，加熱至70℃，攪拌25min，過濾。濾液用30％的NaOH溶液中和至pH＝3.5。置于高壓反應釜內，加入5％Pd/C催化劑5g，并用50ml水沖洗管道。分別用N2和H2置換3次，控制溫度70℃左右，在1.5MPa的H2壓力下催化氫化，直至吸氫完全。冷卻后出料、過濾。濾液用鹽酸酸化至pH＝1.5。然后，減壓脫水至干，得白色固體。
上述白色固體用150ml甲醇加熱溶解，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，得目標物2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽68.8g，收率93％。
實施例4含2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽73.1g(0.386mol)的110ml溶液，加水100ml和4g活性炭，加熱至60℃，攪拌30min，過濾。濾液用30％的NaOH溶液中和至pH＝2.5。置于高壓反應釜內，加入5％Ru/C催化劑3g，并用50ml水沖洗管道。分別用N2和H2置換3次，控制溫度80℃左右，在1.0MPa的H2壓力下催化氫化，直至吸氫完全。冷卻后出料、過濾。濾液用鹽酸酸化至pH＝1.5。然后，減壓脫水至干，得白色固體。
上述白色固體用200ml甲醇加熱溶解，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，得目標物2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽71.5g，收率96.6％。
實施例5含2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽73.1g(0.386mol)的110ml溶液，加水100ml和4g活性炭，加熱至70℃，攪拌30min，過濾。濾液用30％的NaOH溶液中和至pH＝2.5。置于高壓反應釜內，加入5％Pt/C催化劑5g，并用50ml水沖洗管道。分別用N2和H2置換3次，控制溫度90℃左右，在1.0MPa的H2壓力下催化氫化，直至吸氫完全。冷卻后出料、過濾。濾液用鹽酸酸化至pH＝1.5。然后，減壓脫水至干，得白色固體。
上述白色固體用200ml甲醇加熱溶解，趁熱過濾，濾液減壓濃縮至干，得目標物2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽68g，收率91.9％。
實施例6利用10％Pd/C催化劑代替7％Pd/C催化劑，其它條件同實施例2，得2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽68.8g，收率93％。
權利要求
1.一種2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽的制備方法，包括由2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽于反應介質中催化加氫制備而得產(chǎn)物，其特征在于所述的反應介質為水。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的催化加氫采用的催化劑為下列之一鉑黑、鈀黑、Pd/C、Pt/C、Ru/C、Pd/Al2O3、Pt/Al2O3、Ru/Al2O3、Pd/SiO2、Pt/SiO2、Ru/SiO2。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為Pd/C。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽水溶液先加堿調節(jié)pH在1.0～9.0，再進行催化加氫，過濾，濾液經(jīng)鹽酸酸化得到2-氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷-1-羧酸鹽酸鹽。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的2，3，3a，4，5，6-六氫-環(huán)戊烷駢吡咯-2-羧酸鹽酸鹽水溶液調節(jié)pH在2.5～7.0。
6.如權利要求1～5之一所述的制備方法，其特征在于所述的催化加氫反應中，催化劑用量為反應底物質量的1.0～15％，催化加氫溫度為30～150℃，氫氣壓力為0.3～2.5MPa。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑用量為反應底物質量的3.0～10％，催化加氫溫度為50～100℃，氫氣壓力為0.5～1.5MPa。
8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的產(chǎn)物再進行下述步驟的純化將產(chǎn)物溶于醇，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮干燥，得純化產(chǎn)物。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的醇為C1～C6的脂肪醇或苯甲醇，醇與產(chǎn)物的重量比為4～20∶1。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述的醇為甲醇或苯甲醇，醇與產(chǎn)物的重量比為6～10∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2－氮雜雙環(huán)[3，3，0]辛烷－1－羧酸鹽酸鹽的制備方法，包括由2，3，3a，4，5，6－六氫－環(huán)戊烷駢吡咯－2－羧酸鹽酸鹽于反應介質中催化加氫制備而得產(chǎn)物，所述的反應介質為水。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，催化氫化反應在水相中進行，使操作環(huán)境明顯改善，生產(chǎn)安全性提高；催化劑不會失活，可以回收利用；反應周期縮短，收率高，具有較高的實用價值和明顯的社會、經(jīng)濟效益。
文檔編號C07D209/52GK1752076SQ200510061130
公開日2006年3月29日 申請日期2005年10月14日 優(yōu)先權日2005年10月14日
發(fā)明者施介華, 王紀康, 王桂林, 單偉光, 嚴巍 申請人:浙江工業(yè)大學, 浙江華海藥業(yè)股份有限公司