專利名稱：作為hsp90抑制劑來治療癌癥的3－(2－羥基－苯基)－1h－吡唑－4－甲酸酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有HSP90抑制活性的取代吡唑類，這類化合物在與對HSP90活性抑制有響應(yīng)的疾病如癌癥有關(guān)的醫(yī)藥中的用途，以及含有這類化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
分子陪伴維持適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)折疊和構(gòu)象，并且在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成與降解之間的平衡中是決定性的。已經(jīng)證明它們在調(diào)節(jié)多種重要的細(xì)胞功能如細(xì)胞增殖和凋亡中是重要的(Jolly和Morimoto，2000；Smith等，1998；Smith，2001)。
熱激蛋白(HSPs)細(xì)胞暴露于大量的環(huán)境應(yīng)激，包括熱激、醇、重金屬和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致大量通常稱為熱激蛋白(HSPs)的陪伴分子細(xì)胞蓄積。HSPs的誘導(dǎo)保護(hù)細(xì)胞免遭最初的應(yīng)激損傷、增強恢復(fù)并導(dǎo)致維持應(yīng)激耐受狀態(tài)。然而同樣變得清楚的是某些HSPs在正常無應(yīng)激條件下通過調(diào)節(jié)日漸增多的重要細(xì)胞蛋白的正確折疊、降解、定位和功能，還可以起重要的分子陪伴作用。
存在大量HSPs多基因家族，其各自的基因產(chǎn)物在細(xì)胞表達(dá)、功能和定位方面不同。它們按照分子量分類，例如，HSP70、HSP90和HSP27。
作為蛋白錯折疊的結(jié)果，后天獲得數(shù)種人類疾病(Tytell等人綜述，2001；Smith等，1998)。因此，研發(fā)破還分子陪伴機的治療被證明是有益的。在一些病癥(如阿耳茨海默氏病，朊病毒病和亨延頓氏舞蹈病)中，錯折疊蛋白可導(dǎo)致引起神經(jīng)變性疾病的蛋白聚集。同樣，錯折疊蛋白可能導(dǎo)致野生型蛋白功能丟失，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)分子和生理功能失控。
HSPs已經(jīng)在癌癥中有所涉及。例如，HSPs差異表達(dá)的證據(jù)可能與腫瘤發(fā)展階段有關(guān)(Martin等，2000；Conroy等，1996；Kawanishi等，1999；Jameel等，1992；Hoang等，2000；Lebeau等，1991)。作為HSP90在多種關(guān)鍵的致癌途徑中有所涉及以及發(fā)現(xiàn)某些具有抗癌活性的天然產(chǎn)物對該分子陪伴有靶向的結(jié)果，已經(jīng)發(fā)展了吸引人的新概念，即抑制HSP功能在癌癥治療中可能是有效的。第一種分子陪伴抑制劑目前正處于臨床試驗中。
HSP90HSP構(gòu)成總細(xì)胞蛋白的約1-2％，通常作為與多種其它蛋白之一結(jié)合的二聚體存在于細(xì)胞內(nèi)(參見例如，Pratt，1997)。它對于細(xì)胞存活力是必需的，并且它顯示出雙重分子陪伴功能(Young等，2001)。它通過在多種蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象已經(jīng)被多種環(huán)境應(yīng)激(如熱激)改變之后與之相互作用，以確保適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)折疊和預(yù)防非特異性聚集，從而在細(xì)胞應(yīng)激響應(yīng)中起關(guān)鍵作用(Smith等，1998)。此外，近來的結(jié)果顯示HSP90還可能在緩沖突變作用中起作用，這可能通過改正突變蛋白不恰當(dāng)?shù)恼郫B起作用(Rutherford和Lindquist，1998)。然而，HSP90還具有重要的調(diào)節(jié)作用。在正常生理條件下，HSP90與其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)同源物GRP94一起在細(xì)胞中起管家作用，維持?jǐn)?shù)種關(guān)鍵客戶蛋白(client protein)的構(gòu)象穩(wěn)定性和成熟。這些可以分成三組(a)類固醇激素受體，(b)Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)，以及(c)明顯不相關(guān)蛋白的集合，例如突變體p53和端粒酶hTERT的催化亞基。所有這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞中的多種生理和生化過程中起關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用。不斷鑒定出新的HSP90客戶蛋白。
人的高度保守性HSP90家族由四種基因組成，即胞質(zhì)HSP90α和HSP90β同工型(Hickey等，1989)、在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的GRP94(Argon等，1999)和在線粒體基質(zhì)中的HSP75/TRAP1(Felts等，2000)。認(rèn)為所有的家族成員具有相似的作用模式，但是根據(jù)它們在細(xì)胞內(nèi)的定位與不同的客戶蛋白結(jié)合。例如，ERBB2已知是GRP94的特異性客戶蛋白(Argon等，1999)，1型腫瘤壞死因子受體(TNFR1)與RB均被證明是TRAP1的客戶蛋白(Song等，1995；Chen等，1996)。
HSP90參與一系列復(fù)雜的與客戶蛋白和調(diào)節(jié)蛋白的相互作用(Smith，2001)。盡管精確的分子細(xì)節(jié)留待說明，然而近年來進(jìn)行的生物化學(xué)和X-射線晶體研究(Prodromou等，1997；Stebbins等，1997)已經(jīng)提供了對HSP90陪伴功能越來越詳細(xì)的了解。
在早期有關(guān)此問題的爭論之后，目前已經(jīng)清楚HSP90是具有對ATP水解而言是必需的核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域二聚化的ATP-依賴性分子陪伴(Prodromou等，1997)，而ATP水解反過來對陪伴功能又是必需的(Prodromou等，2000a)。ATP結(jié)合導(dǎo)致形成螺旋形二聚體結(jié)構(gòu)，其中使N-端結(jié)構(gòu)域彼此更緊密接觸，從而形成稱為”鎖狀機理(clamp mechanism)”的構(gòu)象轉(zhuǎn)換(Prodromou和Pearl，2000b)。
已知的HSP90抑制劑發(fā)現(xiàn)的第一類HSP90抑制劑是苯醌安莎霉素類，它包括化合物除莠霉素A和格爾德霉素。它們被證明可逆轉(zhuǎn)由v-Src致癌基因轉(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞的惡性表型(Uehara等，1985)，隨后在體外(Schulte等，1998)和體內(nèi)動物模型(Supko等，1995)表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性。
免疫沉淀和親和基質(zhì)研究已經(jīng)證明格爾德霉素的主要作用機理包括與HSP90結(jié)合(Whitesell等，1994；Schulte和Neckers，1998)。此外，X-射線晶體研究已經(jīng)證明格爾德霉素競爭ATP結(jié)合位點并抑制HSP90固有的ATP酶活性(Prodromou等，1997；Panaretou等，1998)。這反過來防止形成具有陪伴客戶蛋白能力的成熟的多聚體HSP90復(fù)合物。結(jié)果，靶向于客戶蛋白，以通過遍在蛋白-蛋白酶體途徑降解。17-烯丙基氨基，17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)在細(xì)胞培養(yǎng)和異種移植物模型中保留引起客戶蛋白缺失的HSP90抑制性質(zhì)和抗腫瘤活性(Schulte等，1998；Kelland等，1999)，但是肝毒性顯著低于格爾德霉素(Page等，1997)。17AAG目前處于I期臨床試驗評價中。
根赤殼素是被證明可逆轉(zhuǎn)被v-Src和v-Ha-Ras轉(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞的惡性表型的大環(huán)抗生素(Kwon等，1992；Zhao等，1995)。作為HSP90抑制的結(jié)果，它被證明可降解大量信號蛋白(Schulte等，1998)。X-射線結(jié)晶數(shù)據(jù)證實根赤殼素還與HSP90的N-端結(jié)構(gòu)域結(jié)合并抑制固有的ATP酶活性(Roe等，1998)。由于其不穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，根赤殼素在體內(nèi)缺乏抗腫瘤活性。
已知香豆素抗生素在與HSP90的ATP結(jié)合位點同源的ATP結(jié)合位點與細(xì)菌DNA促旋酶結(jié)合。香豆素新生霉素被證明與HSP90的羧基端結(jié)合，即在不同于苯醌安莎霉素和根赤殼素所占位點(在N-端結(jié)合)的位點結(jié)合(Marcu等，2000b)。然而，這仍然引起HSP90功能抑制和大量HSP90-陪伴信號蛋白降解(Marcu等，2000a)。格爾德霉素不能在新生霉素與HSP90結(jié)合之后再結(jié)合HSP90；這表明在N和C端結(jié)構(gòu)域之間必然存在某些相互作用，這與兩個位點對HSP90陪伴性質(zhì)而言均重要的觀點一致。
基于嘌呤的HSP90抑制劑PU3已經(jīng)被證明導(dǎo)致包括ERBB2在內(nèi)的信號分子降解，并且導(dǎo)致乳癌細(xì)胞中細(xì)胞周期停滯和分化(Chiosis等，2001)。
作為治療靶向的HSP90由于分子陪伴HSP90在調(diào)節(jié)大量對促使腫瘤表型而言極為重要的信號途徑中有所涉及以及發(fā)現(xiàn)某些生物活性天然產(chǎn)物經(jīng)HSP90活性發(fā)揮作用，因此分子陪伴HSP90目前被評價為研發(fā)抗癌藥物的新靶向(Neckers等，1999)。
格爾德霉素、17AAG和根赤殼素作用的主要機理包括在位于蛋白質(zhì)N-端結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點與HSP90結(jié)合，導(dǎo)致HSP90固有的ATP酶活性抑制(參見例如，Prodromou等，1997；Stebbins等，1997；Panaretou等，1998)。
HSP90的ATP酶活性抑制防止共-陪伴分子的補充并促進(jìn)形成一種類型的HSP90雜絡(luò)合物，其中靶向于這些客戶蛋白以通過遍在蛋白-蛋白酶體途徑降解(參見例如，Neckers等，1999；Kelland等，1999)。
用HSP90抑制劑治療導(dǎo)致在細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡(這些過程在癌癥中具有根本重要性)中所涉及的重要蛋白質(zhì)選擇性降解。
已經(jīng)證明抑制HSP90功能可引起在細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡(這些過程在癌癥中具有根本重要性，并且通常失控)中所涉及的重要信號蛋白選擇性降解(參見例如，Hostein等，2001)。發(fā)展用于臨床的對抗該靶向的一個吸引人的原理是通過同時耗盡與轉(zhuǎn)化表型相關(guān)的蛋白，可獲得強的抗腫瘤作用和獲得癌癥對比正常細(xì)胞的治療性優(yōu)點。確信HSP90抑制的結(jié)果是HSP90抑制劑在細(xì)胞培養(yǎng)和動物模型中具有抗腫瘤活性的原因(參見例如，Schulte等，1998；Kelland等，1999)。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供了一類新的取代吡唑化合物，它是HSP90抑制劑并可抑制癌細(xì)胞增殖。在一個環(huán)碳原子上被2-羥基芳香取代和在相鄰碳原子上被酰氨基取代是本發(fā)明化合物的原則性特征。
發(fā)明詳述按照本發(fā)明，提供了式(IA)或(IB)化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑化物 其中，Ar是經(jīng)環(huán)碳原子連接的芳基或雜芳基，它在2-位碳原子上被羥基取代，且在其它位置是未取代或任選取代的；R1是氫或任選取代的C1-C6烷基；R2是氫、任選取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基或C1-C6炔基；或者羧基、甲酰氨基、羧基酯基團；且
R3是甲酰氨基。
當(dāng)化合物IA和IB中的R1是氫時，則化合物IA和IB是同一化合物的互變異構(gòu)形式。
如本文所用的術(shù)語“羧基”指式-COOH基團；術(shù)語“羧基酯基團”指式-COOR基團，其中R是實際或理論上衍生自羥基化合物ROH的基團；和術(shù)語“甲酰氨基”指式-CONRaRb基團，其中-NRaRb是實際或理論上衍生自氨或胺HNRaRb的伯氨或仲氨(包括環(huán)狀)。
如本文所用的術(shù)語“(C1-C6)烷基”指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
如本文所用的術(shù)語“(C1-C6)烯基”指具有2至6個碳原子且含有至少一個E或Z構(gòu)型雙鍵的直鏈或支鏈鏈烯基，包括例如乙烯基和烯丙基。
如本文所用的術(shù)語“(C1-C6)炔基”指具有2至6個碳原子且含有至少一個三鍵的直鏈或支鏈炔基，包括例如乙炔基和丙-2-炔基。
如本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3-8個碳原子的飽和碳環(huán)基團，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
如本文所用的術(shù)語“環(huán)烯基”指具有3-8個碳原子的含有至少一個雙鍵的碳環(huán)基團，包括例如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。
如本文所用的術(shù)語“芳基”指單-、雙-或三-環(huán)芳香碳環(huán)基團。示范性的該基團是苯基、聯(lián)苯基和萘基。
如本文所用的術(shù)語“碳環(huán)”指環(huán)原子均為碳的環(huán)狀基團，包括單環(huán)芳基、環(huán)烷基和環(huán)烯基。
如本文所用的術(shù)語“雜芳基”指含有一個或多個選自S、N和O的雜原子的單-、雙-或三-環(huán)芳香基團。示范性的該基團是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
如本文所用的非修飾性的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”包括如上定義的“雜芳基”，特別指含有一個或多個選自S、N和O的雜原子的單-、雙-或三-環(huán)非芳香基團，以及含有一個或多個所述雜原子的單環(huán)非芳香基團(其中所述單環(huán)非芳香基團與另一個這樣的基團或單環(huán)碳環(huán)基團共價連接)。示范性的該基團是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚基、嗎啉基、苯并呋喃基、吡喃基、異噁唑基、苯并咪唑基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基、馬來酰亞氨基和琥珀酰亞氨基。
除非在上下文中出現(xiàn)時另有說明，術(shù)語“取代的”當(dāng)用于本文任何部分時指被高達(dá)四個取代基取代，每個取代基獨立地是例如(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、巰基、巰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素(包括氟和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、腈(-CN)、氧代、苯基、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中RA和RB獨立地是(C1-C6)烷基。
如本文所用的術(shù)語“鹽”包括堿加成鹽、酸加成鹽和季鹽。本發(fā)明的酸性化合物能與堿(例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂)以及與有機堿(例如N-乙基哌啶、二芐胺等)形成鹽，包括藥用或獸用鹽。堿性的化合物(I)能與無機酸(例如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等)以及與有機酸(例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、枸椽酸、甲磺酸和對甲苯磺酸等)形成形成鹽，包括藥用或獸用鹽。
由于不對稱碳原子的存在，本發(fā)明的某些化合物含有一個或多個實際或潛在的手性中心。數(shù)個不對成碳原子的存在產(chǎn)生大量的在每個手性中心具有R或S立體化學(xué)的非對映異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些非對映異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明的化合物中Ar可例如是2-羥基苯基，其可進(jìn)一步被例如一個或多個羥基、乙基、異丙基、氯、溴或苯基取代。具體而言，Ar可以是2，4-二羥基-5-氯苯基；R1和R2可例如是氫、甲基、乙基、正-或異-丙基，或者羥乙基。目前就R1而言優(yōu)選氫，且就R2而言優(yōu)選氫或甲基；R3可例如是式-CONRB(Alk)nRA的甲酰氨基，其中Alk是二價亞烷基、亞烯基或亞炔基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-或-CH2CCCH2-基，并且Alk基團可以是未取代或取代的，n是0或1，RB是氫或者C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，例如甲基、乙基、正-或異-丙基或者烯丙基，RA是羥基或者未取代或取代的碳環(huán)基團，例如未取代或取代的苯基；或雜環(huán)基，例如其雜環(huán)可被取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-哌嗪基或N-嗎啉基；在前述基團中任一種的任選取代基包括OH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3，4-亞甲二氧基和3，4-亞乙二氧基，或者RA和RB與它們所連接的氮一起形成N-雜環(huán)，該雜環(huán)不含有或含有一個或多個選自O(shè)、S和N的額外的雜原子，并且是未取代的或在一個或多個環(huán)C或N原子被取代，該N-雜環(huán)的實例包括嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或N-苯基哌嗪基。
在本發(fā)明化合物的特定亞類中，R1和R2可以是氫，Ar可以是2，4-二羥基-5-氯苯基，Alk可以是-CH2-，n可以是0或1，RB可以是氫，且RA可以是未取代或被OH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、-COOH、-CH2COOH、-CH3、-CF3、-SO2CH3和3，4-亞甲二氧基中至少之一取代的苯基。
本發(fā)明的具體化合物包括本文實施例中的那些，特別是下述化合物及其鹽3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-乙?；?苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸苯基-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-氨磺?；?芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-氨磺?；?芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺，4-({[3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲基-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲氧基-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-氟-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-氯-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸3-甲氧基-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸3-三氟甲基-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲磺酰基-芐基酰胺。
本發(fā)明的化合物可通過使式(IIA)或(IIB)甲酸酰胺化來制備
該酰胺化反應(yīng)的典型反應(yīng)方案和條件在本文實施例中給出。
本發(fā)明的化合物是HSP90抑制劑，因此可用于治療對HSP90活性抑制有響應(yīng)的疾病，例如癌癥；病毒疾病如丙型肝炎(HCV)(Waxman，2002)；免疫抑制如在移植中(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；抗炎性疾病(Bucci，2000)如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、MS、I型糖尿病、狼瘡和炎性腸病；囊性纖維化(Fuller，2000)；血管生成相關(guān)性疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)；糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤、牛皮癬、子宮內(nèi)膜異位和腫瘤血管生成。
因此，本發(fā)明還提供了(i)在哺乳動物、特別是人中治療對HSP90活性抑制有響應(yīng)的疾病或病癥的方法，該方法包括對哺乳動物施用有效量的上述式(IA)或(IB)化合物；(ii)上述式(IA)或(IB)化合物，用于人醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)，特別是用于治療對HSP90活性抑制有響應(yīng)的疾病或病癥；以及(iii)上述式(IA)或(IB)化合物在制備用于控制(意指治療或預(yù)防)對HSP90活性抑制有響應(yīng)的疾病或病癥的藥物中的用途。
可以理解對任何具體患者的具體劑量水平取決于多種因素，這些因素包括所采用具體化合物的活性、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合以及所治療機體疾病的致病機理和嚴(yán)重性。通常而言，適于可口服施用制劑的劑量通常是0.1至3000mg，每天一次、兩次或三次，或者是通過輸注或其它途徑施用的等同日劑量。然而，給藥的最優(yōu)劑量水平和頻率將通過本領(lǐng)域常規(guī)的臨床試驗來確定。
可以制備本發(fā)明所涉及的化合物，以通過任何與它們的藥動學(xué)性質(zhì)一致的途徑施用?？煽诜┯媒M合物可以是片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑，液體或凝膠制劑，例如口服、局部或無菌胃腸道外溶液或懸浮液?？诜┯闷瑒┖湍z囊劑可以是單位劑量形式，并且可含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，如馬鈴薯淀粉，或者可接受的潤濕劑，如十二烷基硫酸鈉。片劑可按照常規(guī)制藥實踐中公知的方法包衣?？诜后w制劑可例如是水或油懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者以在臨用前用水或其它適宜溶媒重新配制的干燥產(chǎn)品形式給出。這些液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑，例如助懸劑，如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠氫化食用脂；乳化劑，如卵磷酯、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水溶媒(可以包括食用油)，如杏仁油、分餾椰子油、油性酯類如甘油、聚乙二醇或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸，并且如果希望可以包含常規(guī)矯味劑或著色劑。
對于局部應(yīng)用于皮膚，藥物可制備成乳膏、洗劑或軟膏。用于藥物的乳膏或軟膏處方是本領(lǐng)域公知的常規(guī)處方，例如藥劑學(xué)標(biāo)準(zhǔn)教科書如英國藥典中所描述的。
活性成分還可以在無菌介質(zhì)中經(jīng)胃腸道外給藥。根據(jù)所用的溶媒和濃度，藥物或者懸浮或者溶解于溶媒中。佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑可有益地溶于溶媒中。
以下實施例舉例說明本發(fā)明的具體化合物的制備和活性。
方案1 實施例1步驟11-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-乙酮 將乙酸(17.5mL)在氮氛圍下滴加至4-氯間苯二酚(42.5g，0.293mmol)在醚合三氟化硼(200mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物于90℃加熱3.5小時，接著使之冷卻至室溫。在冷卻約1小時后形成固體?；旌衔飪A入700mL10％w/v乙酸鈉水溶液中。將混合物劇烈攪拌2.5小時。形成淺棕色固體，過濾，以水洗滌且風(fēng)干過夜，得到1-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-乙酮(31.6g，58％)。LCMS[M-H]+185。
步驟21-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-乙酮 將芐基溴(30mL)加至1-(5-氯-2，4-二羥基苯基)-乙酮(20g，0.107mole)和碳酸鉀(37g，2.5當(dāng)量)在乙腈(350mL)中的混合物中?；旌衔锛訜峄亓?小時，接著冷卻并攪拌過夜?；旌衔镞^濾，固體以二氯甲烷(3×100mL)洗滌。真空蒸發(fā)所合并的有機萃取物，留下淺黃色固體，將該固體用己烷(350mL)/乙酸乙酯(15mL)混合物研磨并過濾，得到灰白色固體1-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-乙酮(35.4g，90％).1H NMR(400MHz)與結(jié)構(gòu)一致。
步驟33-氨基-1-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-丙烯酮 將二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(13.5mL，1.1當(dāng)量)和1-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-乙酮(34g，0.09mole)的溶液于150℃回流加熱2小時。加入另一份10mL二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛并繼續(xù)加熱3小時。冷卻混合物并蒸發(fā)二甲基甲酰胺，留下橙/紅色固體，將其過濾并風(fēng)干，獲得3-氨基-1-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-丙烯酮(33g，84％)。
LCMS單組分；[M+H]+422，424。
步驟43-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑 將水合肼(4.76g，1.1當(dāng)量)加至3-氨基-1-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-丙烯酮(30.88g，0.07mole)在乙醇(300mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)4.5小時，接著加入另一份200mL肼并繼續(xù)加熱45分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫并攪拌過夜。濾出灰白色固體，以冷乙醇洗滌，獲得3-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑(24g)。蒸發(fā)濾液，殘余物用乙醇研磨，過濾，得到另一批3-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑(2.57g)?？偸章?2％。1HNMR(400MHz)與結(jié)構(gòu)一致。
步驟53-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-4-溴-1H-吡唑 將N-溴代琥珀酰亞胺(4.70g，26mmol)在5分鐘內(nèi)逐份加入攪拌的3-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑(10.29g 26mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后加入水(200ml)并繼續(xù)劇烈攪拌10分鐘。相分離，有機相以水(3×100ml)、飽和氯化鈉水溶液(2×100ml)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥?；旌衔镞^濾，真空除去濾液的溶劑，獲得灰白色固體，將其用乙酸乙酯/己烷(1∶20)混合物研磨，得到灰白色固態(tài)的3-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-4-溴-1H-吡唑(11.80g，97％)。
LC保留時間為2.80分鐘，[M+H]+471，469(運轉(zhuǎn)時間3.75分鐘)。
步驟63-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑/3-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-4-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑 將碳酸銫(16.3g，50mmo1)加至3-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-4-溴-1H-吡唑(11.80g，25mmol)的DMF(70ml)溶液轉(zhuǎn)。將(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.93ml，32mmol)在4小時內(nèi)以每批約500μl分批加入，混合物于室溫攪拌16小時。真空除去大部分DMF，殘余混合物在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)之間分配。相分離，有機相以水(2×250ml)、飽和氯化鈉水溶液(2×250ml)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。混合物過濾，真空除去濾液的溶劑，得到黃色油狀物，將其通過快速色譜法在硅膠(100g)上以在己烷中的5％乙酸乙酯洗脫而純化。得到淺黃色油狀的3-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑(15.0g，99％)。1H NMR分析顯示產(chǎn)物是區(qū)域異構(gòu)體的混合物。
LC保留時間為3.35分鐘，[M+H]+601，599(運轉(zhuǎn)時間3.75分鐘)。
步驟73-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸/3-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸 在氮氛圍下，將正丁基鋰溶液(1.6M，7.8ml，12.4mmol)在10分鐘內(nèi)滴加至-78℃的3-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基)-4-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑(5.98g，9.97mmol)的無水THF(60ml)溶液中。所得橙色溶液在-78℃攪拌15分鐘，然后在反應(yīng)混合物中通入過量二氧化碳?xì)怏w達(dá)2分鐘(溶液立即脫色)。除去冷卻浴，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，通過加入飽和氯化銨水溶液使之淬滅(100ml)。反應(yīng)混合物以乙酸乙酯(2×150ml)萃取，所合并的有機相以水(1×150ml)、飽和氯化鈉水溶液(2×250ml)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥?；旌衔镞^濾，真空除去濾液的溶劑，獲得淺黃色固體，將其從乙酸乙酯己烷中重結(jié)晶，獲得2.2g無色固態(tài)的產(chǎn)物，為區(qū)域異構(gòu)體的混合物。真空蒸發(fā)結(jié)晶母液，殘余油狀物通過快速色譜法在硅膠(50g)上以10-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫而純化，得到0.316g產(chǎn)物，為區(qū)域異構(gòu)體的混合物?？偸章?.516g(45％)LC保留時間為3.15分鐘，[M+H]+565(運轉(zhuǎn)時間3.75分鐘)步驟83-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-乙?；?苯基)-酰胺 將六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-基)N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(100mg，0.27mmol)加至3-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和3-(2，4-雙-芐氧基-5-氯-苯基-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸的混合物(150mg，0.27mol)中。加入N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)，繼之以4-氨基苯乙酮(43mg，0.32mmol)和二異丙基乙胺(0.14ml，0.81mmol)。采用微波加熱將反應(yīng)混合物于100℃加熱5分鐘，在室溫下靜置2小時。真空除去溶劑，殘余物在二氯甲烷(8ml)和氯化鈉水溶液(5ml)之間分配?；旌衔飫×覕嚢?0分鐘，相分離。有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，真空除去濾液的溶劑，獲得棕色油狀物。酰胺粗品重新溶于二氯甲烷(2ml)并置于氮氛圍下。滴加三氯化硼(1.0M二氯甲烷溶液，1.35ml，1.35mmol)，生成棕色沉淀。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液(4ml)使之淬滅。以乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，相分離。有機相用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空除去濾液的溶劑，獲得棕色固體，將其通過制備型HPLC純化，獲得灰白色固態(tài)的3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺(3mg)。
LC保留時間為1.97分鐘，[M+H]+372(運轉(zhuǎn)時間3.75分鐘)當(dāng)實施例1的化合物在下述生物學(xué)結(jié)果部分所描述的孔雀綠分析中進(jìn)行測試時，在“A”范圍內(nèi)具有活性。
通過類似于實施例1的化合物制備的方法，制備本發(fā)明化合物的下述其它實例。在下表中，題為“HSP90IC50”的欄包含化合物在下述生物學(xué)結(jié)果部分所描述的孔雀綠分析中測試的活性范圍。




生物學(xué)結(jié)果HSP90固有的ATP酶活性可采用酵母HSP90作為模型系統(tǒng)進(jìn)行測量。這種分析法基于使用孔雀綠來測量無機磷酸鹽，用于測試本文實施例的化合物的HSP90抑制活性。
孔雀綠ATP酶分析法材料化學(xué)試劑具有市售的最高純度，所有水溶液在AR水中制備。由于需要使無機磷酸鹽的污染最小，在該分析中所用的溶液和儀器應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施。玻璃器皿和pH計在使用前用雙蒸水或去離子水沖洗，并且如果可能的話，應(yīng)當(dāng)使用塑料器具。所有步驟均帶手套進(jìn)行。
(1)Greiner 384-孔(Greiner 781101)或Costar 384-孔平底聚苯乙烯多孔板(VWR)。
(2)分析緩沖劑(a)100mM Tris-HCl(pH7.4)，(b)150mM KCl，(c)6mMMgCl2；室溫貯藏。
(3)0.0812％(w/v)孔雀綠(M 9636，Sigma Aldrich Ltd.，Poole，UK)。室溫貯藏。
(4)2.32％(w/v)聚乙烯醇USP(P 1097，Sigma Aldrich Ltd，Poole，UK)的沸水溶液(參見注解1)，放涼，室溫貯藏。
(5)5.72％(w/v)鉬酸銨的6M鹽酸溶液。室溫貯藏。
(6)34％(w/v)枸椽酸鈉。室溫貯藏。
(7)100mM ATP二鈉鹽，特別質(zhì)量(47699，Sigma Aldrich)。-20℃貯藏。
(8)表達(dá)酵母HSP90蛋白質(zhì)的大腸桿菌(E.coli)，純度＞95％(參見例如，Panaretou等，1998)，貯藏在-80℃的50μl等分試樣中。
方法1.測試化合物在AR水中稀釋至500μM(DMSO濃度將為2.5％)。將2.5μl所述化合物由子板直接轉(zhuǎn)移至分析板，使最終分析濃度為100μM。為獲得12點IC50值，進(jìn)行1∶2連續(xù)稀釋，產(chǎn)生100μM至97.6nM (2.5％DMSO)的分析濃度，每個濃度轉(zhuǎn)移2.5μl至分析板。分析板的第1列不含有化合物，作為陰性對照。另一列不含有化合物的孔還用作本底。
2.通過用分析緩沖劑將100mM儲備液稀釋至925μM，制備ATP，每孔(包括對照)加入5μl稀釋ATP的等分試樣(最終檢測濃度為370μM)。
3.在本底行加入5μl緩沖劑。
4.用分析緩沖劑將酶制劑稀釋至1.05μM，在每個化合物孔和陰性對照列中加入5μl等分試樣。
5.使試劑聚集至孔底，用密封蓋蓋上板并于37℃培養(yǎng)過夜。
6.早晨第一件事情是制備孔雀綠試劑。加2份孔雀綠溶液、1份聚乙烯醇溶液、1份鉬酸銨溶液和2份AR水。
7.翻轉(zhuǎn)混合，放置約1小時，直至顏色由棕色變成金黃色。
8.每孔加入40μl孔雀綠試劑，放置5分鐘待顏色變化。
9.每孔加入5μl枸椽酸鈉試劑(參見注解2)。
10.用密封蓋重新將板蓋上，并在板振搖儀上振搖至少15分鐘。
11.采用適宜的板讀數(shù)器(例如Victor，Perkin Elmer Life Sciences，MiltonKeynes，UK)于620nM測量吸光度。在這些條件下，對照的吸光度為0.9至1.4，本底為0.2-0.35，信噪比～12。采用這些條件由所得數(shù)據(jù)計算的Z′因子為0.6至0.9。
注解(1)聚乙烯醇不易于溶于沸水中，需要攪拌2-3小時。
(2)加入孔雀綠試劑和枸椽酸鈉之間的時間間隔應(yīng)盡可能短，以減少ATP的非酶水解。一旦加入枸椽酸鈉，顏色在室溫下可穩(wěn)定達(dá)4小時。
(3)采用Biomek FX Robot(Beckman Coulter)將化合物加至分析板中?？煞奖愕夭捎枚帱c384分配器(Multidrop 384 dispenser)(ThermoLabsystems，Basingstoke，UK)將試劑加入板中。
(4)分析條件在時間、蛋白質(zhì)和底物濃度方面進(jìn)行優(yōu)化，以獲得最小蛋白濃度而同時保持信噪比差異。
(5)采用以下方程計算信噪比(S/N)(S-B)/√(S的SD)2+(B的SD)2(6)為測定HSP90的比活度，制備一定濃度范圍(0-10μM)的無機磷酸鹽，按照所述在620nm測量吸光度。由所得的校正曲線計算比活度。
在上述分析中測試的化合物被歸屬為兩個活性范圍之一，即A＝＞50μM；B＝＞50μM，歸屬如上報道。
為了評價侯選的HSP90抑制劑，還采用生長抑制分析法通過磺酰羅丹明B(SRB)分析評價細(xì)胞毒性計算50％抑制濃度(IC50)。
第1天1)通過血細(xì)胞計數(shù)器測定細(xì)胞數(shù)。
2)采用8通道多吸管移液器，向96孔微量滴定板的每孔加入160μl細(xì)胞懸浮液(3600個細(xì)胞/孔或2×104個細(xì)胞/ml)。
3)在CO2孵育箱中于37℃培養(yǎng)過夜。
第2天4)制備藥物儲備液，并在介質(zhì)中進(jìn)行每種藥物的連續(xù)稀釋以得到孔中的最終濃度。
5)采用多吸管移液器，將40μl藥物(5倍于最終濃度)加入孔中，平行四份。
6)對照孔在96孔板的一側(cè)，加入40μl介質(zhì)。
7)在CO2孵育箱中培養(yǎng)4天(48小時)。
第6天8)將介質(zhì)倒入池中，并將板緩慢浸入冰冷的10％三氯乙酸(TCA)中。在冰上放置約30分鐘。
9)通過將板浸入自來水浴并倒去自來水，將板在自來水中洗滌三次。
10)在孵育箱中干燥。
11)向每孔加入100μl 0.4％SRB的1％乙酸溶液(除了96孔板的最后一列(右邊)，它是0％對照，即無藥物無染料。第一列是無藥物但有染料的100％對照)。放置15分鐘。
12)用1％乙酸洗滌四次，洗去未結(jié)合的SRB染料。
13)板在孵育箱中干燥。
14)采用100μl 10mM Tris-堿溶解SRB，并板在板振搖器上放置5分鐘。
15)采用板讀數(shù)器于540nm測定吸光度。計算平行四份孔的平均吸光度，以占對照(未經(jīng)處理的孔)數(shù)值的百分?jǐn)?shù)表示。
16)描繪％吸光度值v.藥物濃度對數(shù)圖，測定IC50。
對于SRB生長停滯分析，實施例1的化合物的IC50在“B”范圍內(nèi)。
參考文獻(xiàn)為了更完整的描述和公開本發(fā)明以及本發(fā)明所屬領(lǐng)域的現(xiàn)狀，上文引用了大量出版物。以下提供這些參考文獻(xiàn)的完整引用。這些文獻(xiàn)中的每篇整體引入本公開內(nèi)容作為參考。
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權(quán)利要求
1.式(IA)或(IB)化合物或其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑化物 其中，Ar是經(jīng)環(huán)碳原子連接的芳基或雜芳基，它在2-位碳原子上被羥基取代，且在其它位置是未取代或任選取代的；R1是氫或任選取代的C1-C6烷基；R2是氫、任選取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基或C1-C6炔基；或者羧基、甲酰氨基、羧基酯基團；且R3是甲酰氨基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是任選進(jìn)一步被取代的2-羥基苯基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是進(jìn)一步被一個或多個羥基、乙基、異丙基、氯、溴或苯基取代的2-羥基苯基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar是2，4-二羥基-5-氯苯基。
5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R1和R2獨立地是氫、甲基、乙基、正-或異-丙基，或者羥乙基。
6.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中R1是氫且R2是氫或甲基。
7.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3是式-CONRB(Alk)nRA的甲酰氨基，其中Alk是未取代或取代的二價亞烷基、亞烯基或亞炔基，n是0或1，RB是氫或者C1-C6烷基或C2-C6鏈烯基，RA是羥基或者未取代或取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Alk是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-或-CH2CCCH2-，RB是氫或甲基、乙基、正-或異-丙基或者烯丙基，且RA是羥基或者未取代或取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-哌嗪基或N-嗎啉基。
9.權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的化合物，其中RA是任選被OH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3，4-亞甲二氧基和3，4-亞乙二氧基中至少之一取代的苯基。
10.任何權(quán)利要求7的化合物，其中R1和R2是氫，Ar是2，4-二羥基-5-氯苯基，Alk是-CH2-，n是0或1，RB是氫，且RA是被OH、CH3O-、Cl、F、NH2CO-、NH2CO-、CH3NHCO-、-COOH、-COOCH3、-CH2COOH、-CH2COOCH3、-CH3、-CF3、-SO2CH3、-SO2NH2、3，4-亞甲二氧基和3，4-亞乙二氧基中至少一個任選取代的苯基。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中RA和RB與它們所連接的氮一起形成N-雜環(huán)，該雜環(huán)不含有或含有一個或多個選自O(shè)、S和N的額外的雜原子，并且是未取代的或者在一個或多個環(huán)C或N原子上被取代。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中RA和RB與它們所連接的N原子一起形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或N-苯基哌嗪基環(huán)，它是未取代的或者在一個或多個環(huán)C或N原子上被取代。
13.權(quán)利要求1的化合物，它是3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-乙?；?苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸苯基-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-氨磺?；?芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-乙酰氨基-苯基)-酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-氨磺?；?芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(4-氨基甲?；?苯基)-酰胺，4-({[3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲基-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲氧基-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-一羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-氟-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-氯-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸3-甲氧基-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸3-三氟甲基-芐基酰胺，3-(5-氯-2，4-二羥基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲磺?；?芐基酰胺，及其鹽、N-氧化物、水合物及溶劑化物。
14.在哺乳動物、特別是人中治療對HSP90活性抑制有響應(yīng)的疾病或病癥的方法，該方法包括對哺乳動物施用有效量的如前述權(quán)利要求中任一項的化合物。
15.權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，用于人醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)。
16.權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，用于治療對HSP90活性抑制有響應(yīng)的疾病或病癥。
17.權(quán)利要求1至13中任一項的化合物在制備用于控制對HSP90活性抑制有響應(yīng)的疾病或病癥的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求14的方法，權(quán)利要求15或權(quán)利要求16進(jìn)行使用的化合物，或者權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病或病癥是癌癥。
19.權(quán)利要求14的方法，權(quán)利要求15或權(quán)利要求16進(jìn)行使用的化合物，或者權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病或病癥是病毒疾病、移植排斥反應(yīng)、炎性疾病、哮喘、多發(fā)性硬化癥、I型糖尿病、狼瘡、牛皮癬、炎性腸病、囊性纖維化、血管生成相關(guān)性疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管瘤或子宮內(nèi)膜異位。
全文摘要
式(IA)或(IB)化合物或其鹽、N－氧化物、水合物或溶劑化物是HSP90抑制劑，可用于治療例如癌癥式(IA)，式(IB)，其中Ar是經(jīng)環(huán)碳原子連接的芳基或雜芳基，它在2－位碳原子上被羥基取代，且在其它位置是未取代或任選取代的；R
文檔編號C07D401/12GK1744894SQ200380109507
公開日2006年3月8日 申請日期2003年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月5日
發(fā)明者M·C·貝斯威克, P·A·布拉夫, M·J·德賴斯戴爾, B·W·迪莫克 申請人:劍橋弗納里斯有限公司, 癌癥研究技術(shù)有限公司, 癌癥研究所