專利名稱：癌細胞中編程性細胞死亡的誘導的制作方法
對相關(guān)申請的交叉參考本發(fā)明要求在2001年11月30日提出的美國臨時專利申請60/334,081，和在2002年8月26日提出的美國臨時專利申請60/406,252的優(yōu)先權(quán)，所述申請結(jié)合于此作為參考。
政府權(quán)利聲明本發(fā)明在由國家衛(wèi)生研究院授予的許可號為CA51993的政府支持下完成的。美國政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
急性髓性白血病(AML)是由許多顯示廣泛范圍表型的亞類組成的異質(zhì)疾病。(參見Berman，E.，Curr.Opin.Hematol.，4205-11(1999)和Bruservd，O.等，Stem Cells，18157-65(2000)。)對該疾病的主要治療方法是使用具有附帶威脅生命的毒性的化學治療劑。盡管它們的效果非特異性，這些方案已經(jīng)顯著增加了AML患者的存活。(參見Saez，R.A.，CancerControl，4399-406(1997)；Bruservd，O.等，Stem Cells，18343-351(2000)；和Stein，A.S.等，Leukemia，141191-1196(2000)。)最近，已經(jīng)發(fā)展定向治療。用反式-視黃酸(rRA)治療急性前髓細胞白血病(APL)患者導致細胞的分化，90％患者獲得完全緩解。(參見Chen，Z.X.等，Blood，781413-1419(1991)；Castaigne，S.等，Blood，761704-1709(1990)；和Warrell，R.P.等，N.Engl.J.Med.，3241385-1393(1991)。tRA通過它作為視黃酸核受體(RAR)的配體的角色，隨著該復合體后來與位于類維生素A應答基因的調(diào)節(jié)區(qū)域中的RARE共有序列結(jié)合調(diào)節(jié)基因表達來發(fā)揮它的作用。APL細胞對tRA-介導的分化的選擇敏感性在于它們特異性表達一種獨特的PML-RARα融合產(chǎn)物，隨后這些細胞成熟停滯在前髓細胞期；將這些細胞暴露于微摩爾濃度的tRA允許PML-RARα融合產(chǎn)物的降解和正常RARα受體功能的重建，隨后APL細胞成熟。
Z.M.Shao等(1995)最近已經(jīng)顯示類維生素A 6-[3-(1-金剛烷基(金剛烷基))-4-羥苯基]-2-萘羧酸(AHPN)是許多細胞類型中編程性細胞死亡的有效誘導劑。天然和合成類維生素A都通過結(jié)合和激活特異的RAR和視黃酸X核受體(RXR)來發(fā)揮它們的生物學作用。這些受體與配體復合并與稱為類維生素A反應元件的基因啟動子的特定區(qū)域(RARE和RXRE)結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達。AHPN不與RXR結(jié)合，是RARα亞型的極弱的結(jié)合物和反式激活蛋白，但在1μM下結(jié)合并反式激活RARβ和RARγ。AHPN是否通過激活這些受體來誘導編程性細胞死亡仍有爭論。AHPN暴露導致缺乏功能性RAR的人白血病細胞系HL-60R，和耐受tRA抗增殖作用的細胞系K562的編程性細胞死亡。這些結(jié)果提示AHPN至少在髓性白血病細胞中通過一種新的不涉及它與類維生素A受體直接相互作用的途徑誘導細胞死亡。AHPN還通過在1小時內(nèi)誘導p38和JNK激酶導致MAPK激酶途徑的快速激活。在將細胞暴露于通過常規(guī)RAR/RXR-信號途徑起作用的標準類維生素A以后未觀察到這些激酶的激活。JNK激活已經(jīng)暗示作為通過許多試劑誘導編程性細胞死亡中的主要參與者，并且最近已經(jīng)顯示在交感神經(jīng)元中導致p53激活和隨后p53-介導的編程性細胞死亡。
研究AHPN在細胞系ALL-REH中誘導編程性細胞死亡的能力，所述細胞系ALL-REH獲自急性淋巴細胞性白血病患者。AHPN處理導致caspase 3活性的刺激，其再導致獨特的促進編程性細胞死亡的Bcl-XL裂解產(chǎn)物的產(chǎn)生。AHPN在所有從患者中獲得的細胞中誘導編程性細胞死亡。不幸地，當施用于小鼠時，在細胞培養(yǎng)物中誘導白血病細胞編程性細胞死亡所需的AHPN濃度產(chǎn)生不利的副作用。這些結(jié)果強烈提示當施用于人時相似的毒性。
因此，繼續(xù)存在對于編程性細胞死亡或細胞周期停滯居先的編程性細胞死亡的更有效的誘導劑或抑制劑的化合物的需要。另外，存在對于用于治療患有白血病或其它形式的癌癥的哺乳動物，或用于治療由細胞編程性細胞死亡導致的疾病癥狀的藥物組合物和方法的需要。
發(fā)明概述本發(fā)明提供化合物，其是編程性細胞死亡或細胞周期停滯居先的編程性細胞死亡的有效誘導劑或抑制劑。
本發(fā)明的化合物具有下式(I) 其中R1是C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，鹵素，鹵代C1-10烷基，C1-10烷氧基，(C1-10烷基)巰基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烯基，C6-30多環(huán)烷基，C6-30多環(huán)烯基，C3-8雜環(huán)烷基，C6-30多雜環(huán)烷基，C3-8雜環(huán)烯基，C3-30多雜環(huán)烯基，芳基，雜芳基，(C1-10烷基)-C(O)-，(C3-8環(huán)烷基)-C(O)-，(C3-8環(huán)烯基)-C(O)-，(C3-8雜環(huán)烷基)-C(O)-，或(C3-8雜環(huán)烯基)-C(O)-；其中環(huán)狀R1任選地被烷基取代。
R2是氫，羥基，-SH，氨基，-CN，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14，-C(＝O)R14，-C(＝O)N(R14)2，-N(R14)C(＝O)R14，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羥基)C1-10亞烷基-，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(異羥肟酸)，或肟；R3是氫，C1-10烷基，羥基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14(羧酸)，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羥基)C1-10亞烷基，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(異羥肟酸)，羰基肟，氟，氯，溴，碘，-CF3或硝基。
R1和R3與它們連接的環(huán)一起可以形成多環(huán)基團。多環(huán)基團可以是完全飽和的或芳族的或部分飽和的或部分芳族的。
R4是
其中每個R5基團獨立地是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基。
R6，和R8基團獨立地是氫，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代苯基。
R7基團獨立地是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基，或者與相同碳原子連接的兩個R7基團或R7和R8可以是氧代(＝O)。
R9是-COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，-C(O)-NHOR14，噻唑亞烷二酮(thiazolidenedione)，環(huán)庚三烯酚酮，四唑，硝基，-(CH2)jOR15，或-N-C(NH)-N(R15)2；R10和R11獨立地是O，S，N，CH，或CR7；條件是當R10或R11是O或S，那么與R10或R11連接的鍵是單鍵。
R12是-C(R16)＝C(R16)(R9)，芳基-R9，或2-環(huán)丙基-R9，其中每個R16獨立地是氫或氟；R13是S，O，NH，N(C1-10烷基)，或N(芳基)；R14是氫，(C1-25)烷基或芳基；R15是氫，(C1-10烷基)-C(O)-，或(芳基)-C(O)-；且j是1-10，n和m獨立地為0，1，2，或3。
其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，和R8的任何烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，多環(huán)烷基，多環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，多雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，多雜環(huán)烯基，芳基，或雜芳基任選地被一個或多個，如1，2，3或4個取代基取代，所述取代基獨立地選自氧代(＝O)，鹵素，-OH，-CN，-NO2，-CF3，-OCF3，-S(O)0-2C1-6烷基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基-NRaRb，苯基，C1-8烷?；?NRaRb，-C(＝O)NRaRb，或-SO2NNRaRb；其中每個Ra和Rb獨立地是氫，C1-6烷基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧羰基，芳基，(芳基)C1-8亞烷基-，芳基羰基，或芳氧基羰基；或Ra和Rb與它們連接的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，或硫代嗎啉代環(huán)。
N和m獨立地是0，1，2，或3。
本發(fā)明還提供式(I)化合物的藥用鹽。
本發(fā)明提供用于醫(yī)學治療(例如用于誘導編程性細胞死亡，調(diào)節(jié)caspase活性，誘導細胞死亡，或治療癌癥，優(yōu)選用于治療肺癌，乳腺癌，前列腺癌，其它形式的癌，和白血病，如例如急性淋巴細胞性白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，和其它增殖性疾病)的式I化合物，以及式I的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于在哺乳動物如人中誘導編程性細胞死亡，調(diào)節(jié)caspase活性，誘導細胞死亡，或治療癌癥，優(yōu)選用于治療肺癌，乳腺癌，前列腺癌，CML，ALL，AML，其它形式的癌或白血病，和其它增殖性疾病。本發(fā)明的化合物還有效用于治療其中使用AHPN拮抗劑途徑的編程性細胞死亡是癥狀之一的疾病，如例如心臟疾病，帕金森病(Parkinson’s disease)，阿爾茨海默氏病等。
本發(fā)明還提供在細胞中誘導編程性細胞死亡或死亡的方法，其包含將細胞在體外或體內(nèi)與有效量的本發(fā)明化合物接觸(如本文所述)。
本發(fā)明還提供在需要該治療的哺乳動物中誘導編程性細胞死亡的方法，其包含向哺乳動物施用有效量的本發(fā)明的化合物(如本文所述)。
本發(fā)明還提供激活細胞中caspase(例如caspase 9和/或3)的方法，其包含將細胞在體外或體內(nèi)與有效量的本發(fā)明化合物接觸(如本文所述)。
本發(fā)明還提供在哺乳動物如人中預防或治療與caspase(例如caspase3)激活有關(guān)的病理狀況或癥狀的方法，其包含向需要該治療的哺乳動物施用有效調(diào)節(jié)caspase量的本發(fā)明的化合物(如本文所述)。
本發(fā)明還提供誘導細胞死亡的治療方法，其包含將細胞在體外或體內(nèi)與有效量的本發(fā)明化合物接觸(如本文所述)。
本發(fā)明還提供在需要該治療的哺乳動物中誘導細胞死亡的方法，其包含向哺乳動物施用有效量的本發(fā)明的化合物(如本文所述)。
本發(fā)明還提供在需要該治療的哺乳動物中治療癌癥(例如肺癌，乳腺癌，前列腺癌，ALL，AML，實體瘤，其它形式的癌癥或白血病，和其它增殖性疾病)的方法，其包含向哺乳動物施用有效量的本發(fā)明的化合物(如本文所述)。
附圖簡述

圖1說明化合物AHPN和3-Cl-AHPC的結(jié)構(gòu)。
圖2說明3-Cl-AHPC和tRA在M07e細胞系中抑制生長和誘導編程性細胞死亡。將M07e細胞接種在補充有5％ FBS的RPMI 1640中，溫育過夜并加入不同濃度的3-Cl-AHPC或tRA，在不同時間收獲細胞。(圖2A)3-Cl-AHPC抑制增殖；(圖2B)3-Cl-AHPC誘導編程性細胞死亡；(圖2C)tRA抑制M07e增殖。
圖3說明3-Cl-AHPC和tRA抑制白血病胚細胞的生長和誘導編程性細胞死亡。如本文所述培養(yǎng)獲自患者的白血病細胞。將AHPN，3-Cl-AHPC和tRA加至1μM的終濃度。在不同時間收獲細胞，如材料和方法所述評估細胞數(shù)和編程性細胞死亡的細胞的百分比。(圖3A，B，C，D，E，F(xiàn)，G，H，和I)3-Cl-AHPC或tRA誘導編程性細胞死亡。(如3J，K，L，M，和N)3-Cl-AHPC和tRA誘導增殖。(圖3O)暴露于不同濃度的3-Cl-AHPC高達120小時的患者1的白血病細胞。結(jié)果表示3次獨立測定的平均值，如果誤差標記未顯示測定之間的差異小于10％。
圖4說明通過流式細胞儀評估的白血病細胞中3-Cl-AHPC-介導的編程性細胞死亡。用1μM 3-Cl-AHPC或單獨載體處理白血病細胞(圖4A和B患者1，和圖4C和D患者10)24小時，然后收獲，使用Apo DirectKit測定編程性細胞死亡的細胞的百分比。在載體處理的細胞(圖4A和C)和3-Cl-AHPC-處理的細胞(圖4B和D)中編程性細胞死亡的細胞的百分比如下4A4％；4B67％；4C9％；和4D80％。
圖5說明3-Cl-AHPC抑制白血病和CFU-GM集落形成。(圖5A)白血病細胞和(圖5B)在存在和不存在不同濃度的3-Cl-AHPC下培養(yǎng)CFU-GM集落，如材料和方法所述評估它們的形成。
圖6說明3-Cl-AHPC-介導的caspase激活。用3-Cl-AHPC或單獨載體處理M07e和白血病細胞(患者1)，如材料和方法所述評估caspsae激活。(圖6A)用單獨載體或0.5μM 3-Cl-AHPC M07e處理細胞并在不同時間收獲。(圖6B)用1μM 3-Cl-AHPC處理白血病細胞并在不同時間收獲。(圖6C)caspase-3的3-Cl-AHPC激活。用1μM 3-Cl-AHPC或單獨載體處理獲自患者1的白血病細胞，在24或48小時收獲細胞。如材料和方法所述使用蛋白質(zhì)印跡測定caspase-3-酶原水平。使用激動蛋白水平來評估載量(loading)。結(jié)果表示兩次獨立實驗。
圖7說明在3-Cl-AHPC-介導的編程性細胞死亡期間PARP裂解。將獲自患者10的(圖7A)M07e和(圖7B)白血病細胞暴露于1μM 3-Cl-AHPC達24小時。然后收獲細胞并且如材料和方法所述進行蛋白質(zhì)印跡。
圖8說明3-Cl-AHPC-介導的Bcl-XL裂解。在存在和不存在1μM3-Cl-AHPC下溫育獲自患者11的白血病細胞(圖8A)不同時間，或者(圖8B)在1μM 3-Cl-AHPC的存在下和存在或不存在50μM caspase抑制劑zVAD-fmk下溫育24小時。如方法所述使用抗-Bcl-XL抗體進行蛋白質(zhì)印跡。使用肌動蛋白水平來評估載量。
圖9說明3-Cl-AHPC激活p38，ERK和JNK。在存在和不存在caspase抑制劑50μM zVAD-fmk下將M07e和白血病細胞暴露于1μM3-Cl-AHPC，1μM tRA或單獨載體。如材料和方法所述使用蛋白質(zhì)印跡評估磷酸-p38，磷酸-ERK和磷酸-JNK的水平。(圖9A，B和C)磷酸-p38；(圖9D，E，和F)磷酸-ERK；和(圖9G，H，I，和J)磷酸-JNK。
圖10A說明3-Cl-AHPC-介導的JNK激活的抑制。將白血病細胞(患者1)暴露于1μM 3-Cl-AHPC，20μM，PD 169316或組合物以及(圖10A)JNK激活。
圖10B說明如方法所述評估的編程性細胞死亡的細胞的水平。**比由3-Cl-AHPC單獨介導的顯著更少的編程性細胞死亡(p＜0.01)。誤差條線表示標準偏差。
圖11和12說明在用3-Cl-AHPC處理后各種癌細胞的編程性細胞死亡的誘導。
圖13說明在用tRA和3-Cl-AHPC處理后在人原發(fā)性急性髓性白血病(AML)細胞中細胞死亡(編程性細胞死亡)的誘導。
詳細描述除非另外描述，使用下列定義鹵素是氟，氯，溴，或碘。烷基，烷氧基，鏈烯基，炔基等表示直鏈和支鏈基團；但對單個基團如“丙基”的引用僅包括直鏈基團，支鏈異構(gòu)體如“異丙基”會特別地指出。芳基表示苯基或單邊稠合的二環(huán)碳環(huán)基團，其含有約9-10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)是芳族。雜芳基包括通過單環(huán)芳環(huán)的環(huán)碳連接的基團，所述單環(huán)芳環(huán)包含5個或6個由碳和1-4個雜原子組成的環(huán)原子，所述雜原子各自選自非過氧化物氧，硫，和N(X)，其中X不存在或者是H，O，(C1-C4)烷基，苯基或芐基，以及由其衍生的單邊稠合的約8-10個環(huán)原子的二環(huán)雜環(huán)，特別是苯基衍生物或通過另外稠合亞丙基，1，3-亞丙基，或1，4-亞丁基雙基團(digroup)衍生的衍生物。
特別地，術(shù)語“烷基”是指支鏈或直鏈的1-24個碳原子的飽和烴基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，辛基，癸基，十四烷基，十六烷基，二十烷基，二十四烷基等。本文優(yōu)選的烷基包含1-15個碳原子，如例如(三乙基)甲基，叔甲基-2-丁基等。
如本文所用術(shù)語“低級烷基”是指1-12個碳原子，優(yōu)選1-10個碳原子的烷基。
如本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-8個，優(yōu)選3個，5個或6個碳原子的環(huán)烷基。術(shù)語“多環(huán)烷基”是指含有多于1個，即至少2個環(huán)的6-30個碳原子的環(huán)烷基。術(shù)語“環(huán)烯基”是指3-8個，優(yōu)選5或6個碳原子的環(huán)烷基，碳原子含有至少一個雙鍵。術(shù)語“多環(huán)烯基”是指6-30個碳原子的環(huán)烷基，其含有至少1個雙鍵合含有多于1個，即至少2個環(huán)。具體的多環(huán)烷基或多環(huán)烯基取代基包括二環(huán)烷基和二環(huán)烯基如例如二環(huán)辛基和二環(huán)辛烯基三環(huán)烷基等；和三環(huán)烯基如例如金剛烷基，二環(huán)[2.2.2]辛烷，二環(huán)[2.2.2]辛-2烯等。
如本文所用術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指其中一個或多個碳原子被雜原子如氮，氧和硫取代的環(huán)烷基。術(shù)語“多雜環(huán)烷基”是指其中一個或多個碳原子被雜原子如氮，氧和硫取代并且含有多于1個，即至少2個環(huán)的多環(huán)烷基。術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指其中一個或多個碳原子被雜原子如氮，氧和硫取代并且含有至少一個雙鍵的多環(huán)烷基。術(shù)語“多雜環(huán)烯基”是指其中一個或多個碳原子被雜原子如氮，氧，和硫取代并且含有至少一個雙鍵和含有多于1個即至少2個環(huán)的多環(huán)烷基。具體的雜多環(huán)烷基和雜多環(huán)烯基取代基包括雜二環(huán)烷基和雜二環(huán)烯基，如例如氮雜二環(huán)辛基或氮雜二環(huán)辛烯基等。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指通過單個末端醚鍵結(jié)合的烷基，即“烷氧基”可以定義為-OR，其中R是如上定義的烷基?！暗图壨檠趸笔侵负?-12個，優(yōu)選1-10個碳原子的烷氧基。本文所用的術(shù)語“烷基巰基”類似地意指通過單個末端硫醚鍵結(jié)合的烷基。
術(shù)語“烷基氨基”和“二烷基氨基”是指分別含有一個和兩個烷基的末端胺基。
本文所用的術(shù)語“亞烷基”是指含有1-24個碳原子的二價飽和支鏈或直鏈烴鏈，包括例如亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基(-CH2CH2CH2-)，2-甲基亞丙基(-CH2CH(CH3)-CH2-)，亞己基(-(CH2)6-)等?！暗图墎喭榛笔侵?-8個，更優(yōu)選1-6個碳原子的亞烷基。本文所用的術(shù)語“環(huán)亞烷基”是指二價環(huán)亞烷基，典型地3-，5-，6-，9-，或10-元環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)亞烷基”是指類似的含有一個或多個雜原子的二價環(huán)亞烷基。
本文所用的術(shù)語“鏈烯基”意指單不飽和的，二不飽和的或多不飽和的2-24個碳原子的烴基。屬于此類的優(yōu)選基團包含2-12個碳原子。不對稱結(jié)構(gòu)如(AB)C＝C(DE)意欲包括E和Z異構(gòu)體。這可以在此處其中存在不對稱烯烴的結(jié)構(gòu)式中推測，或者它可以通過鍵符明確地表示。
本文所用的術(shù)語“芳基”意指典型地6-或10-元芳族碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳族。本文所用的術(shù)語“雜芳基”意指含有一個或多個雜原子的芳環(huán)，其典型地為5-，6-，9-，或10-元環(huán)并且可以是單環(huán)或二環(huán)。
本文所用的術(shù)語“雜或雜原子”意指除了碳以外的原子，如包括在環(huán)狀或非環(huán)基團中的硫，氧，和氮。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解具有手性中心的本發(fā)明化合物可以以旋光和外消旋形式存在和分離。一些化合物可以顯示多晶現(xiàn)象。應當理解本發(fā)明包括具有本文所述有用性質(zhì)的本發(fā)明化合物的任何外消旋的，旋光的，多晶型的，或立體異構(gòu)的形式，或其混合物。本領(lǐng)域公知如何制備旋光形式(例如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，通過由旋光原材料合成，通過手性合成，或通過使用手性固定相色譜分離)和如何使用本文所述標準測試，或使用其它類似的本領(lǐng)域公知的測試測定抗癌活性。
以下所列的關(guān)于基團，取代基和范圍的具體和優(yōu)選值僅是為了舉例說明；它們不排除其它定義值或其它在基團和取代基定義范圍內(nèi)的值。
具體地，烷基可以是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，3-戊基，或己基；環(huán)烷基可以是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或環(huán)己基；烷氧基可以是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，3-戊氧基，或己氧基；(烷基)-C(O)-可以是乙?；?，丙?；蚨□；?；(環(huán)烷基)-C(O)-可以是環(huán)丙羰基，環(huán)戊羰基，環(huán)己羰基或環(huán)庚羰基；羥烷基可以是羥甲基，1-羥乙基，2-羥乙基，1-羥丙基，2-羥丙基，3-羥丙基，1-羥丁基，4-羥丁基，1-羥戊基，5-羥戊基，1-羥己基，或6-羥己基；烷基巰基可以是甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，戊硫基，或己硫基；芳基可以是苯基，茚基，或萘基；雜芳基可以是呋喃基，咪唑基，三唑基，三嗪基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，吡咯基，吡嗪基，四唑基，吡啶基，(或它的N-氧化物)，噻吩基，嘧啶基(或它的N-氧化物)，吲哚基，異喹啉基(或它的N-氧化物)或喹啉基(或它的N-氧化物)。
R1的具體值是支鏈烷基，直鏈烷基，多環(huán)烷基，多環(huán)烯基，雜多環(huán)烷基，或雜多環(huán)烯基。
R1的另一具體值是金剛烷基，2-乙基-2-戊基，2-甲基-2-戊基，叔丁基羰基，二環(huán)辛基，二環(huán)辛烯基，氮雜-二環(huán)辛基，或氮雜-二環(huán)辛烯基。
R1的另一具體值是金剛烷基，二環(huán)辛基，二環(huán)辛烯基，氮雜-二環(huán)辛基，或氮雜-二環(huán)辛烯基。
R1的另一具體值是金剛烷基。
R2的具體值是羥基，COOR14，-C(＝O)CH3，或-SH。
R2更具體的值是羥基。
R3的具體值是氫，甲基，乙基，氯，溴，氟或-CF3。
R3的具體值是氫，或甲基。
R4的具體值是 或or R5的具體值是氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R5更具體值是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6的具體值是氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6更具體的值是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6更具體的值是氫，甲基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2OR或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6更具體的值是甲基，氯，溴，-CF3，-O-(CH2)3-NH2OR或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R7的具體值是氫，甲基，乙基，烷氧基，氯，溴，氟，或-CF3。
R7更具體的值是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，-O(CH2)3-NHRa，氯，溴，或氟。
R7更具體的值是氫，甲基，甲氧基，-O(CH2)3-NH-C(＝O)CH3，氯，溴，或氟。
R7更具體的值是氫，甲基或氯。
R8的具體值是氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，或-CF3。
R8更具體的值是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟。
R9的具體值是COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，或-C(O)-NHOR14。
R9更具體的值是-COOR14。
R10和R11的具體值獨立地是N，CH或CR7。
R10和R11更具體的值獨立地是CH或CR7。
R12的具體值是-C(H)＝C(H)(R9)，芳基-R9，R13的具體值是NH，和N(C1-10烷基)。
R14的具體值是氫，或烷基。
R14的更具體的值是氫，或-(CH2)iMe，且i是0-22。
R14的另一具體值是氫，甲基，或乙基。
本發(fā)明化合物的特定基團含有下式(II) 其中R1是多環(huán)烷基，例如，金剛烷基，R2是-OH，R4是 或or R12是-C(H)＝C(H)-C(＝O)OR14，其中R14是氫或乙基；并且R5和R6獨立地是氫，甲基，甲氧基，氯，氟，或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
本發(fā)明化合物的一個具體實例是4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸(3-Cl-AHPC)。3-Cl-AHPC具有下式結(jié)構(gòu)
本發(fā)明具體化合物的另一實例具有下式結(jié)構(gòu) 本發(fā)明具體化合物的另一實例具有下式結(jié)構(gòu) 本發(fā)明具體化合物的另一實例具有下式結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的化合物如3-Cl-AHPC誘導癌細胞中的編程性細胞死亡，如通過caspase-9和-3的激活所顯示，多(ADP-核糖)聚合酶的裂解，膜聯(lián)蛋白V結(jié)合的增加和隨后的核斷裂。編程性細胞死亡與Bcl-2，Bax或Mcl-1水平的調(diào)節(jié)無關(guān)，但與抗編程性細胞死亡的蛋白質(zhì)Bcl-XL裂解成編程性細胞死亡之前的(pro-apoptotic)18-kD的形式有關(guān)。Bcl-XL的這種裂解依賴于caspase-3激活，這是因為Bcl-XL裂解核編程性細胞死亡受caspase-3抑制劑Z-DVED-fmk的抑制。AHPN顯著抑制SCID小鼠中AML細胞的生長。在處理的小鼠中腫瘤生長抑制，生長延緩和對數(shù)細胞殺死分別為85.7％，21天和2.1。此外，1/5處理的小鼠無腫瘤超過150天，因此認為被治愈。將獲自3-Cl-AHPC的ALL細胞原代培養(yǎng)暴露于3-Cl-AHPC導致它們的編程性細胞死亡。這些結(jié)果提示AHPN和3-Cl-AHPC它的類似物在治療ALL和其它白血病和癌癥中具有作用。
作為本發(fā)明的另外的實施方案提供用于制備式I的化合物或制備用于制備式I的化合物的中間體的方法。作為本發(fā)明的另外的實施方案還提供用于制備式I的化合物的中間體。
使用以下在反應路線1-6中說明的合成方案可以通常制備本發(fā)明的化合物。通過在這些方案中描述的方法或通過有機化學普通技術(shù)人員公知的方法可以制備原材料。在反應路線中使用的任何變量定義如下或如權(quán)利要求所定義。
在衍生于3-Cl-AHPC(22)和5-Cl-AHPN(19)途徑的反應路線1-3中說明化合物29-30和35-47的合成。合成始于可商購的材料，利用芳基triflate(1-5，1-20，2-18，和3-3)或溴化物(1-8，1-11，2-14，和3-10)與芳基錫烷(1-6和2-16)或硼酸(1-3，1-11，和1-18)的Pd-催化的偶聯(lián)以形成29-31和40-44的二芳基鍵，或錫烷(3-6和3-8)羰基化的偶聯(lián)以生產(chǎn)二芳基酮(46和47)，而蒽45的前體使用?；a烷。通過適當取代的苯甲醛(1-21，3-5，3-9，和脫保護的2-15)的Horner-Wadsworth-Emmons烯化作用或1，2-二芳基乙炔(1-30)的氯化產(chǎn)生肉桂?；?，2-二取代的反-雙鍵。使用本領(lǐng)域已知的保護基適當?shù)匮诒位钚原h(huán)取代基。
4-Br-3-硝基苯甲醚(1-1)提供在化合物30中引入5’-Cl的方法，而4-NO2-3-CF3-苯酚(1-7)提供3-和6’-CF3類似物29和31。該合成提供了3-和6’-炔屬類似物。使用苯甲醛1-14與琥珀酸二甲酯的Stobbe縮合，環(huán)化和對中間體1-18的取代基操作實現(xiàn)化合物35萘環(huán)的產(chǎn)生。在(反應路線1)中顯示鏈烯基-橋連的類似物37和38的立體選擇性合成。制備化合物37的關(guān)鍵步驟是酸催化的化合物1-29中的雙鍵移位，接著光異構(gòu)化成四取代的E-烯烴，37。苯并噻吩，39和吲哚，40和41(反應路線2)的合成是基于用雜環(huán)五元環(huán)制備類維生素A的方法。在制備化合物40中，衍生于化合物2-8的吲哚的N-?；腩~外的步驟但便于純化。還可以將化合物40和2-9的前體脫保護和甲基化以提供化合物41。因為吲哚可以通過路易斯酸如BBr3聚合，可以使用選擇性氫化或在DMF中用NaSMe處理?？梢匀菀椎貙?-Cl-AHPC的途徑修改用于噻吩，42的合成，而對于四氫二萘并[1，2-b；2′，3′-d]吲哚-3-羧酸，43和44的途徑改編自我們合成對應的四氫二萘并噻吩。
H2/Pt用來將化合物2-19的6-NO2選擇性地還原成6-NH2而無二芐醚裂解。重氮化和NaN3處理將形成疊氮化物2-20，其在光分解時在優(yōu)選位點(5-C-H)進行分子內(nèi)插入以提供產(chǎn)率好的2-21。脫保護將提供化合物43，而化合物44將要求前末端基的甲基化。對于6-(1-金剛烷基羰基)-2-蒽羧酸的肟45的途徑(反應路線3)以2，6-取代的蒽3-2開始。該化合物可以由化合物3-1制備并已經(jīng)在文獻中報道。酮3-4的肟化接著水解將提供化合物45和它的Z-異構(gòu)體。這些化合物可以用來制備氯化的類似物。這些基團可以間位插入CO2H或鄰位插入二芳基鍵或C＝O基團。
反應路線1 反應路線1.(a)1-AdOH，MeSO3H.(b)SnCl2，EtOH.(c)t-BuONO；CuCl.(d)n-BuLi，-78℃；(i-PrO)3B；aq.NH4Cl.(e)EtOH，H2SO4.(f)Tf2O，DMAP，py.(g)Pd(PPh3)4，PPh3，aq.Na2CO3.(h)aq.KOH，EtOH；H3O+.(i)BBr3，-78℃.(j)(Me3Sn)2，Pd(PPh3)4.(k)BnBr，K2CO3.(l)NaNO2，H2SO4；CuBr.(m)PhPd(PPh3)2I.(n)(E)-(n-Bu)3Sn(H)C＝CHCO2Bn，Pd(Ph3)4，LiCl.(o)HNO3，HOAc.(p)NaNO2，H2SO4；CuCN.(q)DIBAL；H3O+.(r)(CH2CO2t-Bu)2，KOt-Bu.(s)(COCl2)2.(t)Me3SnH，Pd(PPh3)4.(u)NH3(xs).(v)NaOBr.(w)SO2Cl2.(x)NBS，(BnO)2，hv.(y)(EtO)3P.(z)[1-23，KHMDS].(aa)BBr3，0℃.
反應路線2 反應路線2.(a)NaNO2，HCl，0℃；[Na2S，S，aq.NaOH，100℃]，5℃；HCl；Zn，HOAc.(b)HCl(氣體)，EtOH.(c)Mg，Et2O；CO2(氣體)，-78℃；H3O+.(d)(COCl)2.(e)TEA.(f)NBS，(BnO)2，hv.(g)P(Ph)3，DBU.(h)aq.KOH，EtOH；H3O+.(i)BBr3，-78℃；H3O+.(j)Et3N，0℃.(k)(t-BuCO)2O，DMAP，TEA，0°-20℃.(l)TFA.(m)AcCl.(n)NaH，MeI.(o)(CH2OH)2，TsOH.(p)(n-Bu)3SnC≡CTMS，Pd(PPh3)4(q)(n-Bu)4NF.(r)1-AdOH，MeSO3H.(s)MeI，KCO3.(t)NaNO2，HBF4；KSC(S)OEt；KOH，MeOH.(u)BnBr，K2CO3.(v)[2-12，n-BuLi]；ZnCl2；Pd(PPh3)2Cl2；[2-14，n-BuLi]；I2.(w)Me3SnH.(x)H3O+.(y)[(EtO)2P(O)CH2CO2Et，KHMDS].(z)BBr3，0℃；H3O+.(aa)(Me3Sn)2，Pd(PPh3)4.(bb)Tf2O，DIMAP，TEA.(cc)Pd(PPh3)2Cl2，LiCl.(dd)H2，PtO2，EtOH.(ee)i-AmONO，TFA，0℃；NaN3，0°-20℃.(ff)hv，1，2-Cl2-C6H4.
反應路線3 反應路線3.(a)Al(Hg)，EtOH，H2O.(b)HCl，MeOH，3 days.(c)Tf2O，DMAP，py.(d)2-(Me3Sn)-4，4-Me2-噁唑烷，Pd(PPh3)4.(e)BBr3，0℃；H3O+.(f)1-AdCOSnMe3，Pd(PPh3)2Cl2.(g)TFA，Na2SO4，H2O(痕量)；Ac2O，py；[KOt-Bu，H2O]；H3O+.(h)MeI，K2CO3.(i)HONH2·HCl，NaOAc.(i)LiOH；H3O+.(k)BnCl，K2CO3.(l)[(EtO)2P(O)CHCO2Et，HMDS].(m)BBr3，-78℃；H3O+.(n)[(n-Bu)3Sn]2，Pd(PPh3)4.(o)3-(1-Ad)-4-(MOMO)-C6H3-Br，Pd(PPh3)2Cl2，CO.(p)TFA.(q)aq.KOH，EtOH；H3O+.(r)1-AdOH，MeSO3H.(s)NaNO2，H2SO4；CuCl.(t)MOMCl，NaH.(u)Pd(PPh3)2Cl2，CO.
反應路線4說明向3′-(烷基)類似物48-53的途徑。Friedel-Crafts烷基化可以使用對稱的叔烷基醇如1-金剛烷醇(adamantanol)，或不進行結(jié)構(gòu)重排的溴化物容易地完成。通過4-Br-苯酚(1-10)的這種烷基化可以引入3，5-二甲基-1-金剛烷基(3，5-Me2-Ad)。其它基團要求不同的策略。將在將叔烷基引入苯酚的t-Boc酯的鄰位中有用的合成纖維用于生產(chǎn)2-(3-乙基戊-3-基)和轉(zhuǎn)化4-3為4-5(49的前體)。通過它們對應錫烷與2-碘-4-溴苯酚(4-3)的受控的Pd-催化的偶聯(lián)，引入二甲基苯基、t-Bu-乙炔基和二環(huán)烯基，以使更多的活性碘基偶聯(lián)而留下可供轉(zhuǎn)化為溴酯的4-溴。備選地，4-芐氧基-2-碘-苯酚也進行偶聯(lián)，甲基化，脫芐基作用，然后轉(zhuǎn)化成用于與芳基錫烷偶聯(lián)的4-TfO。4-溴苯酚(1-10)的鄰位-碘化將提供4-3。類似物50和51是通過2，6-Me2-苯基和t-Bu-C≡C錫烷與4-3的Pd-催化的偶聯(lián)制備。使用鏈烯基錫烷4-14和4-17類似地引入52和53的二環(huán)烯環(huán)。
反應路線4 反應路線4.(a)1-Br-3，5-Me2-Ad，ZnCl2.(b)BnBr，K2CO3.(c)n-BuLi，-78℃；(i-PrO)3B；aq.NH4Cl.(d)Pd(PPh3)4，PPh3，aq.Na2CO3.(e)aq.KOH，MeOH.(f)BBr3，-78℃.(g)I(sym-可力丁)2PF6.(h)EtCN，ZnCl2，HCl(g)；H2O.(i)NaH，(t-BOC)2O.(j)EtMgBr(2當量)；H2O.(k)Tf2O，DIMAP.(l)(Me3Sn)2，Pd(PPh3)4，LiCl.(m)Pd2(dba)3，CuI，AsPh3.(n)[n-BuLi]，步驟(l).(o)TBDMSCl，咪唑(p)(n-Bu)4NF.
在反應路線5中顯示含有4-疊氮基-苯甲酰光親和-標記基團的類似物的合成途徑。這些基團在AHPC肉桂酰環(huán)(33)的3-位或在AHPN苯環(huán)(58)的4’-位引入。3-氨基-4-羥基苯甲酸(5-15)可供制備肉桂酸酯5-17。將中間體5-17脫保護，將4-OH化合物轉(zhuǎn)化成triflate以與芳基硼酸5-9偶聯(lián)引入二芳基鍵。脫保護，用活化的4-疊氮苯甲酰imidazolide?；托纬傻孽サ倪x擇性水解提供化合物33。類似地從2-氨基-4-羥基-苯甲酸制備2-肉桂?；愃莆?。通過用相同的咪唑胺?；?4完成化合物58的合成。
反應路線5 反應路線5.(a)Ac2O，py.(b)1-AdOH，MeSO3H.(c)AcCl，AlCl3，(CH2Cl)2.(d)NaOCl，NaOH，H3O+.(e)SOCl2；HOCH2CMe2NH2；SOCl2.(f)n-BuLi，-78℃；(i-PrO)3B；aq.NH4Cl.(g)Pd(PPh3)4，PPh3，aq.Na2CO3.(h)TFA，Na2SO4，H2O(痕量)；Ac2O，py；aq.NaOH，EtOH；H3O+.(i)NaNO2，H2SO4；NaCN.(j)KOH，(CH2OH)2；H3O+.(k)aq.KOH，EtOH；H3O+.(l)MeOH，H2SO4.(l)MeOH，H2SO4.(m)TBDMSCl，imid.DMF.(n)(n-Bu)4NF.(o)LiOH.(p)EDIC，t-BuOH，O-三苯甲基-ONH-樹脂；30％ HCO2H.(q)LAH；H3O+.(r)MsCl，py.(s)NaN3.(t)Me2SC(＝Nt-Boc)NHt-Boc；HgCl2，TEA；TFA.(u)CBr4，PPh3.(v)(MeO)3P.(w)TMSBr；H3O+(P-4).(x)MOMCl，NaH.(y)(EtO)2POH，TEA，Pd(PPh3)4.(z)Tf2O，DIMAP，py.(aa)N2C(CO2t-Bu)2.(bb)TFA.(cc)4-N3-C6H4CO-imidazolide(黑色).(dd)DIBAL.(ee)[(EtO)2P(O)CH2CO2Et，KHMDS].
通過參考下列詳細的實施例將進一步描述本發(fā)明。
使用下列材料胎牛血清(FBS)，RPMI培養(yǎng)基和慶大霉素，鼠抗-多(ADP-核糖)聚合酶抗體(PARP)抗-Bcl-XL抗體，抗-磷酸-p38抗體，抗-磷酸-JNK抗體，t-RA，AHPN(Galderma)(Bernard，B.A.，Bernardon，J.M.，Delesclose C.，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，186第977-983頁(1992)。6-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基羰基-2-萘羧酸(11254)的Z-肟是RARγ-的轉(zhuǎn)錄拮抗劑(Chao，W.R.，Hobbs，P.D.，Jong，L.，等，CancerLett.，115第1-7頁(1997))。
1.0μM的4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸(3-Cl-AHPC)(圖1)不激活(TREpal)2-tk-CAT報道構(gòu)建體上的RARα，RARβ，和RXRα，并且它對RARγ的激活小于1.0μM tRA的10％。
實施例1(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸(3-Cl-AHPC)。
在如下7步中完成3-Cl-AHPC的合成。除非注明，后處理(work-up)包括萃取到乙酸乙酯中，洗滌(水，接著飽和鹽水)，干燥(MgSO4)，濃縮，和如果需要在硅膠上快速柱層析。
步驟14-乙酰氧基-3-氯苯甲醛。步驟14-乙酰氧基-3-氯苯甲醛。
在20分鐘的時間內(nèi)在0℃下向二氯甲烷(40mL)中的3-氯-4-羥基苯甲醛(5.00g，31.9mmol)和吡啶(5.0mL，61.8mmol)加入乙酐(4.0mL，42.3mmol)。再攪拌混合物1.5小時，升溫至20℃，然后后處理(10％鹽酸洗滌)以提供4-乙酰氧基-3-氯苯甲醛，其為淺黃色固體(6.01g，92％產(chǎn)率)m.p.33-35℃；Rf0.30(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(400MHz，CDCl3)δ2.39(s，3，CH3)，7.34(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.82(dd，J＝7.6，2Hz，1，ArH)，7.98(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，9.96ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-4-乙酰氧基-3-氯肉桂酸乙酯。
向在無水四氫呋喃(40mL)中的在步驟1中制備的乙?；谋郊兹?5.94g，29.9mmol)和K2CO3(12.40g，89.7mmol)加入膦酰基乙酸三乙酯(13.0mL，65.5mmol)。攪拌混合物96小時，然后后處理，層析(20％乙酸乙酯/己烷)以產(chǎn)生(E)-4-乙酰氧基-3-氯肉桂酸乙酯，其為白色固體(6.96g，87％)m.p.59-61℃；Rf0.36(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.4Hz，3，CH3)，2.37(s，3，CH3)，4.26(q，J＝8.0Hz，2，CH2)，6.40(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.17(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.6，2.0Hz，1，ArH)，7.60(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.61ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步驟3(E)-3-氯-4-羥基肉桂酸乙酯。
向甲醇(50mL)中的在步驟2中制備的肉桂酸乙酯(6.89g，25.6mmol)加入K2CO3(7.00g，50.6mmol)。攪拌該混合物4小時，然后后處理(10％鹽酸洗滌)以提供(E)-3-氯-4-羥基肉桂酸乙酯，其為白色固體(5.05g，87％產(chǎn)率)m.p.104-106℃；Rf0.22(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ1.44(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.44(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，5.75(s，1，OH)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.03(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.37(dd，J＝8.8，2.0Hz，1，ArH)，7.51(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3-氯-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在30分鐘時間內(nèi)在0℃下在氬氣下向在二氯甲烷(50mL)中的在步驟3中制備的羥基肉桂酸乙酯(5.02g，22.1mmol)和吡啶(4.0mL，50.0mmol)加入三氟甲磺酸酐(4.0mL，23.7mmol)。攪拌混合物4小時，升溫至20℃，然后后處理(10％鹽酸和5％ NaHCO3洗滌)以提供(E)-3-氯-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，其為白色固體(7.90g，98％產(chǎn)率)m.p.59-61℃；Rf0.49(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，6.45(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.38(d，J＝8.5Hz，1，ArH)，7.48(dd，J＝8.5，1.8Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.67ppm(d，J＝1.9Hz，1，ArH)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯。
在氬氣下將Na2CO3(1.4mL，2.0M)水溶液加入在二甲氧基乙烷(12mL)中的(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯(0.55g，1.53mmol)，3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸(0.50g，1.38mmol)[1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，四(三苯膦)鈀(0.16g，0.14mmol)，和氯化鋰(0.13g，3.1mmol)。在回流下(80-85℃)加熱混合物過夜以完成二芳基偶聯(lián)，然后后處理和層析(10％乙酸乙酯/己烷)以產(chǎn)生(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯，其為白色固體(0.58g，79％)m.p.148-150℃；Rf0.61(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ1.73，2.17(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.1Hz，3 CH3)，4.26(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.46(d，J＝15.9Hz，1，HC＝CCO)，7.00(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，8，ArH)，7.52(d，J＝7.1Hz，1，ArH)，7.62(s，1，ArH)，7.65ppm(d，J＝15.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯。
在30分鐘時間內(nèi)在-78℃下在氬氣下向在步驟5中制備的二氯甲烷(10mL)中的芐氧基苯基肉桂酸乙酯(0.50g，0.95mmol)加入二氯甲烷(3.0mL，1.0M)中的三溴化硼。攪拌混合物2小時，后處理，和層析(20％乙酸乙酯/己烷)以產(chǎn)生(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯，其為淺黃色固體(0.38g，92％)m.p.216-218℃；Rf0.37(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ1.79，2.15(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，4.93(s，1，OH)，6.46(d，J＝15.4Hz，1，HC＝CCO)，6.72(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，7.19(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，7.32(s，1，ArH)，7.36(d，J＝8.1Hz，1，ArH)，7.44(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.62(s，1，ArH)7.64ppm(d，J＝15.5Hz，1，C＝CHCO)。
步驟7(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸。
向在含水乙醇(40mL，75％)中的在步驟6中制備的乙酸乙酯(0.35g，0.80mmol)加入NaOH(1小球)。在85℃下攪拌該混合物2小時，酸化(10％鹽酸)，然后后處理以提供(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸，其為淺棕褐色固體(0.28g，85％)m.p.257-259℃；Rf0.42(75％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(300MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，6.62(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.85(d，J＝8.3Hz，1，ArH)，7.14(d，J＝8.1Hz，1，ArH)，7.17(s，1，ArH)，7.41(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝15.9Hz，1，C＝CHCO)，7.69(d，J＝7.9Hz，1，ArH)，7.88ppm(s，1，ArH)；質(zhì)譜(電子碰撞高分辨率)理論值C25H25ClO3，408.1492；實際值，408.1492。
實施例2(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸的合成。
步驟14-乙酰氧基-2-氯苯甲醛。
在0℃冰浴中攪拌在40ml CH2Cl2中的2.43g(15.5mmol)2-氯-4-羥基苯甲醛和5.0ml(37.1mmol)吡啶的混合物，同時在20分鐘的時間內(nèi)加入3.0ml(31.8mmol)乙酐。再攪拌反應混合物1.5小時，然后升溫至室溫。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水，和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺黃色固體(2.98g，96％產(chǎn)率)m.p.41-43℃；Rf0.41(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(s，3，CH3)，7.16(dd，J＝8.6，2.0Hz，1，ArH)，7.28(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.97(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，10.42ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-4-乙酰氧基-2-氯肉桂酸乙酯。
在氬氣下向40ml無水THF中的2.91g(14.6mmol)4-乙酰氧基-2-氯-苯甲醛和6.00g(43.4mmol)K2CO3的懸浮液加入6ml(30.4mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室溫下攪拌反應混合物4天，此時反應完成，然后用EtOAc萃取，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％EtOAc/己烷)產(chǎn)生帶黃色的油(3.03g，77％產(chǎn)率)Rf0.35(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，2.31(s，3，CH3)，4.28(q，J＝6.4Hz，2，CH2)，6.40(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.06(dd，J＝8.8，2.4Hz，1，ArH)，7.22(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.63(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，8.04ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-2-氯4-羥基肉桂酸乙酯。
向在30ml MeOH中的2.87g(10.6mmol)(E)-4-乙酰氧基-2-氯肉桂酸乙酯的溶液加入3.00g(21.7mmol)K2CO3。在室溫下攪拌該混合物4小時，此時反應完成。用EtOAc提取混合物，用EtOAc萃取，用10％ HCl，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮，以提供淺黃色固體(1.73g，72％產(chǎn)率)m.p.145-147℃；Rf0.21(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝6.4Hz，2，CH2)，5.48(s，1，OH)，6.33(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.77(dd，J＝8.8，2.4Hz，1，ArH)，6.93(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，8.04ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-2-氯-4-(三氟甲磺酰氧基)肉桂酸乙酯。
在0.5小時時間內(nèi)在氬氣氛下在0℃冰浴中向1.71g(7.5mmol)(E)-2-氯-4-羥基-肉桂酸乙酯和1.5ml(18.5mmol)吡啶在30ml CH2Cl2中的的溶液緩慢加入1.5ml(8.9mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水，和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺黃色油(2.85g，95％產(chǎn)率)Rf0.62(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，6.45(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.24(dd，J＝9.0，2.8Hz，1，ArH)，7.39(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.70(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，8.02ppm(d，J＝16.8Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯在氬氣氛下向1.00g(2.78mmol)(E)-2-氯-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，1.00g(2.76mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中的攪拌的懸浮液加入2.8ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流下(80-85℃)加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.33g，91％)m.p.67-69℃；Rf0.44(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74，2.19(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.17(s，2，CH2)，1.33(t，J＝7.1Hz，3 CH3)，4.26(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，8，ArH)，7.61(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.66(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.13ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下在-78℃下在30ml CH2Cl2中攪拌1.30g(2.46mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯的混合物，在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入8.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.87g，81％)m.p.231-233℃；Rf0.31(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.11(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.1Hz，3 CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，4.98(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.74(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.30(dd，J＝7.8，2.4Hz，1，ArH)，7.43(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.46(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.60(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.66(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，8.13ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟7(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸。
向0.85g(1.94mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色固體(0.78g，97％)m.p.276-278℃；Rf0.19(75％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.13(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.62(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.86(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.38(s，1，ArH)，7.41(dd，J＝7.8，2.0Hz，1，ArH)，7.60(dd，J＝8.8，1.2Hz，1，ArH)，7.72(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.89(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.94(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，9.67(s，1，OH)，12.61ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)理論值C25H25ClO3，408.1492；實際值，408.1482。
實施例3(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-甲基肉桂酸的合成。
步驟14-乙酰氧基-3-甲基苯甲醛在0℃冰浴中攪拌5.20g(38.2mmol)4-羥基-3-甲基苯甲醛，5.0ml(61.8mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的混合物，然后在20分鐘的時間內(nèi)加入4.0ml(42.3mmol)乙酐。再攪拌反應混合物1.5小時，然后升溫至室溫。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供帶黃色的油(6.51g，95％產(chǎn)率)Rf0.28(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.27(s，3，CH3)，2.36(s，3，CH3)，7.20(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.75(dd，J＝7.8，1.6Hz，1，ArH)，7.78(s，1，ArH)，9.96ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-4-乙酰氧基-3-甲基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向6.37g(35.7mmol)4-乙酰氧基-3-甲基苯甲醛和15.00g(108.5mmol)K2CO3在40ml無水THF中的懸浮液加入16.0ml(71.3mmol)膦?；宜崛阴?。在室溫下攪拌反應混合物4天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(8.38g，94％產(chǎn)率)m.p.33-35℃；Rf0.35(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，2.20(s，3，ArCH3)，2.33(s，3，CH3CO)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.38(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.03(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.38(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，7.39(s，1，ArH)，7.63ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-4-羥基-3-甲基肉桂酸乙酯。
向8.33g(33.5mmol)(E)-4-乙酰氧基-3-甲基肉桂酸乙酯在50mlMeOH中的溶液加入9.30g(67.2mmol)K2CO3。在室溫下攪拌該混合物4小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺棕色的固體(5.97g，86％產(chǎn)率)m.p.79-81℃；Rf0.26(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝6.4Hz，3，CH3)，2.26(s，3，ArCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.36(s，1，OH)，6.29(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.78(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.27(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，7.32(s，1，ArH)，7.62ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3-甲基-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯在0℃冰浴下在氬氣氛下向5.93g(28.7mmol)(E)-4-羥基-3-甲基-肉桂酸乙酯和5.0ml(61.8mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入4.9ml(29.1mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(8.53g，88％產(chǎn)率)m.p.38-40℃；Rf0.48(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝8.0Hz，3，CH3)，2.40(s，3，ArCH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.43(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.26(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.8，2.0Hz，1，ArH)，7.45(s，1，ArH)，7.63ppm(d，J＝16.8Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯在氬氣氛下向1.00g(2.95mmol)(E)-3-甲基-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，1.10g(3.03mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中的攪拌的懸浮液中加入3ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.46g，97％)m.p.123-125℃；Rf0.66(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.73，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，2.33(s，3，ArCH3)，5.17(s，2，CH2)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.00(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.13(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.21(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.28(s，1，ArH)，7.53(d，J＝7.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，6，ArH)，7.70ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯在-78℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌1.44g(2.84mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入8.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.86g，73％m.p.193-195℃；Rf0.47(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78，2.14(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，2.31(s，3，ArCH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.94(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.71(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.03(dd，J＝8.4，1.6Hz，1，ArH)，7.16(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.25(s，1，ArH)，7.39(dd，J＝9.2，2.4Hz，1，ArH)，7.41(s，1，ArH)，7.71ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟7(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-甲基肉桂酸向0.82g(1.96mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯在40ml 75％aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺棕色固體(0.70g，92％)m.p.232-234℃；Rf0.45(75％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，2.27(s，3，ArCH3)，6.51(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.01(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.03(s，1，ArH)，7.21(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.52(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝15.2Hz，1，C＝CHCO)，7.58(s，1，ArH)，9.45(s，1，OH)，12.37ppm(s，1，CO2H)；MS[快速-原子-轟擊高分辨率(FABHR)]理論值C26H28O3，388.2038；實際值，388.2046。
實施例4(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸的合成。
步驟14-乙酰氧基-3，5-二甲基苯甲醛在0℃冰浴中攪拌3.36g(22.4mmol)3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛和3.0ml(37.1mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的混合物，然后在20分鐘的時間內(nèi)加入3.0ml(37.1mmol)乙酐。再攪拌反應混合物1.5小時，然后升溫至室溫。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮以提供淺黃色固體(4.00g，93％產(chǎn)率)Rf0.33(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(s，6，ArCH3)，2.38(s，3，CH3)，7.61(s，2，ArH)，9.93ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-4-乙酰氧基-3，5-二甲基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向3.87g(20.1mmol)4-乙酰氧基-3，5-二甲基苯甲醛和8.30g(60.0mmol)K2CO3在50ml無水THF中的懸浮液加入9.0ml(40.0mmol)膦?；宜崛阴ァＴ谑覝叵聰嚢璺磻旌衔?天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?15％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(3.45g，65％產(chǎn)率)m.p.65-67℃；Rf0.37(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，2.17(s，6，ArCH3)，2.34(s，3，CH3)，4.25(q，J＝8.0Hz，2，CH2)，6.36(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.24(s，2，ArH)，7.60ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-3，5-二甲基-4-羥基肉桂酸乙酯。
向3.38g(12.9mmol)(E)-4-乙酰氧基-3，5-二甲基肉桂酸乙酯在50mlMeOH中的溶液加入4.00g(28.9mmol)K2CO3。在室溫下攪拌該混合物4小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(2.52g，89％產(chǎn)率)m.p.82-84℃；Rf0.22(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，2.26(s，6，ArCH3)，4.24(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.93(d，J＝4.4Hz，1，OH)，6.28(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.18(s，2，ArH)，7.58ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3，5-二甲基-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下向2.50g(11.3mmol)(E)-3，5-二甲基-4-羥基肉桂酸乙酯和3.0ml(37.1mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入3.5ml(20.8mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮提供白色固體(1.15g，28％產(chǎn)率)m.p.78-80℃；Rf0.53(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，2.40(s，6，ArCH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.40(d，J＝16.8Hz，1，HC＝CCO)，7.28(s，2，ArH)，7.58ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.12g(3.17mmol)(E)-3，5-二甲基-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，1.15g(3.17mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中的攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.19g，72％)m.p.129-131℃；Rf0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，1.74(s，6，AdCH2)，2.08(s，9，AdCH，AdCH2)，2.14(s，6，ArCH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.16(s，2，ArCH2)，6.44(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.91(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，6.98(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.01(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.28(s，2，ArH)，7.3-7.6(m，5，ArH)，7.68ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯。
在-78℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌1.13g(2.17mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入6.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.47g，51％)m.p.198-200℃；Rf0.34(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，1.77(s，6，AdCH2)，2.06(s，9，AdCH，AdCH2)，2.12(s，6，ArCH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.82(s，1，OH)，6.44(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，6.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，6.94(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.27(s，2，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟7(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸向0.45g(1.04mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯在30ml 75％aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供棕色固體(0.39g，95％)m.p.127-129℃；Rf0.51(1％HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72(s，6，AdCH2)，1.98(s，9，AdCH，AdCH2)，2.07(s，6，ArCH3)，6.49(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.75(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，6.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，6.83(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，7.40(s，2，ArH)，7.52(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，9.33(s，1，OH)，12.34ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C27H30O3，402.2195；實際值，402.2196。
實施例56-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸。
步驟16-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯。
向4.80g(19.2mmol)6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸在80ml EtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃攪拌反應混合物2天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(5.09g，95％)m.p.116-118℃；Rf0.38(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，1.60(s，3，2-CH3)，1.83-1.90(m，1，CH)，2.06，2.16，2.18(3 s，9，ArCH3)，2.40-2.45(m，1，CH)，2.48-2.65(m，1，CH)，2.61-2.67(m，1，CH)，4.11ppm(q，J＝6.8Hz，2，CH2)。
步驟22，5，7，8-四甲基-6-(三氟甲磺?；趸?苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下，在0.5小時的時間內(nèi)向5.00g(17.9mmol)6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯和5.0ml(61.9mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液緩慢加入5.1ml(30.3mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色的油(7.17g，97％產(chǎn)率)Rf0.63(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，1.63(s，3，2-CH3)，1.63-1.91(m，1，CH)，2.15，2.19，2.24(3s，9，ArCH3)，2.42-2.51(m，2，CH2)，2.61-2.67(m，1，CH)，4.13ppm(q，J＝7.2Hz，2，CH2)。
步驟36-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯。
在氬氣氛下向1.32g(3.21mmol)2，5，7，8-四甲基-6-(三氟甲磺?；趸?苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯，1.20g(3.31mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml無水DME中的攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生黃色的油(1.62g，87％)Rf0.64(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.71，2.14(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，1.18(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，1.63(s，3，2-CH3)，1.86-1.94(m，1，CH)，1.84，1.93，2.24(3s，9，ArCH3)，2.42-2.53(m，2，CH2)，2.62-2.67(m，1，CH)，4.15(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.14(s，2，CH2)，6.86-6.99(m，3，ArH)，7.32-7.56ppm(m，5，ArH)。
步驟46-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯。
在-78℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌1.58g(2.72mmol)6-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入8.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生粉紅色固體(0.58g，43％)m.p.199-201℃；Rf0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77，2.11(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，1.23(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，1.64(s，3，2-CH3)，1.85-1.95(m，1，CH)，1.82，1.92，2.21(3s，9，ArCH3)，2.40-2.55(m，2，CH2)，2.62-2.70(m，1，CH)，4.16(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.70(s，1，OH)，6.65(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.75-6.78(m，1，ArH)，6.91ppm(dd，J＝6.8，2.0Hz，1，ArH)。
步驟56-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸。
向0.56g(1.15mmol)6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供棕色固體(0.48g，90％)m.p.168-170℃；Rf0.14(75％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.71，2.06(2s，12，AdCH2)，2.01(s，3，AdCH)，1.55(s，3，2-CH3)，1.76-1.82(m，1，CH)，1.76，1.82，2.07(3s，9，ArCH3)，2.33-2.37(m，2，CH2)，2.50-2.60(m，1，CH)，6.67(s，1，ArH)，6.62-6.67(m，1，ArH)，6.78(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，9.20(s，1，OH)，12.76ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C30H36O4，460.2614；實際值，460.2621。
實施例65-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]吲哚-2-羧酸。
步驟15-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯。
向4.80g(25.1mmol)5-甲氧基吲哚-2-羧酸在80ml EtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃下攪拌反應混合物2天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生棕色固體(5.42g，98％)m.p.151-153℃；Rf0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.85(s，3，OCH3)，4.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.00(dd，J＝9.6，2.4Hz，1，ArH)，7.07(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.14(d，J＝1.2Hz，1，ArH)，7.31(d，J＝9.6Hz，1，ArH)，8.89ppm(s，1，NH)。
步驟25-羥基吲哚-2-羧酸乙酯。
在0℃、氬氣氛下在40ml CH2Cl2中攪拌5.34g(24.3mmol)5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入40.0mlCH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?30％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(4.07g，82％)m.p.142-144℃；Rf0.18(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.40(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.70(s，1，OH)，6.93(dd，J＝8.4，1.6Hz，1，ArH)，7.06(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.10(s，1，ArH)，7.29(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，8.79ppm(s，1，NH)。
步驟35-(三氟甲磺?；趸?吲哚-2-羧酸乙酯。
在氬氣氛下在0℃冰浴中在0.5小時的時間內(nèi)向4.00g(19.5mmol)5-羥基吲哚-2-羧酸乙酯和4.0ml(49.5mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液緩慢加入4.2ml(24.9mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水，和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色固體(4.89g，74％產(chǎn)率)m.p.122-124℃；Rf0.38(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.44(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.23(dd，J＝9.6，2.4Hz，1，ArH)，7.25(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.47(d，J＝9.2Hz，ArH)，7.61(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，9.23ppm(s，1，NH)。
步驟45-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(2.96mmol)5-(三氟甲磺酰基氧基)吲哚-2-羧酸乙酯，1.10g(3.03mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水萃取，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?15％EtOAc/己烷)產(chǎn)生黃色固體(0.38g，25％)m.p.187-189℃；Rf0.40(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75，2.23(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.43(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.42(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，7.02(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.32-7.58(m，10，ArH)，7.83(s，1，ArH)，8.86ppm(s，1，NH)。
步驟55-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.36g(0.71mmol)5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.22g，75％)m.p.125-127℃；Rf0.17(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81，2.21(2s，12，AdCH2)，2.11(s，3，AdCH)，1.43(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.42(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.80(s，1，OH)，6.74(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.25(s，1，ArH)，7.32(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.45(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.48(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.53(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.82(s，1，ArH)，8.84ppm(s，1，NH)，步驟65-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]吲哚-2-羧酸。
向0.20g(0.48mmol)5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯在30ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色固體(0.17g，91％)m.p.275-277℃；Rf0.35(1％HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75，2.15(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.67(s，1，ArH)，6.83(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.24(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.25(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.31(s，1，ArH)，7.40(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.62(s，1，ArH)，9.35(s，1，OH)，10.99ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C25H25NO3，387.1834；實際值，387.1824。
實施例73″-(1-金剛烷基)-4″-羥基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸。
步驟14′-(三氟甲磺?；趸?[1′，1]聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下，在0.5小時的時間內(nèi)向5.26g(21.7mmol)4′-羥基-4-聯(lián)苯基羧酸乙酯和4.0ml(49.5mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液緩慢加入4.2ml(24.9mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將反應混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，并濃縮以提供白色固體(8.00g，98％產(chǎn)率)m.p.63-65℃；Rf0.59(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.41(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，7.38(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.63(d，J＝8.0Hz，2，ArH)，7.69(d，J＝8.4Hz，2，ArH)，9.14ppm(d，J＝8.0Hz，2，ArH)。
步驟23″-(1-金剛烷基)-4″-芐氧基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(2.67mmol)4′-(三氟甲磺?；趸?[1′，1]-聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯，0.97g(2.67mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.34g，92％)m.p.154-156℃；Rf0.63(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75，2.22(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.42(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，7.03(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.33-7.36(m，1，ArH)，7.40-7.46(m，3，ArH)，7.51-7.55(m，3，ArH)，7.68(d，J＝1.6Hz，4，ArH)，7.70(d，J＝8.4Hz，2，ArH)，8.12ppm(d，J＝8.4Hz，2，ArH)。
步驟33″-(1-金剛烷基)-4″-羥基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌1.30g(2.39mmol)3″-(1-金剛烷基)-4″-芐氧基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入6.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.89g，93％)m.p.184-186℃；Rf0.36(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81，2.19(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.42(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.41(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.90(s，1，OH)，6.75(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.35(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.50(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.63-7.72(m，6，ArH)，8.12ppm(d，J＝8.8Hz，2，ArH)。
步驟43″-(1-金剛烷基)-4″-羥基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸。
向0.85g(1.87mmol)3″-(1-金剛烷基)-4″-羥基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯在30ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(0.75g，94％)m.p.305-307℃；Rf0.55(1％HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75，2.15(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，6.87(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.39(s，1，ArH)，7.69(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.78(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.83(d，J＝9.2Hz，2，ArH)，8.02(d，J＝8.0Hz，2，ArH)，9.52(s，1，OH)，12.98ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)理論值C29H28O3，424.2038；實際值，424.2036。
步驟8(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸。
步驟1(E)-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯。
向4.91g(21.9mmol)3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸(Sigma)在80mlEtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃下攪拌反應混合物2天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?30％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(2.65g，48％)m.p.56-58℃；Rf0.41(40％ EtOAc/己烷)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，3.92(s，6，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.77(s，1，OH)，6.30(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.77(s，2，ArH)，7.59ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2(E)-3，5-二甲氧基-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下，在0.5小時的時間內(nèi)向2.60g(10.3mmol)(E)-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯和3.0ml(37.1mmol)在吡啶40mlCH2Cl2中的溶液緩慢加入3.5ml(20.8mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(3.80g，95％產(chǎn)率)m.p.89-91℃；Rf0.36(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.92(s，6，OCH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.41(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.77(s，2，ArH)，7.59ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(2.60mmol)(E)-3，5-二甲氧基-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯，0.95g(2.62mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.21g，15％)m.p.88-90℃；Rf0.62(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77，2.09(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.83(s，6，OCH3)，4.28(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.71(s，2，ArH)，6.90-7.55(m，8，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.20g(0.38mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時時間內(nèi)緩慢加入2.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.11g，63％)m.p.175-177℃；Rf0.20(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.77，2.09(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.83(s，6，OCH3)，4.28(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.79(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.68(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，6.71(s，2，ArH)，7.08(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.22(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.68(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸。
向0.10g(0.22mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯在30ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供棕色固體(0.05g，53％)m.p.150-152℃；Rf0.35(1％ HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.06(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，3.70(s，6，OCH3)，6.63(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.73(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，6.86(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，6.93(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.04(s，2，ArH)，7.58(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，9.24(s，1，OH)，12.36ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C27H30O5，434.2093；實際值，434.2099。
實施例9(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]肉桂酸。
步驟1(E)-3-羥基肉桂酸乙酯。
向5.00g(30.5mmol)3-羥基肉桂酸在50ml EtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃攪拌反應混合物2天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(4.87g，83％)m.p.58-60℃；Rf0.36(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝8.0Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.25(s，1，OH)，6.40(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.86(dd，J＝2.4，8.0Hz，1，ArH)，7.00(s，1，ArH)，7.09(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.25(t，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.62ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2(E)-3-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下，在0.5小時的時間內(nèi)向4.80g(24.9mmol)(E)-3-羥基肉桂酸乙酯和3.0ml(37.1mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液緩慢加入5.0ml(29.7mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(7.75g，91％)m.p.46-48℃；Rf0.66(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.28(dd，J＝2.8，8.0Hz，1，ArH)，7.40(s，1，ArH)，7.47(t，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.53(t，J＝7.2Hz，1，ArH)，7.64ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(2.93mmol)(E)-3-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，1.07g(2.95mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.40g，97％)m.p.53-55℃；Rf0.60(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.20(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝6.8Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.49(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.34-7.58(m，10，ArH)，7.68(s，1，ArH)，7.74ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]肉桂酸乙酯。
在-78℃、氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.35g(2.74mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.94g，85％)m.p.191-193℃；Rf0.52(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.86(s，1，OH)，6.48(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.73(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.28(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.39-7.46(m，3，ArH)，7.66(s，1，ArH)，7.74ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]肉桂酸。
向0.92g(2.29mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]肉桂酸乙酯在60ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以產(chǎn)生灰白色固體(0.71g，83％)m.p.253-255℃；Rf0.45(EtOAc)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75，2.14(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，6.61(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.85(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.36(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.37(s，1，ArH)，7.43(t，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.59(dd，J＝7.6，1.6Hz，2，ArH)，7.67(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.85(s，1，ArH)，9.48(s，1，OH)，12.41ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C25H26O3，374.1882；實際值，374.1879。
實施例10(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-甲氧基肉桂酸。
步驟1(E)-5-溴-2-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向5.36g(24.9mmol)5-溴-o-茴香醛和12.14g(87.8mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室溫下攪拌反應混合物4天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(6.80g，96％)m.p.55-56℃；Rf0.46(20％EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，3.87(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.49(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.79(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.61(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.89ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.90g(3.16mmol)(E)-5-溴-2-甲氧基肉桂酸乙酯，1.17g(3.23mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.44g，87％)m.p.120-122℃；Rf0.54(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.20(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝6.8Hz，3 CH3)，3.92(s，3，OCH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.60(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.96(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.00(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.32-7.54(m，8，ArH)，7.68(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，8.03ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.40g(2.68mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.87g，75％)m.p.180-182℃；Rf0.29(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.11(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.92(s，3，OCH3)，4.28(q，J＝8.0Hz，2，CH2)，4.82(s，1，OH)，6.59(d，J＝16.8Hz，1，HC＝CCO)，6.71(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.96(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，7.23(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.38(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.51(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.66(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，8.03ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-甲氧基肉桂酸。
向0.85g(1.97mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用鹽水和水萃取，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供灰白色固體(0.71g，94％)m.p.227-229℃；Rf0.41(EtOAc)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.13(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，3.85(s，3，OCH3)，6.65(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.82(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，7.11(d，J＝8.7Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝7.8Hz，2，ArH)，7.57(dd，J＝8.7，2.7Hz，1，ArH)，7.81(d，J＝2.7Hz，1，ArH)，7.85(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)，9.38(s，1，OH)，12.40ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C26H28O4，404.1988；實際值，404.1995。
實施例11(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-氟肉桂酸。
步驟1(E)-3-溴-4-氟肉桂酸乙酯在氬氣氛下向5.36g(26.4mmol)3-溴-4-氟苯甲醛和11.82g(85.5mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦?；宜崛阴ァＴ谑覝叵聰嚢璺磻旌衔?天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(6.49g，90％)m.p.64-65℃；Rf0.60(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，6.36(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.13(t，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.44(m，1，ArH)，7.57(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.72ppm(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)。
步驟2(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.80g(2.93mmol)(E)-3-溴-4-氟肉桂酸乙酯，1.07g(2.95mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生油(1.38g，92％)Rf0.58(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.18(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，1.37(t，J＝6.8Hz，3 CH3)，4.25(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，5.16(s，2，CH2)，6.39(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.13(t，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.29-7.58(m，9，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.35g(2.64mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.45g，41％)m.p.180-182℃；Rf0.35(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝8.0Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.92(s，1，OH)，6.40(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.74(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.14(dd，J＝8.8，10.2Hz，1，ArH)，7.27(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.38(s，1，ArH)，7.44(m，1，ArH)，7.56(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，7.69ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-氟肉桂酸。
向0.43g(1.02mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(0.36g，90％)m.p.222-223℃；Rf0.28(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.10(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，6.55(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.85(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.22(s，1，ArH)，7.24(s，1，ArH)，7.28(dd，J＝8.4，10.2Hz，1，ArH)，7.63(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.68(m，1，ArH)，7.78(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，9.57(s，1，OH)，12.39ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C25H25FO3，392.1788；實際值，392.1793。
實施例12(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸。
步驟15-溴-2-氯苯甲醛。
在0℃下向5.23g(23.6mmol)5-溴-2-氯苯甲醇在50ml CH2Cl2中的懸浮液加入8.36g(38.7mmol)氯鉻酸吡啶鎓。在室溫下攪拌反應混合物3小時，此時反應完成。將混合物過濾，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(4.62g，89％)m.p.56-58℃；Rf0.73(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.65(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，8.04(d，J＝2.4 Hz，1，ArH)，10.41ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-5-溴-2-氯肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向4.60g(20.9mmol)5-溴-2-氯苯甲醛和11.47g(82.9mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入14.0ml(70.6mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室溫下攪拌反應混合4天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(5.62g，93％)m.p.42-44℃；Rf0.68(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.42(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.28(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.74(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.98ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，步驟3(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.86g(2.97mmol)(E)-5-溴-2-氯肉桂酸乙酯，1.08g(2.98mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生油(1.44g，92％)Rf0.63(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.20(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.36(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.30(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.50(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.29-7.52(m，9，ArH)，7.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，8.12ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.40g(2.66mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.77g，66％)m.p.139-141℃；Rf0.35(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400Hz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.36(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.30(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.91(s，1，OH)，6.50(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.73(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.25(dd，J＝8.0，2.8Hz，1，ArH)，7.39(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.43(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.47(d，J＝8.4，1.6Hz，1，ArH)，7.74(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，8.12ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸。
向0.75g(1.72mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以產(chǎn)生白色固體(0.54g，77％)m.p.214-215℃；Rf0.44(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.14(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.79(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.86(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.35(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.41(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.62(dd，J＝8.8，2.0Hz，1，ArH)，7.89(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，8.02(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，9.55(s，1，OH)，12.67ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C25H25ClO3，408.1492；實際值，408.1497。
實施例13(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基肉桂酸。
步驟1(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向5.34g(24.8mmol)3-溴-p-茴香醛和11.97g(86.6mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦?；宜崛阴ァＴ谑覝叵聰嚢璺磻旌衔?天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(5.85g，83％)m.p.69-70℃；Rf0.38(20％EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.90(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝2..0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.90g(3.16mmol)(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯，1.17g(3.23mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.20g，73％)m.p.143-145℃；Rf0.43(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72，2.17(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.32(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.85(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.16(s，2，CH2)，6.34(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.96(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，6.98(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.31-7.54(m，9，ArH)，7.67ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.20g(2.29mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.48g，48％)m.p.196-198℃；Rf0.23(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78，2.15(2s，12，AdCH2)，2.08(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，3.85(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.84(s，1，OH)，6.34(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.69(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.95(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.23(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，7.34(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.47(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.67ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基肉桂酸。
向0.45g(1.04mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供灰白色固體(0.37g，88％)m.p.257-258℃；Rf0.39(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.11(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，3.79(s，3，OCH3)，6.43(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.78(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.09(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.15(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.18(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.62(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，9.37(s，1，OH)，12.21ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C26H28O4，404.1988；實際值，404.1987。
實施例14(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸。
步驟15-溴-3-氯-6-甲氧基苯甲醛。
在室溫下向3.13g(13.3mmol)3-溴-5-氯水楊醛在50ml丙酮中的懸浮液加入3.0ml(48.2mmol)甲基碘。在室溫下攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物過濾，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺白色固體(1.45g，44％)m.p.69-71℃；Rf0.48(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(s，3，OCH3)，7.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.78(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，10.30ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-5-溴-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.40g(5.61mmol)5-溴-3-氯-6-甲氧基苯甲醛和6.03g(43.6mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入5.0ml(25.2mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室溫下攪拌反應混合物4天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.65g，92％)m.p.54-55℃；Rf0.42(10％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.83(s，3，OCH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.48(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.48(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.83ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.90g(2.82mmol)(E)-5-溴-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯，1.03g(2.84mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.37g，87％)m.p.115-117℃；Rf0.63(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.39(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.15(s，2，CH2)，6.48(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.99(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.32-7.54(m，9，ArH)，7.96ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.35g(2.42mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.85g，75％)m.p.227-229℃；Rf0.50(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400Hz，CDCl3)δ1.78，2.13(2s，12，AdCH2)，2.08(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，3.38(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.91(s，1，OH)，6.48(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.24(dd，J＝8.0，2.8Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.41(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.45(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.96ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸。
向0.83g(1.78mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(0.41g，53％)m.p.245-246℃；Rf0.39(60％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.14(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，3.84(s，3，OCH3)，6.65(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.21(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.38(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.79(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，9.56(s，1，OH)，12.54ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C26H27ClO4，438.1598；實際值，438.1593。
實施例15(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-乙氧基-肉桂酸。
步驟15-溴-3-氯-6-乙氧基苯甲醛。
在室溫下向3.02g(12.8mmol)3-溴-5-氯水楊醛在50ml丙酮中的懸浮液加入3.0ml(37.5mmol)乙基碘。在室溫下攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物過濾，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.77g，23％)m.p.60-62℃；Rf0.58(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.14(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.78(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，10.29ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-5-溴-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.75g(2.85mmol)5-溴-3-氯-6-乙氧基苯甲醛和3.63g(26.3mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入3.0ml(15.1mmol)膦?；宜崛阴?。在室溫下攪拌反應混合物4天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.88g，92％)m.p.43-44℃；Rf0.45(10％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，1.46(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.98(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.45(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.48(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.85ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.88g(2.64mmol)(E)-5-溴-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯，0.96g(2.65mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生油(1.45g，96％)Rf0.67(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.13(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，1.46(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.49(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.15(s，2，CH2)，6.47(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.99(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.30-7.56(m，9，ArH)，7.99ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃、氬氣氛下，在20ml CH2Cl2中攪拌1.40g(2.45mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.48g，41％)m.p.192-194℃；Rf0.48(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400Hz，CDCl3)δ1.78，2.13(2s，12，AdCH2)，2.08(s，3，AdCH)，1.13(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，1.46(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.46(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.90(s，1，OH)，6.45(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.24(dd，J＝8.0，2.8Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.41(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.45(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.96ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸。
向0.46g(0.96mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(0.37g，86％)m.p.201-202℃；Rf0.41(60％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，1.06(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.65(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.20(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.35(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.78(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.79(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，9.56(s，1，OH)，12.54ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C27H29ClO4，452.1754；實際值，452.1751。
實施例16(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二氯肉桂酸步驟13，5-二氯-4-羥基苯甲酸甲酯。
在0℃冰浴中在氬氣氛下攪拌5.00g(24.2mmol)3，5-二氯-4-羥基苯甲酸在50ml MeOH中的懸浮液，在20分鐘的時間內(nèi)加入5.0ml(68.5mmol)亞硫酰氯。再攪拌反應混合物1.5小時，然后升溫至室溫過夜。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(5.26g，98％產(chǎn)率)m.p.117-119℃；Rf0.69(40％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3，CH3)，6.28(s，1，OH)，7.97ppm(s，2，ArH)。
步驟23，5-二氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
在室溫下向5.20g(23.5mmol)甲基3，5-二氯-4-羥基苯甲酸酯在40ml丙酮中的懸浮液加入5.0ml(80.3mmol)甲基碘。在室溫下攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。過濾混合物，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(5.46g，98％)m.p.68-70℃；Rf0.77(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，3，CH3)，3.96(s，3，OCH3)，7.98ppm(s，2，ArH)。
步驟33，5-二氯-4-甲氧基苯甲醇。
在0℃冰浴中攪拌5.40g(22.9mmol)3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯在50ml THF中的懸浮液，加入1.30g(34.2mmol)氫化鋁鋰。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成，然后用最少量的水淬滅，并干燥(MgSO4)。將混合物過濾，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生油(3.61g，76％)Rf0.24(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，3，OCH3)，4.60(s，2，CH2)，7.28ppm(s，2，ArH)。
步驟43，5-二氯-4-甲氧基苯甲醛。
在0℃下向3.60g(17.3mmol)3，5-二氯-4-甲氧基苯甲醇在40mlCH2Cl2中的懸浮液加入5.00g(23.1mmol)氯鉻酸吡啶鎓。在室溫下攪拌反應混合物3小時，此時反應完成。過濾混合物，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(1.39g，39％)m.p.44-46℃；Rf0.63(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(s，3，OCH3)，7.83(s，2，ArH)，9.87ppm(s，1，CHO)。
步驟5(E)-3，5-二氯-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.39g(6.78mmol)3，5-二氯-4-甲氧基苯甲醛和4.56g(32.9mmol)K2CO3在50ml無水THF中的懸浮液加入5.0ml(25.2mmol)膦?；宜崛阴ァＴ谑覝叵聰嚢璺磻旌衔?天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.70g，91％)m.p.85-87℃；Rf0.73(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.36(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.46(s，2，ArH)，7.50ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-3，5-二氯-4-羥基肉桂酸乙酯。
在0℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌1.70g(6.18mmol)(E)-3，5-二氯-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(1.29g，80％)m.p.64-66℃；Rf0.40(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.32(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.45(s，2，ArH)，7.49ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟7(E)-3，5-二氯-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中在氬氣氛下向1.25g(4.78mmol)(E)-3，5-二氯-4-羥基肉桂酸乙酯和2.0ml(24.8mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液在0.5小時的時間緩慢加入2.0ml(11.8mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(1.78g，95％產(chǎn)率)m.p.88-89℃；Rf0.54(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝8.0Hz，3，CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.44(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.51(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.55ppm(s，2，ArH)。
步驟8(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(2.54mmol)(E)-3，5-二氯-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，0.95g(2.62mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入1.4ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.43g，30％)m.p.154-156℃；Rf0.61(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.14(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.276(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.11(s，2，CH2)，6.45(d，J＝15.9Hz，1，HC＝CCO)，6.97(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，9，ArH)，7.56ppm(d，J＝15.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟9(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.40g(0.71mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.23g，68％)m.p.215-217℃；Rf0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78，2.14(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.91(s，1，OH)，6.47(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.21(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.31(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.46(s，2，ArH)，7.99ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟10(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二氯肉桂酸。
向0.21g(0.45mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供棕色固體(0.08g，40％)m.p.224-225℃；Rf0.29(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.71，2.06(2s，12，AdCH2)，2.01(s，3，AdCH)，6.71(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，6.90(s，1，ArH)，6.91(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.55(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.92(s，2，ArH)，9.57(s，1，OH)，12.58ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)理論值C25H24Cl2O3，442.1102；實際值，442.1096。
實施例177-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]香豆素-3-羧酸。
步驟17-羥基香豆素-3-羧酸乙酯。
向1.00g(3.62mmol)7-乙酰氧基香豆素-3-羧酸乙酯在30ml EtOH中的溶液加入3.00g(21.7mmol)K2CO3。在室溫下攪拌該混合物4小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水，和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮以提供淺黃色固體(0.80g，94％產(chǎn)率)m.p.162-164℃；Rf0.43(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.49(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，6.28(s，1，OH)，6.85(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，6.86(s，1，ArH)，7.49(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，8.51ppm(s，1，ArH)。
步驟27-(三氟甲磺?；趸?香豆素-3-羧酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下向0.80g(3.42mmol)7-羥基香豆素-3-羧酸乙酯和1.5ml(18.5mmol)吡啶在30ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小時的時間內(nèi)加入1.5ml(8.9mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺黃色固體(1.20g，97％產(chǎn)率)m.p.155-157℃；Rf0.66(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.42(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，7.25(s，1，ArH)，7.28(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，8.50ppm(s，1，ArH)。
步驟37-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯。
在氬氣氛下向0.84g(2.31mmol)7-(三氟甲磺?；趸?香豆素-3-羧酸，0.85g(2.35mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％EtOAc/己烷)產(chǎn)生黃色固體(0.62g，50％)m.p.161-163℃；Rf0.64(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75，2.19(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.41(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，7.01(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，9，ArH)，7.61(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，8.55ppm(s，1，ArH)。
步驟47-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在30ml CH2Cl2中攪拌0.60g(1.12mmol)7-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯的混合物，在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生黃色固體(0.22g，40％)m.p.278-280℃；Rf0.50(40％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.43(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.43(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.02(s，1，OH)，6.77(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.37(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.52(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.53(s，1，ArH)，7.55(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.61(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.56ppm(s，1，ArH)。
步驟57-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]香豆素-3-羧酸。
向0.20g(0.45mmol)7-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色固體(0.78g，97％)m.p.＞320℃；Rf0.10(EtOAc)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.14(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.87(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.41(s，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.49(s，1，ArH)，7.51(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.68(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.94(s，1，ArH)，9.68(s，1，OH)，12.61ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C26H24O5，417.1702；實際值，417.1703。
實施例18(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-溴肉桂酸。
步驟1(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向5.34g(24.8mmol)3-溴-p-茴香醛和11.97g(86.6mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室溫下攪拌反應混合物4天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(5.85g，83％)m.p.69-70℃；Rf0.38(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.90(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝2..0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2(E)-3-溴-4-羥基肉桂酸乙酯。
在0℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌2.61g(9.15mmol)(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入15.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(1.58g，63％)m.p.101-103℃；Rf0.25(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.72(s，1，OH)，6.31(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.02(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.40(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.55(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.65ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步驟3(E)-3-溴-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下向1.55g(5.71mmol)(E)-3-溴-4-羥基肉桂酸乙酯和1.0ml(12.4mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入1.60ml(9.72mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(2.19g，95％產(chǎn)率)m.p.77-79℃；Rf0.49(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.44(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.37(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.52(dd，J＝2.4，8.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.83ppm(d，J＝2.4Hz，1，ArH)。
步驟4(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.10g(2.73mmol)(E)-3-溴-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，1.00g(2.76mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生黃色固體(0.33g，21％)m.p.141-143℃；Rf0.58(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.95(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.13(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.29(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，7，ArH)，7.68(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.82ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.30g(0.52mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入3.0ml CH2Cl2中的3.0ml 1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.16g，63％)m.p.210-212℃；Rf0.35(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.78，2.15(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.87(s，1，OH)，6.45(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.71(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.14(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.29(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.34(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.47(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.63(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.82ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步驟6(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-溴肉桂酸。
向0.15g(0.31mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺棕色固體(0.02g，14％)m.p.250-252℃；Rf0.38(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，6.60(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.84(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.10(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，7.15(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.58(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.73(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，8.03(s，1，ArH)，9.56(s，1，OH)，12.47ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)理論值C25H25BrO3，452.0987；實際值，452.0988。
實施例19(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-羥基肉桂酸。
步驟1(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向5.34g(24.8mmol)3-溴-p-茴香醛和11.97g(86.6mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦?；宜崛阴ァＴ谑覝叵聰嚢璺磻旌衔?天，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(5.85g，83％)m.p.69-70℃；Rf0.38(20％EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.90(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝2..0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2(E)-3-溴-4-羥基肉桂酸乙酯。
在0℃在氬氣氛下攪拌10ml CH2Cl2中的2.61g(9.15mmol)(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入15.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(1.58g，63％)m.p.101-103℃；Rf0.25(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.72(s，1，OH)，6.31(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.02(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.40(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.55(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.65ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步驟3(E)-3-溴-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下向1.55g(5.71mmol)(E)-3-溴-4-羥基肉桂酸乙酯和1.0ml(12.4mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入1.60ml(9.72mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(2.19g，95％產(chǎn)率)m.p.77-79℃；Rf0.49(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.44(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.37(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.52(dd，J＝2.4，8.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.83ppm(d，J＝2.4Hz，1，ArH)。
步驟4(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-羥基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.10g(2.73mmol)(E)-3-溴-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸，1.00g(2.76mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色的油(0.41g，29％)Rf0.54(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.16(s，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.02(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.6(m，10，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-羥基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.40g(0.79mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-羥基肉桂酸乙酯的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.18g，55％)m.p.198-200℃；Rf0.28(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79，2.14(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.92(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.74(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.15(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.36(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.51(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-羥基肉桂酸。
向0.16g(0.38mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-羥基肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺棕色固體(0.07g，38％)m.p.125-127℃；Rf0.47(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.11(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，6.33(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.78(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，6.91(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.20(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.27(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.48(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，9.30(s，1，OH)，9.91(s，1，OH)，12.27ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)理論值C25H26O4，390.1831；實際值，390.1830。
實施例209-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮。
步驟19-(三氟甲磺?；趸?-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮。
在0℃冰浴中在氬氣氛下向1.67g(5.02mmol)熒光素和1.0ml(12.4mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入1.60ml(9.72mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(1.71g，73％產(chǎn)率)m.p.65-67℃；Rf0.25(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.03(dd，J＝2.4，8.4Hz，2，ArH)，7.18(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，2，ArH)，7.67-7.76(m，2，ArH)，8.06ppm(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)。
步驟29-[3-(1-金剛烷基)-4-芐基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮。
在氬氣氛下向1.00g(2.15mmol)9-(三氟甲磺酰基氧基)-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮，0.80g(2.20mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺紅色(0.60g，44％)Rf0.45(40％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.19(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，5.17(s，2，CH2)，6.55(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，6.68(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.8-7.7(m，16，ArH)，8.05ppm(d，J＝8.0Hz，1，ArH)。
步驟39-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮。
在-78℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.60g(0.95mmol)9-[3-(1-金剛烷基)-4-芐基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮的混合物，同時在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入3.0ml中CH2Cl2的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生紅色固體(0.19g，37％)m.p.170-172℃；Rf0.25(40％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.13(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.58(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，6.61(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.73(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，6.76(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.86(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.30-7.37(m，4，ArH)，7.52(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.72-7.83(m，2，ArH)，8.03ppm(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，9.61(s，1，OH)，10.27ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C36H30O5，543.2171；實際值，543.2165。
實施例216-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸。
步驟14-乙酰氧基-6-溴萘-2-羧酸乙酯。
在20分鐘的時間內(nèi)向24.60g(132.9mmol)4-溴苯甲醛，30.66g(176.0mmol)琥珀酸二乙酯在20ml THF中的混合物加入1.0M 2-甲基-2-丙醇中的200.0ml叔丁醇鉀。將反應混合物回流過夜，然后冷卻至室溫。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃棕色油。將10.0g乙酸鈉加入在150.0ml乙酐中的混合物并回流過夜，然后冷卻至室溫。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生棕色油。(5.10g，11％產(chǎn)率)Rf0.22(10％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，2.60(s，3，CH3)，4.42(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，7.40(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.65(dd，J＝7.6，2.4Hz，1，ArH)，7.84(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，8.05(s，1，ArH)，8.46ppm(s，1，ArH)。
步驟26-溴-4-羥基萘-2-羧酸乙酯。
向5.00g(14.8mmol)4-乙酰氧基-6-溴萘-2-羧酸乙酯在30ml EtOH中的溶液加入4.00g(28.9mmol)K2CO3。在室溫下攪拌該混合物4小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮以提供白色固體(1.85g，42％產(chǎn)率)m.p.134-136℃；Rf0.14(10％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.42(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.73(s，1，OH)，7.45(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.62(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.76(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.16(s，1，ArH)，8.40ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步驟36-溴-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯。
在室溫下向1.83g(6.2mmol)6-溴-4-羥基萘-2-羧酸乙酯和3.00g(21.7mmol)K2CO3在50ml丙酮中的懸浮液加入2.0ml(16.1mmol)甲基碘。在室溫下攪拌反應混合物4小時，此時反應完成。將混合物過濾，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺白色固體(1.41g，73％)m.p.98-100℃；Rf0.42(10％ EtOAc/己烷).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.06(s，3，OCH3)，4.44(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.42(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.62(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.77(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.17(s，1，ArH)，8.46ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步驟46-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(3.23mmol)6-溴-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯，1.20g(3.31mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.8ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應混合物過夜，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(1.10g，63％)m.p.75-77℃；Rf0.36(10％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.19(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.45(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.09(s，3，OCH3)，4.45(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，6.99(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.45(m，5，ArH)，7.41(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.56(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.60(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.79(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.93(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.22(s，1，ArH)，8.42ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步驟56-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在30ml CH2Cl2中攪拌1.05g(1.92mmol)6-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯的混合物，在0.5小時的時間內(nèi)緩慢加入3.0ml中CH2Cl2的1.0M BBr3。再攪拌反應混合物2小時，此時反應完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.41g，47％)m.p.110-112℃；Rf0.39(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81，2.21(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.46(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.09(s，3，OCH3)，4.44(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.89(s，1，OH)，6.77(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.41(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.45(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.58(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.77(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.93(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.22(s，1，ArH)，8.40ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步驟66-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸。
向0.40g(0.87mmol)6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時，此時反應完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色固體(0.20g，53％)m.p.293-295℃；Rf0.35(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76，2.16(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，4.05(s，3，OCH3)，6.92(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.45(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.46(s，1，ArH)，7.86(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，8.09(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.20(s，1，ArH)，8.26(s，1，ArH)，9.58(s，1，OH)，13.02ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C28H28O4，428.1988；實際值，428.1982。
(注意從該實施例僅化合物“17”的合成完成，化合物“19”未包括。
實施例22(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]3-(3-氨基丙氧基)肉桂酸和(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸的合成在以下步驟中描述(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]3-(3-氨基丙氧基)肉桂酸和(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸的合成并在反應路線6中敘述。
反應路線6
步驟14-溴-3-羥基苯甲酸乙酯的合成(6)。
在2小時的時間內(nèi)向3-羥基苯甲酸5(18.2g，0.132mol)在180ml在水浴中冷卻的冰醋酸中的溶液緩慢加入在70ml乙酸中的溴(21.1g，0.132mmol)。攪拌溶液過夜。在減壓下去除溴和160ml乙酸后，將混合物冷卻至0℃，過濾，洗滌(50ml冷水)，在真空下干燥以提供白色固體。結(jié)晶(H2O)產(chǎn)生4-溴-3-羥基苯甲酸，其為白色晶體(5.5g，19％)。
向在150ml苯中含有4-溴-3-羥基苯甲酸(5.0g，0.023mol)和5mlEtOH的混合物加入1ml MeSO3H。使用迪安-斯達克榻分水器在回流下加熱混合物10h以收集水，然后濃縮。將殘渣溶解在CH2Cl2中，洗滌(水，5％ NaHCO3，和鹽水)，干燥(Na2SO4)，并濃縮。將粗產(chǎn)物層析(EtOAc/己烷)以提供白色固體(5.1g，90％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.75(s，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68ppm(s，1H)。
步驟24-溴-3-芐氧基苯甲酸乙酯的合成(7)。
在氬氣氛下向4.5g(18.4mmol)6和4.1g(30mmol)K2CO3在150ml丙酮中的懸浮液加入3.4g(20mmol)BnBr。在回流下加熱混合物15小時，濃縮，然后用100ml CH2Cl2稀釋，洗滌(水，1N HCl，和鹽水)，并干燥(Na2SO4)。濃縮和層析(EtOAc/己烷)提供5.2g(84％)7(白色固體)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.39(m，3H)，7.50(m，3H)，7.63ppm(m，2H)。
步驟34-溴-3-芐氧基苯甲醇(8)。
在干冰-丙酮浴中在氬氣氛下向在25ml CH2Cl2中的3.35g(10mmol)7在攪拌下緩慢加入20ml 1.0M DIBAL。在攪拌2小時后，加入20ml 1NHCl和50ml CH2Cl2，攪拌混合物0.5小時，然后洗滌(水和鹽水)，并干燥(Na2SO4)。濃縮并層析(EtOAc/己烷)提供2.78g(91％)8(白色固體)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.5-7.42ppm(m，3H)。
步驟4(E)-4-溴-3-芐氧基肉桂酸乙酯(9)的合成。
向在冰浴中冷卻的8(2.77g，10mmol)在30ml CH2Cl2中攪拌的溶液緩慢加入1.5mmol PCC。在室溫下攪拌該混合物5小時。加入Et2O(50ml)。過濾并濃縮產(chǎn)生相關(guān)的醛，其為白色固體，用于下一步驟而不進一步純化。
在干冰-丙酮浴中、氬氣氛下向在10ml無水Et2O中的0.33g(1.5mmol)膦?；宜崛阴ゼ尤?.5ml THF中的0.91M KN(SiMe3)2。在攪拌0.5小時后，將10ml Et2O中的0.33g(1.5mmol)醛緩慢加入在干冰-丙酮浴中冷卻的溶液。在再攪拌1小時后，使混合物升溫至室溫，攪拌過夜，倒入50ml水和1ml HOAc中，萃取到20ml Et2O中，洗滌(水和鹽水)，并干燥(Na2SO4)。濃縮和層析(EtOAc/己烷)產(chǎn)生0.28g(91％)9，其為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，4.26(q，J＝6.9Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.48(s，1H)，7.50(d，J＝6.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58ppm(d，J＝15.9Hz，1H)。
步驟5(E)-4-溴-3-羥基肉桂酸乙酯(10)的合成。
在-78℃、氬氣氛下攪拌9(260mg，0.72mmol)，在CH2Cl2中的1.5ml1M BBr3和5ml CH2Cl2的溶液2小時，然后用10ml水和20ml CH2Cl2稀釋。洗滌(水和鹽水)溶液，干燥(Na2SO4)，并濃縮?？焖僦鶎游霎a(chǎn)生白色固體(180mg，92％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.9Hz，3H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.62(s，1H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58ppm(d，J＝15.9Hz，1H)。
步驟6(E)-4-溴-3-(3-叔丁氧基甲酰氨基碳酸酯-3-氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(11)的合成。
在氬氣氛下向320mg(1.18mmol)10和500mg(3.62mmol)K2CO3在50ml丙酮中的懸浮液加入480mg(1.98mmol)3-溴-N-(叔丁基碳酸酯)丙胺(13)。在回流下加熱混合物20小時。在去除溶劑后，萃取(CH2Cl2)殘渣，洗滌(水，1N HCl，和鹽水)，并干燥(Na2SO4)。濃縮和層析(EtOAc/己烷)提供410mg(81％)11，其為白色固體mp 65-67℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40(q，J＝5.7Hz，2H)，4.13(t，J＝5.7Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，5.22(s，1H)，6.47(d，J＝15.9Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.01(d，J＝6.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(膜)3425，2980，1706，1642，1516，1486，1247，1178cm-1.MALDI FAB理論值C19H26BrNO5428.3，實際值428.1。
步驟73-溴-N-(叔丁氧基羰基)丙胺(13)的合成。
向在冰浴中冷卻的3-溴丙胺氫溴酸鹽(4.4g，20mmol)和3ml Et3N的懸浮液緩慢加入在20ml CH2Cl2中的二-(叔丁基)二碳酸酯(5.5g，25mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時，然后在室溫下過夜，過濾，并萃取(CH2Cl2)。洗滌(水和鹽水)有機相，并干燥(Na2SO4)。濃縮和層析(EtOAc/己烷)提供3.95g(83％)11，其為無色液體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.05(m，2H)，3.28(q，J＝6.3Hz，2H)，3.45(t，J＝6.3Hz，2H)，4.66ppm(s，1H)。
步驟8(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-(3-叔丁氧基甲酰氨基丙氧基)肉桂酸乙酯的合成(14)。
在氬氣氛下向在5ml DME中的321mg(0.75mmol)11，362mg(1mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸和60mg(0.052mmol)Pd(PPh3)4加入1ml 2M aq.Na2CO3。在回流下加熱混合物20小時，然后萃取(EtOAc)。洗滌(水和鹽水)萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖賹游霎a(chǎn)生黃色固體(410mg，83％)mp 73-75℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.72(s，6H)，1.95(m，2H)，2.04(s，3H)，2.17(s，6H)，3.24(d，J＝5.4Hz，2H)，4.03(t，J＝5.7Hz，2H)，4.28(q，J＝6.6Hz，2H)，4.55(s，1H)，5.16(s，2H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.34(m，6H)，7.51(s，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(KBr)3366，2907，2853，1711，1637，1491，1237，1173cm-1.MALDI FAB理論值C42H51NO6665.9，實際值688.1(M++Na)。
步驟9(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(15)的合成。
向在10ml EtOH中的14(400mg，0.6mmol)加入1ml濃HCl。在回流下加熱混合物1小時。在室溫下在攪拌下用20ml CH2Cl2，1ml吡啶，和1ml Ac2O處理濃縮獲得的殘渣過夜。洗滌(水和鹽水)溶液，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮?？焖賹游霎a(chǎn)生白色固體(280mg，77％)mp 80-82℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.45(s，2H)，1.72(s，3H)，2.04(s，6H)，2.15(s，6H)，3.37(q，J＝5.4Hz，2H)，4.12(t，J＝5.1Hz，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.67(s，1H)，6.45(d，J＝16.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.26(m，6H)，7.49(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69ppm(d，J＝16.2)；IR(KBr)3293，2912，2853，1716，1642，1491，1237，1178cm-1.MALDI FAB理論值C39H45NO5607.8，實際值607.3步驟10(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(16)的合成。
在-78℃、氬氣氛下攪拌15(303mg，0.5mmol)和1.5ml 1M BBr3在CH2Cl2中的溶液和5ml CH2Cl22小時，然后加入10ml水和20ml CH2Cl2。洗滌(水和鹽水)有機相，干燥(Na2SO4)，過濾，并濃縮?？焖賹游霎a(chǎn)生白色固體(226mg，77％)mp 110-113℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，1.44(s，2H)，1.77(s，6H)，2.04(s，3H).2.08(s，3H)，2.14(s，6H)，3.38(q，J＝5.4Hz，2H)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.81(s，1H)，6.30(s，1H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.20(d，J＝6.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.68ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(KBr)3408，2907，2853，1706，1637，1496，1266，1178cm-1.MALDI FAB理論值C32H39NO5517.7，實際值517.3步驟11(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸(17)的合成。
向16(190mg，0.387mmol)在10ml MeOH中的懸浮液加入NaOH(100mg，2.5mmol)。在回流下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫，酸化(1NHCl)并萃取(EtOAc)。洗滌(水和鹽水)萃取物，干燥(MgSO4)，并濃縮以提供白色固體(170mg，94％)mp 195-19℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.73(s，6H)，1.77(s，3H)，1.78(m，2H)，2.03(s，3H)，2.10(s，6H)，3.17(d，J＝5.4Hz，2H)，4.06(b，s，2H)，6.63(d，J＝15.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.37(s，1H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，9.41ppm(s，1H).MALDI FAB理論值C30H35NO5，489.6，實際值489.2步驟12(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-(氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(18)的合成。
在-78℃、氬氣氛下攪拌14(500mg，0.75mmol)和1.5ml 1M BBr3在CH2Cl2中的溶液和20ml CH2Cl22小時，然后用10ml水和20ml CH2Cl2稀釋。洗滌(水和鹽水)有機相，干燥(Na2SO4)，并濃縮以產(chǎn)生淺黃色固體。在氬氣氛下在回流下加熱溶解在20ml EtOH和1.5ml濃HCl中的固體，然后濃縮。在前加入20ml MeOH和200mg NaHCO3。在氬氣氛下攪拌該混合物1小時并濃縮?？焖賹游霎a(chǎn)生白色固體(278mg，78％)mp181-183℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.76(s，6H)，1.94(m，2H)，2.05(s，3H)，2.15(s，6H)，2.85(m，2H)，3.74(s，2H)，4.09(s，2H)，4.28(q，J＝7.5Hz，2H)，5.71(s，1H)，6.43(d，J＝15.9Hz，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(KBr)3244，2902，2853，1706，1632，1398，1256，1173cm-1.MALDI FAB理論值C30H37NO4，475.6，實際值476.3。
步驟13(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-(氨基丙氧基)肉桂酸(19)的合成。
向18(260mg，0.547mmol)在10ml MeOH中的懸浮液加入1ml水中的NaOH(100mg，2.5mmol)。在氬氣氛下在回流下攪拌該混合物1小時，冷卻(室溫)，酸化(1N HCl)，然后濃縮。用5ml水和10ml Et2O稀釋得到的固體。攪拌該混合物1小時，過濾并在真空下干燥以產(chǎn)生白色固體(236mg，89％)mp 238-240℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.87(s，6H)，2.11(s，3H)，2.24(s，6H)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，4.20(t，J＝6.0Hz，2H)，6.56(d，J＝16.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(s，2H)，7.73ppm(d，J＝16.2Hz，1H)
藥理學使用下列材料重組白細胞介素3(IL-3)，粒細胞生長刺激因子(G-CSF)，粒細胞/巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)，干細胞抗體因子(SCF)，和JNK，磷酸-JNK，p38，磷酸-p38，ERK和磷酸-ERK，多-(ADP)核糖。如最近描述(參見Zhang，Y，等，Blood 1002917-2925(2002))合成3-Cl-AHPC。
細胞生長Thacker，D.J.，等，Leukemia 8871-877(1994)已經(jīng)描述IL-3-轉(zhuǎn)染的M07e細胞。在95％ O2，5％ CO2，和100％濕度環(huán)境中在補充有5％熱失活的胎牛血清(FBS)和25μg/ml慶大霉素的RPMI中培養(yǎng)細胞。白血病細胞獲自滿足胚細胞危象(crisis)中AML或CML診斷標準的患者(參見表1)。研究由Wayne州立大學研究院評審委員會批準。從所有患者獲得知情同意。使用Ficoll hypaque從患者中分離白血病胚細胞。用無菌PBS稀釋在血漿和紅細胞之間的界面上的細胞，然后在Ficoll hypaque(1.077密度)上分層，在界面上收集白血病細胞。研究的樣品代表大于90％的胚細胞。在補充有10％ FBS，慶大霉素(25μg/ml)，IL-3(20ng/ml)，SCF(25ng/ml)，GM-CSF(20ng/ml)和G-CSF(20ng/ml)的RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)患者白血病細胞。使用細胞增殖試劑盒評估細胞生長。
蛋白質(zhì)印跡按照Sheikh，M.S.，等，(Oncogene，93407-3415(1994))的方案進行蛋白質(zhì)印跡。用3-Cl-AHPC處理對數(shù)生長期的細胞不同時間，收獲細胞并在Laemmli裂解緩沖液(0.5M Tris-HCl，pH6.8，0.002M EDTA，10％甘油，10％十二烷基硫酸鈉(SDS)，和5％ β-巰基乙醇)中裂解。將蛋白質(zhì)裂解物(50μg/泳道)在12％ SDS-聚丙烯酰胺凝膠上電泳并轉(zhuǎn)移到硝化纖維素膜上。用PBS/0.5％吐溫20中的5％脫脂奶粉封閉膜，然后與適當?shù)目贵w溫育。將辣根過氧化物酶-偶聯(lián)的兔抗鼠IgG用作第二抗體，使用Amersham ECL非放射性方法將條帶顯色。
編程性細胞死亡定量如Gavreli，Y.，等，(J.Cell Biol.119493-501(1992))和Whitacre，C.M.，等，(Cancer Res.553697-3701(1995))所述進行編程性細胞死亡的細胞的染色。在3-Cl-AHPC處理后，收獲細胞，用PBS洗滌并以1×106個細胞/ml再懸浮。在黑暗中用5ml PBS中的吖啶黃溶液(100mg/ml)染色細胞懸浮液(50μl)。使用熒光顯微鏡檢測顯示斷裂的DNA的細胞。還使用試劑盒檢測編程性細胞死亡的細胞。使用流式細胞儀檢測摻入熒光素標記的脫氧尿苷三磷酸。
流式細胞儀在裝配有調(diào)至15mW的氬離子激光器的流式細胞儀上在488nM的熒光激發(fā)和光散射下進行流式細胞術(shù)。使用530/30nm帶通濾波器檢測異硫氰酸熒光素(FITC)熒光，使用585/42-nm帶通濾波器用560-nm短通過二向色濾光片反射碘化propidium(PI)熒光。使用二重鑒別分子來鑒定細胞聚集體(Sharpless，T.，等，Acta Cytologica 19577-581(1975))。典型地，保存并分析20,000個所列模式數(shù)據(jù)的事件。使用caspase激活試劑盒評估caspases-1，-2，-3，-6，-8和-9的激活。
白血病集落的形成如上所述從患者1(表1)中分離白血病胚細胞(1×105個細胞)并在補充有20％ FCS，SCF，和10ng/ml終濃度的IL-3，GM-CSF和G-CSF的甲基纖維素中培養(yǎng)，在存在和不存在3-Cl-AHPC下在5％ CO2濕潤空氣中在37℃下溫育細胞14天，其后將集落(＞40個細胞)計數(shù)。
CFU-GM集落形成如Parchment等(J.Natl.Cancer Inst.86273-280(1994))所述進行CFU-GM集落測定。
腫瘤維持在(C57BL/6)源的小鼠品系中維持鼠AML 1498細胞并移植到該相同的近交品系用于化學治療試驗。用于每個實驗的個別小鼠體重在5克以內(nèi)，所有小鼠在治療開始時超過20克(平均值)。隨意給小鼠供應食物和水。
3-Cl-AHPC體內(nèi)治療將小鼠隨機組合成5組并用不同數(shù)量的AML1498細胞(5×106，5×104，5×102)靜脈內(nèi)移植，所述AML 1498細胞從顯示約80％脾被白血病細胞替換的小鼠脾制備。治療在AML細胞移植次日開始。
測定抗腫瘤活性的終點下列定量終點用于評估抗腫瘤活性a)壽命提高百分比(％ILS)對于白血病小鼠％ILS＝(T-C)/C×100；其中C＝對照組死亡的中值日，T＝治療組的中值日。生存是終點；垂死的小鼠殺死。通過驗尸證實死亡原因。
b)腫瘤細胞殺死的計算對于白血病存活試驗，從下式計算log10細胞殺死
其中T是治療組的死亡中值日，C是對照組死亡的中值日(Corbett，T.H.，等，Invest.New Drugs，1717-27(1999)和Teicher，B.A.，In vivotumor response end points，In Tumor Models in Cancer Research，B.Teicher，編輯，Humana Press Inc./Totowa，N.J.，第593-616頁(2001))。Td由滴定對照組死亡的中值日的差異確定。
AML1498的活性評價為了將活性與標準試劑比較將log10殺死值轉(zhuǎn)化成任意活性評價(Corbett，T.，等，Int.J.Pharmacognosy(Suppl.)33102-122(1995))。
治療持續(xù)時間5-20天抗腫瘤活性總Log10腫瘤細胞殺死高活性++++ ＞2.8+++ 2.0-2.8++1.3-1.9+ 0.7-1.2無活性- ＜0.7結(jié)果3-Cl-AHPC抑制細胞生長。使用人急性巨核細胞白血病細胞系M07e評估3-Cl-AHPC抑制人髓性白血病細胞生長的能力。將這些細胞暴露于不同濃度的3-Cl-AHPC隨著時間的過去導致增殖抑制的逐漸增加(圖2A)。當使用0.5和1.0μM的3-Cl-AHPC濃度時這種生長抑制的逐漸增加伴隨著編程性細胞死亡的開始(圖2B)；當暴露于導致生長抑制的0.2μM 3-Cl-AHPC時，未注意到編程性細胞死亡的顯著增加(圖2B)。相比之下，tRA，RAR的有效激活劑，在這些細胞中不顯著抑制M07e增殖(圖2C)或誘導編程性細胞死亡。
Breitman等(Blood，57，1000-1004(1981))證明將tRA加入原代AML培養(yǎng)物導致APL(M3)細胞的分化但對其它由法國，美國和英國(FAB)分類系統(tǒng)(Bennett J.B.等，Ann.Intern.Med.103620-625(1985))分類的AML亞型沒有效果。因此，我們檢驗3-Cl-AHPC是否在不同F(xiàn)AB分類的骨髓胚細胞中誘導編程性細胞死亡(表1)。將這些細胞暴露于1μM3-Cl-AHPC導致在所有檢驗的11種原代培養(yǎng)物中編程性細胞死亡(＞80％)的誘導。代表性的結(jié)果在圖3A和3B中表示。然而，暴露于tRA在這些細胞中未誘導編程性細胞死亡(圖3A，B，C，D，E，F(xiàn)，G，H，和I)。檢驗3-Cl-AHPC對細胞增殖的影響(圖3J，K，L，M，和N)。3-Cl-AHPC抑制這些細胞60-90％的增殖，而tRA抑制約20-30％的生長(圖3J，K，L，M和N)。還研究3-Cl-AHPC在患者白血病胚細胞中誘導編程性細胞死亡的能力(圖3O)。在0.5μM下3-Cl-AHPC在60％白血病胚細胞中誘導編程性細胞死亡而在0.2和0.1μM注意到最少的編程性細胞死亡(圖3J，K，L，M，和N)。在骨髓胚細胞中3-Cl-AHPC-介導的編程性細胞死亡進一步通過隧道測定(tunnel assay)和流式細胞儀評估。用1μM 3-Cl-AHPC處理24小時導致分別來自患者1(圖4B)和患者10(圖4D)的白血病細胞的67％和80％編程性細胞死亡的細胞，而僅暴露于載體導致少于10％的編程性細胞死亡(圖4A和C)。在載體處理的細胞(圖4A和C)和3-Cl-AHPC-處理的細胞(圖4B和D)中編程性細胞死亡的細胞的百分比如下4A4％；4B67％；4C9％；4D80％。
表1患者特征患者號白血病類型1核型1 CML-胚細胞危象46，XY，t(9；22)(q34；q11.2)[20]2 AML-M1無中期3 AML-M047，XY，+8[15]/46XY[5]4 AML-M2， 46，XY，缺失(9)(q21.2q32)[8]/46XY[12]5 AML-M446，Y，add(X)(p22)，插入(2)(q12)，del(3)(q22)，插入(10)(q21)[20]6 AML-M546，XY，inv(16)(p13 q22)[5]/47，同上，+8[18]7 AML-M446，XX，inv(16)(p13q22)[9]/46，XX[11]8 AML-M146XX[20]9 AML-M346，XY，t(1517)(Q22；21)[20]10 M046，XX[20]11 M256-57，XX，+1，+2，缺失(4)(q31)，缺失(5)(q13，q33)×2，+6，+9，+11，+13，+14，+15，+22[CP20]1患者白血病細胞類型是按照FAB分類系統(tǒng)(Corbett，T.，等，Int.J.Pharmacognosy(Suppl.)33102-122(1995))分類。
3-Cl-AHPC抑制白血病細胞集落形成在存在和不存在3-Cl-AHPC下如上所述將獲自患者1的白血病細胞接種到甲基纖維素中。在14天生長后評估集落形成(圖5A)。3-Cl-AHPC抑制白血病集落形成，ED50為375nM，在600nM下完全抑制白血病集落形成(圖4A)。
3-Cl-AHPC抑制CFU-GM集落的形成在CFU-GM集落形成上檢驗3-Cl-AHPC對定向骨髓干細胞增殖的影響。完全抑制白血病集落形成的3-Cl-AHPC濃度僅導致CFU-GM集落形成的30％抑制(圖5B)。
caspase活性的3-Cl-AHPC誘導編程性細胞死亡與稱為caspase的特定半胱氨酸蛋白酶的激活有關(guān)(Woo，M.，等，Genes Devel.12806-819(1998)，和Wolf，B.B.，等，J.Biol.Chem.27420049-20052(1999))。用1μM 3-Cl-AHPC處理M07e分別導致caspase-2和-8活性約4倍的增加和caspase-6和-3活性3-倍和2.5-倍的增加(圖6A)。3-Cl-AHPC濃度降低至0.5μM導致較低的caspase激活，即caspase-2，3，6和8約2-倍的增加(圖6A)。
當將患者白血病細胞與1μM 3-Cl-AHPC溫育時，也注意到caspase的激活(圖6B)。Caspase-3在24小時和48小時分別具有8倍和14倍的最大激活。通過蛋白質(zhì)印跡也證明caspase-3的激活，顯示在24和48小時后無活性的caspase-3酶原水平減少3至4倍，(圖6C)，這與相關(guān)的caspase-3的激活一致(圖6B)。如與M07e細胞注意到的，將患者白血病胚細胞暴露于3-Cl-AHPC導致caspase-2(6-倍)，caspase-6(4-倍)和caspase-8(4-倍)的激活(圖6B)；還觀察到caspase-5和-9的兩倍激活(圖6B)。
Caspase介導的蛋白質(zhì)裂解可以導致它們的激活或失活(Widmann，C.等，J.Biol.Chem.，2737141-7147(1998))。在DNA合成和修復中起重要作用的PARP在編程性細胞死亡早期裂解(Wolf，B.B.，等，J.Biol.Chem.，27420049-20052(1999)；Widmann，C.等，J.Biol.Chem.，2737141-7147(1998)；和Vaux，D.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，932239-2244(1996))。3-Cl-AHPC處理M07e細胞和患者白血病胚細胞導致24小時之前116-Kd PARP快速裂解，以及85-kD片段的增強產(chǎn)生(圖7A和B)。
編程性細胞死亡是一個復雜過程，其在多重水平上受許多介質(zhì)調(diào)節(jié)(Lazebnik，Y.A.等，Nature，371346-347(1994)；Hsu，C.A.等，Blood，894470-4479(1997)；和Aravind，L.等.，Science，2911279-1284(2001))。取決于哪個成員具有支配作用，Bcl-2家族可以發(fā)揮促編程性細胞死亡或抗編程性細胞死亡作用(Gross，A.等，Genes Dev.131899-1911(1999))?？?編程性細胞死亡的Bcl-2和Mcl-1在惡性造血細胞中表達并且已經(jīng)顯示在細胞存活中起重要作用(Thomas，A.，等，Oncogene，121055-1062(1996)；Hanada，M.，等，Blood，821820-1828(1993)；和Zhou，P.，等，Blood，89630-643(1997))。
盡管患者的白血病細胞和M07e細胞都表達Bcl-2和Mcl-1，在3-Cl-AHPC-介導的編程性細胞死亡期間它們的表達沒有調(diào)節(jié)。Bcl-X是Bcl-2的遺傳同系物。Bcl-X基因通過可變剪接編碼兩種稱為Bcl-XL和Bcl-XS的蛋白質(zhì)(參見Boise，L.H.等，Cell，74597-608(1993))。盡管Bcl-XS是編程性細胞死亡的有效誘導劑，Bcl-XL抑制編程性細胞死亡(Boise，L.H.等，Cell，74597-608(1993))。M07e細胞和患者白血病細胞的蛋白質(zhì)印跡證明Bcl-XL但沒有Bcl-XS的表達(圖8)。用1μM 3-Cl-AHPC處理細胞導致Bcl-XL裂解成18-kD的產(chǎn)物(圖8A)。先前的研究發(fā)現(xiàn)Bcl-XL的裂解和隨后18-kD產(chǎn)物的產(chǎn)生是caspase-3激活的結(jié)果(Fujita，N.等，Oncogene 171293-1307(1998))。通過caspase-3抑制劑ZVAD-fmk抑制caspase-3活性抑制Bcl-XL裂解(圖8B)。
在3-Cl-AHPC-介導的編程性細胞死亡期間MAPK途徑的激活有絲分裂原激活的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)途徑的激活與許多細胞類型中編程性細胞死亡的誘導有關(guān)(Franklin，R.A.等，Leukemia，142019-2034(2000)；和Jarpe，M.B.等，Oncogene，171475-1482(1998))。已經(jīng)觀察ERK，p38，和JNK激活但它們在編程性細胞死亡中的作用仍然不清楚(Wang，X.等，J.Biol.Chem.，27539435-39443(2000)；Tournier，C.等，Science，288870-874(2000)；和Davis，R.J.，Cell，103239-252(2000))。用AHPN處理HL-60R人白血病細胞系導致p38和JNK激活(Hsu，C.A.等，Blood，894470-4479(1997))。因此，檢驗3-Cl-AHPC是否激活M07e細胞和患者白血病細胞中任何一種或所有這三種MAPK途徑以及它們在3-Cl-AHPC-介導的編程性細胞死亡中的作用。3-Cl-AHPC處理導致ERK，p38和JNK激酶的激活(圖9A-J)。p38和ERK的激活要求caspase激活，如泛caspase抑制劑ZVAD-fmk抑制它們被3-Cl-AHPC激活的能力所證明(圖10A，和B)。JNK激活不受ZVAD-fmk抑制，提示它們的激活不依賴于caspase。研究這些激酶在3-Cl-AHPC-介導的編程性細胞死亡中潛在作用。分別通過p38的抑制劑PD169316和ERK的抑制劑PD98059來抑制3-Cl-AHPC-介導的p38和ERK激活未抑制或增強M07e或患者白血病細胞的3-Cl-AHPC-介導的編程性細胞死亡。然而，抑制p38和JNK激活的高PD169316(≥20μM)抑制20％的3-Cl-AHPC-介導的編程性細胞死亡，提示JNK激活可能為最佳3-Cl-AHPC-介導的編程性細胞死亡所需(圖10A和B)。
使用靜脈內(nèi)移植到C57BI/6小鼠中的鼠AML 1498細胞來評估AML細胞體內(nèi)生長的3-Cl-AHPC抑制。為了評估針對AML的治療潛在活性，已經(jīng)證實鼠AML 1498/C57BI6同系模型(syngeneic model)(Bradner，W.T.等，Cancer Res.26375-390(1966))。用總劑量為140或115mg的3-Cl-AHPC處理小鼠導致3.3對數(shù)細胞殺死，存活持續(xù)時間加倍(表2)。在4天的時間內(nèi)用140mg/kg總劑量的3-Cl-AHPC處理小鼠導致17％的重量損失和無動物死亡(表2)，而同等有效的115mg的總劑量導致6％的重量損失。結(jié)果在表2中總結(jié)。
表23-Cl-AHPC處理AML攜帶小鼠
a)白血病小鼠壽命提高百分比(％ILS)(T-C)/C×100；；其中C＝對照組死亡的中值日，T＝處理組死亡的中值日。
來自具有各種FAB亞型的患者的AML細胞顯示對3-Cl-AHPC的敏感性。3-Cl-AHPC抑制M07e細胞需要0.2μM的濃度，而誘導編程性細胞死亡需要0.5μM。類似地，在患者白血病細胞中誘導編程性細胞死亡需要0.5μM 3-Cl-AHPC。另外，3-Cl-AHPC抑制白血病集落形成，IC50為375nM。集落形成的完全抑制出現(xiàn)在600nM。還評估3-Cl-AHPC抑制來自人和小鼠骨髓中嗜中性/單核細胞系(CFU-GM)的正常造血集落形成細胞的能力。3-Cl-AHPC與人CFU-GM相比對小鼠具有大30倍的毒性。小鼠中的IC90值為315-794nM，而人耐受高得多水平的3-Cl-AHPC(IC90＞15μM)。
如許多參數(shù)所證明，M07e和患者白血病細胞暴露于3-Cl-AHPC導致編程性細胞死亡。在與3-Cl-AHPC溫育后用吖啶黃將細胞染色顯示完好的質(zhì)膜但是與編程性細胞死亡相關(guān)的核斷裂特征。通過DNA片段的末端標記進一步證明編程性細胞死亡。流式細胞儀證明多于80％的患者白血病細胞經(jīng)歷編程性細胞死亡。
3-Cl-AHPC誘導癌細胞的編程性細胞死亡。
使用4，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色來研究3-Cl-AHPC在各種癌細胞系中的編程性細胞死亡作用，所述癌細胞包括前列腺癌LNCaP，肺癌NCI-H460，和乳腺癌ZR-75-1和MDA-MB231細胞。結(jié)果顯示3-Cl-AHPC有效地誘導這些癌細胞系的編程性細胞死亡(圖11)。一條非常確定的編程性細胞死亡途徑涉及線粒體。細胞色素c專門存在于線粒體中并且響應各種編程性細胞死亡刺激從線粒體中釋放。為了確定3-Cl-AHPC-誘導的編程性細胞死亡是否涉及線粒體功能的調(diào)節(jié)，使用Rh123研究它對線粒體膜電勢(Δψm)的影響。3-Cl-AHPC誘導具有Δψm損失的細胞百分比的顯著增加(圖12)。因此，3-Cl-AHPC-誘導的癌細胞的編程性細胞死亡部分通過Δψm的破壞介導。
在圖11中，用10-6M 3-Cl-AHPC處理指示的癌細胞，胰蛋白酶化，用PBS洗滌，用3.7％多聚甲醛固定，并用含有100μg/ml無DNA酶的RNA酶A的50μg/ml DAPI染色以通過熒光顯微鏡顯色。使用熒光顯微鏡在每個樣品中在至少400個細胞中計數(shù)具有典型編程性細胞死亡的核形態(tài)，包括核斷裂和凝聚的編程性細胞死亡的細胞數(shù)量。在圖12中，用10-6M 3-Cl-AHPC處理指示的癌細胞，胰蛋白酶化，用PBS洗滌，用3.7％多聚甲醛固定，并用含有100μg/ml無DNA酶的RNA酶A的50μg/ml DAPI染色將核顯色并通過熒光顯微鏡檢查。使用熒光顯微鏡在每個樣品中在至少400個細胞中計數(shù)具有典型編程性細胞死亡的核形態(tài)，包括核斷裂和凝聚的編程性細胞死亡的細胞數(shù)量。
3-Cl-AHPC抗乳腺癌細胞的體外功效在表3中證明3-Cl-AHPC誘導許多乳腺癌細胞中細胞死亡的能力，其表示導致50％細胞死亡(ED50)的tRA或3-Cl-AHPC的濃度。結(jié)果顯示3-Cl-AHPC比tRA在殺死乳腺癌細胞方面更有活性。低濃度的3-Cl-AHPC能夠殺死乳腺癌細胞，而甚至10μM tRA的濃度未殺死細胞。如在表3中進一步證明，3-Cl-AHPC在多種完全抗tRA-介導的生長抑制的乳腺癌細胞系(MDA-MD-231，MDA-MB-468)中誘導細胞死亡。
表3反式-RA和3-Cl-AHPC對人乳腺癌細胞中編程性細胞死亡的誘導的影響ED50(μM)細胞類型反式-RA*3-Cl-AHPCMCF-7 ＞10 0.85T47-D ＞10 0.91ZR-75 ＞10 0.70MDA-MB-231＞10 0.65MDA-MB-468＞10 0.71*＜5％編程性細胞死亡3-Cl-AHPC抗人急性髓性白血病細胞的原代培養(yǎng)物的體外功效。
3-Cl-AHPC在獲自患者的人急性髓性白血病細胞(AML)的原代培養(yǎng)物中誘導細胞死亡(編程性細胞死亡)。這些人AML細胞抗tRA(圖13)。沒有白血病是急性前髓細胞白血病，但其它類型的已知抗常規(guī)類維生素A的分化和抗增殖作用的AML。如圖13所示，3-Cl-AHPC抑制增殖并誘導在這些白血病細胞樣品中的編程性細胞死亡，而tRA無作用。
3-Cl-AHPC抑制乳腺癌的體內(nèi)生長使用同系小鼠乳腺和人乳腺癌SCID異種移植模型檢測3-Cl-AHPC抑制乳腺癌細胞體內(nèi)生長的能力。3-Cl-AHPC在雌性C3H小鼠中抑制小鼠乳腺癌16/C的能力在表4中顯示。與AHPN相比，3-Cl-AHPC誘導最小毒性，如所小鼠重量損失所證明，并且它抑制80％的腫瘤生產(chǎn)(T/C＝20％，其中T是治療組中的腫瘤體積，C是對照組的腫瘤體積)。
表4.
在同系小鼠中小鼠乳腺癌16/c的AHPN和3-Cl-AHPC抑制
另外，3-Cl-AHPC處理用人MX-1乳腺癌細胞移植的SCID小鼠導致腫瘤生長的70％抑制，動物毒性最小(無動物死亡并且體重損失小于4％)(表5)。因此，3-Cl-AHPC符合國家癌癥研究院對具有抗腫瘤活性的化合物的定義。
表5在SCID小鼠中MX-1人乳腺癌生長的3-Cl-AHPC抑制。
似乎通過單獨引用作為參考，所有出版物，專利和專利文獻結(jié)合于此作為參考。參考各種具體和優(yōu)選的實施方案和技術(shù)，已經(jīng)描述本發(fā)明。然而，應當理解在保持在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的同時可以進行許多變化和改進。
權(quán)利要求
1.具有下式(I)的化合物或其藥用鹽 其中R1是C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，鹵素，鹵代C1-10烷基，C1-10烷氧基，(C1-10烷基)巰基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烯基，C6-30多環(huán)烷基，C6-30多環(huán)烯基，C3-8雜環(huán)烷基，C6-30多雜環(huán)烷基，C3-8雜環(huán)烯基，C3-30多雜環(huán)烯基，芳基，雜芳基，(C1-10烷基)-C(O)-，(C3-8環(huán)烷基)-C(O)-，(C3-8環(huán)烯基)-C(O)-，(C3-8雜環(huán)烷基)-C(O)-，或(C3-8雜環(huán)烯基)-C(O)-；其中環(huán)狀R1任選地被一個或多個C1-10烷基取代；R2是氫，羥基，-SH，氨基，-CN，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14，-C(＝O)R14，-C(＝O)N(R14)2，-N(R14)C(＝O)R14，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羥基)C1-10亞烷基-，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(異羥肟酸)，或肟；R3是氫，C1-10烷基，羥基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14(羧酸)，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羥基)C1-10亞烷基，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(異羥肟酸)，羰基肟，氟，氯，溴，碘，-CF3或硝基；或者R1和R3與它們連接的環(huán)一起可以形成多環(huán)基團，其可以是完全飽和的，部分飽和的或芳族的；R4是 或 其中每個R5獨立地是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基；R6，和R8獨立地是氫，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基；每個R7獨立地是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基，或者與相同碳原子連接的兩個R7基團或R7和R8可以是氧代(＝O)；R9是-COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，-C(O)-NHOR14，噻唑亞烷二酮，環(huán)庚三烯酚酮，四唑，硝基，-(CH2)jOR15，或-N-C(NH)-N(R15)2；R10和R11獨立地是S，N，CH，或CR7；R12是-C(R16)＝C(R16)(R9)，芳基-R9，或2-環(huán)丙基-R9，其中每個R16獨立地是氫或氟；R13選自S，O，NH，和N(C1-10烷基)，N(芳基)；R14是氫，(C1-25)烷基或芳基；R15是氫，(C1-10烷基)-C(O)-，或(芳基)-C(O)-；j是1-10；并且n和m獨立地為0，1，2，或3；其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，和R8的任何烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，多環(huán)烷基，多環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，多雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，多雜環(huán)烯基，芳基，或雜芳基任選地被一個或多個，如1，2，3或4個取代基取代，所述取代基獨立地選自氧代(＝O)，鹵素，-OH，-CN，-NO2，-CF3，-OCF3，-S(O)0-2C1-6烷基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基-NRaRb，苯基，C1-8烷酰基，-NRaRb，-C(＝O)NRaRb，或-SO2NNRaRb；其中每個Ra和Rb獨立地是氫，C1-6烷基，C1-6烷?；珻1-6烷氧羰基，芳基，(芳基)C1-8亞烷基-，芳基羰基，或芳氧基羰基；或Ra和Rb與它們連接的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，或硫代嗎啉代環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是支鏈烷基，直鏈烷基，多環(huán)烷基，多環(huán)烯基，雜多環(huán)烷基，或雜多環(huán)烯基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是金剛烷基，二環(huán)辛基，二環(huán)辛烯基，氮雜-二環(huán)辛基，或氮雜-二環(huán)辛烯基。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項的化合物，其中R1是金剛烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物，其中R2是羥基，-COOR14，-C(＝O)CH3，或-SH。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項的化合物，其中R2是羥基。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物，其中R3是氫，甲基，乙基，氯，溴，氟或-CF3。
8.權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物，其中R3是氫，或甲基。
9.權(quán)利要求1-8中任何一項的化合物，其中R4是 或
10.權(quán)利要求1-9中任何一項的化合物，其中R5和R6獨立地是氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2，或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
11.權(quán)利要求1-10中任何一項的化合物，其中R5和R6獨立地是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
12.權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物，其中R5和R6獨立地是氫，甲基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
13.權(quán)利要求1-12中任何一項的化合物，其中R5和R6之一是氫，另一個是甲基，氯，溴，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
14.權(quán)利要求1-13中任何一項的化合物，其中R7是氫，甲基，乙基，烷氧基，氯，溴，氟，或-CF3。
15.權(quán)利要求1-14中任何一項的化合物，其中R7和R8獨立地是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，-O(CH2)3-NHRa，氯，溴，或氟。
16.權(quán)利要求1-15中任何一項的化合物，其中R7和R8獨立地是氫，甲基，-O(CH2)3-NH-C(＝O)CH3，氯，溴，或氟。
17.權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物，其中R7和R8獨立地是氫，甲基，或氯。
18.權(quán)利要求1-17中任何一項的化合物，其中R9是-COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，或-C(O)-NHOR14。
19.權(quán)利要求1-18中任何一項的化合物，其中R9是-COOR14。
20.權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物，其中R10和R11獨立地是N，CH或CR7。
21.權(quán)利要求1-20中任何一項的化合物，其中R10和R11獨立地是CH或CR7。
22.權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物，其中R12是-C(H)＝C(H)(R9)，或芳基-R9。
23.權(quán)利要求1-22中任何一項的化合物，其中R13是NH，或N(C1-10烷基)。
24.權(quán)利要求1-23中任何一項的化合物，其中R14是氫，或烷基。
25.權(quán)利要求1-24中任何一項的化合物，其中R14是氫，或-(CH2)iMe，且i是0-22。
26.權(quán)利要求1-25中任何一項的化合物，其中R14是氫，甲基，或乙基。
27.權(quán)利要求1-26中任何一項的化合物，其中含有下式(II) 其中R1是多環(huán)烷基，例如，金剛烷基，R2是-OH，R4是 或 R12是-C(H)＝C(H)-C(＝O)OR14，其中R14是氫或乙基；并且R5和R6獨立地是氫，甲基，甲氧基，氯，或氟。
28.權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物，其中R12是E-異構(gòu)體。
29.權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物，其中R3是-CF3。
30.權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其藥用鹽
31.權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其藥用鹽
32.權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其藥用鹽
33.權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其藥用鹽
34.一種治療哺乳動物中癌癥的方法，其包含將癌細胞與有效降低所述癌細胞生存力的權(quán)利要求1-33中任何一項的化合物接觸。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述癌是肺癌，乳腺癌，前列腺癌，或白血病。
36.權(quán)利要求34或35的方法，其中所述白血病是急性淋巴細胞性白血病，急性髓性白血病，或慢性髓性白血病。
37.一種在哺乳動物中誘導編程性細胞死亡、調(diào)節(jié)caspase活性、或誘導細胞死亡的方法，其包含將靶細胞與有效誘導編程性細胞死亡、調(diào)節(jié)caspase活性、或誘導靶細胞細胞死亡的權(quán)利要求1-33中任何一項的化合物接觸。
38.權(quán)利要求1-33中任何一項的化合物在醫(yī)學治療中的應用。
39.權(quán)利要求1-33中任何一項的化合物在制備用于治療哺乳動物中癌癥的藥物中的應用。
40.權(quán)利要求39的應用，其中所述癌癥是肺癌，乳腺癌，前列腺癌，或白血病。
41.權(quán)利要求39或40的應用，其中所述白血病是急性淋巴細胞性白血病，急性髓性白血病，或慢性髓性白血病。
42.權(quán)利要求1-33中任何一項的化合物在制備用于在哺乳動物中誘導編程性細胞死亡、調(diào)節(jié)caspase活性、或誘導細胞死亡的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供化合物，其是編程性細胞死亡或細胞周期停滯居先的編程性細胞死亡的誘導劑或抑制劑。另外，本發(fā)明提供藥物組合物和方法，其用于治療患有白血病或其它形式的癌癥的哺乳動物或用于治療由細胞編程性細胞死亡導致的疾病癥狀。4－[3－(1－金剛烷基)－4－羥基苯基]－3－氯肉桂酸(3－Cl－AHPC)。
文檔編號C07C65/105GK1659130SQ02827706
公開日2005年8月24日 申請日期2002年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者M·I·道森, J·A·豐塔納, 張曉坤, M·萊德, 鐘靈, P·霍布斯 申請人:伯哈姆學院, 斯坦福國際研究所, 分子醫(yī)學研究所, 以俄勒岡州立大學的名義通過州高等教育委員會代理的俄勒岡州, 韋恩州立大學, 退伍軍人事務部