專利名稱：一種生產(chǎn)金雀異黃酮的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和功能食品領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及豆類作物中的有效成分單體金雀異黃酮的簡約、安全和實(shí)用的改進(jìn)生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
金雀異黃酮，又名染料木素，英文名Genistein，化學(xué)名5，7，4’-三羥基異黃酮，分子式C15H10O5，分子量270.24，美國化學(xué)文摘號[446-72-0]，是存在于豆類作物和齒狀植物中的一種天然雌激素，具有抗腫瘤、抑菌、降血脂、抗氧化、清除自由基等生物活性。其結(jié)構(gòu)式如下 從大豆豆粕中提取單體，是生產(chǎn)金雀異黃酮方法之一，但提取金雀異黃酮的工藝復(fù)雜、純度低、色澤差，成本也較高。因此，以全合成的化學(xué)方法生產(chǎn)純度高、成本較低的金雀異黃酮單體勢在必行。
從異黃酮化學(xué)結(jié)構(gòu)看，是C6-C3-C6，關(guān)鍵是要為中間體2-羥基苯基芐酮提供一個具有反應(yīng)活性的碳原子，且要環(huán)合起來，變二環(huán)為三環(huán)的異黃酮結(jié)構(gòu)。
用化學(xué)合成金雀異黃酮，有三條工藝路線(一)最早由Wilson Baker和Robert Robinson合成金雀異黃酮(J.Chem.Soc.，1926，2713-2720)，以間苯三酚為起始原料，經(jīng)Hoesch反應(yīng)，環(huán)合、縮合、甲基化、氧化、脫羧、脫甲基7步反應(yīng)，后經(jīng)改進(jìn)改為5步，收率低，周期較長；(二)Wilson.Baker和J.Chardderton等人(J.Chem.Soc.，1953，1852-1860)提出以草酰氯提供兩個碳原子，環(huán)合后再脫羧，收率有所提高，但脫羧這一步消耗太高，使工藝缺乏實(shí)用意義；(三)DMF/BF3-Et2O/MeSO2Cl法該法由DMF提供一個碳原子，BF3-Et2O則與2-羥基苯基芐酮形成絡(luò)合物，由MeSO2Cl催化有利于環(huán)合生成苯并吡喃酮，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短。這一工藝路線主要代表文獻(xiàn)有(1)R.J.Bass(J.Chem.Soc.，1976，78-79)發(fā)表了用DMF/BF3-Et2O合成5，7-二羥基-4’-甲氧基異黃酮，需經(jīng)去甲基后生成金雀異黃酮；(2)Pelter.A等(Synthesis，1978，843)發(fā)表了“一步法”，用二甲基甲酰氨二甲醚/三氟化硼乙醚進(jìn)行增碳環(huán)合，無實(shí)驗過程，摩爾收率45％；(3)Kristina.W等(J.Chem.Soc.Perkintrans.1991，123005-3008)，發(fā)表了“一鍋法”，即以間苯三酚和對羥基苯乙酸以三氟化硼乙醚為催化劑進(jìn)行縮合，以DMF/MeSO2Cl進(jìn)行增碳環(huán)合，摩爾收率53％。經(jīng)實(shí)驗操作很難分離到純品；(4)Yu Heng-Chang等人的微波法(J.Agric.Food.Chem.1994，421869-1871)。
綜合上述金雀異黃酮的合成方法，我們部分地吸取了DMF/BF3-Et2O/MeSO2Cl路線的優(yōu)點(diǎn)直接以2-羥基苯基芐酮進(jìn)行增碳環(huán)合反應(yīng)，不必用保護(hù)基，優(yōu)化各種反應(yīng)條件；同時參考Hoesch反應(yīng)，將溶劑無水乙醚改用異丙醚或正丁醚或硝基苯等惰性有機(jī)溶劑，使金雀異黃酮的工業(yè)化生產(chǎn)得以實(shí)施可行。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的使提供一種能安全工業(yè)化生產(chǎn)、反應(yīng)步驟簡約和條件盡量溫和，原料成本較低、產(chǎn)品品質(zhì)與天然品一致的金雀異黃酮的生產(chǎn)方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明內(nèi)容之一對游離酚羥基不加保護(hù)，把2-羥基苯基芐酮直接用DMF/BF3-Et2O/MeSO2Cl進(jìn)行增碳和環(huán)合反應(yīng)，優(yōu)化投料配比和反應(yīng)條件，反應(yīng)式如下
在反應(yīng)過程包括兩步反應(yīng)增加碳原子的反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)，首先，用DMF提供一個碳原子，用三氟化硼乙醚與多羥基物形成絡(luò)合物保護(hù)羥基；再以甲基磺黃酰氯為催化劑進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。在增碳反應(yīng)中，為增加碳原子，投料比為四羥基芐酮∶DMF∶BF3-Et2O＝1∶1～6∶1～5(重量比)，反應(yīng)溫度30-50℃，反應(yīng)時間1-8小時，優(yōu)選投料配比為四羥基苯基芐酮∶DMF∶BF3-Et2O＝1∶3∶2(重量比)，優(yōu)選反應(yīng)溫度為40℃，優(yōu)選反應(yīng)時間為1.5小時；在環(huán)合反應(yīng)時，投料比為四羥基芐酮∶DMF∶MeSO2Cl＝1∶1～6∶1～4(重量比)，反應(yīng)溫度40-80℃，反應(yīng)時間1-10小時，優(yōu)選投料配比為四羥基苯基芐酮∶DMF∶MeSO2Cl＝1∶2.4∶1.2(重量比)，優(yōu)選反應(yīng)溫度為50℃，優(yōu)選反應(yīng)時間為3小時。
本

發(fā)明內(nèi)容
之二制備中間體2，4，6，4’-四羥基苯基芐酮時改進(jìn)了Hoesch反應(yīng)中的反應(yīng)溶劑，用工業(yè)品異丙醚或正丁醚或硝基苯等惰性有機(jī)溶劑替代無水乙醚 所述的異丙醚或正丁醚或硝基苯等惰性有機(jī)溶劑均有市售，沸點(diǎn)比乙醚高，操作時多次反復(fù)套用，有利安全生產(chǎn)又保護(hù)環(huán)境。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)特征是充分優(yōu)選四羥基苯基芐酮與DMF/BF3-Et2O/MeSO2Cl之間的投料配比，不需保護(hù)酚羥基直接增加碳原子和環(huán)合反應(yīng)，步驟簡約，條件溫和，成本較低；同時選用沸點(diǎn)較高的異丙醚或正丁醚或硝基苯等惰性有機(jī)溶劑代替Hoesch反應(yīng)中的無水乙醚，并多次套用操作，降低成本，有利安全和環(huán)保生產(chǎn)，兩步摩爾總收率45.9％，收率高于現(xiàn)有技術(shù)的報道。
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例所述制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下，對本發(fā)明制備方法的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例一.金雀異黃酮的制備稱四羥基苯基芐酮20Kg，溶于60Kg DMF(N’，N’-二甲基甲酰胺)中，投入到干凈的500L反應(yīng)釜中，滴加三氟化硼乙醚40Kg，控制溫度低于40℃，加熱至50℃，同時減壓，抽去反應(yīng)中釋放的乙醚，然后滴加甲基磺酰氯24Kg和48Kg DMF的混合液，控制溫度50-55℃，保持反應(yīng)2小時。
在另一個1000L搪瓷釜中加水800Kg，將環(huán)合反應(yīng)液放入其中，攪拌12小時，物料折出。出料，得粗品濕重約80Kg。用95％乙醇重結(jié)晶，加活性炭脫色二次重結(jié)晶，過濾，烘干得淡黃色精品11.3Kg，mp297-298℃，含量(HPLC)≥99.0％。產(chǎn)品的紅外、質(zhì)譜與天然標(biāo)準(zhǔn)品(Sigma)完全一致，摩爾收率54％。
實(shí)施例二.2，4，6，4’-四羥基苯基芐酮的制備在500L反應(yīng)釜內(nèi)投入異丙醚180Kg、干燥無水氯化鋅29Kg、無水間苯三酚25Kg和對羥基苯乙腈29Kg，不斷通入干躁氯化氫氣體，連續(xù)8-10小時。在通氯化氫的同時，反應(yīng)釜夾套用冰鹽水冷卻，控制溫度0℃以下，室溫放置12小時，再通氯化氫氣體8-10小時，重復(fù)二次，室溫放置12小時，反應(yīng)結(jié)束。用真空吸取上層異丙醚清液(可供下批套用)，向釜中加入冷水200Kg，攪拌，使物料基本溶解，加熱，回流2小時保證充分水解，冷卻，析出結(jié)晶，出料；干燥得中間體約43.4Kg，摩爾收率85％，含量(HPLC)≥92％，可直接用于下步反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)金雀異黃酮的改進(jìn)化學(xué)合成法，該方法是使用2，4，6，4’-四羥基苯基芐酮與DMF/BF3-Et2O/MeSO2Cl反應(yīng)，即經(jīng)過增加碳原子和環(huán)合反應(yīng)，制備得到金雀異黃酮 該方法用二甲基甲酰胺DMF提供一個碳原子，用三氟化硼乙醚與多羥基物形成絡(luò)合物保護(hù)羥基，再以甲基磺黃酰氯為催化劑進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在增加碳原子反應(yīng)時，投料比為四羥基芐酮∶DMF∶BF3-Et2O＝1∶1～6∶1～5(重量比)，反應(yīng)溫度30-50℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在增碳反應(yīng)時，投料配比為四羥基苯基芐酮∶DMF∶BF3-Et2O＝1∶3∶2(重量比)，反應(yīng)溫度為40℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的方法，其中在環(huán)合反應(yīng)時，投料比為四羥基芐酮∶DMF∶MeSO2Cl＝1∶1～6∶1～4(重量比)，反應(yīng)溫度40-80℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中在環(huán)合反應(yīng)時，投料配比為四羥基苯基芐酮∶DMF∶MeSO2Cl＝1∶2.4∶1.2(重量比)，反應(yīng)溫度為50℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中原料2，4，6，4’-四羥基苯基芐酮是用間苯三酚為原料直接與對羥基苯乙腈縮合和水解而得到 其反應(yīng)溶劑為異丙醚或正丁醚或硝基苯等惰性有機(jī)溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種金雀異黃酮的改進(jìn)生產(chǎn)方法，是將2，4，6，4’－四羥基苯基芐酮在DMF/BF
文檔編號C07D311/36GK1696122SQ200410037850
公開日2005年11月16日 申請日期2004年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月12日
發(fā)明者陳新, 高相森 申請人:南京萊爾生物化工有限公司