專利名稱：新型三芳基咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的三芳基咪唑以及它們的可藥用鹽。這些化合物是蛋白-酪氨酸激酶抑制劑，特別是c-met激酶抑制劑，因此是用于治療癌癥的優(yōu)異療法。本發(fā)明還涉及含有這種新型化合物作為治療癌癥和癌癥相關(guān)疾病的活性試劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
催化ATP的γ磷酸根向蛋白底物的酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移的酶，蛋白-酪氨酸激酶(PTKs)，是控制細(xì)胞增殖和分化的信號(hào)途徑的關(guān)鍵組分。PTKs可以細(xì)分成兩大家族，受體酪氨酸激酶(RTKs)和非受體酪氨酸激酶(NRTKs)。RTKs橫跨質(zhì)膜，并且含有結(jié)合配體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和具有催化活性和調(diào)節(jié)序列的細(xì)胞內(nèi)部分。大多數(shù)RTKs，像肝細(xì)胞生長因子受體c-met擁有單個(gè)多肽鏈并且在配體不存在時(shí)是單體形式。配體結(jié)合到RTKs的細(xì)胞外部分，使單體形式的受體二聚，從而導(dǎo)致胞質(zhì)部分的特定酪氨酸殘基的自磷酸化(評(píng)論文章參見Blume-Jensen，P.和Hunter，T.，Nature 411(2001)355-365；Hubbard，S.R.等，J.Biol.Chem.273(1998)11987-11990；Zwick，E.等，Trends Mol.Med.8(2002)17-23)。通常，酪氨酸自磷酸化或者刺激受體固有的催化激酶活性，或者產(chǎn)生含磷酸酪氨酸-識(shí)別結(jié)構(gòu)域如Src同源物2(SH2)結(jié)構(gòu)域或含磷酸酪氨酸-結(jié)合(PTB)結(jié)構(gòu)域的下游信號(hào)蛋白的補(bǔ)充位點(diǎn)。
蛋白酪氨酸激酶在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起關(guān)鍵作用，所述的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑導(dǎo)致不同的細(xì)胞響應(yīng)，例如增殖，凋亡和分化。因此這些酶成為開發(fā)新型療法的首要靶目標(biāo)，所述新型療法設(shè)計(jì)用于阻斷癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成并且促進(jìn)凋亡。在臨床開發(fā)方面進(jìn)展最大的策略是以生長因子受體酪氨酸激酶為靶目標(biāo)的單克隆抗體。但是，使用小分子酪氨酸激酶抑制劑可以比單克隆抗體具有顯著的理論優(yōu)勢(shì)。小分子抑制劑可以具有更好的組織穿透性，可以對(duì)細(xì)胞內(nèi)靶位點(diǎn)和突變靶位點(diǎn)具有活性，并且可以設(shè)計(jì)成具有口服生物利用度。幾種先導(dǎo)化合物已經(jīng)顯示出對(duì)這樣的靶位點(diǎn)的有希望的活性，所述靶位點(diǎn)如EGFR(血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體)和bcr-abl。
肝細(xì)胞生長因子受體c-met是由其轉(zhuǎn)化NIH 3T3小鼠成纖維細(xì)胞的能力在N-甲基-N’-亞硝基胍處理的人成骨肉瘤細(xì)胞細(xì)胞系(MUNG-HOS)中作為激活的致癌基因被首次識(shí)別的。c-met原癌基因(位于染色體7上)編碼的受體是由50kDa(α)鏈和145kDa(β)鏈通過二硫鍵以190kDa的αβ復(fù)合物形式組成的兩條鏈的蛋白。α鏈暴露在細(xì)胞表面，而β鏈橫跨細(xì)胞膜并且具有細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。這種細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的存在使c-met成為細(xì)胞表面分子的受體酪氨酸激酶(RTK)家族的一員。
肝細(xì)胞生長因子(HGF)，也稱作Scatter Factor(SF)，是在不同細(xì)胞和組織中引發(fā)多種響應(yīng)的多官能細(xì)胞因子。由于其最初的發(fā)現(xiàn)和表征，HGF/SF已經(jīng)成為深入研究的對(duì)象，特別是關(guān)于其在癌癥發(fā)展和進(jìn)行中的角色。大量證據(jù)指出其作為癌發(fā)生、癌侵入和轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)劑的作用(評(píng)論文章參見Herynk，M.H.和Radinsky，R.，In Vivo 14(2000)587-596；Jiang，W.等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.29(1999)209-248；Longati，P.等，Curr.DrugTargets 2(2001)41-55；Maulik，G.等，Cytokine Growth Factor Rev.13(2002)41-59；Parr，C.和Jiang，W.G.，Histol.Histopathol.16(2001)251-268。
HGF/SF結(jié)合到并且誘導(dǎo)成熟c-met受體β鏈的酪氨酸磷酸化。據(jù)認(rèn)為這種事件促進(jìn)了含有src同源物(SH)區(qū)域的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白如PLC-γ、Ras-GAP、PI-3激酶pp60c-src和GRB-2Socs復(fù)合物與活化受體的結(jié)合。每種含SH2的蛋白可以活化不同的信號(hào)磷酸肽的子集，從而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的不同響應(yīng)。
C-met突變體已經(jīng)在遺傳和散發(fā)性人乳突狀腎癌中進(jìn)行了充分描述，并且已經(jīng)在卵巢癌、幼年肝細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性頭和頸鱗狀細(xì)胞癌和胃癌中有報(bào)道。C-met還在非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中，在胸、結(jié)腸和前列腺瘤中過表達(dá)。由于c-met看來似乎在各種腫瘤的腫瘤發(fā)生中起重要作用，已經(jīng)采用了各種抑制策略來治療性地靶向這種受體酪氨酸激酶。
在許多經(jīng)過證明的臨床前實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)顯示了抑制蛋白-酪氨酸激酶c-met對(duì)于抑制腫瘤生長和侵入的有效性(例如Abounader，R.等，J.Natl.Cancer Inst.91(1999)1548-1556；Laterra，J.等，Lab.Invest.76(1997)565-577；Tomioka，D.，Cancer Res.61(2001)7518-7524；Wang，R.等，J.Cell Biol.153(2001)1023-1033)。
WO 96/18626描述了酪氨酸激酶和c-met激酶的抑制劑，這些抑制劑是2-(2，6-二氯苯基)-4-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑的衍生物(實(shí)施例5、6和55)。但是它們具有不適宜的細(xì)胞色素P450相互作用。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物避免了這種缺點(diǎn)，其具有良好溶解度，是c-met激酶的有效抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，
其中W是-N＝；并且X是氫；Y是氫或基團(tuán)A2-R；A2是C1-C5-亞烷基，其可以被C1-C6-烷基；苯基或被羥基任選取代；R表示羥基；直鏈或支鏈C1-C6-烷氧基；氨基；二甲基氨基；二乙基氨基；叔丁氧基羰基氨基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；三唑基；氰基；哌啶子基；1-吡咯烷基；嗎啉代；4-甲基哌嗪-1-基；O-A1-NR3R4；S-A1-NR3R4；4-羧基苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基；n是1或2；并且Z表示一種或兩種取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素；羥基；烯丙氧基；甲基；C1-C3-烷氧基，其任選被吡啶基取代；甲氧甲氧基；(2-甲氧乙氧基)甲氧基；甲硫基；乙氧甲氧基；亞甲二氧基；乙炔基；三甲代甲硅烷基乙炔基和任選被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代的芐氧基；或者備選地，W是-CH＝；并且X是氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2；CH2-S-CH2-C(O)2-CH2-CH3；CH2-S-(CH2)2-OH或基團(tuán)A1-Q；A1表示C1-C3-亞烷基；Q是OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NHCH2CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦酰基甲基；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；酰胺；-CO-NR3R4；C1-C6-烷硫基；C1-C6-烷基亞磺酰基；C1-C6-烷基磺?；?，并且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1是羥基或NR3R4；R2是C1-C6-烷基；二甲基膦酰基甲基；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨(dú)立地選自氫；C1-C6-烷基或一起形成5～7元的飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)被甲基任選取代并且含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y氫或基團(tuán)A2-R；A2是C1-C5-亞烷基，其可以被C1-C6-烷基；苯基或被羥基任選取代；R表示羥基；直鏈或支鏈C1-C6-烷氧基；氨基；二甲基氨基；二乙基氨基；叔丁氧基羰基氨基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；三唑基；氰基；哌啶子基；1-吡咯烷基；嗎啉代；4-甲基哌嗪-1-基；O-A1-NR3R4；S-A1-NR3R4；4-羧基苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基；n是1或2；并且Z如果n是1，其表示被吡啶基取代的C1-C3-烷氧基；并且如果n是2，一個(gè)取代基表示被吡啶基取代的C1-C3-烷氧基，且第二個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素；羥基；烯丙氧基；甲基；C1-C3-烷氧基；甲氧甲氧基；(2-甲氧乙氧基)甲氧基；甲硫基；乙氧甲氧基；亞甲二氧基；乙炔基；三甲代甲硅烷基乙炔基；和它們的可藥用鹽。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)在咪唑環(huán)的2-位上存在2，6-二氯苯基或-吡啶基殘基時(shí)，本發(fā)明化合物由于c-met抑制作用而特殊地具有藥物和抗腫瘤發(fā)生活性。
發(fā)明詳述優(yōu)選的與R1、R2、R3、R4和A2有關(guān)的C1-C6-烷基是甲基、乙基和丙基。
優(yōu)選的與Q1、R和Z有關(guān)的C1-C6-烷氧基是甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
優(yōu)選的由R3和R4一起形成的環(huán)體系表示1-吡咯烷基-、哌啶子基-、嗎啉代-或4-甲基哌嗪-1-基。
優(yōu)選X＝A1-Q表示-CH2OH或-CH2-CH2-OH。
優(yōu)選X＝-O-A1-Q1是-O-CH2-CH2-OH；-O-CH2-COOH或-O-CH2-CN。
Y＝A2-R的優(yōu)選基團(tuán)是2-羥基乙基；3-羥基丙基；2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；(R)-3-羥基丁基；(S)-3-羥基丁基；2-嗎啉基乙基；3-嗎啉基丙基；(CH2)3COOH；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；3-羥基-1-苯基丙基；3-叔丁氧基乙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；4-氨基丁基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；CH2COOH；(CH2)2COOH；CH(C2H5)COOH；(CH2)3COOC(CH3)3；(CH2)2-N-COOC(CH3)3；(CH2)3-N-COOC(CH3)3；(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；(CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2；(1，2，4-三唑-1-基)乙基；3-(1，2，4-三唑-3-基)丙基；鹵素是氟、氯、溴或碘。
優(yōu)選n是1，并且所述的取代基Z位于3-或4-位。如果Z表示被吡啶基取代的甲氧基；芐氧基或取代的芐氧基，則優(yōu)選Z位于3-位。
特別優(yōu)選的是通式(I)的化合物和它們的可藥用鹽，其中W是-N＝；Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧甲氧基；3-(2-甲氧乙氧基)甲氧基；3-甲硫基；3-乙氧甲氧基；3，4-亞甲基二氧基或任選被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代的3-芐氧基.
還特別優(yōu)選的是通式(I)的化合物，其中W是-N＝；X是氫；Y表示2-羥基乙基；3-羥基丙基；2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；(R)-3-羥基丁基；(S)-3-羥基丁基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；2-嗎啉基乙基；3-嗎啉基丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；3-羥基-1-苯基丙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；4-氨基丁基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；CH2COOH；(CH2)2COOH；(CH2)3COOH；CH(C2H5)COOH；(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；(CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2或(CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2；n是1；并且Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧甲氧基或任選被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代的3-芐氧基。
還特別優(yōu)選的是通式(I)的化合物，其中W是-N＝；X是氫；Y是2-羥基乙基；3-羥基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；2-嗎啉基乙基；3-嗎啉基丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基或3-(吡咯烷-1-基)丙基；n是1；并且Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧甲氧基或任選被鹵素、甲氧基或氰基取代的3-芐氧基。
這樣的化合物例如2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中W是-CH＝；X是氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2；CH2-S-CH2-C(O)2-CH2-CH3；CH2-S-(CH2)2-OH或基團(tuán)A1-Q；A1表示C1-C3-亞烷基；Q是OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NHCH2CH2NR3R4或鹵素；R1選自；氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；酰胺；-CO-NR3R4；C1-C6-烷硫基；C1-C6-烷基亞磺?；?；C1-C6-烷基磺?；⑶以贏1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1是羥基或NR3R4；R2是C1-C6-烷基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨(dú)立地選自氫；C1-C6-烷基或一起形成5～7元的飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)被甲基任選取代并且含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y是3-羥基丙基；并且Z是任選被鹵素、甲氧基或氰基取代的3-芐氧基。
本發(fā)明的再一實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中W是-CH＝；X是氫；或OR1；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；A1表示C1-C3-亞烷基；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；酰胺；C1-C6-烷硫基；C1-C6-烷基亞磺?；籆1-C6-烷基磺?；⑶以贏1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1是羥基；Y是3-羥基丙基；并且Z是3-芐氧基。
本發(fā)明的再一實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中
W是-CH＝；X是氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2；CH2-S-CH2-C(O)2-CH2-CH3；CH2-S-(CH2)2-OH或基團(tuán)A1-Q；A1表示C1-C3-亞烷基；Q是OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NHCH2CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦?；谆?，3-環(huán)氧基-1-丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；酰胺；-CO-NR3R4；C1-C6-烷硫基；C1-C6-烷基亞磺?；籆1-C6-烷基磺?；⑶以贏1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1是羥基或NR3R4；R2是C1-C6-烷基；二甲基膦?；谆?，3-環(huán)氧基-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨(dú)立地選自氫；C1-C6-烷基或一起形成5～7元的飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)被甲基任選取代并且含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y是氫或基團(tuán)A2-R；A2是C1-C5-亞烷基，其可以被C1-C6-烷基；苯基或被羥基任選取代；R表示羥基；直鏈或支鏈C1-C6-烷氧基；氨基；二甲基氨基；二乙基氨基；叔丁氧基羰基氨基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；三唑基；氰基；哌啶子基；1-吡咯烷基；嗎啉代；4-甲基哌嗪-1-基；O-A1-NR3R4；S-A1-NR3R4；4-羧基苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基；n是1；并且Z表示被吡啶基取代的C1-C3-烷氧基。
本發(fā)明的再一實(shí)施方案是式(I)的化合物，其中
W是-CH＝；X是氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2；CH2-S-CH2-C(O)2-CH2-CH3；CH2-S-(CH2)2-OH或基團(tuán)A1-Q；A1表示C1-C3-亞烷基；Q是OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NHCH2CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦酰基甲基；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；酰胺；-CO-NR3R4；C1-C6-烷硫基；C1-C6-烷基亞磺?；籆1-C6-烷基磺?；?，并且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1是羥基或NR3R4；R2是C1-C6-烷基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨(dú)立地選自氫；C1-C6-烷基或一起形成5～7元的飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)被甲基任選取代并且含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y是3-羥基丙基；n是1；并且Z是吡啶-2-基甲氧基；吡啶-3-基甲氧基或吡啶-4-基甲氧基。
這樣的化合物例如2-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(4-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑，2-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(3-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑，和2-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(2-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑。
式(I)表示2-(2，6-二氯苯基)-4-苯基-5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑，這些化合物是2-(2，6-二氯苯基)-5-苯基-4-(4-嘧啶基)-1H-咪唑的互變異構(gòu)體。兩種互變異構(gòu)體表示相同的結(jié)構(gòu)，它們的命名可以互換，并且兩種互變異構(gòu)體都是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，并且可以以外消旋體、外消旋混合物以及單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體形式出現(xiàn)，所有可能的異構(gòu)體，包括光學(xué)異構(gòu)體，都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通式(I)的化合物可以通過通式(VI)或(VII)的化合物與胺Y-NH2，其中W、X、Y、n和Z具有此前定義的含義，在80～180℃范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)，然后分離所述的化合物而制備。優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)量比量的或者過量的所述胺。反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下進(jìn)行，或者在如二噁烷、二甲氧基乙烷或甲苯的溶劑中進(jìn)行。
通式(VI)和(VII)的化合物可以通過氧化由通式(V)表示的硫醚的硫醚基而獲得。為了獲得通式(VI)的亞砜，優(yōu)選使用3-氯過苯甲酸進(jìn)行氧化。為了合成通式(VII)的砜，優(yōu)選使用過硫酸氫鉀制劑TM。
通式(V)的硫醚
可以通過通式(IV)化合物的N-脫氧而獲得。這種反應(yīng)優(yōu)選使用溴乙酸乙酯在三乙胺存在下進(jìn)行(Somei，M.和Tsuchiya，M.，Chem.Pharm.Bull.29(1981)3145-3157)。備選地，該步還原可以通過在二甲基甲酰胺中使用亞磷酸三乙酯而實(shí)現(xiàn)。
通式(IV)的化合物可以通過通式(III)化合物與通式(II)化合物反應(yīng)而獲得，其中取代基W、X和Z具有此前定義的含義。該反應(yīng)是縮合反應(yīng)，優(yōu)選在氨存在下使用已知的用于其它醛的方法進(jìn)行。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是采用上述方法，使用通式(II)的化合物，其中取代基X具有此前定義的含義，來制造通式(I)的化合物。
2，6-二氯苯甲醛是制造本發(fā)明通式(I)化合物的有用中間體。2，6-二氯-3-羥基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基苯甲醛是現(xiàn)有技術(shù)已知的。已經(jīng)從3-羥基苯甲醛合成了2，6-二氯-3-羥基苯甲醛(Gust，R.和Schoenenberg，H.，Eur.J.Med.Chem.28(1993)103-115)，但是該方法需要使用高毒性的氯氣并且由于過氧化而產(chǎn)生副產(chǎn)物。本發(fā)明中公開的方法(實(shí)施例A2)避免了這些缺點(diǎn)。2，6-二氯-4-羥基苯甲醛可以從3，5-二氯苯酚通過Reimer-Tiemann反應(yīng)(Baldwin，J.J.等，J.Med.Chem.22(1979)687-693)或通過溴化/格氏反應(yīng)順序(WO 01/44154)制備。Reimer-Tiemann方法由于非常低的產(chǎn)率(＜4％)而不能經(jīng)濟(jì)地制備；另外，要求使用氯仿也造成了相當(dāng)大的生態(tài)問題。其它已知的通過溴化/格氏反應(yīng)順序的反應(yīng)總共要求4步，包括用溴進(jìn)行化學(xué)計(jì)量比的溴化和使用有毒的氯甲基甲基醚來保護(hù)苯酚。另外，總產(chǎn)率只有40％。
本發(fā)明提供制造2，6-二氯-3-羥基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基苯甲醛的改進(jìn)方法。該方法的特征在于，用鋰堿金屬化保護(hù)的2，4-二氯苯酚或3，5-二氯苯酚，接著與甲酸的酯或酰胺反應(yīng)，并且去保護(hù)和分離所述化合物。合適的鋰堿是甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基酰胺鋰或雙三甲代甲硅烷基酰胺鋰，優(yōu)選丁基鋰。適宜的溶劑是乙醚、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，優(yōu)選四氫呋喃。金屬化步驟在-100℃～-60℃、優(yōu)選在-80℃～-70℃進(jìn)行。合適的保護(hù)基是三異丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基或苯基二甲基硅烷基，優(yōu)選三異丙基硅烷基。合適的甲酸衍生物是甲酸甲酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺或N-甲酰哌啶，優(yōu)選二甲基甲酰胺。該方法還可用于制造根據(jù)本發(fā)明的2，6-二氯-3-羥甲基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥甲基-苯甲醛。
此前使用的術(shù)語“可藥用的鹽”是指保持了式(I)化合物生物效力和性質(zhì)的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽，這些鹽是從合適的無毒有機(jī)或無機(jī)酸、或者有機(jī)或無機(jī)堿形成的。酸加成鹽的實(shí)例包括那些衍生自無機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸，以及衍生自有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸，水楊酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸等。堿加成鹽的實(shí)例包括衍生自銨，鉀，鈉和季銨的氫氧化物的鹽，例如衍生自氫氧化四甲基銨的鹽。將藥物化合物(例如藥物)化學(xué)改性成鹽是藥物化學(xué)家眾所周知的技術(shù)，以得到改善的化合物的物理或化學(xué)穩(wěn)定性，吸濕性，流動(dòng)性或溶解度(參見例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，(第6版，1995)196和1456-1457頁)。
可以將式(I)化合物和式(I)化合物的可藥用鹽用作藥物，例如以藥物制劑形式用作藥物。所述藥物制劑可以口服，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮劑形式口服。但是，還可以進(jìn)行直腸給藥，例如以栓劑形式，或者可以腸胃外給藥，例如以注射液形式。
可以用藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體加工式(I)化合物而制備藥物制劑。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等，作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的這種載體。軟明膠膠囊的合適載體為，例如植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。但是，根據(jù)活性物質(zhì)的自身性質(zhì)，軟明膠膠囊通常不需要載體。制造溶液或糖漿的合適載體為，例如水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的合適載體為，例如天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體和液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可以包含防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，食用香料，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以包含其他有治療價(jià)值的物質(zhì)。
含有式(I)化合物或其可藥用鹽和治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，它們的制備方法也是本發(fā)明的一個(gè)目的，該方法包括將一種或多種式(I)化合物和/或可藥用鹽，以及如果需要，一種或多種其它的有治療價(jià)值的物質(zhì)，連同一種或多種治療惰性載體一起，制成蓋侖氏給藥形式。
由于它們作為酪氨酸激酶抑制劑、優(yōu)選c-met激酶抑制劑的活性，通式(I)的化合物是用于治療癌癥和與提高的c-met受體或相關(guān)激酶受體表達(dá)有關(guān)的其它疾病的療法的有價(jià)值的成分。
因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物的劑量可以在寬限度內(nèi)變化，并且還必須在每個(gè)具體病例中根據(jù)個(gè)體需要調(diào)整。在口服給藥的情況下，成年人的劑量的變化范圍可以是從每天約0.01mg到約1,000mg的通式(I)化合物或其可藥用鹽的相應(yīng)量。日劑量可以以單劑量或者分劑量形式給藥，另外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有必須治療的跡象時(shí)，可以超過上限。
以下實(shí)施例和制備例舉例說明了本發(fā)明，但是無限制其范圍的含義。
實(shí)施例A取代的2，6-二氯苯甲醛的合成實(shí)施例A12，6-二氯-4-羥基苯甲醛(A1)制備3，5-二氯三異丙基甲硅烷氧基苯(A1.1)于0℃在1小時(shí)內(nèi)向200g 3，5-二氯苯酚和330ml 2，6-二甲基吡啶的3.0升無水CH2Cl2溶液中加入400g三異丙基-甲硅烷基三氟甲磺酸酯，并且將混合物在此溫度再攪拌3小時(shí)。在用1.0升水水解后，將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，并且蒸發(fā)至干(70℃/80毫巴)。殘余物置于石油醚中，并且通過二氧化硅過濾，得到360g(92％)A1.1無色油狀物。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.03-1.15(m，18H，CH3)；1.16-1.35(m，3H，CH)；6.73-6.80(m，2H，CH芳族)；6.92-6.98(m，1H，CH芳族)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝12.7(CH)；18.0(CH3)；119.0，121.6(CH芳族)；135.2，157.4(C芳族)。
2，6-二氯-4-羥基苯甲醛(A1)和2，6-二氯-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯甲醛(A1.2)的制備在氮?dú)庀卤３值陀?65℃的溫度，向360g A1.1的2.6升無水四氫呋喃溶液中加入440ml正丁基鋰(2.7M己烷溶液)。在-70℃攪拌2小時(shí)后，在保持溫度低于-65℃的情況下加入120ml無水二甲基甲酰胺。將混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。在加入700ml 4M HCl后，將混合物在室溫劇烈攪拌1小時(shí)。然后進(jìn)行相分離(加入固體NaCl也許是必要的)，并且將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空縮減。沉淀物用甲苯/四氫呋喃重結(jié)晶，得到154g(70％)A1，m.p.229-230℃。
1H-NMR(250MHz，DMSO-D6)δ＝6.94(s，2H，CH芳族)；10.25(s，1H，CH＝O)，11.46(s(寬)，1H，OH)
13C-NMR(62.9MHz，DMSO-D6)δ＝117.0(CH芳族)；120.7，137.8，162.1(C芳族)；187.2(CH＝O)。
實(shí)施例A2(3，5-二氯-4-甲?；窖趸?乙酸乙酯(A2)的制備將2.87g(15mmol)A1、2.76g(16.5mmol)溴乙酸乙酯和2.90g(21mmol)碳酸鉀在50ml無水丙酮中的混合物在60℃攪拌3小時(shí)。在過濾和除去溶劑后，殘余物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/甲醇100∶2)。產(chǎn)量3.55g(86％)A2，無色固體。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.32(t，7.2Hz，3H，CH3)；4.30(q，7.2Hz，2H，CH2)；4.68(s，2H，CH2)；6.92(s，2H，CH芳族)；10.41(s，1H，CH＝O)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝14.3(CH3)；62.1，65.5(CH2)；116.4(CH芳族)；123.8，139.2，160.9(C芳族)；167.3(C＝O)；187.8(CH＝O)。
B“Weinreb”-型酰胺的合成實(shí)施例B13-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B1)于10℃向136.8g(0.60mol)3-芐氧基苯甲酸的1200ml二氯甲烷懸浮液中加入60.6g(0.6mol)三乙胺。在保持10℃～15℃的溫度下加入64.8g(0.60mol)氯甲酸乙酯(ethyl chloroformiate)的100ml二氯甲烷溶液，歷時(shí)15分鐘。在攪拌40分鐘并且加入58.2g(0.60mol)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽后，于10～15℃加入60.6g(0.60mol)三乙胺溶液，歷時(shí)20分鐘。在另外攪拌30分鐘后，加入水，并且將有機(jī)層用硫酸鈉干燥。真空分餾得到131.9g(81％)B1。
MS273(API+)。
實(shí)施例B23-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B2)向100g(0.37mol)B1的750ml四氫呋喃溶液中加入10g Pd/C(10％)，并且將混合物在大氣壓下氫化2小時(shí)。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)，得到66.0g B2(98％)。
MS182(API+)，180(API-)。
實(shí)施例B33-(2-吡啶基甲氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B3)向1.21g(10.0mmol)B2、2.89g(11.0mmol)三苯膦和1.20g(11.0mmol)吡啶-2-甲醇的30ml無水四氫呋喃溶液中加入1.92g(11.0mmol)偶氮二羧酸二乙酯的5ml無水四氫呋喃溶液，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在除去溶劑后，經(jīng)過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯2∶1)得到2.81g B3淺黃色油狀物(72％產(chǎn)率，認(rèn)為30mol％的氧化三苯膦雜質(zhì)(由NMR測(cè)量))。由于該具體實(shí)例中雜質(zhì)分離的問題，用PS-結(jié)合的三苯膦重復(fù)試驗(yàn)，得到58％產(chǎn)率的純B3。
MSM＝273(API+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.25(s，3H，CH3)；3.45(s，3H，OCH3)；5.15(s，2H，OCH2)；6.98-7.04(m，1H)；7.12-7.28(m，4H)；7.40-7.48(m，1H)；7.60-7.68(m，1H)；8.46-8.56(m，1H)。
13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝34.3(CH3)；61.5(OCH3)；71.0(OCH2)；114.9，117.6，121.3，121.8，123.2，129.7，135.9*，137.3，149.6，157.3*，158.3*(C芳族H)；169.9(C＝O)。(*＝季碳)。
實(shí)施例B43-(3-吡啶基甲氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B4)與實(shí)施例B3所述的反應(yīng)類似，但是使用3-吡啶基甲醇進(jìn)行反應(yīng)，得到81％產(chǎn)率的B4。
MSM＝273(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝3.24(s，3H，CH3)；3.53(s，3H，OCH3)；5.20(s，2H，OCH2)；7.12-7.24(m，3H)；7.34-7.48(m，2H)；7.84-7.92(m，1H)；8.52-8.60(m，1H)；8.68-8.72(m，1H)。
13C-NMR(100.6MHz，DMSO-D6)δ＝33.7(CH3)；61.1(OCH3)；67.4(OCH2)；114.1，117.3，120.5，124.0，129.7，132.8，136.1，136.2，149.5，149.6，157.9(C芳族H)；169.0(C＝O)。
實(shí)施例B53-(4-吡啶基甲氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B5)與實(shí)施例B3所述的反應(yīng)類似，但是使用4-吡啶基甲醇進(jìn)行反應(yīng)，得到82％產(chǎn)率的B5。
MSM＝273(API+)1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝3.24(s，3H，CH3)；3.51(s，3H，OCH3)；5.24(s，2H，OCH2)；7.12-7.22(m，3H)；7.34-7.41(m，1H)；7.42-7.48(m，2H)；8.52-8.64(m，2H)。
13C-NMR(100.6MHz，DMSO-D6)δ＝33.7(CH3)；61.0(OCH3)；67.9(OCH2)；114.1，117.3，120.7，122.1，129.8，136.3，146.4，150.1，157.7(C芳族H)；169.0(C＝O)。
C“乙酮”的合成實(shí)施例C11-(3-(2-吡啶基甲氧基)苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C1)將2.1ml(15mmol)二異丙基胺溶解在70ml無水四氫呋喃中并冷卻至-75℃，加入9.4ml的正丁基鋰溶液(1.6M，15mmol)，歷時(shí)10分鐘。在-75℃攪拌15分鐘后，于-75℃在10分鐘內(nèi)加入1.69g(12mmol)2-甲硫基-4-甲基嘧啶的5ml無水四氫呋喃溶液，再將混合物攪拌15分鐘。然后于-75℃在10分鐘內(nèi)加入2.73g(7mmol)B3(70％純度)的5ml無水四氫呋喃溶液。將混合物在-75℃攪拌1小時(shí)，然后使其溫?zé)岬绞覝?，最后傾倒在100ml乙酸乙酯/水(1∶1)中。水層用50ml乙酸乙酯萃取，并且將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，經(jīng)過硅膠柱色譜(正庚烷/乙酸乙酯3∶1)得到1.52g(62％)C1。(用NMR在CDCl3中于400MHz測(cè)得的酮-烯醇比率約為30∶70)。
MSM＝352(API+)，350(API-)。
實(shí)施例C2
1-(3-(3-吡啶基甲氧基)苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C2)類似于實(shí)施例C1中所述的反應(yīng)，但是開始于B4，得到60％產(chǎn)率的C2。
MSM＝352(API+)，350(API-)。
實(shí)施例C31-(3-(4-吡啶基甲氧基)苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C3)類似于實(shí)施例C1中所述的反應(yīng)，但是開始于B5，得到55％產(chǎn)率的C3。
MSM＝352(API+)，350(API-)。
實(shí)施例C41-(3-芐氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C4)類似于實(shí)施例C1中所述的反應(yīng)，但是開始于B1，得到89％產(chǎn)率的C4。
MSM＝351(API+)，349(API-)。
D“酮肟”的合成實(shí)施例D11-(3-(2-吡啶基甲氧基)苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基-亞氨基乙酮(D1)將1.50g(4.3mmol)C1溶解在18.6ml冰醋酸(glacial acid)、15.0ml四氫呋喃和2.0ml水的混合物中。在冷卻至5℃后，在保持溫度在5℃～10℃之間的情況下加入353mg(5.1mmol)亞硝酸鈉的3.5ml水溶液。撤去冷卻，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。在真空除去溶劑后，加入35ml水和240ml乙酸乙酯。用3N NaOH將pH調(diào)節(jié)到8。進(jìn)行相分離，水層用50ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并且真空除去溶劑。
產(chǎn)量1.61g(99％)D1。
MSM＝381(API+)，379(API-)1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝2.17(s，3H，SCH3)；5.25(s，2H，OCH2)；7.30-7.35(m，1H)；7.36-7.42(m，3H)；7.47-7.54(m，2H)；7.62-7.65(m，1H)；7.78-7.85(m，1H)；8.52-8.55(m，1H)；8.68-8.72(m，1H)；12.80(寬，1H，OH)。
13C-NMR(100.6MHz，DMSO-D6)δ＝13.6(SCH3)；70.9(OCH2)；111.7，113.8，121.6，122.0，122.1，123.4，131.0，136.4*，137.3，149.5，154.0*，156.5*，158.7，158.9*，159.3*，171.8*；193.3*(C＝O).(*＝季碳)。
實(shí)施例D21-(3-(3-吡啶基甲氧基)苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基-亞氨基乙酮(D2)進(jìn)行與實(shí)施例C1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于C2，得到92％產(chǎn)率的D2。
MSM＝381(API+)，379(API-)1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝2.19(s，3H，SCH3)；5.23(s，2H，OCH2)；7.32-7.46(m，4H)；7.46-7.56(m，1H)；7.58-7.68(m，1H)；7.84-7.92(m，1H)；8.50-8.56(m，1H)；8.64-8.72(m，2H)。
實(shí)施例D31-(3-(4-吡啶基甲氧基)苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基-亞氨基乙酮(D3)進(jìn)行與實(shí)施例C1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于C3，得到97％產(chǎn)率的D3。
MSM＝381(API+)，379(API-)1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝2.18(s，3H，SCH3)；5.27(s，2H，OCH2)；7.36-7.43(m，3H)；7.43-7.49(m，2H)；7.49-7.55(m，1H)；7.61-7.68(m，1H)；8.54-8.63(m，2H)；8.68-8.74(m，1H)；12.78(s，1H，OH)。
實(shí)施例D41-(3-芐氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D4)進(jìn)行與實(shí)施例C1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于C4，得到86％產(chǎn)率的D4。
MSM＝380(API+)，378(API-)1H-NMR(250MHz，DMSO-D6)δ＝2.19(s，3H SCH3)；5.17(s，2H，OCH2)；7.24-7.53(m，9H)；7.59-7.69(m，1H)；8.63-8.72(m，1H)；12.83(寬，1H，OH)。
13C-NMR(62.9MHz，DMSO-D6)δ＝13.6(SCH3)；69.9(OCH2)；111.7，113.7，121.6，122.1，128.1，128.3，128.8，130.9，136.5*，136.9*，154.0*，158.6，159.1*，159.4*，171.8*；193.5*(C＝O).(*＝季碳)。
E“N-羥基咪唑”的合成實(shí)施例E12-(2，6-二氯-4-[乙氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-(2-吡啶基甲基-氧基)苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E1)將1.60g(4.2mmol)D1、1.40g(5.0mmol)A2和3.25g(42mmol)乙酸銨在40ml乙酸中的混合物在105℃攪拌3.5小時(shí)。蒸餾除去溶劑，將殘余物在40ml冰水和60ml乙酸乙酯之間分配，并且用濃氨水調(diào)節(jié)到pH8。水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥并且蒸發(fā)至干，得到3.60g淺棕色緩慢凝固的油狀物，該油狀物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟(實(shí)施例F1)。
MSM＝638(API+)，636(API-)。
實(shí)施例E22-(2，6-二氯-4-[乙氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-(3-吡啶基甲基-氧基)苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E2)進(jìn)行與實(shí)施例E1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于D2，得到橙色油狀的E2。
MSM＝638(API+)，636(API-)。
實(shí)施例E32-(2，6-二氯-4-[乙氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-(4-吡啶基甲基-氧基)苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E3)進(jìn)行與實(shí)施例E1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于D3，得到黃色固體E3。
MSM＝638(API+)，636(API-)。
實(shí)施例E42-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4)進(jìn)行與實(shí)施例E1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于D4和3，5-二氯吡啶-4-甲醛(J.Med.Chem.44(2001)997)，得到E4橙色固體。
MSM＝536(API+)，534(API-)。
F“N-H咪唑”的合成實(shí)施例F12-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-(2-吡啶基甲基-氧基)苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F1)將3.59g(4.2mmol)E1、1.41g(8.4mmol)溴乙酸甲酯和2.85g(28mmol)三乙胺在80ml甲醇中的混合物于60℃攪拌過夜。在真空除去溶劑后，經(jīng)過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/異己烷3∶1)得到2.08g(81％)純F1(甲醇中的酯交換)。
MSM＝608(API+)，606(API-)。
實(shí)施例F22-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-(3-吡啶基甲基-氧基)苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F2)進(jìn)行與實(shí)施例F1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于E2，得到65％F2。
MSM＝608(API+)，606(API-)。
實(shí)施例F32-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-(4-吡啶基甲基-氧基)苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F3)進(jìn)行與實(shí)施例F1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于E3，得到66％F3。MSM＝608(API+)，606(API-)。
實(shí)施例F42-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(2-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4)于0℃向在氮?dú)庀碌?.07g(3.3mmol)F1的50ml無水THF溶液中加入LiAlH4(1M THF溶液)，直至用HPLC檢測(cè)不到F1。在用0.5ml水進(jìn)行水解并除去溶劑后，將殘余物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/甲醇9∶1)，得到93％F4。
MSM＝580(API+)，578(API-)。
實(shí)施例F52-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(3-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F5)進(jìn)行與實(shí)施例F4中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于F2，得到64％F5。MSM＝580(API+)，578(API-)。
實(shí)施例F62-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(4-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6)進(jìn)行與實(shí)施例F4中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于F3，得到69％F6。MSM＝580(API+)，578(API-)。
實(shí)施例F72-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F7)進(jìn)行與實(shí)施例F1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于E4，得到66％F7。
MSM＝520(API+)，518(API-)。
G“N-H咪唑锍”和“N-H咪唑砜”的合成實(shí)施例G12-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(2-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-甲基亞磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G1)在-40℃向1.20g(2.1mmol)F4在300ml乙酸乙酯和50ml二氯甲烷中的溶液中加入0.70g(3.1mmol)間氯過苯甲酸的20ml乙酸乙酯溶液，歷時(shí)10分鐘。在此溫度下1小時(shí)后，使混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢柽^夜。洗滌混合物(飽和NaHCO3水溶液/飽和Na2CO3水溶液1∶1)，MgSO4干燥并且蒸發(fā)至干，得到1.21g G1粗品，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
MSM＝596(API+)，594(API-)。
實(shí)施例G22-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(3-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-甲基亞磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G2)進(jìn)行與實(shí)施例G1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于F5，得到G2。
MSM＝596(API+)，594(API-)。
實(shí)施例G32-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(4-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-甲基亞磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G3)進(jìn)行與實(shí)施例G1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于F6，得到G3。
MSM＝596(API+)，594(API-)。
實(shí)施例G42-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4)將2.38g(4.6mmol)F7懸浮在200ml甲醇中，在室溫下于20分鐘內(nèi)加入5.62g(9.1mmol)OxoneTM溶液。在室溫下攪拌過夜后，真空除去甲醇，將殘余物置于乙酸乙酯中。有機(jī)層用NaHCO3水溶液洗滌，Na2SO4干燥并且蒸發(fā)至干。粗的G4(47％)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
MSM＝552(API+)，550(API-)。
H“N-H咪唑氨基嘧啶”的合成實(shí)施例H12-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(2-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑(H1)將1.21g(2.0mmol)G1和3.1g(40.6mmol)3-氨基-1-丙醇加熱到110℃60分鐘。采用制備型HPLC/MS，在RP18(甲醇-水-梯度)上純化，得到510mg(42％)H1。
MSM＝607(API+)，605(API-)。
實(shí)施例H22-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(3-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑(H2)進(jìn)行與實(shí)施例H1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于G2，得到50％H2。
MSM＝607(API+)，605(API-)。
實(shí)施例H32-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(4-吡啶基甲氧基)苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑(H3)進(jìn)行與實(shí)施例H1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于G3，得到32％H3。
MSM＝607(API+)，605(API-)。
實(shí)施例H42-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑(H4)進(jìn)行與實(shí)施例H1中所述的類似的反應(yīng)，但是開始于G4，得到68％H4。
MSM＝547(API+)，545(API-)。
實(shí)施例Jc-met自活化激酶試驗(yàn)(AKA)試驗(yàn)原理C-met是涉及腫瘤轉(zhuǎn)移、增殖/凋亡和血管生成的典型酪氨酸激酶。該試驗(yàn)是使用磷酸-酪氨酸特異性抗體測(cè)量c-met的磷酸化的ELISA型試驗(yàn)。
將已知具有高c-met含量的人結(jié)腸腺癌HT29的細(xì)胞溶解產(chǎn)物通過抗-hHGF受體抗體(抗-hHGFR)結(jié)合到微量滴定板(MTP)的孔中。使用磷酸-酪氨酸小鼠IgG和POD標(biāo)記的山羊抗-小鼠IgG檢測(cè)體系，在測(cè)試化合物存在或不存在下，檢測(cè)c-met的ATP-磷酸化。使用傳統(tǒng)的POD底物TMB，使用450nm/620nm的吸收來計(jì)算酶活性。
材料板96孔聚苯乙烯板(NUNC)鏈菌抗生素-涂布的微量滴定板細(xì)胞系/溶胞產(chǎn)物HT29(ATCC HTB-38)，將人結(jié)腸腺癌(匯合2.5×105細(xì)胞/cm2)用PBS洗滌，并且在冰上用溶胞緩沖液溫育10分鐘。收集上清液，用TBS稀釋。溶胞產(chǎn)物在液氮中速凍，在-80℃儲(chǔ)存。
試劑(除非另外聲明，所有工作溶液都保持在4℃)抗-hHGFR檢測(cè)儲(chǔ)液50μg/ml(R&D Systems，Cat.No.BAF 358)抗體最終濃度1μg/mlp-Tyr(PY99)小鼠儲(chǔ)液200μg/ml(Santa Cruz Biotechnology，單克隆IgG2bCat.No.SC-7020)最終濃度0.2μg/ml山羊-抗-小鼠IgG2ml(BIO RAD，Cat.No.170-6516)，(H+L)-HRP共軛物；最終濃度1∶2000封閉試劑用于ELISA的Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.1112589，以1∶10稀釋在TBS中ATP腺苷-5’-三磷酸，儲(chǔ)液10mM，儲(chǔ)液10mM(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.127531)，最終濃度40μMTBSTris-緩沖的鹽水，50mM TRIS pH 7.5(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.708976)，150mM NaCl(SIGMA，Cat.No.S-3014)洗滌緩沖液TBS-TTris-緩沖的鹽水，50mM TRIS pH 7.5 150mM NaCl，含0.5％吐溫20激酶緩沖液Tris-緩沖的鹽水，50mM TRIS pH 7.5，100mM NaCl，60mMMgCl2(SIGMA Chemical Company，Cat.No.M-1028)溶胞緩沖液50mM TRIS pH 7.5，含1％Nonidet P40(Roche DiagnosticsGmbH，Cat.No.1754599)0.5％脫氧膽酸(SIGMA Chemical Company，Cat.No.D-6750)，最終濃度1mM 1mM PMSF儲(chǔ)液70mM(Roche DiagnosticsGmbH，Cat.No.83709140μl/ml Complete(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.1836145)，最終濃度40μl/mlTMB四甲基聯(lián)苯胺(Intergen Company，Cat.No.91000)樣品10mM DMSO溶液(于-20℃儲(chǔ)存)，室溫解凍。
程序1.將50μl抗-hHGFR檢測(cè)抗體的封閉試劑溶液加入至試驗(yàn)板上(最終濃度1μg/ml)，在MTP振蕩器上于室溫溫育試驗(yàn)板60分鐘。
2.從試驗(yàn)板上除去抗-hHGFR檢測(cè)抗體溶液。
3.向試驗(yàn)板每孔加入250μl封閉試劑，在4℃溫育試驗(yàn)板20小時(shí)。
4.從試驗(yàn)板上除去封閉試劑。
5.加入50μl HT29溶胞產(chǎn)物，在MTP振蕩器上于4℃溫育試驗(yàn)板180分鐘。
6.用每孔2×200μl TBS緩沖液的量洗滌試驗(yàn)板。
7.向試驗(yàn)板加入40μl在激酶緩沖液中的0.2％DMSO。
8.加入40μl樣品溶液(溶解在激酶緩沖液中-最終濃度22.5μM)。
9.將樣品溶解在MTP中(1∶3比率)。
10.將10μl溶解在激酶緩沖液中的ATP(200μM)加入到樣品中(最終濃度40μM ATP)。陽性對(duì)照加入40μl激酶緩沖液+10μl 200μM ATP。陰性對(duì)照加入40μl激酶緩沖液+10μl不含ATP的激酶緩沖液。在MTP振蕩器上于室溫溫育試驗(yàn)板60分鐘。
11.用每孔2×200μl TBS緩沖液和2×200μl封閉液的量洗滌試驗(yàn)板。
12.將50μl P-Tyr(PY99)小鼠單克隆IgG2b的封閉試劑溶液(最終濃度200ng/ml)加入到試驗(yàn)板，在MTP振蕩器上于4℃溫育試驗(yàn)板過夜。
13.用每孔2×200μl TBS緩沖液和2×200μl封閉試劑的量洗滌試驗(yàn)板。
14.加入50μl山羊抗-小鼠IgG(H+L)-HRP共軛物的封閉試劑溶液(1∶2000比率)，在MTP振蕩器上于室溫溫育試驗(yàn)板60分鐘。
15.用每孔6×200μl TBS-T緩沖液的量洗滌試驗(yàn)板。
16.加入50μl TMB溶液，在MTP振蕩器上于室溫溫育30分鐘，加入25μl 1M H2SO4。
17.測(cè)量450nm/620nm處的光密度(E)。
18.如下計(jì)算％抑制率1-[(E樣品-E陰性對(duì)照)/(E陽性對(duì)照-E陰性對(duì)照)×100]
當(dāng)用上述試驗(yàn)測(cè)試時(shí)，本發(fā)明試劑的激酶抑制的典型IC50值范圍為約1nM～約100nM
實(shí)施例K片劑配方(濕法造粒)項(xiàng)目 成分 mg/片1.式(I)化合物 5 25 1005002.乳糖無水DTG 12510530 1503.Sta-Rx1500 6 6 6 304.微晶纖維素 30 30 30 1505.硬脂酸鎂1 1 1 1合計(jì) 167167167831制造方法1、混合1、2、3和4項(xiàng)，并用純水造粒。
2、在50℃下干燥顆粒。
3、讓顆粒通過合適的磨粉設(shè)備。
4、加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；在合適的壓力機(jī)上壓縮。
實(shí)施例L膠囊配方項(xiàng)目 成分 mg/膠囊1.式(I)化合物 5 25 100 5002.含水乳糖159123 148 ---3.玉米淀粉25 35 40 704.滑石10 15 10 255.硬脂酸鎂1 2 2 5合計(jì) 200200 300 600制造方法1、在合適的混合器中混合1、2、和3項(xiàng)30分鐘。
2、加入4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3、填充到合適的膠囊中。
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權(quán)利要求
1.一種通式(I)化合物， 其中W是-N＝；并且X是氫；Y是氫或基團(tuán)A2-R；A2是C1-C5-亞烷基，其可以被C1-C6-烷基；苯基或被羥基任選取代；R表示羥基；直鏈或支鏈C1-C6-烷氧基；氨基；二甲基氨基；二乙基氨基；叔丁氧基羰基氨基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；三唑基；氰基；哌啶子基；1-吡咯烷基；嗎啉代；4-甲基哌嗪-1-基；O-A1-NR3R4；S-A1-NR3R4；4-羧基苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基；n是1或2；并且Z表示一種或兩種取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素；羥基；烯丙氧基；甲基；C1-C3-烷氧基，其任選被吡啶基取代；甲氧甲氧基；(2-甲氧乙氧基)甲氧基；甲硫基；乙氧甲氧基；亞甲二氧基；乙炔基；三甲代甲硅烷基乙炔基和任選被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代的芐氧基；或者備選地，W是-CH＝；并且X是氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2；CH2-S-CH2-C(O)2-CH2-CH3；CH2-S-(CH2)2-OH或基團(tuán)A1-Q；A1表示C1-C3-亞烷基；Q是OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NHCH2CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；酰胺；-CO-NR3R4；C1-C6-烷硫基；C1-C6-烷基亞磺?；籆1-C6-烷基磺?；?，并且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1是羥基或NR3R4；R2是C1-C6-烷基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨(dú)立地選自氫；C1-C6-烷基或一起形成5～7元的飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)被甲基任選取代并且含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y是氫或基團(tuán)A2-R；A2是C1-C5-亞烷基，其可以被C1-C6-烷基；苯基或被羥基任選取代；R表示羥基；直鏈或支鏈C1-C6-烷氧基；氨基；二甲基氨基；二乙基氨基；叔丁氧基羰基氨基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；三唑基；氰基；哌啶子基；1-吡咯烷基；嗎啉代；4-甲基哌嗪-1-基；O-A1-NR3R4；S-A1-NR3R4；4-羧基苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基；n是1或2；并且Z如果n是1，其表示被吡啶基取代的C1-C3-烷氧基；并且如果n是2，一個(gè)取代基表示被吡啶基取代的C1-C3-烷氧基，且第二個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素；羥基；烯丙氧基；甲基；C1-C3-烷氧基；甲氧甲氧基；(2-甲氧乙氧基)甲氧基；甲硫基；乙氧甲氧基；亞甲二氧基；乙炔基；三甲代甲硅烷基乙炔基；和它們的可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W是-N＝；X是氫；Y表示2-羥基乙基；3-羥基丙基；2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；(R)-3-羥基丁基；(S)-3-羥基丁基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；2-嗎啉基乙基；3-嗎啉基丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；3-羥基-1-苯基丙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；4-氨基丁基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；CH2COOH；(CH2)2COOH；(CH2)3COOH；CH(C2H5)COOH；(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；(CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2或(CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2；n是1；并且Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧甲氧基或任選被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代的3-芐氧基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中W是-N＝；X是氫；Y是2-羥基乙基；3-羥基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；2-嗎啉基乙基；3-嗎啉基-丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基或3-(吡咯烷-1-基)丙基；n是1；并且Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧甲氧基或任選被鹵素、甲氧基或氰基取代的3-芐氧基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其為2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中W是-CH＝；X是氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2；CH2-S-CH2-C(O)2-CH2-CH3；CH2-S-(CH2)2-OH或基團(tuán)A1-Q；A1表示C1-C3-亞烷基；Q是OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NHCH2CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦酰基甲基；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基-乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；酰胺；-CO-NR3R4；C1-C6-烷硫基；C1-C6-烷基亞磺?；籆1-C6-烷基磺?；?，并且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1是羥基或NR3R4；R2是C1-C6-烷基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨(dú)立地選自氫；C1-C6-烷基或一起形成5～7元的飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)被甲基任選取代并且含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y是氫或基團(tuán)A2-R；A2是C1-C5-亞烷基，其可以被C1-C6-烷基；苯基或被羥基任選取代；R表示羥基；直鏈或支鏈C1-C6-烷氧基；氨基；二甲基氨基；二乙基氨基；叔丁氧基羰基氨基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；三唑基；氰基；哌啶子基；1-吡咯烷基；嗎啉代；4-甲基哌嗪-1-基；O-A1-NR3R4；S-A1-NR3R4；4-羧基苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基；n是1；并且Z表示被吡啶基取代的C1-C3-烷氧基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中W是-CH＝；X是氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2；CH2-S-CH2-C(O)2-CH2-CH3；CH2-S-(CH2)2-OH或基團(tuán)A1-Q；A1表示C1-C3-亞烷基；Q是OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NHCH2CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦酰基甲基；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥甲基-1-丙基；2-甲氧基-乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團(tuán)A1-Q1；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧羰基；酰胺；-CO-NR3R4；C1-C6-烷硫基；C1-C6-烷基亞磺酰基；C1-C6-烷基磺酰基，并且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1是羥基或NR3R4；R2是C1-C6-烷基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧基-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨(dú)立地選自氫；C1-C6-烷基或一起形成5～7元的飽和或不飽和環(huán)，該環(huán)被甲基任選取代并且含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自N或O的雜原子；Y是3-羥基丙基；n是1；并且Z是吡啶-2-基甲氧基；吡啶-3-基甲氧基或吡啶-4-基甲氧基。
7.權(quán)利要求6化合物，其為2(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(4-吡啶基甲氧基)-苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑，2(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(3-吡啶基甲氧基)-苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑，或2(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-(2-吡啶基甲氧基)-苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-1H-咪唑。
8.一種制造權(quán)利要求1的化合物的方法，其中a)通式(VI)的化合物 或(VII)的化合物 是通過氧化通式(V)表示的硫醚的硫醚基而獲得的， 通式(V)的硫醚是通過通式(IV)化合物的N-脫氧而獲得的， 其中所述的通式(IV)化合物是由通式(II)的化合物 與通式(III)的化合物的反應(yīng)獲得的， 和b)將所述的式(VI)或(VII)化合物與式Y(jié)-NH2的化合物反應(yīng)，得到式(I)的化合物；并且取代基W、X、Y和Z以及n具有權(quán)利要求1所給出的含義。
9.一種組合物，含有一種或多種如權(quán)利要求1～8中的一項(xiàng)所述的化合物和合適的佐劑。
10.一種藥物組合物，含有一種或多種作為活性成分的如權(quán)利要求1～8中的一項(xiàng)所述的化合物和可藥用佐劑。
11.一種或多種如權(quán)利要求1～8中的一項(xiàng)所述的化合物用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療由c-met激酶介導(dǎo)的疾病。
12.一種或多種如權(quán)利要求1～8中的一項(xiàng)所述的化合物用于制造治療癌癥用藥物的用途。
13.一種或多種如權(quán)利要求1～8中的一項(xiàng)所述的化合物用于治療癌癥的用途。
14.一種治療患者的癌癥的方法，其特征在于將藥學(xué)有效量的一種或多種如權(quán)利要求1～13中的一項(xiàng)所述的化合物向患者給藥。
全文摘要
通式(I)的化合物是有價(jià)值的用于治療癌癥和癌癥相關(guān)疾病的療法。
文檔編號(hào)C07D239/00GK1867561SQ200480030576
公開日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2004年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月16日
發(fā)明者T·馮希施海特, E·福斯 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司