專利名稱：新的雜環(huán)肟化合物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)肟化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明中所述的化合物是新化合物并且具有特別重要的藥理學性質它們是優(yōu)異的降血糖劑和降血脂劑。
盡管市場上已有大量旨在促進胰島素分泌和促進其在外周靶組織中的作用的口服降血糖化合物，但是非胰島素依賴型II型糖尿病的治療仍然不能令人滿意。
在過去的十年中，一類具有噻唑烷二酮結構的化合物(US 5089514、US 5306726)通過促進患有非胰島素依賴型II型糖尿病動物模型的外周靶組織(骨骼肌、肝臟、脂肪組織)對胰島素的敏感性而顯示出顯著的抗糖尿病活性。這些化合物還可降低相同動物模型中的胰島素水平和脂質水平，并可在體外誘導前脂肪細胞系分化成脂肪細胞系(A.Hiragun等人，J.Cell.Physiol.，1988，134，124-130；R.F.Kleitzen等人，Mol.Pharmacol.，1992，41，393-398)。
用噻唑烷二酮羅格列酮處理前脂肪細胞系導致誘導脂肪代謝的特定基因如aP2和脂肪細胞蛋白酶(adipsin)的表達，以及葡萄糖轉運子GLUT1和GLUT4的表達，這表明所觀察到的噻唑烷二酮的體內作用可通過脂肪組織介導。該特定作用通過刺激核轉錄因子過氧化物酶體增殖物活化的γ受體(PPARγ2)而獲得。所述化合物能夠恢復在外周組織如脂肪組織或骨骼肌對胰島素的敏感性(J.E.Gerich，New Engl.Med.，19，321，1231-1245)。
但是，具有噻唑烷二酮結構的化合物(曲格列酮、羅格列酮)在人中顯示出令人困擾的副作用，包括肝臟問題(Script No.2470，1999，9月8日，25)。
眾多降血糖藥具有顯著的副作用(肝臟、心臟、造血方面的)，這限制了它們在非胰島素依賴型II型糖尿病的治療中的長期使用。
對這種疾病而言，開發(fā)毒性更小且長期有效的新治療劑是完全必要的。
此外，在糖尿病患者中經?？梢姼咧Y(Diabetes Care，1995，18(增刊1)，86/8/93)。高血糖癥和高脂血癥的結合增加了糖尿病患者患心血管疾病的危險性。高血糖癥、高脂血癥和肥胖癥已成為以攝入大量食物并長期缺乏鍛煉為特征的現代病。
這些疾病的發(fā)生頻率的增加要求開發(fā)對這些疾病有效的新治療劑因此在這些病理學的治療和/或預防中，具有優(yōu)異降血糖和降血脂活性并可同時避免使用噻唑烷二酮類所觀察到的副作用的化合物非常有益于預防這些疾病，并且特別適用于治療非胰島素依賴型II型糖尿病，以降低外周抗胰島素性和使葡萄糖控制正?；?。
除了它們是新化合物這一事實外，本發(fā)明的化合物還滿足以上的藥理學標準，并且是優(yōu)異的降血糖和降血脂劑。
更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中●X代表氧或硫原子，或基團CH2或 (其中R’2與R2一起形成另外的鍵)，●R1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基，或者R1和R2一起形成氧代、硫代或亞氨基，也可能R2和R’2一起形成另外的鍵，●A代表(C1-C6)亞烷基鏈，其中一個CH2基團可被選自氧和硫的雜原子替代，或者被基團NRa替代，其中Ra代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或被亞苯基或亞萘基替代，●R3和R4可以相同或不同，各自代表氫或鹵素原子或基團R、OR或NRR’，其中R和R’可以相同或不同，各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)炔基、雜芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，或直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基，或者當R3和R4被兩個相鄰的碳原子攜帶時，它們與攜帶它們的碳原子一起形成具有5或6個環(huán)成員且可含有選自氧、硫和氮的雜原子的環(huán)。
●R5和R6可以相同或不同，各自具有與上文所定義的R相同的含義，●D代表苯核，在這種情況下X不能代表上文所定義的基團 或者D代表吡啶、吡嗪、嘧啶或噠嗪核，●B代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，這些基團被以下基團取代◆式(II)的基團
其中-R7代表基團 或 其中Z代表氧或硫原子，且R和R’可相同或不同，如上文所定義，-R8代表芳基、其中烷基部分含有1至6個碳原子且可為直鏈或支鏈的芳基烷基、雜芳基、其中烷基部分含有1至6個碳原子且可為直鏈或支鏈的雜芳基烷基、CN、四唑、-OR、-NRR’、 或 ，其中Z如上文所定義且R和R’可以相同或不同，如上文所定義，◆或基團R9，其中R9代表CN、四唑、 或 基團，其中Z如上文所定義且R和R’可以相同或不同，如上文所定義，n代表0、1、2、3、4、5或6，R10和R11可以相同或不同，各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，條件是R10和R11不能同時代表氫原子，或者B代表式(II)基團或上文所定義的基團R9，條件是*肟R6-C(＝N-OR5)-可以是Z或E構型，*芳基意指苯基、萘基或聯苯基，這些基團可以被部分氫化，*雜芳基意指含有5至10個成員的任何單或雙環(huán)芳基，其為雙環(huán)雜芳基時可以在一個環(huán)中被部分氫化，且其含有1至3個選自氧、氮和硫的雜原子，此處定義的芳基和雜芳基可被1至3個選自以下的基團取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、羧基、甲?；?；NRbRc，其中Rb和Rc可以相同或不同，各自代表氫原子、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；酯、酰氨基、硝基、氰基和鹵素原子，它們的對映異構體和非對映異構體，以及其與可藥用的酸或堿的加成鹽。
在可藥用的酸中，可提及但不局限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸等。
在可藥用的堿中，可提及但不局限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為其中R1和R2一起形成氧代基的式(I)化合物。
R3和R4優(yōu)選為氫原子。
A優(yōu)選代表其中一個CH2可被雜原子、更特別地被氧原子替代的亞烷基鏈。
本發(fā)明還特別涉及其中A代表亞乙氧基的式(I)化合物。
優(yōu)選的基團D為苯核和吡啶核、更特別是苯核。
X優(yōu)選代表氧原子或硫原子、更特別是硫原子。
優(yōu)選的R5基團為氫原子和烷基，例如甲基。
R6有利地代表未取代的或被基團如烷基、烷氧基和鹵素原子取代的苯基。
優(yōu)選的B基團為烷基或鏈烯基，更特別是被以下基團取代的烷基 或 其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同，各自代表氫原子或烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基；多鹵代烷基，例如三氟甲基或三氟乙基；或苯基或芐基。
本發(fā)明更特別涉及這樣的式(I)化合物，其中B代表被基團 取代的烷基或鏈烯基，其中Rx和Ry如上文所定義。
B還有利地代表基團 其中n和Rx如上文所定義。
本發(fā)明特別有利地涉及這樣的式(I)化合物，其中X代表硫原子，R1和R2一起形成氧代基，A代表鏈-CH2-CH2-O-，R3和R4同時代表氫原子，R5代表氫原子或烷基，R6代表苯基或取代苯基，更特別是被鹵素原子取代的苯基，D代表苯核，B代表基團 ，其中Rx和Ry如上文所定義。
甚至更特別地，本發(fā)明涉及以下的式(I)化合物*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體1，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體2，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體1，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體2，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，*3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羥基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯，*2-甲氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體1，*3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體2*3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，*3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體1，*3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體2，*3-{4-[2-(6-[(叔丁氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸，*2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯，*2-[(芐氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸，*N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸，*2-氨基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*2-氨基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯，*3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(甲基氨基)丙酸甲酯。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的對映異構體、非對映異構體和與可藥用酸或堿的加成鹽形成本發(fā)明的一個必不可少的部分。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，該方法的特征在于使用式(III)化合物為原料 其中D、R1、R2、R6和X如式(I)中所定義，使其與式(IV)化合物在堿性介質中縮合 其中A、B、R3和R4如式(I)中所定義且Hal代表鹵素原子，得到式(V)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R6、A、B、D和X如式(I)中所定義，使其與其中R5如式(I)所定義的式R5O-NH2化合物作用，得到式(I)化合物 其可根據常規(guī)分離技術純化，如果需要將其轉化為與可藥用酸或堿的加成鹽，并且如果可行，根據常規(guī)分離技術將其分離為其異構體。
一種有利的變通方案涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(III)化合物作為原料 其中D、R1、R2、R6和X如式(I)中所定義，使其與其中R5如式(I)中所定義的式R5O-NH2化合物縮合，得到式(VI)化合物 其中R1、R2、R5、R6、D和X如式(I)中所定義，使其與式(IV)化合物在堿性介質中縮合
其中A、B、R3和R4如式(I)中所定義且Hal代表鹵素原子，得到式(I)化合物 其可根據常規(guī)分離技術純化，如果需要將其轉化為其與可藥用酸或堿的加成鹽，并且如果可行，根據常規(guī)分離技術將其分離為其異構體。
式(III)化合物市售可得，或者是本領域技術人員通過常規(guī)的或文獻中描述的化學反應容易得到的。
本發(fā)明的另一方面還涉及式(V)化合物 其中R6、D、X、A、R1、R2、R3、R4和B如式(I)化合物中所定義，用作合成式I化合物的中間物以及作為降血糖劑和降血脂劑。
本發(fā)明的化合物具有非常有價值的藥理學性質。
所述化合物尤其顯示出降低血糖水平的優(yōu)異活性。由于這些性質，它們可治療性地用于治療和/或預防高血糖癥、脂質異常血癥(dyslipidaemia)，且更特別地用于治療非胰島素依賴型II型糖尿病、葡萄糖不耐受、與X綜合征相關的疾病(包括高血壓、肥胖癥、抗胰島素性、動脈粥樣硬化、高脂血癥)、冠狀動脈病和其它心血管疾病(包括高血壓、心力衰竭、靜脈功能不全)、腎病(包括腎小球性腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化)、視網膜病變、與內皮細胞活化相關的疾病、銀屑病、多囊卵巢綜合征、癡呆、糖尿病并發(fā)癥和骨質疏松癥。
它們可用作醛糖還原酶抑制劑，用于改善癡呆癥中的認知功能和糖尿病并發(fā)癥、腸炎性疾病、強直性肌營養(yǎng)不良、胰腺炎、動脈粥樣硬化、黃色瘤。
這些化合物的活性也被推薦用于治療和/或預防其它疾病，包括I型糖尿病、高甘油三酯血癥、X綜合征、抗胰島素性、糖尿病中的脂質異常血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血壓、心力衰竭和心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化。
此外，所述化合物還適合用于調節(jié)食欲，特別是調節(jié)患有疾病如肥胖癥、厭食、貪食癥和神經性食欲缺乏的對象的食物攝入。
因此，所述化合物可用于預防或治療高膽固醇血癥、肥胖癥，對高脂血癥、高血糖癥、骨質疏松癥、葡萄糖不耐受、抗胰島素性或其中抗胰島素性是次級生理病理機制的疾病具有有益的作用。
使用這些化合物能降低總膽固醇、體重、瘦素抗性(leptin resistance)、血漿葡萄糖、甘油三酯、LDL、VLDL和血漿游離脂肪酸。所述化合物可與HMG CoA還原酶抑制劑、貝特類、煙酸、考來烯胺、考來替泊、丙丁酚、GLP1、二甲雙胍、雙胍類或葡萄糖重吸收抑制劑聯合使用，并且可以一起施用或者在不同時間施用以在所治療的患者中協同發(fā)揮作用。
它們還在癌癥病理學和特別是激素-依賴型癌癥如乳腺癌或結腸癌中顯示出活性，還對所述病理學中牽涉的血管生成過程具有抑制作用。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可更特別提及的是那些適于口服、腸胃外、經鼻、經皮或透皮、直腸、經舌、眼部或呼吸道施用的藥物組合物，特別是片劑和糖錠劑、舌下片、囊劑、paquet、膠囊劑、glossettes、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠劑和飲用或注射用安瓿劑。
可用的劑量根據患者的性別、年齡和體重、施用途徑、治療適應癥的性質和任何相關治療變化，且處于每24小時0.1mg至1g范圍內，一次或多次施用。
以下實施例用于闡述本發(fā)明，但是不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例12-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步驟A3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基-2-丙烯酸甲酯在氬氣下向置于0℃冰冷水浴中的150ml新鮮蒸餾的四氫呋喃中加入氫化鈉(0.0473mol)，然后加入2-乙氧基-2-二乙基膦?；宜峒柞?0.0394mol)，同時保持溫度為0℃。攪拌1小時后，在氬氣、0℃下，加入溶于最少量新鮮蒸餾的四氫呋喃中的4-(2-氯乙氧基)苯甲醛(0.0394mol)。在0℃下攪拌溶液1小時。使溶液恢復至環(huán)境溫度，同時攪拌16小時。蒸除四氫呋喃。加入100ml水，然后用100ml二氯甲烷萃取2次。將有機相用水洗滌、用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。將油狀產物用硅膠柱純化，使用洗脫混合物石油醚/二氯甲烷(1/1)。得到油狀的標題化合物。
步驟B3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯向100ml四氫呋喃中加入步驟A中獲得的化合物(0.0175mol)，然后加入披鈀碳(0.2g)。在氫氣、環(huán)境溫度下攪拌1天。濾出披鈀炭，然后蒸發(fā)濾液。在硅膠柱上純化油狀產物，使用洗脫混合物石油醚/二氯甲烷(1/1)。得到油狀標題化合物。
步驟C3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯向20ml二甲基甲酰胺中加入碳酸鉀(0.01044mol)，然后加入6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮(0.00453mol)。在100℃下加熱1小時。加入步驟B中得到的化合物(0.00348mol)并在150℃下加熱16小時。蒸除二甲基甲酰胺。用50ml水吸收殘余物，然后用50ml二氯甲烷萃取2次。有機相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。將殘余物用甲醇重結晶，得到固體形式的標題化合物。
熔點118-119℃。
步驟D2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯向30ml甲醇中加入步驟C中得到的化合物(0.00198mol)、O-甲基-羥胺鹽酸鹽(0.00594mol)和吡啶(0.00594mol)。加熱回流3小時。蒸發(fā)至干。加入100ml鹽酸(1N)，然后用50ml二氯甲烷萃取2次。將有機相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，得到標題化合物。
實施例1a2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯將實施例1步驟D中得到的化合物用乙醚吸收，并將標題化合物以選擇性方式沉淀并過濾，得到(E)異構體。
熔點122-123℃。
實施例1b2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯將實施例1a中獲得的濾液蒸發(fā)，并將獲得的殘余物重結晶，得到標題化合物。
實施例22-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步驟A3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯向20ml二甲基甲酰胺中加入碳酸鉀(0.01044mol)，然后加入6-苯甲?；讲⑧邕蜻?0.00453mol)。在100℃下加熱1小時。加入實施例1步驟B中獲得的化合物(0.00348mol)并在150℃加熱16小時。蒸除二甲基甲酰胺。用50ml水吸收殘余物，然后用50ml二氯甲烷萃取2次。將有機相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。將殘余物用甲醇重結晶，得到固體形式的標題化合物。
熔點118-119℃。
步驟B2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯向30ml甲醇中加入步驟A中得到的化合物(0.00198mol)、羥胺鹽酸鹽(0.00594mol)和吡啶(0.00594mol)。加熱回流3小時。蒸發(fā)至干。加入100ml鹽酸(1N)，然后用50ml二氯甲烷萃取2次。將有機相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)。用乙醚沉淀(E)化合物。然后蒸發(fā)濾液，得到標題(Z)化合物，其從甲醇中重結晶。
熔點114-115℃。
實施例33-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-丙酸甲酯步驟A3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-丙烯酸甲酯操作方法如實施例1的步驟A，但用2-(2，2，2-三氟甲氧基)-2-二乙基膦?；宜狨ヌ娲?-乙氧基-2-二乙基膦?；宜狨?。
白色固體。
熔點50-51℃。
步驟B3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯由步驟A中得到的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟B。
油。
步驟C3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯由步驟B中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟C。
固體。
熔點46-47℃。
步驟D3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯由步驟C中獲得的的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
固體。
熔點67-68℃。
實施例43-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯由實施例3步驟C中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。
固體。
熔點55-56℃。
實施例52-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸通過在甲醇/水混合物中用KOH水解實施例1中獲得的化合物得到標題化合物。
實施例5a2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸通過在甲醇/水混合物中用KOH水解實施例1a中獲得的化合物得到標題化合物。
固體。
熔點151-152℃由實施例5a中獲得的化合物開始，通過在CHIRALPAK AD上使用正庚烷/異丙醇/三氟乙酸混合物(750/250/1)進行手性分離并在280nm檢測，得到實施例5a(1)和5a(2)。
實施例5a(1)2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體1所得標題化合物的光學純度大于99％。
實施例5a(2)2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體2所得標題化合物的光學純度為98.6％。
實施例5b2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸通過在甲醇/水混合物中用KOH水解實施例1b中獲得的化合物，得到標題化合物。
由實施例5b中獲得的化合物開始，通過手性色譜分離得到實施例5b(1)和5b(2)的化合物。
實施例5b(1)2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體1
實施例5b(2)2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸，對映異構體2實施例62-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸由實施例2中獲得的(Z，E)混合物起始，操作方法如實施例5。
熔點84-85℃。
實施例6a2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸由實施例2中獲得的(E)化合物開始，操作方法如實施例5。
實施例6a2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸由實施例2中獲得的(Z)化合物開始，操作方法如實施例5。
實施例73-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯步驟A3-{4-[2-(6-(3-氯苯甲?；?-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯操作方法如實施例1的步驟C，但用6-(3-氯)苯甲?；讲⑧邕蜻娲?-苯甲?；讲⑧邕蜻?br> 熔點100-101℃。
步驟B3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。固體。
熔點113-114℃。
實施例83-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羥基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由實施例7步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。兩種(Z)和(E)化合物未被分離。
固體。
熔點146-147℃。
實施例92-甲氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯操作方法如實施例1，但用2-甲氧基-2-二乙基膦酰基乙酸酯替代2-乙氧基-2-二乙基膦?；宜狨ァ?br> 熔點142-144℃。
實施例102-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步驟A2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯將25g 2-氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(128mmol)溶于110ml甲醇。將溫度降低至0℃，然后依次加入53.4ml三乙胺和30.73g二碳酸二-叔丁酯。使混合物恢復至環(huán)境溫度并將反應混合物攪拌過夜。蒸除溶劑并用硅膠柱色譜法純化殘余物(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3)，得到白色固體形式的標題化合物。
熔點106-108℃。
步驟B2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-丙酸甲酯將5g(16.94mmol)步驟A中獲得的化合物溶于100ml丙酮中，加入7.02g碳酸鉀。將混合物在回流溶劑下加熱并攪拌1小時；然后加入24.29g1-溴-2-氯乙烷并將反應混合物在回流下攪拌12天。
將混合物過濾并蒸發(fā)濾液。獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑石油醚/AcOEt 8/2)，得到白色固體形式的標題化合物。
熔點52-54℃。
步驟C3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲酯將3.6g 6-苯甲?；邕蜻苡?0ml二甲基甲酰胺，然后加入4.87g碳酸鉀并使溫度升至80℃達1小時。然后加入6.05g步驟B中得到的化合物，并將反應混合物在100℃下攪拌過夜。
將混合物過濾并蒸發(fā)溶劑至干。將殘余物用乙酸乙酯吸收并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將合并的有機相用硫酸鎂干燥并濃縮。第二次得到的殘余物通過硅膠柱色譜法純化(洗脫劑石油醚/AcOEt 6/4)。得到黃色固體形式的標題化合物。
熔點76-79℃。
步驟D2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)-(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步驟C中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
油。
實施例112-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)-(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由實施例10步驟C中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。兩種(Z)和(E)化合物未分離。
熔點80-82℃。
實施例122-[(丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)-(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯步驟A2-氨基-3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯三氟乙酸鹽將4g實施例10步驟C中獲得的化合物溶于200ml二氯甲烷中，并降溫至0℃。然后加入12.47ml三氟乙酸并在環(huán)境溫度下將反應混合物攪拌4小時。蒸除溶劑，混合物用水吸收并調節(jié)pH至7-8。水相用二氯甲烷萃??；然后將有機相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。在乙醚中研磨殘余物并抽濾，得到白色固體形式的標題化合物。
熔點130-132℃。
步驟B3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(丁氧基羰基)氨基]丙酸甲酯將700mg步驟A中獲得的化合物溶于10ml乙酸乙酯中；然后加入0.494ml三乙胺并降溫至0℃。加入0.229ml氯甲酸丁酯，并使混合物溫度恢復至環(huán)境溫度并攪拌過夜。
過濾反應混合物并濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(洗脫劑石油醚/AcOEt 7/3)純化殘余物。得到白色固體形式的標題化合物。
熔點74-76℃。
步驟C2-[(丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)-(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯由步驟B中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
實施例133-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯步驟A3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯將1.5g實施例12步驟A中獲得的化合物溶于20ml乙酸乙酯中；然后加入1.06ml三乙胺并降溫至0℃。然后加入0.637ml氯甲酸苯酯，并使混合物恢復至環(huán)境溫度并攪拌過夜。
將反應混合物過濾并濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(洗脫劑石油醚/AcOEt 6/4)純化殘余物。得到白色固體形式的標題化合物。
熔點74-76℃。
步驟B3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
實施例142-{[(芐氧基)羰基]氨基}-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯步驟A3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}丙酸甲酯將1.5g實施例12步驟A中獲得的化合物溶于20ml乙酸乙酯中；然后加入1.06ml三乙胺并降溫至0℃。加入0.725ml氯甲酸芐酯，并使混合物恢復至環(huán)境溫度并攪拌過夜。
將反應混合物過濾并濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(洗脫劑石油醚/AcOEt 6/4)純化殘余物。得到白色固體形式的標題化合物。
熔點64-68℃。
步驟B2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。
實施例152-(乙?；被?-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯步驟A2-(乙?；被?-3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯將500mg實施例12步驟A中獲得的化合物溶于10ml乙酸乙酯中；然后加入0.353ml三乙胺并降溫至0℃。加入0.121ml乙酰氯并使混合物恢復至環(huán)境溫度并攪拌過夜。
將反應混合物過濾并濃縮濾液。將殘余物用甲苯/異丙醇(95/5)混合物重結晶，得到白色固體形式的標題化合物。
熔點142-144℃。
步驟B2-(乙?；被?-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
實施例162-(丁?；被?-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯步驟A3-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(丁?；被?丙酸甲酯將500mg實施例12步驟A中獲得的化合物溶于10ml乙酸乙酯中；然后加入0.353ml三乙胺并降溫至0℃。加入0.177ml丁酰氯并使混合物恢復至環(huán)境溫度并攪拌過夜。
將反應混合物過濾并濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(洗脫劑石油醚/AcOEt 6/4)純化殘余物。得到白色固體形式的標題化合物。熔點67-69℃。
步驟B2-(丁酰基氨基)-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。
實施例172-(苯甲?；被?-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯步驟A2-(苯甲?；被?-3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯將500mg實施例12步驟A中獲得的化合物溶于10ml乙酸乙酯中；然后加入0.353ml三乙胺并降溫至0℃。加入0.197ml苯甲酰氯，并使混合物恢復至環(huán)境溫度并攪拌過夜。
將反應混合物過濾并濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(洗脫劑石油醚/AcOEt 7/3)純化殘余物。得到白色固體形式的標題化合物。
熔點124-126℃。
步驟B2-(苯甲?；被?-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。
實施例183-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯基乙?；?氨基]丙酸甲酯步驟A3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯基乙?；?氨基]丙酸甲酯將500mg實施例12步驟A中獲得的化合物溶于10ml乙酸乙酯中；然后加入0.353ml三乙胺并降溫至0℃。加入0.226ml苯乙酰氯，并使混合物恢復至環(huán)境溫度并攪拌過夜。
將反應混合物過濾并濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法(洗脫劑石油醚/AcOEt 8/2)純化殘余物。得到白色固體形式的標題化合物。
熔點122-124℃。
步驟B3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯基乙酰基)氨基]丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
實施例192-氨基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯將實施例10中獲得的化合物(1當量)溶于250ml無水DCM并滴加TFA(20當量)。攪拌5小時并蒸發(fā)。用水吸收并用10％K2CO3調至堿性。用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。用最少量的甲醇吸收并向混合物中通入HCl氣體30分鐘。蒸發(fā)至干并用二異丙醚吸收。濾出沉淀并用乙醚重結晶。
熔點112-114℃。
實施例202-氨基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯由實施例11中獲得的化合物開始，操作方法如實施例19。
熔點119-122℃。
實施例212-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步驟A3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙酸甲酯將實施例10步驟C中獲得的化合物(1當量)和CH3I(2當量)溶于55ml無水DMF中并置于0℃冰浴中。逐份加入NaH(1.5當量)。恢復至環(huán)境溫度。水解，用1N HCl酸化并過濾。通過硅膠色譜法(洗脫劑乙醚/甲苯 2/8)純化獲得的粗產物。
油。
步驟B2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
實施例223-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(甲基氨基)丙酸甲酯由實施例21中獲得的化合物開始，操作方法如實施例19。
實施例232-(2-羥基苯基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯第一種方法步驟A6-苯甲?；?3-(2-{4-[(2-氧代-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)甲基]苯氧基}-乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮由6-苯甲?；讲⑧邕蜻?-[4-(2-氯乙氧基)芐基]-1-苯并呋喃-2(3H)酮開始，操作方法如實施例1的步驟C。
步驟B6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-3-(2-{4-[(2-氧代-2，3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)甲基]苯氧基}-乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
步驟C2-(2-羥基苯基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯將50ml甲醇和0.1ml濃硫酸中的1.5g步驟B中獲得的化合物加熱回流2小時。然后蒸除溶劑，將殘余物水解并將獲得的沉淀在硅膠上層析(洗脫劑AcOEt/甲苯5/95)。
熔點80-82℃。
第二種方法步驟A3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯由6-苯甲?；讲⑧邕蜻?-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-(2-羥基苯基)丙酸甲酯開始，操作方法如實施例1的步驟C。
熔點119-121℃。
步驟B2-(2-羥基苯基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
熔點80-82℃。
實施例242-(2-羥基苯基)-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸使用NaOH/二噁烷混合物水解實施例23中獲得的化合物后，得到標題化合物。
實施例252-芐基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步驟A2-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]芐基}-3-苯基丙酸甲酯操作方法如實施例1的步驟C，但用2-芐基-3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]丙酸甲酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
得到淺褐色固體形式的標題化合物。
熔點65-67℃。
步驟B2-芐基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
實施例262-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]芐基}-4-苯基丁酸甲酯步驟A2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]芐基}-4-苯基丁酸甲酯操作方法如實施例1的步驟C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)芐基]-4-苯基丁酸甲酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固體。
熔點51-54℃。
步驟B2-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]芐基}-4-苯基丁酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。兩種(Z)和(E)化合物未被分離。
白色固體。
熔點80-83℃。
實施例272-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]芐基}-4-苯基丁酸甲酯由實施例26步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。兩種(Z)和(E)化合物未被分離。
淺褐色固體。
熔點58-60℃。
實施例282-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]芐基}-5-苯基戊酸甲酯步驟A2-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]芐基}-5-苯基戊酸甲酯操作方法如實施例1的步驟C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)芐基]-5-苯基戊酸甲酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-2-乙氧基戊酸甲酯。
淺褐色固體。
熔點55-57℃。
步驟B2-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]芐基}-5-苯基戊酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。
實施例29N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸通過在堿性介質中水解實施例11中獲得的化合物得到標題化合物。
熔點250℃后分解。
實施例30N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸通過在堿性介質中水解實施例10中獲得的化合物得到標題化合物。
實施例312-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步驟A2-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯向80℃下加熱2小時、存在K2CO3的6-苯甲?；?苯并噻唑啉酮(6.7mmol)的20ml DMF溶液中，加入2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。將反應混合物在120℃加熱5天，冷卻，用100ml水水解并用1NNaOH調至堿性。濾出獲得的沉淀，然后用環(huán)己烷重結晶，得到白色粉末形式的標題化合物。
熔點120-121℃。
步驟B2-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯將步驟A中獲得的化合物(500mg)和O-甲基羥胺鹽酸鹽(165mg)的15ml吡啶溶液加熱回流3小時。用100ml冰冷的水將反應混合物水解，用6N HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)至干。然后在硅膠上純化殘余物，洗脫劑AcOEt/PE 2/8，得到白色油(蠟)形式的標題化合物。
實施例322-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯將實施例31步驟A中獲得的化合物(500mg)和羥胺鹽酸鹽(137mg)的10ml吡啶溶液加熱回流3小時。用100ml冰冷的水將反應混合物水解，用6N HCl酸化。然后濾出獲得的沉淀，用水然后用石油醚洗滌，在硅膠上純化(洗脫劑AcOEt/PE 2/8)，得到白色粉末形式的標題化合物。
熔點60-62℃。
實施例332-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸向實施例31步驟B中獲得的化合物(0.8g)的5ml乙醇95°溶液中加入溶于1ml乙醇95°的氫氧化鉀(100mg)。將反應混合物加熱回流過夜。冷卻至環(huán)境溫度后，用1N HCl酸化溶液。然后濾出獲得的沉淀并用反相RP18純化，洗脫劑為MeOH/H2O 6/4，得到白色粉末形式的標題化合物。
熔點170℃后分解。
實施例342-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸向實施例32中獲得的化合物(0.5g)的5ml乙醇95°溶液中加入溶于1ml乙醇95°的氫氧化鉀(107mg)。將反應混合物加熱回流過夜。冷卻至環(huán)境溫度后，用1N HCl酸化溶液。然后濾出獲得的沉淀并用反相RP18純化，洗脫劑為MeOH/H2O 6/4，得到白色粉末形式的標題化合物。
熔點170℃后分解。
實施例352-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步驟A2-{4-[2-(6-(3-氯苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯向80℃加熱2小時、存在K2CO3(1.72g)的6-(3’-氯苯甲?；?-苯并噻唑啉酮(1.8g)的20ml DMF溶液中加入2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(1.96g)。將反應混合物在120℃下加熱5天，冷卻，用100ml水水解并用1N NaOH調至堿性。濾出獲得的沉淀，然后用環(huán)己烷重結晶，得到白色粉末形式的標題化合物。
熔點125-126℃。
步驟B2-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯將步驟A中獲得的化合物(1.00g)和O-甲基羥胺鹽酸鹽(309mg)的15ml吡啶溶液加熱回流3小時。用100ml冰冷的水將反應混合物水解，用6NHCl酸化。濾出獲得的沉淀，用水洗滌，然后通過在冰箱中冷卻從石油醚中重結晶，得到白色粉末形式的標題化合物。
熔點93-98℃。
實施例362-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸向實施例35中獲得的化合物(0.4g)的5ml乙醇95°溶液中加入溶于1ml乙醇95°的氫氧化鉀(40mg)。將反應混合物加熱回流過夜。冷卻至環(huán)境溫度后，用1N HCl酸化溶液。然后濾出獲得的沉淀并用反相RP18純化，洗脫劑為MeOH/H2O 6/4，得到白色粉末形式的標題化合物。
熔點自230℃開始分解。
實施例372-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羥基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯將實施例35步驟A中獲得的化合物(1.30g)和羥胺鹽酸鹽(335mg)的10ml吡啶溶液加熱回流3小時。用100ml冰冷的水將反應混合物水解，用6N HCl酸化。濾出獲得的沉淀，用水然后用石油醚洗滌，然后用反相RP18純化，洗脫劑為MeOH/H2O 6/4，得到白色粉末形式的標題化合物。
實施例382-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羥基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸向實施例37中獲得的化合物(0.6g)的5ml乙醇95°溶液中加入溶于1ml乙醇95°的氫氧化鉀(90mg)。將反應混合物加熱回流過夜。冷卻至環(huán)境溫度后，用1N HCl酸化溶液。然后濾出獲得的沉淀并用反相RP18純化，洗脫劑為MeOH/H2O 6/4，得到白色粉末形式的標題化合物。
熔點自170℃開始分解。
實施例395-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸乙酯步驟A5-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸乙酯向80℃加熱2小時、存在K2CO3(1.08g)的6-苯甲?；?苯并噻唑啉酮(1g)的10ml DMF溶液中加入5-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2，2-二甲基戊酸乙酯(1.41g)。將反應混合物在120℃下加熱5天，然后用100ml水水解。將溶液用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，然后于減壓下蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上純化，洗脫劑為AcOEt/PE 2/8，得到白色粉末形式的標題化合物。
熔點82-84℃。
步驟B5-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸乙酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例37。
熔點66-68℃。
實施例40{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙腈步驟A{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-乙腈操作方法如實施例1的步驟C，但用[4-(2-氯乙氧基)苯基]乙腈替代3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固體。
熔點160-162℃。
步驟B{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙腈由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例37。
實施例413-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙腈步驟A3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙腈操作方法如實施例1的步驟C，但用3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-丙腈替代3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固體。
熔點106-108℃。
步驟B3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙腈由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例37。
實施例426-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-3-{2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]乙基}-1，3-苯并噻唑-3(2H)-酮步驟A6-苯甲?；?3-{2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮操作方法如實施例1的步驟C，但用5-[4-(2-氯乙氧基)芐基]-1H-四唑替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固體。
熔點140-142℃。
步驟B6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-3-{2-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]乙基}-1，3-苯并噻唑-3(2H)-酮由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例37。
實施例436-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-3-(2-{4-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]苯氧基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮步驟A6-苯甲?；?3-(2-{4-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]苯氧基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮操作方法如實施例1的步驟C，但用5-{2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]乙基}-1H-四唑替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固體。
熔點120-124℃。
步驟B6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-3-(2-{4-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]苯氧基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例37。
實施例442-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基氨基甲酸叔丁酯步驟A2-{4-[2-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基氨基甲酸叔丁酯操作方法如實施例1的步驟C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]乙基氨基甲酸叔丁酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固體。
熔點114-116℃。
步驟B2-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基氨基甲酸叔丁酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例37。
實施例45N-(2-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基)乙酰胺步驟AN-(2-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基)乙酰胺操作方法如實施例1的步驟C，但用N-{2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]乙基}乙酰胺替代3-[4-(2-氯乙氧基)-苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固體。
熔點108-110℃。
步驟BN-(2-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}乙基)乙酰胺由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例37。
實施例462-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丙酸乙酯步驟A2-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-丙酸乙酯操作方法如實施例1的步驟C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]丙酸乙酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固體。
熔點100-101℃。
步驟B2-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丙酸乙酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
實施例472-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丁酸乙酯步驟A2-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丁酸乙酯操作方法如實施例1的步驟C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]丁酸乙酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯。
白色固體。
熔點113-114℃。
步驟B2-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丁酸乙酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
實施例482-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丙酸步驟A2-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丙酸由實施例46步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
白色固體。
熔點159-160℃。
步驟B2-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}丙酸由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。
實施例492-{4-[2-(6-[N-甲氧基亞氨代乙酰基(ethanimidoyl)]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步驟A2-{4-[2-(6-乙酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯操作方法如實施例1的步驟C，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯替代3-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯，并用6-乙酰基苯并噻唑啉酮替代6-苯甲?；讲⑧邕蜻?。
白色固體。
熔點112-113℃。
步驟B2-{4-[2-(6-[N-甲氧基亞氨代乙?；鵠-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。兩種(Z)和(E)化合物未被分離。
無色油。
實施例502-{4-[2-(6-[N-甲氧基亞氨代乙?；鵠-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸第一種方法由實施例49中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
白色固體。
熔點145-148℃。
第二種方法步驟A2-{4-[2-(6-乙?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由實施例49步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點175.5-177.5℃。
步驟B2-{4-[2-(6-[N-甲氧基亞氨代乙?；鵠-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
白色固體。
熔點145-148℃。
實施例512-{4-[2-(6-[N-羥基亞氨代乙酰基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由實施例49步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。
實施例522-{4-[2-(6-[N-羥基亞氨代乙?；鵠-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由實施例51中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
白色固體。
熔點185-187℃。
實施例533-{4-[2-(6-[環(huán)丙基(羥基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯步驟A3-{4-[2-(6-(環(huán)丙基羰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯操作方法如實施例1的步驟C，但用6-(環(huán)丙基羰基)苯并噻唑啉酮替代6-苯甲?；讲⑧邕蜻?。
熔點97-98℃。
步驟B3-{4-[2-(6-[環(huán)丙基(羥基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。
實施例543-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯步驟A3-{4-[2-(6-[(3-氯苯甲?；?-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸甲酯操作方法如實施例1的步驟C，但用6-(3-氯苯甲酰基)苯并噻唑啉酮替代6-苯甲?；讲⑧邕蜻?br> 步驟B3-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-甲基羥胺替代羥胺。
實施例553-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由實施例53中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點96-98℃。
實施例563-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羥基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯操作方法如實施例54，在步驟B中用羥胺替代O-甲基羥胺。
實施例573-{4-[2-(6-[(叔丁氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由實施例1步驟C中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-(叔丁基)羥胺替代羥胺。
實施例583-{4-[2-(6-[(叔丁氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由實施例57中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點80-81℃。
實施例593-{4-[2-(6-[[(芐氧基)亞氨基](苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯由實施例1步驟C中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B，但用O-芐基羥胺替代羥胺。
實施例603-{4-[2-(6-[[(芐氧基)亞氨基](苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由實施例59中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點105-106℃。
實施例613-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由實施例7中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點96-98℃。
實施例623-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸由實施例3中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點56-57℃。
實施例62a3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸將實施例62中獲得的化合物用乙醚吸收。將標題化合物以選擇性方式沉淀并將其濾出。
由實施例62a中獲得的化合物開始，通過使用甲醇/水/三氟乙酸(1000/5/1)混合物在CHIRALPAK AD上手性分離并在285nm檢測得到實施例62a(1)和62a(2)的化合物。
實施例62a(1)3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體1所得標題化合物的光學純度大于99％。
實施例62a(2)3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體2所得標題化合物的光學純度大于或等于98％。
實施例62b3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸將實施例62中獲得的化合物用乙醚吸收?；厥諡V液并蒸發(fā)，得到標題化合物。
由實施例62b中獲得的化合物開始，通過在手性柱上分離得到實施例62b(1)和62b(2)的化合物。
實施例62b(1)3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體1實施例62b(2)3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸，對映異構體2實施例632-異丙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯步驟A3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-異丙氧基丙酸甲酯操作方法如實施例1的步驟A、B和C，但用2-異丙氧基-2-二乙基膦?；宜峒柞ヌ娲襟EA中的2-乙氧基-2-二乙基膦?；宜峒柞?。
步驟B2-異丙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例642-異丙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸由實施例63中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點72-74℃。
實施例653-{4-[2-(6-[(3-溴苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯步驟A3-{4-[2-(6-[(3-溴苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯操作方法如實施例1的步驟A、B和C，但用2-乙氧基-2-二乙基膦?；宜嵋阴ヌ娲襟EA中的2-乙氧基-2-二乙基膦酰基乙酸甲酯，并用6-(3-溴苯甲?；?苯并噻唑啉酮替代步驟C中的6-苯甲?；讲⑧邕蜻?。
步驟B3-{4-[2-(6-[(3-溴苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
油。
實施例663-{4-[2-(6-[(Z)-(3-溴苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯將實施例65中獲得的化合物用乙醚吸收，將標題化合物以選擇性方式沉淀并過濾得到(Z)異構體。
熔點86-88℃。
實施例675-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸乙酯由實施例39步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
熔點82-84℃。
實施例685-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基]乙氧基)苯氧基}-2，2-二甲基戊酸第一種方法由實施例67中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點127-129℃。
第二種方法步驟A5-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸由實施例39步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點90-92℃。
步驟B5-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
熔點127-129℃。
實施例693-{4-[2-(6-[(3-溴苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由實施例65中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點58-60℃。
實施例703-{4-[2-(6-[(Z)-(3-溴苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸將實施例69中獲得的化合物用乙醚吸收，將標題化合物以選擇性方式沉淀并過濾得到(Z)異構體。
熔點74-76℃。
實施例715-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2，2-二甲基戊酸由實施例39中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點148-150℃。
實施例723-{4-[2-(6-[(2-溴苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯步驟A3-{4-[2-(6-(2-溴苯甲酰基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯操作方法如實施例1的步驟A、B和C，但用2-乙氧基-2-二乙基膦?；宜嵋阴ヌ娲襟EA中2-乙氧基-2-二乙基膦酰基乙酸甲酯，并用6-(2-溴苯甲?；?苯并噻唑啉酮替代步驟C中的6-苯甲酰基苯并噻唑啉酮。
油。
步驟B3-{4-[2-(6-[(2-溴苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
油。
實施例733-{4-[2-(6-[(2-溴苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸第一種方法由實施例72中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
第二種方法步驟A3-{4-[2-(6-(2-溴苯甲?；?-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由實施例72步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點64-66℃。
步驟B3-{4-[2-(6-[(2-溴苯基)(甲氧基亞氨基)甲基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例742-{4-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯步驟A2-{4-[3-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯操作方法如實施例31的步驟A，但用2-[4-(3-氯丙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸甲酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯步驟B2-{4-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例752-{4-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸第一種方法由實施例74中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
第二種方法步驟A2-{4-[3-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由實施例74步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點121-122℃。
步驟B2-{4-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例762-{3-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯步驟A2-{3-[3-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯操作方法如實施例31的步驟A，但用2-[3-(3-氯丙氧基)苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
步驟B2-{3-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例772-{3-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸第一種方法由實施例76中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
第二種方法步驟A2-{3-[3-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由實施例76步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點79-80℃。
步驟B2-{3-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例782-{3-[4-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯步驟A2-{3-[4-(6-苯甲酰基-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯操作方法如實施例31的步驟A，但用2-[3-(4-氯丁氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸甲酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
步驟B2-{3-[4-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例792-{3-[4-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸第一種方法由實施例78中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
第二種方法步驟A2-{3-[4-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由實施例78步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點70-71℃。
步驟B2-{3-[4-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例802-{4-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步驟A2-{4-[3-(6-苯甲?；?2-氧代-1 ，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯操作方法如實施例31的步驟A，但用2-[4-(3-氯丙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)-苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
蠟狀物。
步驟B2-{4-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例812-{3-[4-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步驟A2-{3-[4-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯操作方法如實施例31的步驟A，但用2-[3-(4-氯丁氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
熔點99-101℃。
步驟B2-{3-[4-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丁氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例822-{3-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步驟A2-{3-[3-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯操作方法如實施例31的步驟A，但用2-[3-(3-氯丙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
蠟狀物。
步驟B2-{3-[3-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)丙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例83N-丁?；?4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸步驟A4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-N-丁酰基苯基-丙氨酸由實施例16步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點146-148℃。
步驟BN-丁?；?4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。
實施例842-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯步驟A2-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯操作方法如實施例31的步驟A，但用2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸甲酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
熔點97-98℃。
步驟B2-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例31的步驟B。
實施例852-{3-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯步驟A2-{3-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯操作方法如實施例31的步驟A，但用2-[3-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯替代2-[4-(2-氯乙氧基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯。
熔點115-116℃。
步驟B2-{3-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例31的步驟B。
實施例862-{3-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸第一種方法由實施例85中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
第二種方法步驟A2-{3-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-苯氧基}-2-甲基丙酸由實施例85步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點130-131℃。
步驟B2-{3-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯氧基}-2-甲基丙酸由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例1的步驟D。
實施例87N-苯甲酰基-4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸第一種方法由實施例17中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
第二種方法步驟AN-苯甲?；?4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基-丙氨酸由實施例17步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點108-110℃。
步驟BN-苯甲?；?4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。
實施例88N-[(芐氧基)羰基]-4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸第一種方法由實施例14中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
第二種方法
步驟A4-]2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]-N-[(芐氧基)羰基]苯基丙氨酸由實施例14步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例33。
熔點74-76℃。
步驟BN-[(芐氧基)羰基]-4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B實施例893-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(三氟乙?；?氨基]-丙酸甲酯步驟A3-{4-[2-(6-苯甲?；?2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(三氟乙?；?氨基]丙酸甲酯操作方法如實施例15的步驟A，但用三氟乙酰氯替代乙酰氯。
熔點60-62℃。
步驟B3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(三氟乙?；?氨基]丙酸甲酯由步驟A中獲得的化合物開始，操作方法如實施例2的步驟B。
藥理學研究實施例A急性毒性研究在對均由8只小鼠(26±2g)組成各組口服施用后評價急性毒性。在第一天中和治療后兩周中的每一天以定期間隔對動物進行觀察。估算了LD50(導致50％動物死亡的劑量)，并證明了本發(fā)明化合物的低毒性。
實施例B在遺傳模型中的功效在實驗室動物中進行的突變和對飲食方案的不同敏感性使得可以建立患有非胰島素依賴型糖尿病和與肥胖癥以及與對抗胰島素性有關的高脂血癥的動物模型。
已有多種實驗室建立了遺傳小鼠模型(ob/ob)(Diabetes，1982，31(1)，1-6)和Zucker(fa/fa)大鼠，以了解這些疾病的生理病理學并試驗新的抗糖尿病化合物的功效(Diabetes，1983，32，830-838)。
在ob/ob小鼠中的抗糖尿病作用和降血脂作用用10周齡的雌性ob/ob小鼠(Harlan)進行體內試驗。使動物處于25℃、12小時的明-暗循環(huán)中。小鼠具有2g/l的基礎高血糖癥。根據它們的血糖隨機選擇動物，以形成6個組。將經腹膜內途徑試驗的化合物溶于二甲亞砜(10％)和Solutol(15％)混合物中，以便以10mg/kg的濃度、2.5ml/kg的體積施用，每天兩次，持續(xù)4天。經口服途徑試驗的化合物以30mg/kg的濃度、2.5ml/kg 1％HEC的體積施用，每天兩次，持續(xù)4天。對照組在與治療組相同的條件下接受溶劑。通過測定末次施用后24小時的血糖以及通過每天測定體重來評價產物的活性。
本發(fā)明的化合物顯示具有非常好的降血糖能力，與用作參比物的羅格列酮所獲得的效果相當，但體重沒有顯著變化，而在相同條件下，羅格列酮在4天內顯示出顯著的體重增加。此外，在體內試驗中未觀察到副作用。
例如，實施例3的化合物與對照組相比使血糖降低51％，與在相同條件下用羅格列酮所觀察到的61％相當。此外，用羅格列酮治療的動物與對照組的體重增加相比體重增加33％，而實施例3的化合物在相同條件下與對照組相比使體重增加減少80％。
實施例C藥物組合物1000片片劑，每片含有5mg活性成分3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯
(實施例3)..................................................................... 5g小麥淀粉.......................................................................20g玉米淀粉.......................................................................20g乳糖...........................................................................30g硬脂酸鎂.......................................................................2g二氧化硅.......................................................................1g羥丙基纖維素...................................................................2g
權利要求
1.式(I)的化合物 其中·X代表氧或硫原子，或基團CH2或 其中R’2與R2一起形成另外的鍵，·R1和R2可以相同或不同，各自代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、氨基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基，或者R1和R2一起形成氧代、硫代或亞氨基，也可能R2和R’2一起形成另外的鍵，·A代表(C1-C6)亞烷基鏈，其中一個CH2基團可被選自氧和硫的雜原子替代，或被基團NRa替代，其中Ra代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或被亞苯基或亞萘基替代，·R3和R4可以相同或不同，各自代表氫或鹵素原子或基團R、OR或NRR’，其中R和R’可以相同或不同，各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)炔基、芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C2-C6)炔基、雜芳基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、其中鏈烯基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)鏈烯基、其中炔基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，或直鏈或支鏈的(C1-C6)多鹵代烷基，或者當R3和R4被兩個相鄰的碳原子攜帶時，它們與攜帶它們的碳原子一起形成具有5或6個成員且可含有選自氧、硫和氮的雜原子的環(huán)?！5和R6可以相同或不同，各自具有與上文所定義的R相同的含義，·D代表苯核，在這種情況下X不能代表上文所定義的基團 或者D代表吡啶、吡嗪、嘧啶或噠嗪核，·B代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基，這些基團被以下基團取代◆式(II)的基團 其中-R7代表基團 或 其中Z代表氧或硫原子，且R和R’可以相同或不同，如上文所定義，-且R8代表芳基、其中烷基部分含有1至6個碳原子且可為直鏈或支鏈的芳基烷基、雜芳基、其中烷基部分含有1至6個碳原子且可為直鏈或支鏈的雜芳基烷基、CN、四唑、-OR、-NRR’、 或 其中Z如上文所定義且R和R’可相同或不同，如上文所定義，◆或者基團R9，其中R9代表CN、四唑、 或 基團，其中Z如上文所定義，且R和R’可以相同或不同，如上文所定義，n代表0、1、2、3、4、5或6，R10和R11可以相同或不同，各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，條件是R10和R11不能同時代表氫原子，或者B代表上文所定義的式(II)基團或基團R9，條件是*肟R6-C(＝N-OR5)-可以是Z或E構型，*芳基意指苯基、萘基或聯苯基，這些基團可以被部分氫化，*雜芳基意指具有5至10個成員的任何單或雙環(huán)芳基，其為雙環(huán)雜芳基時可在一個環(huán)中被部分氫化，且其可含有1至3個選自氧、氮和硫的雜原子，此處定義的芳基和雜芳基可被1至3個選自以下的基團取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、羧基、甲酰基；NRbRc，其中Rb和Rc可以相同或不同，各自代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；酯、酰氨基、硝基、氰基和鹵素原子，它們的對映異構體和非對映異構體，以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
2.權利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2一起形成氧代基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
3.權利要求1的式(I)化合物，其中R3和R4代表氫原子，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
4.權利要求1的式(I)化合物，其中A代表亞乙氧基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
5.權利要求1的式(I)化合物，其中D代表苯核，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
6.權利要求1的式(I)化合物，其中X代表硫原子，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
7.權利要求1的式(I)化合物，其中R5代表氫原子，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
8.權利要求1的式(I)化合物，其中R5代表烷基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
9.權利要求1的式(I)化合物，其中R6代表未取代的苯基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
10.權利要求1的式(I)化合物，其中R6代表取代的苯基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
11.權利要求1的式(I)化合物，其中R6代表被鹵素原子取代的苯基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
12.權利要求1的式(I)化合物，其中B代表被基團 取代的烷基，其中Rx和Ry可以相同或不同，代表氫原子或烷基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
13.權利要求1的式(I)化合物，其中B代表被基團 取代的烷基，其中Rx和Ry可以相同或不同，代表氫原子或烷基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
14.權利要求1的式(I)化合物，其中B代表被基團 取代的烷基，其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同，代表氫原子或烷基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
15.權利要求1的式(I)化合物，其中B代表基團 其中Rx和Ry可以相同或不同，代表氫原子或烷基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
16.權利要求1的式(I)化合物，其中B代表基團 其中Rx和Ry可以相同或不同，代表氫原子或烷基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
17.權利要求1的式(I)化合物，其中B代表基團 其中Rx、Ry和Rz可以相同或不同，代表氫原子或烷基，它們的對映異構體和非對映異構體及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
18.權利要求1的式(I)化合物，其為2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸甲酯、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸對映異構體1、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸對映異構體2、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸對映異構體1、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸對映異構體2、2-乙氧基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸、3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(3-氯苯基)(羥基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸甲酯、2-甲氧基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-氯苯基)(甲氧基亞氨基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基-丙酸、3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸、3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸、3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸對映異構體1、3-{4-[2-(6-[(E)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸對映異構體2、3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸、3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸對映異構體1、3-{4-[2-(6-[(Z)-(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸對映異構體2、3-{4-[2-(6-[(叔丁氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸。
19.權利要求1的式(I)化合物，其為2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、2-[(丁氧基羰基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-[(苯氧基羰基)氨基]丙酸甲酯、2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸、N-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基丙氨酸。
20.權利要求1的式(I)化合物，其為2-氨基-3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、2-氨基-3-{4-[2-(6-[(羥基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯、3-{4-[2-(6-[(甲氧基亞氨基)(苯基)甲基]-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙氧基]苯基}-2-(甲基氨基)丙酸甲酯。
21.制備權利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于用式(III)化合物作為原料 其中D、R1、R2、R6和X如式(I)中所定義，使其與式(IV)化合物在堿性介質中縮合， 其中A、B、R3和R4如式(I)中所定義且Hal代表鹵素原子，得到式(V)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R6、A、B、D和X如式(I)中所定義，使其與其中R5如式(I)所定義的式R5O-NH2化合物作用，得到式(I)化合物 其可根據常規(guī)分離技術純化，如果需要將其轉化為與可藥用酸或堿的加成鹽，并且可行時，根據常規(guī)分離技術將其分離為其異構體。
22.制備權利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于用式(III)化合物作為原料 其中D、R1、R2、R6和X如式(I)中所定義，使其與其中R5如式(I)中所定義的式R5O-NH2化合物縮合，得到式(VI)化合物 其中R1、R2、R5、R6、D和X如式(I)中所定義，使其與式(IV)化合物在堿性介質中縮合， 其中A、B、R3和R4如式(I)中所定義且Hal代表鹵素原子，得到式(I)化合物 其可根據常規(guī)分離技術純化，如果需要將其轉化為與可藥用的酸或堿的加成鹽，并且可行時，根據常規(guī)分離技術將其分離為其異構體。
23.權利要求21的式(V)化合物 其中R6、D、X、A、R1、R2、R3、R4和B如權利要求1中所定義，其用作合成式I化合物的中間體。
24.藥物組合物，其包含單獨或與一種或多種可藥用賦形劑混合的至少一種權利要求1至20或23中任一項的式(I)化合物或其與可藥用的酸或堿的加成鹽作為活性成分。
25.權利要求24的藥物組合物，其用于制備藥物，所述藥物用于治療和/或預防高脂血癥、異常脂血癥，更特別是治療非胰島素依賴型II型糖尿病、抗胰島素性、葡萄糖不耐受、與X綜合征相關的疾病、冠狀動脈病和其它心血管疾病、腎病、視網膜病變、與內皮細胞活化相關的疾病、銀屑病、多囊卵巢綜合征、癡呆、骨質疏松癥、腸炎性疾病、強直性肌營養(yǎng)不良、胰腺炎、動脈硬化、黃色瘤，而且也用于治療或預防I型糖尿病、肥胖癥、調節(jié)食欲、厭食、貪食癥、神經性食欲缺乏，以及癌癥疾病和特別是激素依賴型癌癥如乳腺癌或結腸癌，且可用作血管生成抑制劑。
全文摘要
式(I)化合物(如圖)其中X代表氧或硫原子，或基團CH
文檔編號C07D235/12GK1590379SQ200410071128
公開日2005年3月9日 申請日期2004年7月28日 優(yōu)先權日2003年7月28日
發(fā)明者V·勒克萊爾, S·帕尤, P·卡拉托, C·因特羅維涅, N·勒貝格, P·貝特洛, C·達奎特, J·A·布坦, D-H·凱尼亞爾, P·雷納德 申請人:瑟維爾實驗室