專利名稱：3－氧－2，3－〔h〕苯并噻吩1，1－二氧的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于合成藥物及染料的有機(jī)中間體的合成方法，具體的說是3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧的合成方法。
背景技術(shù)：
3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧在上世紀(jì)八十年代之前一般用來做為中間體進(jìn)行藥物的合成，八十年代之后將其做為中間體應(yīng)用在染料的合成上。有關(guān)其合成的報(bào)道較少，只有少量六十年代之前的研究報(bào)告涉及到其合成方法。主要有以下兩種方法在J.A.C.S 1939，61，389-91中，Weston和Suter提出使用苯乙酮作為原料合成3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧。具體方法為將苯乙酮的四氯化碳溶液滴入氯磺酸中加熱反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物與水混合加熱濃縮、水解得到產(chǎn)品，收率為17.8％。其合成路線如下 在Doklady Akad.Nauk S.S.S.R.132 615-18(1960)中報(bào)道一種以苯甲酰乙酸乙酯為原料的合成方法。該方法的主要內(nèi)容為60％發(fā)煙硫酸在劇烈攪拌下，加入苯甲酰乙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，在大量冰水中析出。析出物溶于20％硫酸與乙醇的混合液中，水浴加熱直至無CO2放出得產(chǎn)品，收率為83％。其合成路線如下 上述合成路線存在以下缺點(diǎn)使用苯乙酮為原料的合成路線，氯磺酸不僅做為反應(yīng)原料，還做為反應(yīng)溶劑使用，使氯磺酸的用量較正常配比大大過量。又因?yàn)槠洚a(chǎn)品在水中析出，導(dǎo)致未參加反應(yīng)的過量氯磺酸與水混合后無法回收，產(chǎn)生大量的強(qiáng)酸性廢水難以處理。此外，此合成方法的收率極低，只有18.7％，并由于其對(duì)設(shè)備的耐腐蝕性要求極高，基本不可能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
使用苯甲酰乙酸乙酯為原料的合成路線，雖然資料報(bào)道其收率較高，但因?yàn)槠涫褂脻舛葹?0％的發(fā)煙硫酸，并在大量水中析出，也存在著產(chǎn)生大量強(qiáng)酸性廢水的問題。由此產(chǎn)生的三廢及設(shè)備腐蝕問題也導(dǎo)致該方法很難成功進(jìn)行工業(yè)化。
因此，如何使3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧的合成提高收率、降低成本、適合工業(yè)化生產(chǎn)并且減少污染，是本領(lǐng)域技術(shù)人員一直以來一直在研究但始終未能解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率高、成本低、三廢量少、對(duì)環(huán)境影響相對(duì)較小，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧的合成方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下其結(jié)構(gòu)要點(diǎn)是以苯甲酰乙酸乙酯和三氧化硫?yàn)樵线M(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，制備3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧-2-羧酸乙酯；3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧-2-羧酸乙酯與醇和酸共熱，得到3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧；其合成路線如下 其中1、所述三氧化硫與苯甲酰乙酸乙酯的摩爾比為0.5-2；2、所述環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20-40℃；3、所述環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1、三廢量少，減少污染。與現(xiàn)有技術(shù)相比，降低了廢水濃度，減少了廢水的產(chǎn)生量；2、成本降低；本發(fā)明采用三氧化硫做為原料，價(jià)格低且消耗量小，不需使用大量的發(fā)煙硫酸或氯磺酸，降低了成本；3、收率高；本發(fā)明產(chǎn)品最高收率為85％；4、易于工業(yè)化；本發(fā)明工藝操作簡(jiǎn)單，采用三氧化硫?yàn)樵蠈?duì)設(shè)備的腐蝕性較小，可采用常規(guī)設(shè)備進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1192克苯甲酰乙酸乙酯用冰鹽浴冷卻，在攪拌下緩慢滴加80克三氧化硫，滴加完畢后，在30℃恒溫反應(yīng)五小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物于冰鹽浴下加入160ml 20％的硫酸中，攪拌10分鐘，加入160ml乙醇，加熱回流；保持回流反應(yīng)10小時(shí)，至基本無酸性氣體逸出為反應(yīng)完全；將反應(yīng)液降至室溫，析出針狀結(jié)晶，過濾，水洗至中性；產(chǎn)品收率85％，熔點(diǎn)134-135.5℃。
實(shí)施例2192克苯甲酰乙酸乙酯用冰鹽浴冷卻，在攪拌下緩慢滴加40克三氧化硫，滴加完畢后，在40℃恒溫反應(yīng)一小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物于冰鹽浴下加入160克20％的硫酸中，攪拌10分鐘，加入160克乙醇，加熱回流；保持回流反應(yīng)10小時(shí)，至基本無酸性氣體逸出為反應(yīng)完全；將反應(yīng)液降至室溫，析出針狀結(jié)晶，過濾，水洗至中性；產(chǎn)品收率41％。
實(shí)施例3192克苯甲酰乙酸乙酯用冰鹽浴冷卻，在攪拌下緩慢滴加160克三氧化硫，滴加完畢后，在20℃恒溫反應(yīng)十小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物于冰鹽浴下加入320ml冰水中，攪拌10分鐘，加入320ml乙醇，加熱回流；保持回流反應(yīng)10小時(shí)，至基本無酸性氣體逸出為反應(yīng)完全；將反應(yīng)液降至室溫，析出針狀結(jié)晶，過濾，水洗至中性；產(chǎn)品收率73％。
比較例1200克60％發(fā)煙硫酸用冰鹽浴冷卻，在強(qiáng)烈攪拌下，滴加40克苯甲酰乙酸乙酯。反應(yīng)完畢，將漿狀反應(yīng)物傾入1000ml的冰中，過濾得白色沉淀，粗品自乙醇中重結(jié)晶得38克3-氧-苯并[b]噻吩1.1-二氧-2-羧酸乙酯。5克上述酯溶于硫酸乙醇中，于水浴上加熱至沸騰，不斷有CO2放出，保溫約6小時(shí)(至沒有CO2放出時(shí))，冷卻過夜，析出無色針狀結(jié)晶.次日過濾，用水充分洗凈，得3克產(chǎn)品，收率83％。
比較例2900克(7.8mol)氯磺酸于冰浴中冷卻.在攪拌下，于2小時(shí)內(nèi)慢慢加入溶有90克(0.75mol)苯乙酮的90克四氯化碳溶液。加料完畢移去冰浴，混合物自然回升至室溫，最后加熱至110℃保持45分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物傾入4000ml碎冰中。析出沉淀過濾，用石油醚淋洗，得44克磺酰氯化合物，收率22％。
用0.5克上述磺酰氯化合物與10ml蒸餾水加熱沸騰水解，檢測(cè)反應(yīng)液無硫離子。當(dāng)濃縮至2ml時(shí)，仍然檢測(cè)不出硫離子。繼續(xù)加熱，直到有HCL放出。當(dāng)有白色固體游離出來時(shí)，水解完全。用8.5克磺酰氯化合物進(jìn)行上述水解，濃縮操作。得到3.9克3-氧-2，3[H]苯并噻吩1，1-二氧收率81％，總收率18.7％。
權(quán)利要求
1.3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧的合成方法，其特征在于以苯甲酰乙酸乙酯和三氧化硫?yàn)樵线M(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，制備3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧-2-羧酸乙酯；3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧-2-羧酸乙酯與醇和酸共熱，得到3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧；其中1.所述三氧化硫與苯甲酰乙酸乙酯的摩爾比為0.5-2；2.所述環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20-40℃；3.所述環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧的合成方法，其特征在于192克苯甲酰乙酸乙酯用冰鹽浴冷卻，在攪拌下緩慢滴加80克三氧化硫，滴加完畢后，在30℃恒溫反應(yīng)五小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物于冰鹽浴下加入160ml 20％的硫酸中，攪拌10分鐘，加入160ml乙醇，加熱回流；保持回流反應(yīng)10小時(shí)，至基本無酸性氣體逸出為反應(yīng)完全。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧的合成方法，其特征在于192克苯甲酰乙酸乙酯用冰鹽浴冷卻，在攪拌下緩慢滴加40克三氧化硫，滴加完畢后，在40℃恒溫反應(yīng)一小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物于冰鹽浴下加入160克20％的硫酸中，攪拌10分鐘，加入160克乙醇，加熱回流；保持回流反應(yīng)10小時(shí)，至基本無酸性氣體逸出為反應(yīng)完全。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氧-2，3-〔H〕苯并噻吩1，1-二氧的合成方法，其特征在于192克苯甲酰乙酸乙酯用冰鹽浴冷卻，在攪拌下緩慢滴加160克三氧化硫，滴加完畢后，在20℃恒溫反應(yīng)十小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物于冰鹽浴下加入320ml冰水中，攪拌10分鐘，加入320ml乙醇，加熱回流；保持回流反應(yīng)10小時(shí)，至基本無酸性氣體逸出為反應(yīng)完全。
全文摘要
3－氧－2，3－〔H〕苯并噻吩1，1－二氧的合成方法是涉及一種用于合成藥物及染料的有機(jī)中間體的合成方法。本發(fā)明的目的是提供一種收率高、成本低、三廢量少、對(duì)環(huán)境影響相對(duì)較小，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的3－氧－2，3－〔H〕苯并噻吩1，1－二氧的合成方法。本發(fā)明結(jié)構(gòu)要點(diǎn)是以苯甲酰乙酸乙酯和三氧化硫?yàn)樵线M(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，制備3－氧－2，3－〔H〕苯并噻吩1，1－二氧－2－羧酸乙酯；3－氧－2，3－〔H〕苯并噻吩1，1－二氧－2－羧酸乙酯與醇和酸共熱，得到3－氧－2，3－〔H〕苯并噻吩1，1－二氧。
文檔編號(hào)C07D333/00GK1884279SQ20051004674
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者于凱, 祁詠梅, 彭建邦 申請(qǐng)人:樂凱(沈陽)科技產(chǎn)業(yè)有限責(zé)任公司