專利名稱：作為cxc趨化因子受體拮抗劑的3,4－二取代的馬來酰亞胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的馬來酰亞胺化合物，含有該化合物的藥物組合物，以及該化合物在治療CXC趨化因子介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
趨化因子是許多種細(xì)胞釋發(fā)出的趨化性細(xì)胞因子，用以將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞吸引到發(fā)炎和腫瘤生長的部位。有兩大類趨化因子CXC趨化因子和CC趨化因子。該分類取決于頭兩個半胱氨酸是被單個氨基酸分開(CXC趨化因子)，還是彼此相鄰(CC趨化因子)。CXC趨化因子包括白介素-8(IL-8)、嗜中性白細(xì)胞活化蛋白-1(NAP-1)、嗜中性白細(xì)胞活化蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趨化因子包括RANTES、MIP-1α、MIP-2β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白。趨化因子家族的各個成員已知被至少一種趨化因子受體結(jié)合，其中CXC趨化因子一般被多種CXCR類受體結(jié)合，而CC趨化因子則被多種CCR類受體結(jié)合。例如，IL-8是被CXCR-1和CXCR-2受體結(jié)合。
因?yàn)镃XC-趨化因子促進(jìn)嗜中性白細(xì)胞的累積和活化，所以這些趨化因子與許多急性和慢性炎癥有關(guān)，包括牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。Baggiolini et al.，F(xiàn)EBS Lett.307，97(1 992)；Miller et al.，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim et al.，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz et al.，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller et al.，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnelyet al.，Lancet 341，643(1993).
包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在內(nèi)的ELRCXC趨化因子(Strieter等，1995 JBC 270P 27348-57)還與誘發(fā)腫瘤血管生成(新血管生長)有關(guān)。所以這些趨化因子據(jù)信都是通過結(jié)合到7跨膜G-蛋白偶合的受體CXCR2(也稱作IL-8RB)上發(fā)揮其作用，而IL-8還與CXCR1(也稱作IL-8RA)結(jié)合。因此，它們的血管生成活性是由于結(jié)合并激活鄰近血管中表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)表面上的CXCR2，而且IL-8可能還結(jié)合并激活CXCR1。
很多不同類型的腫瘤都顯示出產(chǎn)生ELRCXC趨化因子，而且它們的產(chǎn)生與一種更具攻擊性的表型(Inoue等，2000 clin.CancerRes.6p.2104-2119)和不良的預(yù)后(Yoneda等，1998 J.Nat.CancerInst.90 p.447-454)相關(guān)。趨化因子是強(qiáng)有力的趨化性因子，而且ELRCXC趨化因子已顯示會誘發(fā)EC趨化性。因此，這些趨化因子多半會誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞朝向其在腫瘤內(nèi)的產(chǎn)生位點(diǎn)的趨化作用。這可能在腫瘤誘發(fā)血管生成中是一個關(guān)鍵步驟。CXCR2抑制劑或者CXCR2與CXCR1的雙重抑制劑會抑制ELRCXC趨化因子的血管生成活性，從而阻斷腫瘤的生長。這種抗腫瘤活性已經(jīng)由對于IL-8(Arenberg等，1996，J.Clin.Invest.97 p.2792-2802)、ENA-78(Arenberg等，1998，J.ClinInvest 102p 465-72)和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Bilolgy2000 67 p53-62)的抗體得到證實(shí)。
很多腫瘤細(xì)胞還顯示出表達(dá)CXCR2，因此腫瘤細(xì)胞當(dāng)分泌ELRCXC趨化因子時(shí)也可以刺激其自身的生長。于是，除了減少血管生成之外，CXCR2的抑制劑可以直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。
因此，CXC-趨化因子受體代表了發(fā)展新的消炎和抗腫瘤藥物的有希望的對象。
仍然需要能夠調(diào)制在CXC-趨化因子受體上的活性的化合物。例如，與IL-8的產(chǎn)生增多(這是嗜中性白細(xì)胞和T細(xì)胞亞組進(jìn)入發(fā)炎部位的趨化性和腫瘤生長的原因)有關(guān)的病癥將會因作為IL-8受體結(jié)合抑制劑的化合物受益。
發(fā)明概要本發(fā)明提供式(1)表示的新穎化合物
或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R1、A和B的定義如下。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動物中α-趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對需要治療的患者施用治療有效量的至少一種(通常是一種)式(1)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供一種治療哺乳動物中由趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中該趨化因子與CXCR2和/或CXCR1受體相結(jié)合，所述方法包括對需要治療的患者施用治療有效量的至少一種(通常是一種)式(1)化合物。
本發(fā)明還提供一種治療哺乳動物中由趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中該趨化因子與CXC受體結(jié)合，所述方法包括對需要治療的患者施用治療有效量的至少一種(通常是一種)式I化合物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，該方法包括向患者施用有效數(shù)量的至少一種(通常是一種)式I化合物。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，該方法包括向患者施用有效數(shù)量的至少一種(通常是一種)式I化合物，并施用至少一種已知的抗癌藥物和/和放射治療。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，該方法包括向患者施用有效數(shù)量的至少一種(通常是一種)式I化合物，并施用至少一種已知的抗癌藥物和/或放射治療，其中該抗癌藥物是選自烷化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生成藥和甾族化合物(包括合成的類似物)，以及合成藥物。
本發(fā)明還提供一種治療癌癥的方法，包括向需要治療的患者同時(shí)或順序地施用治療有效量的(a)至少一種(通常是一種)式I化合物，和(b)至少一種選自以下的抗癌藥物微管作用劑、抗腫瘤藥、抗血管生成藥、VEGF受體激酶抑制劑、對抗VEGF受體的抗體、干擾素，以及放療。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，該方法包括向患者施用至少一種(通常一種)式I化合物和與其組合的至少一種(通常一種)抗腫瘤藥，該抗腫瘤藥是選自吉西他濱、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺和長春新堿。
本發(fā)明還提供一種治療癌癥的方法，包括同時(shí)或順序地施用有效數(shù)量的(a)至少一種(通常一種)式(I)化合物，和(b)微管作用劑(例如紫杉醇)。
本發(fā)明還提供一種治療需要這種治療的患者的癌癥的方法，包括向該患者施用治療有效量的(a)至少一種(通常一種)式I化合物及同時(shí)或順序施用的(b)至少一種(通常一種)選自以下的藥物(1)抗腫瘤藥，(2)微管作用劑，和(3)抗血管生成藥。
本發(fā)明還提供一種抑制需要治療的患者中血管生成的方法，該方法包括對患者施用有效數(shù)量的至少一種(通常一種)式I化合物。
本發(fā)明還提供一種抑制需要治療的患者中血管生成的方法，該方法包括對患者施用有效數(shù)量的至少一種(通常一種)式I化合物，其中腫瘤類型是黑素瘤、胃癌或非小細(xì)胞肺癌。
本發(fā)明還提供一種抑制需要治療的患者中血管生成的方法，該方法包括對患者施用有效數(shù)量的至少一種(通常一種)式I化合物，并施用至少一種已知的抗癌藥物和/或放射治療。
本發(fā)明還提供一種抑制需要治療的患者中血管形成的方法，該方法包括對患者施用有效數(shù)量的至少一種(通常一種)式I化合物，并施用至少一種已知的抗癌藥物和/或放射治療，其中該抗癌藥是選自烷化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生成藥和甾族化合物(包括合成的類似物)，以及合成藥物。
本發(fā)明還提供一種抑制需要治療的患者中血管生成的方法，該方法包括向患者施用有效數(shù)量的至少一種(通常一種)式I化合物，并施用至少一種已知的抗癌藥物和/或放射治療，其中該抗癌藥物是選自烷化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生成藥和甾族化合物(包括合成的類似物)及合成藥物，該抗血管生成藥是選自馬產(chǎn)馬司他、AG 3340、Co1-3、新伐司他、BMS-275291、沙利度胺、角鯊胺、內(nèi)皮生長抑素、SU-5416、SU-6668、干擾素-α、抗-VEGF抗體、EMD121974、CAI、白介素-12、IM 862、血小板因子-4、Vitaxin(整合素αvβ3單抗)、血管生長抑素、蘇拉明、TNP-470、PTK-787、ZD-6474、ZD-101、Bay 129566、CGS 27023A、VEGF受體激酶抑制劑、泰索帝和泰素(紫杉醇注射液)。
本發(fā)明還提供一種抑制需要治療的患者中血管生成的方法，該方法包括向患者施用有效數(shù)量的至少一種(通常一種)式I化合物，并施用至少一種已知的抗血管生成化合物。
本發(fā)明還提供一種抑制需要治療的患者中血管生成的方法，該方法包括對患者施用治療有效量的至少一種(通常一種)式I化合物，并施用至少一種已知的抗血管生成化合物，其中該已知的抗血管形成化合物是選自馬立馬司他、AG3340、Co1-3、新伐司他、BMS-275291、沙利度胺、角鯊胺、內(nèi)皮生長抑素、SU-5416、SU-6 68 8、干擾素-α、抗-VEGF抗體、EMD121974、CAI、白介素-12、IM862、血小板因子-4、Vitaxin、血管生成抑素、蘇拉明、TNP-470、PTK-787、ZD-6474、ZD-101、Bay 129566、CGS 27023A、VEGF受體激酶抑制劑、泰索帝和泰素(紫杉醇注射液)。
本發(fā)明還提供一種治療需要治療的患者的以下疾病的方法齒齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟(jì)肉瘤伴生病毒和動脈粥樣硬化，該方法包括向患者施用治療有效量的至少一種(通常一種)式I化合物。
本發(fā)明還提供一種對于需要治療的患者治療血管生成性眼病(例如眼炎，如眼色素層炎，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病、黃斑變性(優(yōu)選濕型)和角膜新血管形成)的方法，該方法包括對患者施用有效數(shù)量的至少一種(通常一種)式I化合物。
本發(fā)明還提供一種對需要治療的患者治療以下疾病的方法牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸道疾病、關(guān)節(jié)炎、腸炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭陰性膿毒癥、毒性休克綜合癥、中風(fēng)、心腎再灌注損傷、血管球性腎炎、血栓形成、阿爾茨海默病、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植排斥、瘧痰、急性呼吸窘迫綜合癥、延遲型超敏反應(yīng)、動脈粥樣硬化、腦與心臟缺血、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松、齒齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV(即，艾滋病)、卡波濟(jì)肉瘤伴隨病毒、腦膜炎、囊性纖維變性、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢、多器官機(jī)能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、手術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、超敏反應(yīng)、結(jié)晶誘發(fā)關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性竇炎、血管形成眼病、眼炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性(優(yōu)選濕型)和角膜新血管形成、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣道阻塞、氣道反響過強(qiáng)、支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、肺原性心臟病、咳嗽、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、膨脹過度、血氧過少、組織內(nèi)氧過多誘發(fā)的炎癥、缺氧、手術(shù)性肺體積減小、肺纖維變性、肺動脈高血壓、右心室肥大、與連續(xù)非臥床腹膜透析(CAPD)有關(guān)的腹膜炎、粒細(xì)胞埃立克體病、類肉瘤病、小氣道病、通風(fēng)與血流灌注比值失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精中毒肝病、狼瘡、燒傷治療、牙周炎、移植物再灌注損傷和早期移植，所述方法包括對患者施用有效數(shù)量的至少一種(通常一種)式I化合物。
本發(fā)明還提供一種對需要治療的患者治療趨化因子(即，CXC趨化因子)介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對患者施用至少一種(通常一種)式I化合物和與其組合的至少一種(通常一種)可用于治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的其它藥物(例如，藥品，藥劑或治療劑)。
本發(fā)明還提供一種對需要治療的患者治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對患者施用至少一種(通常一種)式I化合物和與其組合的至少一種(通常其它藥物(例如，藥品、藥劑或治療劑)，該藥物是選自a)抗風(fēng)濕疾病調(diào)修藥物；b)非甾類消炎藥；c)COX-2選擇性抑制劑；d)COX-1抑制劑；e)免疫抑制劑；f)甾族化合物；g)生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；和
h)其它消炎藥或可用于治療趨化因子介導(dǎo)疾病的治療藥物。
本發(fā)明化合物還提供一種對需要治療的患者治療肺部疾病(例如COPD、哮喘或囊性纖維變性)的方法，該方法包括對患者施用治療有效數(shù)量的至少一種(通常一種)式I化合物和與其組合的至少一種(通常一種)化合物，該化合物是選自糖皮質(zhì)類固醇、5-脂氧合酶抑制劑、β-2腎上腺素受體激動劑、毒蕈堿樣M1拮抗劑、毒蕈堿樣M3拮抗劑、毒蕈堿樣M2激動劑、WK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱氨酸白三烯拮抗劑、支氣管擴(kuò)張藥、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組胺H1拮抗劑、組胺H3拮抗劑、多巴胺激動劑、腺苷A2激動劑、NK1和NK2拮抗劑、GABA-b激動劑、傷害感受肽激動劑、祛痰藥、粘液溶解藥、減充血藥、抗氧化劑、抗-IL-8抗體、抗-IL-5抗體、抗-IgE抗體、抗-TNF抗體、IL-10、粘連分子抑制劑和生長激素。
本發(fā)明還提供一種治療需要治療的患者中多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括對患者施用治療有效量的至少一種(通常一種)式I化合物和與其組合的選自乙酸格拉默、糖皮質(zhì)類固醇、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、趨化因子抑制劑和CB2-選擇性抑制劑。
本發(fā)明還提供一種治療需要治療的患者中多發(fā)性硬化癥的方法，該方法包括對患者施用治療有效量的至少一種(通常一種)式I化合物和與其組合的選自氨甲蝶呤、環(huán)胞菌素、來氟米特、抑氮磺吡啶、倍他米松、β-干擾素、乙酸格拉默、潑尼松、etonercept和英夫利昔單抗。
本發(fā)明還提供一種治療需要治療的患者中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括對患者施用治療有效量的至少一種(通常一種)式I化合物和與其組合的至少一種(通常一種)化合物，后者是選自COX-2抑制劑、COX抑制劑、免疫抑制劑(例如氨甲蝶呤、環(huán)胞菌素、來氟米特和柳氮磺吡啶)、甾族化合物(例如倍他米松、可的松和地塞米松)、PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑、糖皮質(zhì)類固醇、趨化因子抑制劑、CB2-選擇性抑制劑，以及適應(yīng)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它類別的化合物。
本發(fā)明還提供一種治療需要治療的患者中的中風(fēng)和心臟再灌注損傷的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的至少一種(通常一種)式I化合物和與其組合的至少一種化合物，后者是選自溶栓藥(例如，替奈普酶、TPA、阿替普酶)、抗血小板藥(例如血小板表面糖蛋白IIb/IIIa)、拮抗劑(例如阿昔單抗和eftiifbatide)、抗凝血劑(如肝素)以及適應(yīng)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它化合物。
本發(fā)明還提供一種治療需要治療的患者中的中風(fēng)和心臟再灌注損傷的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的至少一種(通常一種)式I化合物和與其組合的選自替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔單抗、eftiifbatide和肝素的至少一種化合物。
本發(fā)明還提供一種治療需要治療的患者的牛皮癬的方法，該方法包括向患者施用治療有效量的至少一種(通常一種)式I化合物和與其組合的選自免疫抑制劑(例如氨甲蝶呤、環(huán)胞菌素、來氟米特和柳氮磺吡啶)、甾族化合物(例如倍他米松)和抗-TNF-α化合物(例如etonercept和英夫利昔單抗)的至少一種化合物。
本發(fā)明還提供含有至少一種(通常一種)式I化合物和一種可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其中含有至少一種(通常一種)式I化合物和以上公開的至少一種(通常一種)其它試劑、藥物、抗體和/或抑制劑，以及一種可藥用的載體。
優(yōu)選實(shí)施方案詳述除非另外說明，以下定義適用于整篇說明書和權(quán)利要求。不管一個名詞是使用其本身還是與其它名詞結(jié)合使用，這些定義均適用。因此，“烷基”的定義既適用于“烷基”，也適用于“烷氧基”等的“烷基”部分。
當(dāng)任何變量(例如芳基、R2)在任何組分中出現(xiàn)一次以上時(shí)，每次出現(xiàn)時(shí)它的定義與它在其它每次出現(xiàn)時(shí)的定義無關(guān)。另外，取代基和/或變量的組合只是在該組合形成穩(wěn)定化合時(shí)才是容許的。
“有效數(shù)量”是指治療上可接受的數(shù)量(即，該數(shù)量提供所希望的治療效果)。
“至少一種”是指一種或多種(例如1-3、1-2或1種)。
“組合物”包括其中含有特定數(shù)量的特定組分的產(chǎn)物，以及由特定數(shù)量的特定組分的結(jié)合直接或間接形成的任何產(chǎn)物。
用來描述本發(fā)明治療方法中式I化合物與其它藥物一起給藥的“與其組合”，是指式I化合物與其它藥物在分別的劑型中順序或同時(shí)給藥，或者在同一劑型中同時(shí)給藥。
“哺乳動物”包括人類，并且優(yōu)選指人類。
“一個多個”意味著至少一個(例如1-3、1-2或1)。
“患者”包括人和其它哺乳動物，優(yōu)選人。
“前藥”表示通過例如在血液中水解，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成以上化學(xué)式母體化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，以及Edward B.Roclre編著的Bioreversible Carriers in DurgDesign，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中有充分的討論，這兩本書均在本文引用作為參考。
“烷基”是指有1-20個碳原子、優(yōu)選1-12個碳原子，更優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基的定義如上。烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧原子。
“鏈烯基”是指有至少一個碳-碳雙鍵和2-20個碳原子、優(yōu)選2-12個碳原子、更優(yōu)選2-6個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。鏈烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指有至少一個碳-碳三鍵和2-15個碳原子、優(yōu)選2-12個碳原子、更優(yōu)選2-4個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”指芳族單環(huán)系或其中至少一個環(huán)是芳族環(huán)的多環(huán)系，含有約6-14個碳原子，優(yōu)選含6-10個碳原子。合適的芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、萘基、茚基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、蒽基和芴基。芳基可以是未被取代的或者被獨(dú)立選自以下基團(tuán)的一、二或三個取代基取代低級烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羧基、羧烷基、甲酰胺、疏基、硫氫基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、磺基、磺酰氨基、芳基和雜芳基。
“芳烷基”是指與如以定義的烷基鍵合的如上定義的芳基，其中烷基與母體部分結(jié)合。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、苯乙基和萘甲基。
“環(huán)烷基”是指有3-10(例如3-7)個碳原子、優(yōu)選5-10個碳原子、更優(yōu)選5-7個碳原子，并且有1-3個環(huán)的飽和碳環(huán)。環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基和金剛烷基。
“環(huán)烷基烷基”是指通過烷基與母體部分結(jié)合的環(huán)烷基。非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)己基甲基。
“環(huán)烯基”是指含有3-10個碳原子，優(yōu)選5-10個碳原子，并且有至少一個碳-碳雙鍵的非芳族單或多環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)有5-7個碳原子。環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和降冰片烯基。
“氟烷基”表示被一或多個氟原子取代的直鏈或支鏈飽和烴鏈(例如，含1-20個碳原子的碳鏈)。
“鹵基”是指氟、氯、溴或碘基。
“鹵代烷基”是指其中烷基上的一或多個氫原子被以上定義的鹵基取代的以上定義的烷基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“雜芳基”是指5-14、優(yōu)選5-10元的單獨(dú)的或苯并稠合的芳香環(huán)，其中含有獨(dú)立選自-O-、-S-和-N＝的1-3個雜原子，條件是該環(huán)不具有相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜芳基含5-6個環(huán)原子。雜芳基的氮原子可以任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。雜芳基可以是未被取代的或是被獨(dú)立選自低級烷基、鹵基、氰基、硝基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、羧基、羧烷基、甲酰胺、硫氫基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一、二或三個取代基取代。雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基。
“雜芳基烷基”是指與以上定義的烷基鍵合的以上定義的雜芳基，其中通過烷基與母體部分鍵合。
“雜環(huán)酸性官能基”包括諸如吡咯、咪唑、三唑、四唑等基團(tuán)。
“雜環(huán)基”或者“雜環(huán)的”或“雜環(huán)烷基”是指非芳族飽和單環(huán)或單環(huán)體系(即，飽和碳環(huán)或環(huán)系)，含有3-10個環(huán)原子(例如3-7個環(huán)原子)，優(yōu)選5-10個環(huán)原子，其中環(huán)系內(nèi)的一個或多個原子是非碳元素，例如單獨(dú)的或組合的氮、氧或硫。在該環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)有5-6個環(huán)原子。雜環(huán)的氮或硫原子可以任選地被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。實(shí)例包括但不限于環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、乙內(nèi)酰脲、戊內(nèi)酰胺、吡咯烷酮、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代碼啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和四氫硫代吡喃基。
N-氧化物可以在R取代基內(nèi)存在的叔氮原子上或雜芳環(huán)取代基內(nèi)的＝N-上形成，并被包括在式(I)化合物之內(nèi)。
以下溶劑和試劑在本文中用下述縮寫表示四氫呋喃(THF)，乙醇(EtOH)，甲醇(MeOH)，乙酸(HOAc或AcOH)，乙酸乙酯(EtOAc)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，三氟乙酸(TFA)，三氟乙酸酐(TFAA)，1-羥基苯并三唑(HOBT)，間氯過苯甲酸(MCPBA)，三乙胺(Et3N)，乙醚(Et2O)，氯甲酸乙酯(ClCO2Et)，和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC)。
本發(fā)明的新化合物用式(I)表示 或是其可藥用的鹽或溶劑化物。
R1是選自H，芳基、雜芳基、烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，它們可任選地被選自以下基團(tuán)的一個或多個取代基取代a)H，b)鹵素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OH，f)-NR13R14，g)-NO2，h)氰基，i)-SO2OR13，j)-Si(烷基)，k)-Si(芳基)，l)-CO2R13，m)-CONR13R14，n)-SO2NR13R14，o)-SO2R13，p)-OR13，q)-NR13R14，r)-O(C＝O)R13，s)-O(C＝O)NR13R14，t)-NR13COR14和u)-NR13CO2R14；A是選自以下基團(tuán)
(1)

和 (2)

和 其中A基團(tuán)的以上的環(huán)被1-6個獨(dú)立選自R9基團(tuán)的取代基取代；(3)
和 其中以上A基團(tuán)的一個或兩個環(huán)被1-6個獨(dú)立選自R9基團(tuán)的取代基取代；(4) 和 其中以上A基團(tuán)的苯環(huán)被彼此獨(dú)立地選自R9基團(tuán)的1-3個取代基取代；和
(5) 和 B是選自以下基團(tuán)
和 n是0至6；p是1至5；x是O、NH或S；z是1至3；R2選自以下基團(tuán)氫，OH，-C(O)OH，-SH，-SO2NR13R14，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，，-NR13R14，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OH，-S(O2)OH，-OC(O)R13，未被取代的雜環(huán)酸性官能基，取代的雜環(huán)酸性官能基；其中在取代的雜環(huán)酸性官能基上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自構(gòu)成R9基的基團(tuán)；各R3和R4獨(dú)立地選自以下基團(tuán)氫，氰基，鹵素，烷基，烷氧基，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NHR17，-C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-SO(t)R13，-C(O)NR13OR14，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的雜芳基， 和 其中在取代的芳基上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)，而在取代的雜芳基上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；各R5和R6彼此相同或不同，獨(dú)立地選自以下基團(tuán)氫，鹵素，烷基，烷氧基，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-C(O)NR13R14，氰基，未被取的或取代的芳基，和未被取代的或取代的雜芳基；其中取代的芳基上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)，而在取代的雜芳基上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；各R7和R8獨(dú)立地選自以下基團(tuán)H，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的雜芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的雜芳烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，炔基，鏈烯基和環(huán)烯基；其中在被取代的R7和R8基團(tuán)上有一個或多個(例如1至6個)取代基，各取代基獨(dú)立地選自以下基團(tuán)a)鹵素，b)-CF3，c)-COR13，d)-OR13，e)-NR13R14，f)-NO2，
g)-CN，h)-SO2OR13，i)-Si(烷基)3，其中各烷基獨(dú)立選擇，j)-Si(芳基)3，其中各芳基獨(dú)立選擇，k)-(R13)2R14Si，其中各R13獨(dú)立選擇，l)-CO2R13，m)-C(O)NR13R14，n)-SO2NR13R14，o)-SO2R13，p)-OC(O)R13，q)-OC(O)NR13R14，r)-NR13C(O)R14，和s)-NR13CO2R14；(氟烷基是被鹵素取代的烷基的一個非限制性實(shí)例)；R8a是選自氫，烷基，環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；各R9獨(dú)立地選自以下基團(tuán)a)-R13，b)鹵素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13，f)-NR13R14，g)-NO2，h)-CN，i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14，l)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13，
o) p)被一個或多個(例如一個)-OH基團(tuán)取代的烷基(例如-(CH2)qOH，其中q是1-6，通常是1至2，優(yōu)選為1)，q)被一個或多個(例如一個)-NR13R14基團(tuán)取代的烷基(例如-(CH2)qNR13R14，其中q是1-6，通常是1至2，優(yōu)選是1)，和r)-N(R13)SO2R14(例如，R13是H，R14是烷基例如甲基)；各R10和R11獨(dú)立地選自R13基團(tuán)，例如氫和烷基(例如C1-C6烷基，如甲基)，鹵素，-CF3，-OCF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，OH，-C(O)OR13，-SH，-S(O)tNR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13和氰基；R12是選自以下基團(tuán)氫，-C(O)O13，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的雜芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基烷基，以及未被取代的或取代的雜芳基烷基基團(tuán)；其中在被取代的R12上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；各R13和R14獨(dú)立地選自以下基團(tuán)H，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的雜芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的雜芳基烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基烷基，未被取代的或取代的雜環(huán)基，未被取代的或取代的氟烷基，以及未被取代的或取代的雜環(huán)烷基烷基(其中“雜環(huán)烷基”指雜環(huán)基)；其中在取代的R13和R14基團(tuán)上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自以下基團(tuán)烷基，-CF3，-OH，烷氧基，芳基，芳烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，-N(R14)2，-C(O)OR13，-C(O)NR15R16，-S(O)tNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，條件是，R15不是氫、鹵素和-NHC(O)NR15R16；或者R13和R14與它們在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基團(tuán)中所連接的氮一起形成一個未被取代的或取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選3-7元雜環(huán))，該環(huán)可任選地含另外一個選自O(shè)、S和NR18的雜原子，其中在被取代的成環(huán)R13和R14基團(tuán)上有1-3個取代基(好，在R13和R14基團(tuán)與它們所結(jié)合的氮一起形成的環(huán)上有1-3個取代基)，各取代基獨(dú)立地選自以下基團(tuán)烷基，芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，條件是，R15不是H、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、鹵素和雜環(huán)鏈烯基(即，環(huán)中有至少一個并且優(yōu)選有一個雙鍵的雜環(huán)基)例如 各R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和雜芳基；R17是選自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2環(huán)烷基和-SO2雜芳基；R18是選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；各R9和R20獨(dú)立地選自烷基，芳基和雜芳基；R30是選自烷基，環(huán)烷基，-CN，-NO2或-SO2R15，條件是，R15不是氫；各R31獨(dú)立地選自以下基團(tuán)未被取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的雜芳基，以及未被取代的或取代的環(huán)烷基；其中在被取代的R31基團(tuán)上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自烷基、鹵素和-CF3；各R40獨(dú)立地選自H，烷基和環(huán)烷基；以及t是0、1或2。
本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案涉及式I的前藥和式I的可藥用鹽及溶劑化物的前藥。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，當(dāng)式I中的R3是-SO(t)NR13R14(例如OSO2NR13R14)時(shí)，R13和R14獨(dú)立地選自H和烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)。其實(shí)例包括但不限于(1)-SO2NH2和(2)-SO2NR13R14，其中R13和R14是相同或不同的烷基(例如，甲基、乙基、異丙基和叔丁基)，例如相同的烷基，如-SO2N(CH3)2。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，當(dāng)式I中的R3是-C(O)NR13R14時(shí)，R13和R14獨(dú)立地選自H和烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)。其實(shí)例包括但不限于-C(O)NR13R14，其中各R13和R14是相同或不同的烷基，例如相同的烷基，如-C(O)N(CH3)2。
在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，式I中的取代基A是選自以下基團(tuán)(1)未被代取的和取代的以下基團(tuán) 和 和(2) 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基A是選自以下基團(tuán)


和 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基A是選自以下基團(tuán)
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基A是選自以下基團(tuán)
和 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是選自以下基團(tuán) 和 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取人基均與以上對式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與以上對式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是
所以其它取代基均與以上對式I的定義相同。
所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是
所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是
所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是
所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是選自以下基團(tuán) 和
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是選自以下基團(tuán) 和 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，B是 該B基團(tuán)的R3是選自-C(O)NR13R14， 和 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是
其中R2是-OH，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，R13和R14獨(dú)立地選自H和烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R11是H，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是
其中R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是選自以下基團(tuán) 其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，R13和R14獨(dú)立地選自H、烷基(例如甲基、乙基，異丙基和叔丁基)、未被取代的雜芳基和取代的雜芳基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，R13和R14獨(dú)立地選自H和烷基(例如甲基、乙基，異丙基和叔丁基)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R11是H，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是
其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，所有其它取代基均與對于式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H，R13和R14獨(dú)立地選自H、烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)、未被取代的雜芳基和取代的雜芳基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是 其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H，R13和R14獨(dú)立地選自H和烷基(例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的取代基B是選自以下基團(tuán) 和 其中，
R2是氫，OH，C(O)OH，SH，SO2NR13R14，NHC(O)R13，NHSO2NR13R14，NHSO2R13，NR13R14，C(O)NR13R14，C(O)NHOR13，C(O)NR13OH，OC(O)R13，或是任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)酸性官能基，條件是，如果R2是SO2NR13R14，則R13和R14中至少一個必須是氫；R3和R4獨(dú)立地是氫，鹵素，烷基，烷氧基，OH，CF3，OCF3，NO2，C(O)R13，C(O)OR13，C(O)NR13R14，SO(t)NR13R14，SO(t)R13，C(O)NR13OR14， 氰基，任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其中在任選取代的基團(tuán)上的取代基可以選自一個或多個R9基團(tuán)。
R5和R6獨(dú)立地代表氫、鹵素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基，或是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其中在任選取代的基團(tuán)上的取代基可以選自一個或多個R9基團(tuán)。
R10、R11和R12獨(dú)立地是氫，鹵素，CF3，OCF3，NR13R14，NNR13C(O)NR13R14，OH，C(O)OR13，SH，SO(t)NR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，NHSO2NR13R14，NHSO2R13，C(O)NR13R14，C(O)NR13OR14，OC(O)R13，COR13，OR13，或是氰基，以及任選取代的或是未被取代的下述基團(tuán)芳基、烷基、芳烷基、雜芳基、芳氧基、雜芳基烷基、雜環(huán)環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、羥烷基、烷氧基和氨基烷基；R13和R14相同或不同，各自獨(dú)立地選自H和任選取代的或未被取代的以下基團(tuán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和氟烷基；或者R13和R14合在一起形成一個任選取代的3-7元雜環(huán)，該雜環(huán)含有1至2個選自O(shè)、S和N的雜原子，并且該任選取代的基團(tuán)上的取代基是選自H、烷基、芳基、芳烷基、氟烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、羰基和鹵素。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中(1)式I中的取代基A是選自以下基團(tuán)
(a) 和 其中上述各環(huán)是未被取代的，或是被獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、烷基、環(huán)烷基和-CF3的1-3個取代基取代；R7是選自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8是H；和(b) 其中R7是選自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8是H；R8a與對于式I的定義相同；和(2)式I中的取代基B是選自以下基團(tuán) 和 其中R2是選自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；R3是選自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和-C(O)OR13；R4是選自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；R5是選自H、-CF3、-NO2、鹵素和氰基；
R6是選自H、烷基和-CF3；R11是選自H、鹵素和烷基；各R13和R14獨(dú)立地選自H、甲基、乙基和異丙基；或者R13和R14與它們在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14，-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14等基團(tuán)中所連接的氮合起來形成一個未被取代的或者取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選3-7元環(huán))，該環(huán)可任選地另含一個選自O(shè)、S或NR18的雜原子，其中R18是選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20，各R19和R20獨(dú)立地選自烷基、芳基和雜芳基，其中在被取代的成環(huán)的R13和R14基團(tuán)上有1-3個取代基，各取代基獨(dú)立地選自以下基團(tuán)烷基、芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，條件是，R15不是H、-NHC(O)NR15R16和鹵素；其中各R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和雜芳基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中(1)式I中的取代基A是選自以下基團(tuán)(a) 和 其中以上各環(huán)是未被取代的，或者被獨(dú)立選自F、Cl、Br、烷基、環(huán)烷基和-CF3的1-3個取代基取代；R7是選自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8是H；和
(b) 其中R7是選自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8是H；R8a與對于式I的定義相同；和(2)式I中的取代基B是選自以下基團(tuán) 和 其中R2是選自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；R3是選自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；R4是選自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；R5是選自H、-CF3、-NO2、鹵素和氰基；R6是選自H、烷基和-CF3；R11是選自H、鹵素和烷基；各R13和R14獨(dú)立地選自H、甲基和乙基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中(1)式I中的取代基A是選自以下基團(tuán)
和 (2)式I中的取代基B是選自以下基團(tuán) 和 其中R2是OH；R3是選自-SO2NR13和-CONR13R14；R4是選自H、-CH3和-CF3；R5是選自H氰基；R6是選自H、-CH3和-CF3；R11是H；R13和R14獨(dú)立地選自H和甲基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中
(1)取代基A是選自以下基團(tuán) 和 和(2)取代基B是 其中R2是OH；R3是CONR13R14；R4是選自H、CF3和CH3；R5是H和氰基；
R6是選自H、CH3和CF3；R13和R14和甲基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，B如同以上任一項(xiàng)實(shí)施方案中所述，A是 所有其它取代基與對式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，B如同以上任一項(xiàng)實(shí)施方案中所述，A是 其中R7是H，R8是烷基(例如甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基)，所有其它取代基均與對式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，B如同以上任一項(xiàng)實(shí)施方案中所述，A是 所有其它取代基均與對式I的定義相同。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的R1是選自H，烷基，芳基和環(huán)烷基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的R1是選自H，甲基，苯基和環(huán)己基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的R1是選自H，甲基，芳基和環(huán)己基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的R15是選自H，烷基，芳基和環(huán)烷基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的R15是選自H，甲基，苯基和環(huán)己基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I中的R15是選自H，甲基，芳基和環(huán)己基。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及式I化合物的可藥用鹽。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及式I化合物的鈉鹽。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及式I化合物的鈣鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物列出如下


本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物列出如下

本發(fā)明最優(yōu)選的化合物列出如下
對于有至少一個不對稱碳原子的本發(fā)明化合物，所有異構(gòu)物，包括非對映異構(gòu)體、對映體和旋光異構(gòu)體，都被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括d型和L型異構(gòu)體，無論是純形式或是混合物(包括外消旋混合物)形式。異構(gòu)物可以用常規(guī)技術(shù)制備，或者通過分離式(I)化合物的異構(gòu)物得到。
式(I)化合物可以以未溶劑化形式和溶劑化形式(包括水合物形式)存在。一般，對于本發(fā)明而言，可與藥用的溶劑例如水、乙醇等形成的溶劑化形式，與未溶劑形式是等效的。
式(I)化合物可以與有機(jī)和無機(jī)酸或堿形成可藥用的鹽。適合形成鹽的堿的實(shí)例包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀和氫氧化鈣。酚類的鹽可以通過將酸性化合物與上述任何堿按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法一起加熱來制備。適合形成鹽的酸的實(shí)例是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它無機(jī)酸和羧酸。鹽是通過將游離堿形式與足量的所要之酸以常規(guī)方式接觸得到的。游離堿形式可以通過用合適的稀堿水溶液，例如稀的氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、氨或碳酸氫鈉水溶液處理該鹽得到再生。中性形式與其各自鹽形式在某些物理性質(zhì)(如在極性溶劑中的溶解度)方面稍有不同，但這些鹽在其它方面對于本發(fā)明來說與其各自的中性形式是等效的。
為了由本發(fā)明所說的化合物制備藥物組合物，惰性的可藥用載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可以含約5-95％的活性組分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以作為適合口服的固體劑型使用?？伤幱玫妮d體的實(shí)例和用來制備各種組合物的方法可以在以下書中查到A.Gennaro(ed.)，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20thEdition，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD.
液體形式制劑包括溶液劑，混懸劑和乳劑。其實(shí)例有用于非腸道注射的水或水-丙二醇溶液，或加入甜味劑和遮光劑用于口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式制劑也可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適合吸入的氣霧劑包括溶液和粉末形式的固體，它們可以與可藥用的載體，例如惰氣壓縮氣，如氮?dú)庀嘟M合。
還包括這樣的固體形式制劑，它們準(zhǔn)備在使用前不久轉(zhuǎn)化成用于口服或非腸道給藥的液體形式制劑。這種液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發(fā)明化合物還可以經(jīng)皮釋藥。這種透皮組合物可以是霜制、洗劑、氣霧劑和/或乳劑，并可包含在此類用途中常用的基質(zhì)型或貯庫型的透皮貼劑中。
本發(fā)明化合物也可以通過在手術(shù)手直接施加到腫瘤部位來釋藥，例如在海綿制劑中釋放。
優(yōu)選該化合物口服給藥。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑量形式。這種形式的制劑被再分成適當(dāng)大小的單位劑量，其中含有適量的活性組分，例如為達(dá)到所希望目的的有效數(shù)量。
根據(jù)具體應(yīng)用，單位劑量制劑中的活性化合物的數(shù)量可以從約0.01mg至約1000mg變化或調(diào)節(jié)，優(yōu)選從約0.01mg至約750mg，更優(yōu)選從約0.01mg至約500mg，最優(yōu)選從約0.01mg至約250mg。
使用的準(zhǔn)確劑量可以隨患者的需要和所治療的病癥的嚴(yán)重程度變化。對于特定情況確定合適的給藥方案是在專業(yè)技能之內(nèi)。為了方便，可以將總劑量切分，在一天內(nèi)根據(jù)需要分幾次用藥。
本發(fā)明化合物和/或其可藥用鹽的給藥數(shù)量和頻率將極據(jù)主治醫(yī)師考慮諸如患者的年齡、狀況和身材以及所治療癥狀的嚴(yán)重性等因素進(jìn)行調(diào)節(jié)。用于口服的典型的每日用藥方案可以是每天約0.04-4000mg，分2-4次用藥。
趨化因子介導(dǎo)的疾病的實(shí)例包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸道疾病、關(guān)節(jié)炎、腸炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭陰性膿毒癥、毒性休克綜合癥、中風(fēng)、心腎再灌注損傷、血管球性腎炎、血栓形成、阿爾茨海默病、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植排斥、瘧疾、急性呼吸窘迫綜合癥、延遲型超敏反應(yīng)、動脈粥樣硬化、腦與心臟缺血、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松、齒齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV(即，艾滋病)、卡波濟(jì)肉瘤伴隨病毒、腦膜炎、囊性纖維變性、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢、多器官機(jī)能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、手術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、超敏反應(yīng)、結(jié)晶誘發(fā)關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性竇炎、血管形成眼病、眼炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性(優(yōu)選濕型)和角膜新血管形成、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣道阻塞、氣道反響過強(qiáng)、支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、肺原性心臟病、咳嗽、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、膨脹過度、血氧過少、組織內(nèi)氧過多誘發(fā)的炎癥、缺氧、手術(shù)性肺體積減小、肺纖維變性、肺動脈高血壓、右心室肥大、與連續(xù)非臥床腹膜透析(CAPD)有關(guān)的腹膜炎、粒細(xì)胞埃立克體病、類肉瘤病、小氣道病、通風(fēng)與血流灌注比值失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精中毒肝病、狼瘡、燒傷治療、牙周炎、移植物再灌注損傷和早期移植。
本發(fā)明的另一方面是一種治療癌癥的方法，該方法包括對需要治療的患者同時(shí)或順序地施用治療有效量的(a)一種式(I)化合物和(b)一種化學(xué)治療劑(即，抗腫瘤藥，微管作用劑或抗血管生成劑)。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，式(I)化合物與以下抗腫瘤藥的一種相組合吉西他濱、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、替莫唑胺、泰索帝或長春新堿。
能夠作為化學(xué)治療劑(抗腫瘤藥)使用的經(jīng)合物的類別包括烷化劑，抗代謝藥，天然產(chǎn)物及其衍生物，激素，抗激素，抗血管形成劑和甾族化合物(包括合成的類似物)，及合成藥物。這些類別的化合物的實(shí)施在下面給出。
烷化劑(包括氮芥，吖丙啶衍生物，烷基磺酸鹽，亞硝基脲和三氮烯)烏拉莫司汀，氮芥，環(huán)磷酰胺(Cytoxan)，異環(huán)磷酰胺，莫法侖，苯丁酸氮芥，哌泊溴烷，三亞乙基密胺，塞替派，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，鏈佐星，達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代謝藥(包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、噴司他丁和吉西他濱。
天然產(chǎn)物及其衍生物(包括長春花屬生物堿，抗腫瘤抗體、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、紫杉醇(紫杉醇市場上作為Taoxl銷售，下面在題為“微管作用劑”的小節(jié)中有更詳細(xì)的說明)，普卡霉素、脫氧考福霉素，絲裂霉素C、L-天冬酰胺酶、干擾素(尤其是IFN-α)，伊托泊苷和替尼泊苷。
激素和甾族化合物(包括合成的類似物)17α-炔雌醇，己烯雌酚、睪丸酮、潑尼松、氟甲睪酮，丙酸屈他雄酮，睪內(nèi)酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲潑尼龍，甲睪酮，潑尼松龍，曲安西龍，氯烯雌醚，羥孕酮，氨魯米特，雌莫司汀，醋酸甲羥孕酮，亮丙立德，氟他胺，托瑞米芬，諾雷德。
合成藥物(包括無機(jī)絡(luò)合物，例如鉑配位絡(luò)合物)順鉑，卡鉑，羥基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑和六甲基密胺。
抗血管生成劑，包括馬立馬司他，AG 3340，Co1-3，新伐司他，BMS-275291，沙利度胺，角鯊胺，內(nèi)皮生長抑素，SU-5416，SU-6688，干擾素-α，抗VEGF抗體，EMD 121974，CAI，白介素-12，IM 862，血小板因子-4，Vitaxin、血管生長抑素，蘇拉明，TNP-470，PTK-787，ZD-6474，ZD-101，Bay 129566，CGS 27023A，泰索帝和泰素(紫杉醇注射液)。
對于大多數(shù)這類化學(xué)治療劑，安全和有效的給藥方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的。另外，在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中描述了其給藥方法。例如，在“physicians’Desk Reference”(PDR)，1996年版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中描述了很多種化學(xué)治療劑的給藥方法，其內(nèi)容在這里引用作為參考。
正如本文所使用的，微管作用劑是一種通過影響微管形成和/或作用，干擾細(xì)胞有絲分裂的化合物，即，具有抗有絲分裂作用。例如，此類藥劑可以是微管穩(wěn)定劑或是破壞微管形成的藥劑。
可用于本發(fā)明的微管作用劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括但不限于Allocolchicine(NSC 406042)，軟海綿酸(NSC 609395)，秋水仙堿(NSC 757)、秋水仙堿衍生物(如NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC 376128)，美登素(NSC 153858)，根霉素(NSC 332598)，紫杉醇(Taxol，NSC 125973)，Taxol衍生物(例如，NSC 608832)，硫秋水仙堿(NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸長春堿(NSC 49842)，硫酸長春新堿(NSC 67574)，環(huán)氧聚微管素A，環(huán)氧聚微管素，discodermolide(見Service，(1996)Science，2742009)，雌莫司汀，諾考達(dá)唑，MAP4等。這些藥劑的實(shí)例在科學(xué)與專利文獻(xiàn)中也有描述，例如見
Bulinski(1997)J.Cell Sci.1103055-3064；Panda(1 997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1 997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812.
特別優(yōu)選的藥劑是具有紫杉醇樣活性的化合物。這包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇樣化合物)和類似物。紫杉醇及其衍生物可自市場購得。另外，制備紫杉醇及其衍生物和類似物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(例如見，美國專利5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,488,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更具體地說，這里使用的“紫杉醇”一詞是指可自市場上作為Taxol(NSC號125973)購得的藥物。Taxol通過增強(qiáng)微管蛋白部分聚合形成穩(wěn)定的微管束，抑制真核細(xì)胞的復(fù)制，因?yàn)樵撐⒐苁荒苤亟M形成供細(xì)胞有絲分裂用的合適結(jié)構(gòu)。在眾多可采用的化療藥物中，紫杉醇因其在對付藥物無效型腫瘤(包括卵巢和乳腺瘤)的臨床試驗(yàn)效力而受到注意(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259).
另外的微管作用劑可以用本領(lǐng)域已知的多種此類方法的一種，例如測定紫杉醇類似物的微管蛋白聚合活性的半自動分析法，與細(xì)胞分析法相組合，以測定這些化合物阻斷細(xì)胞有絲分裂的可能性(見Lops(1997)Cancer chemother.pharmacol 4137-47)。
一般來說，試驗(yàn)化合物的活性是通過細(xì)胞與試驗(yàn)化合物接觸，并測定細(xì)胞周期是否被破壞，特別是由于有絲分裂過程被抑制而受到破壞來確定。這種抑制可以是通過有絲分裂器的破壞，即，正常紡錘體形成的破壞來進(jìn)行的。有絲分裂被中斷的細(xì)胞可以通過形貌的改變來鑒別(例如，微管壓縮，染色體數(shù)目增加等)。
在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可能具有微管聚合活性的化合物進(jìn)行體外篩選試驗(yàn)。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，對于培養(yǎng)的WR21細(xì)胞(由細(xì)胞系69-2 Wap-ran小鼠得到)，就對增殖的抑制作用和/或細(xì)胞形貌改變，特別是微管壓縮現(xiàn)象，篩選各化合物。然后可以對試驗(yàn)呈正結(jié)果的化合物用帶有WR21腫瘤細(xì)胞的裸鼠進(jìn)行體內(nèi)篩選試驗(yàn)。Porter(1995)在Lab.Anim.Sci.45(2)145-150中介紹了此篩選方法的詳細(xì)方案。
對于所要求的活性，其它的篩選化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。通常這類試驗(yàn)方法包括測定對微管組裝和/或解聚的抑制作用。對于微管組裝的試驗(yàn)方法描述于例如Gaskin等(1974)J.Molec.Biol.，89737-758。美國專利5,5569,720也提供了用于有紫杉醇樣活性的化合物進(jìn)行體外和體內(nèi)試驗(yàn)方法。
對于上述的微管作用劑，安全和有效的給藥方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。另外，在標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中描述了它們的給藥方法。例如，在“physicians’Desk Reference”(PDR)，1996年版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)中描述了多種化療藥物的給藥方法，其內(nèi)容在本文引用作為參考。
式(I)化合物和化療藥物及/或放射治療的施用量及頻率將根據(jù)主治醫(yī)生考慮諸如患者的年齡、狀況和身材以及要治療的病癥的嚴(yán)重程度等因素作出的判斷進(jìn)行調(diào)節(jié)。式(I)化合物的用藥方案可以是每天口服10-2000mg，優(yōu)選10-1000mg，更優(yōu)選50-600mg，分成二次至四次(優(yōu)選二次)給藥，以便阻斷腫瘤生長。也可以采用間歇治療(例如三周中治療一周，或四周中三周)。
化療藥物和/或放射治療可以按照本領(lǐng)域熟知的治療方案施用。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，化療藥物和/或放射治療的施用顯然可以根據(jù)要治療的疾病和該化療藥物和/或放射治療對疾病的已知效果進(jìn)行變動。另外，根據(jù)熟練臨床醫(yī)生的知識，考慮觀察到的所用治療藥物(即，抗腫瘤藥或放射治療)對患者的影響以及疾病對所用治療藥物的響應(yīng)，可以對治療方案(例如投藥量和用藥次數(shù))進(jìn)行變動。
在本發(fā)明方法中，式(I)化合物與化療藥物和/或放射治療同時(shí)或順序地施用。因此，式(I)化合物和化療藥物，或者式(I)化合物與放射治療，不一定需要同時(shí)或基本上同時(shí)施用。同時(shí)或基本上同時(shí)施用的好處完全是在熟練臨床醫(yī)師的決定權(quán)限內(nèi)。
另外，一般來說，式(I)化合物和化療藥物不必在同一藥物組合物內(nèi)給藥，而且由于物理及化學(xué)特性不同，它們可能必須以不同的途徑給藥。例如，式(I)化合物可能要口服給藥以便產(chǎn)生和維持其良好的血液中含量，而化療藥物可能要靜脈內(nèi)給藥。給藥方式的確定和在可能時(shí)于同一藥物組合物中給藥的恰當(dāng)性，是熟練的臨床醫(yī)生完全了解的。最初的給藥可以按照本領(lǐng)域已確立的已知方案進(jìn)行，然后根據(jù)觀察到的效果，可以由熟練醫(yī)師調(diào)節(jié)劑量、給藥方式和次數(shù)。
式(I)化合物和化療藥物及/或放射治療的具體選擇將取決于責(zé)任醫(yī)師的診斷及其對患者狀況和合適治療方案的判斷。
式(I)化合物和化療藥物及/或放射治療可以同時(shí)施用(例如，同時(shí)，基本同時(shí)或在同一治療方案內(nèi))或順序施用，這取決于增生性疾病的性質(zhì)、患者的狀況，以及與式(I)化合物聯(lián)合施用(即，在單獨(dú)一個治療方案內(nèi))的化療藥物和/或放射治療的實(shí)際選擇。
如果式(I)化合物和化療藥物及/或放射治療不是同時(shí)或基本上同時(shí)施用，則式(I)化合物和化療藥物及/或放射治療的最初施用次序可能并不重要。例如，式(I)化合物可以先施用，隨后施用化療藥物和/或放射治療；或者可以先施用化療藥物和/或放射治療，隨后施用式(I)化合物。在一個治療方案里可以重復(fù)這種交替給藥。治療方案中的給藥次序和每種治療藥物的給藥重復(fù)次數(shù)的確定是熟練的醫(yī)師依照對所治療的痰病及患者狀況的評價(jià)完全可以作到的。例如，可以先施用化療藥物和/或放射治療，尤其是在該藥物是細(xì)胞毒劑時(shí)，然后服用式(I)化合物繼續(xù)治療，接著在確定有利的情況，施用化療藥物和/或放療，這樣繼續(xù)下去直至完成治療方案。
于是，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和知識，責(zé)任醫(yī)生可以根據(jù)個別患者的需要，在治療進(jìn)行時(shí)，修改治療組元的(治療劑，即，式(I)化合物，化療藥物或放射治療)的各個方案。
責(zé)任醫(yī)生在判斷所用劑量下治療是否有效時(shí)，會考慮患者的一般健康狀況及更確定的體癥，例如與疾病有關(guān)的癥狀的減輕、腫瘤生長的抑制、腫瘤的實(shí)際收縮，或轉(zhuǎn)移的抑制。腫瘤的尺寸可以用標(biāo)準(zhǔn)方法例如放射學(xué)研究(如，CAT或MRI掃描)來測定，可以利用接連測定以判斷是否腫瘤生長已被延緩甚至逆轉(zhuǎn)。與疾病有關(guān)的癥狀(例如疼痛)的緩解和總體情況改善也可以用來幫助判斷治療的有效性。
生物學(xué)實(shí)施例本發(fā)明化合物可用于治療CXC趨化因子介導(dǎo)的癥狀和疾病。這一用途顯示為它們抑制IL-8和GRO-α趨化因子的能力，它可以由以下體外試驗(yàn)中得到證實(shí)。
受體結(jié)合試驗(yàn)CXCR1 SPA試驗(yàn)對于96孔板的各個孔，在CXCR1分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.8，2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)中配制100μl含10μg hCXCR1-CHO超量表達(dá)膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的反應(yīng)混合物。在該CXCR1分析緩沖液中配制0.4nM的配體([125I]-IL-8(NEN))儲備液。在DMSO(sigma)中配制試驗(yàn)化合物的20X儲備液。在CXCR2分析緩沖液中配制IL-8(RQD)的6X儲備液。將以上溶液按下述加到96孔分析板(PerkinElmer)中10μl試驗(yàn)化合物或DMSO，40μl CXCR1分析緩沖液或IL-8儲備液，100μl反應(yīng)混合物，50μl配體儲備液(最終的配體濃度＝0.1nM)。將該分析板在搖板器上搖動5分鐘，培養(yǎng)8小時(shí)后在Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer)上測定cpm/孔。確定總地合-NSB(250nM IL-8)的抑制％以得到IC50值。
另一種CXCR1 SPA測定使用得自Biosignal Packard的CXCR1表達(dá)膜的方案對于各50μl反應(yīng)混合物，在CXCR1分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.8，0.1mM CaCl2，1mM MgCl2，100mM NaCl)(Sigma)中配制0.25μg/μl比活性為0.05pmol/mg的hCXCR1-CHO超量表達(dá)膜(Biosignal Packard)和25μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer LifeSciences)的工作儲備液。將此混合物在冰上培養(yǎng)30分鐘，然后在2500rpm下離心5分鐘。將珠和膜重新懸浮于CXCR1分析緩沖液中至濃度與原始混合物相同。在CXCR1分析緩沖液中配制0.125nM的配體([123I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)儲備液。試驗(yàn)化合物先在DMSO(Sigma)中以半對數(shù)方式系列稀釋，然后在CXCR1分析緩沖液中稀釋20倍。將以上溶液加到一只Corning NBS(非結(jié)合性表面)96孔分析板中如下20μl試驗(yàn)化合物或5％DMSO(最終SMDO濃度＝2％)，20μl膜與SPA珠混合物(最終膜濃度＝5μg/反應(yīng)；最終SPA珠濃度＝500μg/反應(yīng))，10μl配體儲備液(最終[125I-IL-8]-0.025nM)。該分析板培養(yǎng)4小時(shí)后在Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(Perkin ElmerLife Sciences)中測定cpm/孔。利用在Graph Pad Prism中進(jìn)行非線性回歸分析，定量確定IC50值。
另一種CXCR1 SPA分析使用得自Euroscreen的CXCR1表達(dá)膜的方案對于每50μl反應(yīng)混合物，在CXCR1分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.8，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl)(Sigma)中配制0.025μg/μl的比活性為3.47pmol/μl hCXCR1-CHO超量表達(dá)膜(Euroscreen)和5μg/μlWGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作儲備液。將此混合物在冰上培養(yǎng)5分鐘。在CXCR1分析緩沖液中配制配體[123I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的0.125nM儲備液。試驗(yàn)化合物先在DMSO(Sigma)中以半對數(shù)方式系列稀釋，然后在CXCR1試驗(yàn)緩沖液中稀釋13.3倍。將以上溶液加到CorningNBS(非結(jié)合性表面)96孔分析板中如下20μl試驗(yàn)化合物或7.5％ DMSO(最終DMSO濃度＝3％)，20μl膜和SPA珠混合物(最終膜濃度＝0.5μg/反應(yīng)；最終SPA珠濃度＝100μg/反應(yīng))，10μl配體儲備液(最終[125I-IL-8]＝0.028nM)。將分析板培養(yǎng)4小時(shí)，然后在MicrobetaTrilcex計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer Life Science)中測定cpm/孔。在Graph Pad Prism中利用非線性回歸分析定量確定IC50值。
CXCR2 SPA分析對于96孔板的各孔，在CXCR2分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.4，2mM CaCl2，1mM MgCl2)中配制4μg hCXCR2-CHO過量表達(dá)膜(Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反應(yīng)混合物。在CXCR2分析緩沖液中配制配體[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM儲備液。在DMSO(Sigma)中配制試驗(yàn)化合物的20X儲備液。在CXCR2分析緩沖液中配制GRO-α(R&D)的6X儲備液。將以上溶液加到96孔分析板(Perkin ELmer或Corning)中如下10μl試驗(yàn)化合物或DMSO，40μl CXCR2分析緩沖液或GRO-α儲備液，100μl反應(yīng)混合物，50μl配體儲備液(最終配體濃度＝0.1nM)。當(dāng)配制的是試驗(yàn)化合物的40X儲備液時(shí)，則使用以上方案，但改用5μl試驗(yàn)化合物或DMSO和45μl CXCR2分析緩沖液。將分析板在搖板器上搖動5分鐘后培養(yǎng)2-8小時(shí)，然后在Microbeta Triux計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer)上測定cpm/孔。確定減去非特異性結(jié)合(250nM Gro-α akg 50μM拮抗劑)的總結(jié)合抑制％，計(jì)算IC50值。
另一種CXCR2 SPA分析使用CXCR2 50μl分析的試驗(yàn)方案對于每50μl反應(yīng)混合物，在CXCR2分析緩沖液(25mM HEPES，pH7.4，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)中配制含有0.031μg/μl比活性為0.4pmol/mg的hCXCR2-CHO過量表達(dá)膜(BiosignalPackard)和2.5μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作儲備液。將此混合物在冰上培養(yǎng)5分鐘。在CXCR2分析緩沖液中配制配體[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Science)的0.50nM儲備液。將試驗(yàn)化合物先在DMSO(Sigma)中按半對數(shù)系列稀釋，然后在CXCR2分析緩沖液中稀釋13.3倍。將以上溶液加到Corning NBS(非結(jié)合性表面)96孔分析板中如下20μl試驗(yàn)化合物或7.5％DMSO(最終DMSO濃度＝3％)，20μl膜和SPA珠混合物(最終膜濃度＝0.625μg/反應(yīng)；最終SPA珠濃度＝50μg/反應(yīng))，1 0μl配體儲備液(最終[125I-IL-8]＝0.10nM)。將分析板培養(yǎng)2小時(shí)后在Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer Life Sciences)中測定cpm/孔。在Graph Pad Prism中利用非線性回歸法定量確定IC50值。
另一種CXCR2 SPA分析使用CXCR2 200μl分析的試驗(yàn)方案對于每200μl反應(yīng)混合物，在CXCR2分析緩沖液(2 5mM HEPES，pH7.4，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)中配制含有0.02μg/μl比活性為0.6pmol/mg的hCXCR2-CHO超量表達(dá)膜(BiosignalPackard)和2μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作儲備液。將此混合物在冰上培養(yǎng)5分鐘。在CXCR2分析緩沖液中配制配體[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的0.40nM儲備液。將試驗(yàn)化合物先在DMSO(Sigma)中按半對數(shù)方式系列稀釋，然后在CXCR2分析緩沖液中稀釋20倍。將以上溶液加到CorningNBS(非結(jié)合性表面)96孔板如下50μl試驗(yàn)化合物或10％DMSO(最終DMSO濃度＝2.5％)，100μl膜和SPA珠混合物(最終膜濃度＝2μg/反應(yīng)；最終SPA珠濃度＝200μg/反應(yīng))，50μl配體儲備液(最終[125I-IL-8]＝0.10nM)。將分析板培養(yǎng)2小時(shí)后在Microbeta Trilux計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer Life Sciences)上測定cpm/孔。在Graph Pad Prism中利用非線性回歸分析定量確定IC50值。
鈣熒光分析(FLIPR)將用hCXCR2和Gα1/q穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK 293細(xì)胞按照每孔10,000細(xì)胞置入聚D-賴氨酸黑/透明板(Becton Dickinson)中，在5％CO2和37℃下培養(yǎng)48小時(shí)。培養(yǎng)物隨后與4mM fluo-4，AM(MolecularProbes)一起在染料加樣緩沖液(1％FBS，HBSSW。Ca&Mg，20mMHEPES(Cellgro)，丙磺舒(Sigma))中培養(yǎng)1小時(shí)。將培養(yǎng)物用洗滌緩沖液(HBSS W Ca & Mg，20mM HEPES，丙磺舒(2.5mM))洗3次，然后每孔加100μl洗滌緩沖液。
在培養(yǎng)期間，將化合物配制成在0.4％DMSO(Sigma)和洗滌緩沖液中的4X儲備液，加到第一塊加樣板中的各自的孔中。IL-8或GRO-α(R & D Systems)濃縮液則在洗滌緩沖液+0.1％BSA中配制成4倍濃度，并加到第二加樣板內(nèi)各自的孔中。
然后將培養(yǎng)板和兩塊加樣板放入FLIPR成像系統(tǒng)中，測定在加入化合物并隨后加配體時(shí)鈣熒光的變化。簡言之，向各個孔中加入50μl化合物溶液或DMSO溶液，用FLIPR測定鈣熒光的變化1分鐘。在該儀器中培養(yǎng)3分鐘之后，加入50ml配體，用該FLIPR儀器測定鈣熒光變化1分鐘測定各激發(fā)曲線下的面積，其數(shù)值用來確定化合物(激動劑)的激發(fā)％和加入配體(0.3nM IL-8或GRO-α)后的總鈣抑制％以得到試驗(yàn)化合物的IC50值。
對于293-CXCR2的趨化作用分析對于293-CXCR2細(xì)胞(超量表達(dá)人類CXCR2的HEK-293細(xì)胞)，利用Fluorblok插入件(Falcon)進(jìn)行趨化作用分析。目前采用的標(biāo)準(zhǔn)程序如下1.將插入件在37℃用膠原IV(2μg/ml)包被2小時(shí)。
2.除去膠原，將插入件空氣干燥過夜。
3.將細(xì)胞用10μM鈣熒光素AM(Molecular Probes)標(biāo)記2小時(shí)。標(biāo)記在含2％FBS的完全培養(yǎng)基中進(jìn)行。
4.在極限培養(yǎng)基(0.1％BSA)中稀釋化合物，并放入置于24孔板的孔內(nèi)的插入件中?？變?nèi)是在極限培養(yǎng)基中的濃度0.25nM的IL-8。洗滌細(xì)胞并重新懸浮于極限培養(yǎng)基中，放入插入件內(nèi)，濃度為每只插入件50,000細(xì)胞。
5.將板培養(yǎng)2小時(shí)，取出插入件，放在新的24孔板中。在激發(fā)波長485nM、發(fā)射波長530nM下檢測熒光。
細(xì)胞毒性分析用293-CXCR2細(xì)胞進(jìn)行CXCR2化合物的細(xì)胞毒性分析。在高濃度下試驗(yàn)化合物的毒性以確定它們是否可用于進(jìn)一步評價(jià)結(jié)合性和基于細(xì)胞的分析。分析程序如下1.將293-CXCR2細(xì)胞以每孔5000個細(xì)胞的濃度在完全培養(yǎng)基中放置過夜。
2.在含0.1％BSA極限培養(yǎng)基中稀釋化合物。倒走完全培養(yǎng)基，加入化合物稀釋液。將板培養(yǎng)4、24和48小時(shí)。細(xì)胞用10μM鈣熒光素AM標(biāo)記15分鐘以確定細(xì)胞生存力。檢測方法同上。
軟瓊脂分析將每孔10,000個SKMEL-5細(xì)胞置于1.2％瓊脂和含不同稀釋度化合物的完全培養(yǎng)基的混合物中。瓊脂的最終濃度為0.6％。21天后，生存的細(xì)胞集落用MTT溶液(1mg/ml PBS溶液)染色。然后將板掃描以確定集落數(shù)目和大小。通過比較總面積隨化合物濃度的變化確定IC50。
本發(fā)明化合物可顯示出范圍為約1nM至約10,000nM的CXCR2受體結(jié)合活性。
式(I)化合物可以按照以下反應(yīng)方案和制備例及實(shí)施例，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
方案1 如果按照在Bioorg.Med.Chem.1999，7，1067-1074中所述方法由化合物1.4出發(fā)，或者按照Acta Crgstallorgr.Sect.CCryst.Struct.Commun.2000，56，190-192所述，由化合物1.5出發(fā)，將得到化合物1.3；化合物1.3可以與胺BNH2反應(yīng)，得到化合物1.2，隨后化合物1.2與另一胺ANH2反應(yīng)，得到化合物1.1。
以下實(shí)施例示例說明了本發(fā)明一些化合物的制備，但不要認(rèn)為是對本申請公開的發(fā)明的限制。其它機(jī)制的制備途徑和類似的結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
制備實(shí)施例1
將3-硝基水楊酸(500mg，2.7mmol)、DCC(563mg)和乙酸乙酯(10ml)混合并攪拌10分鐘。加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27ml)，形成的懸浮液在室溫下攪拌過夜。濾出固體，濾液用1N NaOH洗。將水相酸化并用EtOAc萃取。形成的有機(jī)相用無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。殘余物用制備型平板色譜法(硅膠，5％MeOH/CH2Cl2，用AcOH飽和)純化，得到以上化合物(338mg，46％，MH+＝267)。
制備實(shí)施例2 步驟A3-硝基水楊酸(9.2g)、六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)鹽(PyBroP，23g)和N，N-二異丙基乙胺(DIEA，26mL)在無水CH2Cl2(125mL)中混合并在25℃下攪拌30分鐘。在25分鐘內(nèi)加入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(8.7g)在CH2Cl2(25mL)中的溶液，將形成的懸浮液于室溫下攪拌過夜。該混合物用1M NaOH水溶液萃取，倒出有機(jī)相。水相用1M HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取，用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物(7g)，不作進(jìn)一步純化直接使用。
步驟B以上步驟A中的粗產(chǎn)物與10％Pd/C(0.7g)在MeOH(100mL)中于氫氣氛下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，形成的殘余物用柱色譜法(硅膠，10％MeOH/CH2Cl2，飽和了NH4OH)純化，得到產(chǎn)物(2.5g，41％，MH+＝223)。
制備實(shí)施例3-12按照制備實(shí)施例1-2中所述步驟，但使用列在下表中的羧酸、胺和合適的偶合劑[DCC(制備實(shí)施例1)或PyBroP(制備實(shí)施例2)]，得到酰胺產(chǎn)物，不作進(jìn)一步純化直接使用。
制備實(shí)施例15
步驟A按照與制備實(shí)施例1中類似的步驟，但是用二甲胺(2M THF溶液，33ml)代替(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇，用5-甲基水楊酸(5g)代替3-硝基水楊酸，制備以上化合物(6.5g)。
步驟B向以上步驟A的標(biāo)題化合物(3g)在H2SO4(25ml)中的冷卻至-20℃的懸浮液中加入硝酸(0.8ml)的硫酸溶液。將混合物用50％NaOH水溶液逐滴處理。用CH2Cl2萃取，用無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到以上化合物的粗制固體(2.1g，44％，MH+＝225)。
步驟C按照與制備實(shí)施例2的步驟B中所述的類似步驟制備產(chǎn)物(0.7g，99％，MH+＝195)。
制備實(shí)施例25
步驟A按照與制備實(shí)施例2步驟A相似的步驟，但是用二甲胺代替(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇，制備步驟A產(chǎn)物。
步驟B將以上步驟A的產(chǎn)物(8g)與碘(9.7g)、硫酸銀(11.9g)、EtOH(200mL)和水(20mL)混合并攪拌過夜。過濾，將濾液濃縮，重新溶在CH2Cl2中，用1M鹽酸洗，得以的有機(jī)溶液用無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到步驟B的產(chǎn)物(7.3g，57％，MH+＝337)。
步驟C將以上步驟B的產(chǎn)物(3.1g)與DMF(50mL)和Mel(0.6mL)混合，分批加入NaH(60％，礦物油中，0.4g)并將混合物攪拌過夜。減壓濃縮得到殘余物，將其用CH2Cl2稀釋，用1M NaOH水溶液洗，用無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱純化(EtOAc/Hex，1∶1)，得到步驟C的產(chǎn)物(1.3g，41％，MH+＝351)。
步驟D將以上步驟C的產(chǎn)物(200mg)、Zn(CN)2(132mg)、Pd(PPh3)4(130mg)和DMF(5mL)在80℃加熱48小時(shí)，然后冷卻至室溫，用EtOAc和2MNH4OH稀釋。充分搖湯后，將有機(jī)萃取液用MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，用制備型平板色譜法(硅膠，EtOAc/Hex，1∶1)純化，得到步驟D產(chǎn)物(62mg，44％，MH+＝250)。
步驟E向以上步驟D產(chǎn)物(160mg)的CH2Cl2溶液(5ml)加入BBr3(1.3mL，1M CH2Cl2溶液)，攪拌30分鐘。將該混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取，用無水MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到步驟E產(chǎn)物(158mg，MH+＝236)。
步驟F將以上步驟E產(chǎn)物(160mg)、氧化鉑(83％，19mg)和EtOH(20mL)的混合物在氫氣(25-40psi)下攪拌1.5小時(shí)。經(jīng)硅藻土過濾，減壓濃縮，得到步驟F產(chǎn)物(165mg，MH+＝206)。
制備實(shí)施例26 步驟A
按照與制備實(shí)施例1相似的步驟，但是用二甲胺(2M THF溶液，50mL)代替(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇，用4-甲基水楊酸(15g)代替3-硝基水楊酸，得到步驟A產(chǎn)物(6.3g，35％)。
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物(1.5g)與碘(2.1g)、NaHCO3(1.1g)EtOH(40mL)和水(10mL)混合并攪拌過夜。過濾，濃縮濾液，重新溶于CH2Cl2中并用1M鹽酸洗，得到的有機(jī)溶液用無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。用快速柱色譜法(硅膠，0.5-0.7％MeOH/CH2Cl2)純化，得到步驟B產(chǎn)物(0.3g，57％，MH+＝306)。
步驟C向以上步驟B產(chǎn)物(0.8g)中加入在10mL AcOH中的硝酸(3.8mL)。將混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取，用無水MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到步驟C的固體產(chǎn)物(0.8g，92％，MH+＝351)。
步驟D將以上步驟C產(chǎn)物(800mg)、10％Pd/C(100mg)和EtOH/MeOH(40mL)的混合物在氫氣(45psi)下于parr搖湯器中攪拌1.5小時(shí)。經(jīng)過硅藻土過濾并減壓濃縮，用制備型平板色譜法(硅膠，10％MeOH/CH2Cl2，etNH4OH飽和)純化后得到步驟D產(chǎn)物(92mg，22％，MH+＝195)。
制備實(shí)施例27
步驟A將3-硝基-1，2-苯二胺(10g)、亞硝酸鈉(5.4g)和乙酸(20mL)在60℃加熱過夜，然后減壓濃縮，用水稀釋并用EtOAc萃取。產(chǎn)物自有機(jī)相中以固體形式沉淀(5.7g)，直接用于步驟B中。
步驟B將以上步驟A的產(chǎn)物(1.8g)與10％Pd/C(0.3g)在MeOH(75mL)中于氫氣氛下攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到產(chǎn)物(2.2g，MH+＝135)。
制備實(shí)施例28 步驟A4-溴吡唑-3-羧酸按照已知方法制備，參見Yu.A.M.；Andreeva，M.A.；Perevalov，V.P.；Stepanov，V.I.；Dubrovskaya，V.A.；and Seraya，V.I.in Zh.Obs.Khim.(前蘇聯(lián)普通化學(xué)雜志)1982，52，2592，及其中引用的文獻(xiàn)。
步驟B向步驟A中得到的4-溴吡唑-3-羧酸(2.0g)在65mL無水DMF中的溶液在25℃下加入六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)鹽(PyBrop，4.60g)、二甲胺(10mL，2.0M THF溶液)和二異丙基乙胺(5.2mL)。將混合物攪拌26小時(shí)，減壓濃縮成油質(zhì)殘余物。此殘余物用1.0M NaOH水溶液處理，用乙酸乙酯萃取(4×50ml)。將有機(jī)萃取液合并，用鹽水洗，用無水Na2SO4干燥。除去溶劑得到淺黃色油，將其用制備型薄層色譜法純化，用CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脫，得到1.09g酰胺(48％，MH+＝232.0)。
步驟C向步驟B得到的酰胺(0.67g)在8mL濃硫酸的0℃溶液分小份加入硝基鉀(1.16g)。撤除冷卻浴，將混合物在110℃加熱6小時(shí)。冷卻至25℃之后，將混合物倒入80mL水中，另用20mL水作沖洗用。將含水混合物用CH2Cl2(100mL×4)萃取。合并的萃取液用鹽水(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗，用Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到淺黃色油，它在放置時(shí)固化。該粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，用CH2Cl2-MeOH(1∶0，50∶1和40∶1)洗脫。除去溶劑后得到0.521g(65％)固體產(chǎn)物(MH+＝277.1)。
步驟D將步驟C得到的產(chǎn)物(61mg)溶于3mL THF中。在-78℃下沿?zé)谙虼巳芤褐屑尤?.6M正丁基鋰/己烷溶液。45分鐘后加入硼酸甲酯(0.1mL)在THF(1.0mL)中的溶液。1.5小時(shí)后，向該冷混合物中加入乙酸的THF溶液(0.25mL，1∶10V/V)。繼續(xù)攪拌10分鐘，加入30wt％的過氧化氫水溶液(0.1mL)。20分鐘后加入另一份過氧化氫水溶液(0.05mL)。撤除冷卻浴，將混合物在25℃攪拌36小時(shí)。將淺黃色的混合物倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取該水基混合物。將萃取液合并，用鹽水(10mL)、5％NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗。有機(jī)層用Na2SO4干燥，減壓濃縮成黃色殘余物，將其用制備型薄層色譜法純化，用CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脫，得到羥基化產(chǎn)物(5mg，10％，MH+＝215.3)。
步驟E如果用H2在10％鈀/碳存在下于乙醇中處理該羥基化產(chǎn)物，將得到羥基氨基化合物。
制備實(shí)施例29 步驟A按照與制備實(shí)施例26步驟C中所用的相似步驟，但是由已知化合物4-甲基嘧啶-5-醇出發(fā)，可以得到步驟A產(chǎn)物。
步驟B按照與制備實(shí)施例2 8步驟A中所用的相似步驟，由以上步驟A的產(chǎn)物出發(fā)，可制備步驟B產(chǎn)物。
步驟C按照與制備實(shí)施例15步驟A中所用的相似步驟，由以上步驟B的產(chǎn)物出發(fā)，可制備步驟C產(chǎn)物。
步驟D按照與制備實(shí)施例25步驟F中所用的相似步驟，由以上步驟C的產(chǎn)物出發(fā)，可制備步驟D產(chǎn)物。
制備實(shí)施例30 步驟A按照與制備實(shí)施例15步驟A中所用的相似步驟，由已知化合物4-羥基煙酸出發(fā)，可制得該產(chǎn)物。
步驟B按照與制備實(shí)施例26步驟C中所用的相似步驟，由以上步驟A的產(chǎn)物出發(fā)，可制得步驟B產(chǎn)物。
步驟C按照與制備實(shí)施例25步驟F中所用的相似步驟，由以上步驟C的產(chǎn)物出發(fā)，可制得該胺產(chǎn)物。
制備實(shí)施例31
步驟A按照與制備實(shí)施例26步驟C中所用的基本上相同的步驟，可制備以上硝基產(chǎn)物。
步驟B如果在氫氣氛(1-4atm)和合適的Pt或Pd催化劑存在下在乙醇中攪拌以上步驟A的硝基產(chǎn)物，可得到該胺產(chǎn)物。
制備實(shí)施例32
步驟A在室溫下向5-硝基-3-吡唑羧酸(5.0g，31.83mmol)在160mL乙腈中的溶液分小份加入六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)鹽(PyBroP，14.9，31.98mmol)。向此混合物中加入2.0M二甲胺/THF溶液(40.0mL，80.0mmol)，隨后加入二異丙基乙胺溶液(14.0mL，80.2mmol)。攪拌36小時(shí)后，將該混合物減壓濃縮成殘余物，它是固體和油的混合物。加入小體積的CH2Cl2直至所有的油質(zhì)物質(zhì)溶解，而細(xì)小的無色固體沉淀出來。過濾收集該固體作為第一批產(chǎn)物。將濾液濃縮成油質(zhì)殘余物，用CH2Cl2/己烷(～1∶1，V/V)混合物處理，并濾出無色沉淀物作為第二批產(chǎn)物。合并的固體產(chǎn)物在高真空下再干燥幾小時(shí)，得到5.86g(100％)N，N’-二甲基5-硝基-3-吡唑甲酰胺固體(MH+＝185.0)。
步驟B在室溫下向N，N’-二甲基5-硝基-3-吡唑酰胺(5.86g，31.83mmol，自步驟A得到)在215mL無水THF中的溶液分小份加入固體甲醇鋰。45分鐘后，逐滴加入碘甲烷。繼續(xù)攪拌2.5天。將混合物經(jīng)1.5英寸的硅膠墊層過濾，用體積大量過量的乙酸乙酯沖洗。合并的濾液和沖洗液濃縮成深黃色油，將其用快速柱色譜法純化，用己烷、CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH(50∶1)洗脫。除去溶劑，得到5.10g(81％)N，N’-二甲基1-甲基-5-硝基-3-吡唑酰胺固體(MH+＝199.0)，其中混雜約13％的2-甲基化異構(gòu)體。
步驟C步驟B得到的N，N’-二甲基1-甲基-5-硝基-3-吡唑甲酰胺(5.10g，25.29mmol)在250mL乙醇中的溶液經(jīng)家用真空器脫氣，然后重新充入氮?dú)?。加入固體鈀(10％載于活性碳，濕型＜50％水，2.5g)，將該黑色懸浮液經(jīng)室內(nèi)真空系統(tǒng)脫氣，然后重新充入由氣瓶供應(yīng)的氫氣。將該混合物在氫氣氛和室溫下攪拌4小時(shí)，經(jīng)硅藻土墊層過濾，用乙醇沖洗。將濾液和沖洗液合并，減壓縮，得到4.17g(98％)氨基吡唑固體產(chǎn)物(MH+＝169.0)。
步驟D在室溫和攪拌下向步驟C中制備的氨基吡唑(1.0g，5.95mmol)在40mL CH2Cl2中的溶液加入氯甲酸芐酯(2.7mL，17.97mmol)。一次加入4.1g(29.71mmol)固體碳酸鉀。24小時(shí)后，向混合物中加入甲醇(5mL)，再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。過濾除去不溶物，用甲醇洗。合并的濾液和沖洗液在減壓下濃縮成濃稠的漿體，將其用制備型TLC分離(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)。用MeOH和CH2Cl2萃取硅膠，萃取液過濾后減壓濃縮，得到1.16g(64％)吡唑芐基氨基甲酸酯固體(MH+＝303.1)。
步驟E在室溫和攪拌下向步驟D得到的吡唑芐基氨基甲酸酯(1.0g，3.31mmol)在100mL甲苯中的溶液一次加入3.5g“Clayfen”(見以下注解)。將該暗紫色懸浮液加熱至70℃并在70-80℃繼續(xù)加熱2.5天。冷卻至室溫后，將混合物經(jīng)薄硅藻土墊層過濾。用CH2Cl2洗固體殘?jiān)蜑V墊，過濾。合并的濾液濃縮成淺黃色油，將其用制備型TLC純化(CH2Cl2-MeOH＝20∶1)。硅膠用CH2Cl2和甲醇萃取，將萃取液過濾并減壓濃縮，得到0.822g(72％)硝基吡唑芐基氨基甲酸酯，為淺黃色油(MH+＝348.1)。注“Clayfen”是載在粘土上的硝酸鐵(III)，按照文獻(xiàn)方法制備，見Cornelis，A.；Laszlo，P.Synthesis，1980，849。在室溫和攪拌下向丙酮溶液(30ml)中分小份加入固體Fe(NO3)3·9H2O(1.8g)。5分鐘后加入K-10膨潤土(2.4g)。繼續(xù)攪拌30分，得到的懸浮液在減壓下濃縮(水浴溫度≤30℃)。剛制得的材料立即用于上述反應(yīng)。
步驟F將步驟E得到的硝基吡唑芐基氨基甲酸酯(410.4g，1.18mmol)在20mL乙醇中的溶液中經(jīng)真空裝置脫氣，重新充入氮?dú)?。加入固體鈀(10％，活性碳上，含＜50％水，280.0mg)。將該黑色懸浮液經(jīng)真空裝置脫氣，重新充入氣瓶供應(yīng)的氫氣。將該混合物在氫氣氛下攪拌20小時(shí)，經(jīng)1英寸的硅藻土墊層過濾，用過量的甲醇沖洗。將濾液和沖洗液濃縮成淺紅色油，用制備型TLC(CH2Cl2-MeOH＝15∶1)純化。用甲醇萃取該硅膠，萃取液過濾，濾液在減壓下濃縮成油狀物，它在高真空干燥時(shí)固化，得到120.0mg(56％)二氨基吡唑產(chǎn)物(MH+＝184.0)。
制備實(shí)施例33 步驟A按照制備實(shí)施例32中所述步驟，由5-硝基-3-吡唑羧酸制備硝基吡唑芐基氨基甲酸酯。
步驟B在室溫下向步驟A得到的硝基吡唑芐基氨基甲酸酯(410.0mg，1.18mmol)在17mL乙酸乙酯中的溶液一次加入1.33g(5.90mmol)氯化錫(II)二水合物。將混合物加熱至80℃，繼續(xù)加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，向該混合物中逐滴加入NaHCO3飽和水溶液，直至pH約為7。加入另一份乙酸乙酯(20mL)，將混合物攪拌過夜，經(jīng)1英寸的硅藻土墊過濾。分開濾液的兩層。將有機(jī)層用鹽水洗1次，水洗液與水層合并，用乙酸乙酯萃取1次。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，進(jìn)一步在高真空下干燥，得到361.5mg(97％)氨基吡唑芐基甲酸酯固體(MH+＝318.1)。
步驟C在-78℃和攪拌下向步驟B中制備的氨基吡唑芐基氨基甲酸酯(180.0mg，0.57mmol)在11mL CH2Cl2中的溶液加入三乙胺(0.32mL，2.30mmol)。沿?zé)績?nèi)壁逐滴加入甲磺酰氯在CH2Cl2中的1.0M溶液(1.7mL，1.7mmol)。將混合物攪拌2.5小時(shí)，此時(shí)冷卻浴的溫度慢慢地由-78℃增至-25℃。向混合物中加入NaHCO3飽和水溶液(5mL)，再用25mL CH2Cl2稀釋。撤除冷卻浴，再繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，分開兩層。水層用CH2Cl2(30mL)萃取，合并的有機(jī)層用NaHCO3飽和水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗。有機(jī)層用Na2SO4干燥后濃縮成油狀物，將其用制備型TLC(CH2Cl2-MeOH＝20∶1)純化。用CH2Cl2和甲醇洗該硅膠，將萃取液過濾并濃縮成無色的油狀物，它在高真空下干燥時(shí)固化，得到185.7mg(83％)吡唑甲磺酰胺固體(MH+＝396.1)。
步驟D向步驟C得到的吡唑甲磺酰胺(275.0mg，0.70mmol)在10mL乙醇中的經(jīng)氮吹洗過的溶液加入固體鈀(10％鈀/活性碳，用＜50％水浸濕，550.0mg)。將該懸浮液用真空裝置脫氣，然后充入氣瓶供應(yīng)的氫氣。將混合物在氫氣氛下攪拌3.5小時(shí)，經(jīng)一層硅藻土過濾。固體殘?jiān)蜑V墊用乙醇和乙酸乙酯沖洗，合并的濾液和沖洗液減壓濃縮，得到173.0mg(95％)氨基吡唑甲磺酰胺固體(MH+＝262.0)。
制備實(shí)施例34 步驟A按照實(shí)施例32中所述步驟，由5-硝基-3-吡唑羧酸分四步制備吡唑芐基氨基甲酸酯。
步驟B在室溫下向步驟A中制備的吡唑芐基氨基甲酸酯(115.0mg，0.38mmol)在6mL CH2Cl2中的溶液一次加入固體碳酸鉀。在攪拌下向該混合物中逐滴加入溴溶液。6小時(shí)后加入30mL水，混合物用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有機(jī)萃取液用10％Na2SO3水溶液(20mL)、NaHCO3飽和水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到淺黃色油，將其用制備型TLC(CH2Cl2-MeOH＝20∶1)純化。硅膠用CH2Cl2和甲醇萃取，將萃取液過濾，減壓濃縮得到油狀物，將其在高真空下進(jìn)一步干燥，得到134.2mg(93％)溴吡唑芐基氨基甲酸酯(MH+＝381)。
步驟C如果依次用正丁基鋰和硼酸甲酯處理步驟B得到的溴吡唑芐基氨基甲酸酯，會將該溴吡唑芐基氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烴基硼酸酯。隨后用H2O2水溶液將該烴基硼酸酯進(jìn)行單釜氧化，得到羥基吡唑芐基氨基甲酸酯。
步驟D在鈀(10％鈀/活性碳)存在下用氫在乙醇中處理步驟C得到的羥基吡唑氨基甲酸酯，得到所要的氨基羥基吡唑。
制備實(shí)施例35
步驟A在室溫下向3-甲氧基噻吩羧酸甲酯(2.0g，11.6mmol)在20mLTH中的溶液通逐滴加入1.0M氫氧化鈉水溶液(17.0mL，17.0mmol)。加完全將混合物加熱至75℃(油浴溫度)，繼續(xù)加熱18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用1.0M鹽酸處理，直至pH約為2。得到的混合物用100mLCH2Cl2-CH3CN(1∶1，V/V)、50mL CH2Cl2和50mL CH3CN處理。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(30mL)洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮成固體，將其在高真空下進(jìn)一步干燥，得到1.84g(100％)3-甲氧基噻吩羧酸(MH+＝159.0)。
步驟B在室溫下向步驟A得到的3-甲氧基噻吩羧酸(1.84g，11.61mmol)在60mL乙腈中的懸浮液中依次加入六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)鹽(PyBroP，5.40g，11.60mmol)、二甲胺(2.0M THF溶液，14.5mL，29.0mmol)和二異丙基乙胺(5.0mL，28.63mmol)。攪拌1.5天后，將混合物減壓濃縮成黃色油，用制備型TLC純化(CH2Cl2-MeOH＝40∶1)。硅膠用CH2Cl2和甲醇萃取，將萃取液過濾并濃縮成油狀物，進(jìn)一步在高真空下干燥，得到4.16g N，N-二甲基3-甲氧基噻吩酰胺(混雜有PyBroP雜質(zhì))(MH+＝186.0)。
步驟C在-10℃和激烈攪拌下向噻吩酰胺(4.16g，步驟B中制備)在6mL濃硫酸中的溶液逐滴加入發(fā)煙硝酸(0.6mL，14.28mmol)。1.5小時(shí)后，將混合物倒入80mL的1.0M NaOH水溶液與冰的混合物(1∶1，V/V)中。另用40mL水以促進(jìn)轉(zhuǎn)移。過濾收集黃色沉淀物，用水洗二次，高真空干燥，得到1.67g硝基噻吩產(chǎn)物。含水濾液用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將萃取液用NaHCO3飽和水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物，將其用制備型TLC純化(CH2Cl2-MeOH＝50∶1)純化，得到另外的0.144g硝基噻吩固體(總計(jì)1.81g，兩步產(chǎn)率共68％，MH+＝231.0)。
步驟D在激烈攪拌下，沿?zé)績?nèi)壁于15分鐘內(nèi)向步驟C中得到的甲氧基硝基噻吩(900.00mg，3.91mmol)在55mL無水CH2Cl2中的-78℃溶液中逐滴加入三溴化硼在CH2Cl2中的1.0M溶液。將混合物攪拌4小時(shí)，其間冷卻浴溫度由-78℃緩慢地升至-10℃，倒入100mL冰與水的混合物(～1∶1，V/V)中。另用30mL水和30mL CH2Cl2沖洗燒瓶。合并的混合物在室溫下攪拌過夜，分開兩層，水層用CH2Cl2(50mL×3)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和NaHCO3水溶液(50mL×2)和鹽水(50mL×2)洗，用Na2SO4干燥，濃縮成黃色固體。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，用己烷、CH2Cl2-己烷(1∶1和2∶1)洗脫。去除溶劑得到固體，將其在高真空下進(jìn)一步干燥，得到615.2mg(73％)羥基硝基噻吩酰胺(MH+＝217.0)。
步驟E向步驟D中制備的羥基硝基噻吩酰胺(610.0mg，2.82mmol)在60mL乙醇中的經(jīng)氮?dú)獯迪吹娜芤褐屑尤霘溲趸Z(20wt％鈀/活性炭，用≤50％水浸濕，610.0mg)。該懸浮液經(jīng)真空裝置脫氣，重新充入來自氫氣瓶的氫氣。將該混合物先在氫氣氛和室溫下攪拌2小時(shí)，然后加熱至70-80℃，繼續(xù)加熱20小時(shí)。經(jīng)過/英寸的硅藻土墊過濾除去固體物質(zhì)，濾墊用100mL乙醇洗，合并的濾液濃縮，得到淺黃色固體。該粗產(chǎn)物用CH2Cl2-MeOH混合物(～1∶1，V/V)處理，沉淀出灰白色固體，過濾收集作為第一批產(chǎn)物(75.4mg)。將濾液濃縮成固體殘?jiān)每焖偕V法純化，以CH2Cl2-EtOH(10∶1和2∶1)洗脫。除去溶劑后得到226.8mg氨基羥基噻吩酰胺固體(總計(jì)302.2mg，58％，MH+＝187.0)。
制備實(shí)施例36 步驟A將2-噻吩碳酰氯(2.0mL，18.7mmol)溶于100mL二氯甲烷。加完二異丙基乙胺(4.1mL，23.4mmol)和芐氧羰基哌嗪(3.66g，19.7mmol)后，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將形成的渾濁混合物倒入500mL水中，用3N HCl酸化至pH～1。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用硫酸鈉干燥，得到足夠純的產(chǎn)物，不作進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，9H)，3.29(dd，4H)，3.69(dd，4H)，7.23(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.79(d，1H)。
步驟B將步驟A的粗物質(zhì)溶在三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4∶1)中。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入1N NaOH(400mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用Na2SO4干燥，得到足夠純的產(chǎn)物，將其用于步驟C中，不經(jīng)進(jìn)一步純化。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.81(dd，4H)，3.63(dd，4H)，7.21(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.82(d，1H)。
步驟C將步驟B的粗物質(zhì)(3.50g，17.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。加入二異丙基乙胺(18.7mL，107mmol)、3-硝基水楊酸(3.3g，18.0mmol)和PyBroP(10.4g，22.3mmol)之后，形成的黃色混合物在室溫下攪拌過夜，然后倒入1N氫氧化鈉(200mL)中。用二氯甲烷(2×200mL)萃取除去所有的PyBroP副產(chǎn)物。水相用3N鹽酸酸化，接著用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的酸性萃取物的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮，最后經(jīng)柱色譜法純化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到所要的產(chǎn)物(2.31g，三步的產(chǎn)率為34％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.10-8.20(m，由E/Z異構(gòu)體產(chǎn)生的雙重信號，6H)，10.82(S，1H)。
步驟D將步驟C的硝基化合物(2.3g，6.4mmol)溶于甲醇(50ml)，在氫氣氛下與10％Pd/C一起攪拌過夜。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，用甲醇充分洗滌。最后，將濾液減壓濃縮，用柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)純化，得到所要的產(chǎn)物(1.78g，84％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.22(m，2H)，7.55(d，1H)，7.71(d，1H)，7.88(d，1H)，8.15(d，1H)，10.85(bs，1H)。
制備實(shí)施例37 步驟A吡啶甲酸(3.0g，24.3mmol)懸浮在SOCl2(15mL)中。加入二甲基甲酰胺(5滴)后，將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。在此期間顏色由紅變綠變棕，最后成深酒紅色，所有固體都溶入溶液。蒸發(fā)溶劑得到相應(yīng)的鹽酸鹽形式的?；?。不經(jīng)進(jìn)一步純化，將該固體懸浮在120mL二氯甲烷中。加入二異丙基乙胺(12.7mL，73mmol)和Boc-哌嗪(4.8g，25.5mmol)后，室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將形成的渾濁混合物倒入水(500mL)中，用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用硫酸鈉干燥，得到足夠純的產(chǎn)物，它不作任何進(jìn)一步純化，直接用于步驟B。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.63(s，9H)，3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)，7.57(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.70(d，1H)。
步驟B步驟A的粗物質(zhì)溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4∶1)中。攪拌2天后，將反應(yīng)混合物倒入1N氫氧化鈉(400mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用硫酸鈉干燥，得到足夠純的產(chǎn)物，不作進(jìn)一步純化直接用于步驟C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.77(dd，2H)，2.83(dd，1H)，3.38(dd，2H)，3.64(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.67(d，1H)。
步驟C將步驟B的粗物質(zhì)(1.35g，7.06mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。加入二異丙基乙胺(3.7mL，21.2mmol)、3-硝基水楊酸(1.36g，7.41mmol)和PyBroP(3.62g，7.77mol)后，得到的黃色混合物在室溫下攪拌過夜，然后倒入1N氫氧化鈉(300mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取除去任何PyBroP副產(chǎn)物。水相用3N鹽酸酸化，小心地用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至幾乎中性，使所要的化合物自溶液析出。隨后用二氯甲烷(3×100mL)萃取水相。合并的中性萃取物的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，最后用柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)純化，得到所要的產(chǎn)物(1.35g，三步產(chǎn)率16％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.95(m，8H)，7.22(m，1H)，7.61(m，1H)，7.73(d，2H)，8.03(m，1H)，8.17(m，1H)，8.69(m，1H)，10.82(s，1H)。
步驟D將步驟C的硝基化合物(1.35g，3.79mmol)溶于甲醇(60mL)，在氫氣氛下與10％Pd/C一起攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，用甲醇充分洗滌。最后，將濾液減壓濃縮并用柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)純化，得到所要的產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.50-3.85(m，8H)，6.47(dd 1H)，6.74(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.68(d，1H)。
制備實(shí)施例38 步驟1將3-硝基水楊酸(3.61g，0.0197g)、DCC(2.03g，0.0099mol)和乙酸乙酯(130mL)在園底燒瓶中混合并攪拌15分鐘。加入4-二甲基氨基甲酰哌嗪-2-羧酸乙酯(4.51g，0.0197g)，將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮后溶于二氯甲烷中。有機(jī)相用0.1N氫氧化鈉洗一次。水相用二氯甲烷反萃取一次。將水相酸化，用乙酸乙酯洗3次。濃縮該水相，用柱色譜法(5％甲醇/DCM)純化。
MS計(jì)算值394.15，實(shí)驗(yàn)值395.01H NMR(300MHz，CDCl3)1.32(t，3H)，2.86(m，7H)，3.15(m，1H)，3.51(m，4H)，4.24(m，3H)，7.15(m，1H)，7.66(m，1H)，8.20(m，1H)，10.86(bs，1H)。
步驟24-二甲基氨基甲酰-1-(2-羥基-3-硝基苯甲酰)哌嗪-2-羧酸乙酯(0.80g，0.002mol)與甲醇(50mL)在園底燒瓶中混合。將該體系用氬氣吹洗。向此溶液中加入5％鈀/碳(～100mg)。用氫氣吹洗此燒瓶并攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾并用甲醇洗。該物質(zhì)濃縮后用柱色譜法(6％甲醇/DCM)純化。分離出產(chǎn)物(0.74g，0.002mol，100％)。
MS理論值364.17，實(shí)驗(yàn)值365.1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.85(m，8H)，3.18(1H)，3.45(m，3H)，4.19(m，3H)，3.90(m，3H)
步驟3將1-(3-氨基-2-羥基苯甲酰)-4-二甲基氨基甲酰哌嗪-2-羧酸乙酯(0.74g，0.002mol)懸浮于二噁烷(10mL)和水(10mL)的溶液中。加入氫氧化鋰(0.26g，0.0061mol)，將混合物攪拌2小時(shí)。用3N鹽酸將溶液酸化至pH＝6，然后用丁醇萃取。將萃取液合并，用硫酸鈉干燥并濃縮。
MS理論值336.14，實(shí)驗(yàn)值337.11H NMR(300MHz，CD3OD)2.86(m，7H)，3.23(m，3H)，3.54(m，3H)，6.92(m，2H)，7.23(m，1H)。
制備實(shí)施例39 將制備實(shí)施例1的產(chǎn)物與10％Pd/C一起在氫氣氛下攪拌過夜。反應(yīng)混合物徑硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到的殘余物用柱色譜法(硅膠，4％MeOH/CH2Cl2，用NH4OH飽和)純化，得到產(chǎn)物(129mg，43％，MH+＝237)。
制備實(shí)施例39.1 按照與制備實(shí)施例3 9中所述的基本上相同的方式，得到以上的胺類產(chǎn)物(50％產(chǎn)率，MH+＝300.1)。
制備實(shí)施例40
以上化合物按照文獻(xiàn)方法Am.Chem.J.；18；1896；334制備。
制備實(shí)施例41 以上化合物可由Maybridge Chemical Co.購得。
制備實(shí)施例42 以上化合物可由Salor Chemical Co.購得。
制備實(shí)施例43 以上化合物可由Maybridge Chemical Co.購得。
制備實(shí)施例44
按照在Bioorg.Med.Chem.；7；6；1999；1067-1074中所述的方法，但是用乙胺代替甲胺，可得到以上產(chǎn)物。
制備實(shí)施例45 以上化合物按照文獻(xiàn)方法Chem.Heterocycl.Compd.1992，28，331-335制備。
制備實(shí)施例50 按照在文獻(xiàn)Chem.Heterocycl.Compd.1992，28，331-335中概述的方法，但是用制備實(shí)施例3的產(chǎn)物代替吡咯烷，可得到以上產(chǎn)物。
制備實(shí)施例51-112
按照制備實(shí)施例50中所述方法，但是用所示制備實(shí)施例中的胺和所示制備實(shí)施例的合適的二氯化合物，可得到列在下表中的含氯中間體產(chǎn)物。










制備實(shí)施例120 步驟A在室溫下向N-保護(hù)的氨基酸(1.5g，6.9mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液加入DIPEA(3.6mL，20.7mmol)和(PyBroP)(3.4g，6.9mmol)，隨后加入MeNH2(6.9mL，13.8mmol，2.0M CH2Cl2溶液)。將形成的溶液于室溫下攪拌18小時(shí)(直至TLC分析證明反應(yīng)完全)。形成的混合物依次用10％檸檬酸(3×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(3×20mL)和鹽水(3×20mL)洗。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，用CH2Cl2/MeOH(40∶1)洗脫，得到1.0g(63％產(chǎn)率)白色固體。
步驟B向裝有以上步驟A制備的N-保護(hù)的酰胺(1.0g，4.35mmol)的園底燒瓶中加入4N HCl/二噁烷(10mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。該混合物用乙醚(20mL)稀釋后減壓濃縮。粗產(chǎn)物用Et2O(2×20mL)處理，減壓濃縮，得到0.72g(～100％產(chǎn)率)粗產(chǎn)物，為鹽酸鹽。此物質(zhì)不和進(jìn)一步純化和鑒定直接使用。
制備實(shí)施例126-129按照制備實(shí)施例100中所述步驟，但是用市售的N-保護(hù)的氨基酸及所示的胺，得到了下表列出的胺鹽酸鹽產(chǎn)物。
制備實(shí)施例146 步驟A在0℃下于20分鐘內(nèi)向甲苯磺酰氮丙啶[J.Am.Chem.Soc.1998，120，6844-6845](0.5g，2.1mmol)和Cu(acac)2(55mg，0.21mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴加入用8mL THF稀釋的PhMgBr(3.5mL，3.0MTHF溶液)。使形成的溶液逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢?2小時(shí)。加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)，混合物用Et2O(3×15mL)萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水(1×10mL)洗，干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮。粗制的殘余物用制備型TLC純化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到0.57g(86％產(chǎn)率)白色固體。純化過的甲苯磺酰胺直接用于下一步驟。
步驟B在-78℃上向甲苯磺酰胺(0.55g，1.75mmol)在NH3(20mL)中的溶液加入鈉(0.40g，17.4mmol)。形成的溶液在-78℃攪拌2小時(shí)，隨即用固體NH4Cl處理并溫?zé)嶂潦覝?。一旦NH3被蒸走，將混合物分配在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)中。分開兩層，水層用CH2Cl2(2×10mL)萃取。將有機(jī)層合并，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮至體積約為20mL。加入4N的HCl/二噁烷(5mL)，將混合物攪拌5分鐘。減壓濃縮該混合物，形成的殘余物粗品自EtOH/Et2O重結(jié)晶，得到0.30g(87％產(chǎn)率)白色固體。
制備實(shí)施例147-150按照在制備實(shí)施例146中所述的步驟，但是使用必需的甲苯磺酰氮丙啶和下表列出的Grignard試劑，得到以下的胺的鹽酸鹽產(chǎn)物。
制備實(shí)施例200
在0℃下向3-氯苯甲醛(2.0g，14.2mmol)的THF(5mL)溶液逐滴加入LiN(TMS)2(17.0mL，1.0M THF溶液)，將形成的溶液攪拌20分鐘。逐滴加入EtMgBr(6.0mL，3.0M乙醚溶液)，將混合物回流24小時(shí)。冷卻至室溫后，倒入NH4Cl飽和水溶液(50mL)中，然后用CH2Cl2(3×50倍體積)萃取。將有機(jī)層合并，減壓濃縮。粗制殘余物用3M HCl(25mL)攪動30分鐘，水層用CH2Cl2(3×15mL)萃取，有機(jī)層倒掉。將水層冷卻至0℃，用固體NaOH小粒處理，直至pH＝10。該水層用CH2Cl2(3×15mL)萃取，將有機(jī)層合并。該有機(jī)層用鹽水(1×25mL)洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到1.6g(產(chǎn)率66％)粗產(chǎn)物，為黃色油狀物(MH+170)。此物質(zhì)經(jīng)測定純度＞90％，不作進(jìn)一步純化直接使用。
制備實(shí)施例207-213按照制備實(shí)施例200中所述步驟，但是使用市售的醛和下面列出的Grignard試劑，得到下表列出的胺類產(chǎn)物。
制備實(shí)施例250 步驟A
將2-(三氟乙?；?噻吩(2mL，15.6mmol)、鹽酸羥胺(2.2g，2eq)、二異丙基乙胺(5.5mL，2eq)和MeOH(50mL)的混合物在回流下攪拌48-72小時(shí)，然后減壓濃縮。殘余物用EtOAc稀釋，用10％KH2PO4洗，用Na2SO4(無水)干燥。過濾并濃縮，得到所要的肟(2.9g，96％)，它不作進(jìn)一步純化，直接用于步驟B。
步驟B向以上步驟A產(chǎn)物在TFA(20mL)中的混合物于30分鐘內(nèi)分批加入鋅粉(3g，3eq)。室溫下攪拌該混合物過夜。將固體過濾，混合物減壓濃縮。加入NaOH水溶液(2M)，用CH2Cl2萃取幾次。有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.4g，50％)。
制備實(shí)施例255-259按照制備實(shí)施例250中所述步驟，但是使用下面示出的市售的酮，得到下表列出的胺類產(chǎn)物。
制備實(shí)施例270
步驟A在0℃下向(D)纈氨醇(4.16g，40.3mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液加入MgSO4(20g)，隨后逐滴加入3-氟苯甲醛(5.0g，40.3mmol)。在0℃攪拌此多相溶液2小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜(14小時(shí))。將混合物過濾，干燥，用CH2Cl2(2×10mL)洗該干燥劑。將濾液減壓濃縮，得到8.4g(100％)無色油狀物，它不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
步驟B在室溫下向步驟A的亞胺(8.4g，40.2mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液加入Et3N(6.2mL，44.5mmol)，隨后逐滴加入TMSCL(5.7mL，44.5mmol)。將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，濾出形成的沉淀，用CH2Cl2(2×10mL)洗。合并的濾液在減壓下濃縮，置于Et2O/己烷(1∶1/150mL)中。濾出沉淀，將濾液減壓濃縮，得到10.1g(89％)被保護(hù)的亞胺，為紅色油狀物。該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步驟。
步驟C向EtI(4.0g，25.6mmol)在乙醚(40mL)中的-78℃溶液加入叔丁基鋰(30.1mL，51.2mmol，1.7M戊烷溶液)，將混合物攪拌10分鐘，溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，重新冷卻至-40℃。經(jīng)加液漏斗逐滴加入步驟B的亞胺(6.0g，21.4mmol)在乙醚(30mL)中的溶液，得到亮橙色混合物。將該反應(yīng)混合物在-40℃攪拌1.5小時(shí)，此時(shí)加入3M HCl(50mL)，將混合物溫?zé)嶂潦覝?。?0mL水，分開兩層。水層用乙醚(2×30mL)萃取，有機(jī)層合并后倒掉。將水層冷卻至0℃，小心地用固體NaOH小粒處理，直至pH＝12。該水層用Et2O(3×30mL)萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(1×30mL)洗。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到4.8g(94％產(chǎn)率)胺，為紅色油狀物。此物質(zhì)不作進(jìn)一步純化，以粗品形式用于下一步驟。
步驟D在室溫下向步驟C的胺(4.5g，18.8mmol)在甲醇(80mL)中的溶液加入MeNH2(25mL，40％水溶液)，隨后加入H5IO6(14.0g，61.4mmol)的水(25mL)溶液。攪拌此多相混合物1.5小時(shí)(直至TLC確定反應(yīng)完全)，濾出沉淀。得到的濾液用水(50mL)稀釋，混合物用Et2O(4×60mL)萃取。將合并的有機(jī)層濃縮至體積約30mL，此時(shí)加入3M HCl(75mL)。將混合物攪拌過夜(室溫下12小時(shí))，之后濃縮以除去揮發(fā)物。水層用Et2O(3×40mL)萃取，將有機(jī)層倒走。將水層冷卻至0℃，小心地用固體NaOH小粒處理，直至pH約為12。將水層用Et2O(3×60mL)處理，合并的有機(jī)層用MgSO4干燥。將有機(jī)層減壓濃縮，得到2.8g(97％產(chǎn)率)所要的胺，為黃色油狀物[MH+154]。此經(jīng)合物經(jīng)1H NMR證實(shí)純度大于85％，直接使用不作進(jìn)一步純化。
制備實(shí)施例273-280按照制備實(shí)施例270中所述步驟，但是使用以下所示的市售醛，氨基醇和有機(jī)鋰試劑，得到下表列出的旋光純的胺產(chǎn)物。

制備實(shí)施例282 標(biāo)題化合物按照先前所述方法制備J.Med.Chem.1996，39，3319-3323。
制備實(shí)施例284 標(biāo)題化合物按照先前所述方法制備J.Med.Chem.1996，39，3319-3323。
制備實(shí)施例286 標(biāo)題化合物按照先前所述方法制備Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183。
制備實(shí)施例288 標(biāo)題化合物按照先前所述方法制備Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183。
制備實(shí)施例290 標(biāo)題化合物按照先前所述的方法制備J.Med.Chem.1988，31，2176-2186。
制備實(shí)施例292 標(biāo)題化合物按照先前所述方法制備J.Org.Chem.1978，43，892-898。
制備實(shí)施例300 步驟A在室溫下向KH(0.45g，11.3mmol)在THF(15mL)中的溶液分批加入鹽酸羥胺(0.85g，5.1mmol)，得到多相反應(yīng)混合物。將該混合物放置過夜(12小時(shí))，然后遂滴加入MeI溶液(0.32mL，5.1mmol)，將混合物攪拌6小時(shí)，然后小心地倒入冷鹽水(125mL)中。用Et2O(3×25mL)萃取，將有機(jī)層合并。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物。此物質(zhì)使用前不作進(jìn)一步純化或鑒定。
制備實(shí)施例320
標(biāo)題化合物按照先前所述的方法制備J.Org.Chem.1987，52，4437-4444。
制備實(shí)施例325 標(biāo)題化合物按照先前所述的方法制備Bull.Chem.Soc.Jpn.1962，35，11-16。
實(shí)施例500 按照在Pol.J.Chem.1991，65，889-897或J.Organomet.Chem.1994，482，85-92中所述步驟，使用得自制備實(shí)施例67的含氯中間體和所示的芐胺，可得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例501-697按照實(shí)施例500中所述步驟，使用以下的制得的(如所示的)或市售的胺及由所示制備實(shí)施例得到的含氯中間體，可得到下表列出的產(chǎn)物。
































制備實(shí)施例400 步驟A將3-羥基-4-溴-2-噻吩羧酸甲酯(10.0g，42.2mmol)溶于250mL丙酮中，依次加入碳酸鉀(30.0g，217.4mmol)和碘甲烷溶液(14.5mL，233.0mmol)。將混合物加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物過濾，固體物質(zhì)用丙酮(約200mL)沖洗。將濾液和沖洗液減壓濃縮成固體，進(jìn)一步高真空干燥，得以13.7g(100％)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩羧酸甲酯(MH+＝251.0)。
步驟B將得自步驟A的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(13.7g)溶于75mL THF中，加入1.0M氫氧化鈉水溶液(65mL，65.0mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。向此混合物中逐滴加入1.0M鹽酸直至pH約為2。用CH2Cl2萃取此酸性混合物(100mL×2，50mL)。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(40mL)洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮形成固體，10.0g(100％，二步產(chǎn)率)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩羧酸(MH+＝237.0)。
步驟C在攪拌下向步驟B得到的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩羧酸(6.5g，27.4mmol)的CH2Cl2(140mL)溶液加入六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)鹽(PyBroP，12.8g，27.5mmol)、二甲胺在THF中的2.0M溶液(34.5mL，69.0mmol)和二異丙基乙胺(12.0mL，68.7mmol)。3天后，將混合物用100mL CH2Cl2稀釋，用1.0M氫氧化鈉水溶液(30mL×3)和鹽水(30mL)洗。有機(jī)溶液用Na2SO4干燥，過濾，濃縮成油狀物。該粗制油產(chǎn)物用快速色譜法純化，用CH2Cl2-己烷(1∶1，V/V)洗脫。去除溶劑得到固體，進(jìn)一步在高真空下干燥，得到6.76g(93％)N，N’-甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺(MH+＝265.0，M+2＝266.1)。
步驟D向只烘干的裝有回流冷凝管的三口園底燒瓶中依次加入乙酸鈀(95mg，0.42mmol)，(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)，碳酸銫(9.2g，28.33mmol)和N，N’-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺(3.74g，14.2mmol，得自步驟C)。用氮吹洗該固體混合物，向其中加入甲苯(95mL)，隨后加入二苯酮亞胺(3.6mL，21.5mmol)。將混合物加熱回流10小時(shí)。加入第二批乙酸鈀(95mg，0.42mmol)和在5mL甲苯中的(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)。繼續(xù)回流14小時(shí)。加入第批乙酸鈀(30mg，0.13mmol)和(R)-BINAP(88mg，0.14mmol)，在110℃繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用乙醚(50mL)稀釋，經(jīng)硅藻土層過濾，用乙醚沖洗。將濾液和沖洗液減壓濃縮成油狀物，用快速柱色譜法純化，以CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH(200∶1)作為洗脫劑。除去溶劑，得到4.1g(79％)氨基噻吩二苯基亞胺固體產(chǎn)物(MH+＝365.1)。
步驟E在-78℃和攪拌下向步驟D得到的噻吩亞胺(5.09g，13.97mmol)在140mL CH2Cl2中的溶液逐滴加入三溴化硼在CH2Cl2中的1.0M溶液。將混合物攪拌3小時(shí)，其間冷卻浴溫度由-78℃緩慢地升至-15℃。加入100mL水，將混合物在室溫下攪拌30分，然后分開兩層。有機(jī)層(A)用水(30mL×2)萃取。水層和水萃取液合并，用CH2Cl2(30mL)洗，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)至pH～8。中和過的水溶液用CH2Cl2(100mL×3)萃取，萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮成淺黃色固體，得到1.49g N，N’-二甲基-3-羥基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺(第一批)。將先前分離出的有機(jī)層A和有機(jī)洗液合并，加30mL 1.0M鹽酸攪拌1小時(shí)。分開兩層，水層用30mL CH2Cl2洗，用NaHCO3飽和水溶液調(diào)節(jié)至pH～8，將分開的有機(jī)層和有機(jī)洗液合并作為有機(jī)層B。中和過的水溶液用CH2Cl2(30mL×4)萃取，萃取液用鹽水洗，用Na2SO4干燥，減壓濃縮得到0.48g固體，作為第二批標(biāo)題產(chǎn)物。上述有機(jī)層B用鹽水洗，濃縮成油狀物，用制備型TLC分離(CH2Cl2-MeOH＝50∶1)，得到0.45g固體，為第三批標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)物N，N’-二甲基-3-羥基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺的總產(chǎn)量為2.32g(89％)(MH+＝187.0)。
制備實(shí)施例401
步驟A在-78℃下向3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175mL)溶液中逐滴加入氯磺酸。將混合物在-78℃攪拌15分鐘，室溫下攪拌1.5小時(shí)。隨后小心地將混合物倒在碎冰上，用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，經(jīng)1英寸硅膠墊過濾。將濾液減壓濃縮，得到所要的產(chǎn)物(4.2g)。
步驟B將以上步驟A產(chǎn)物(4.5g)溶于二氯甲烷(140mL)，依次加入三乙胺(8.8mL)和二乙胺的THF溶液(2M，21mL)。形成的混合物在室溫下攪拌過液。該混合物用鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗，然后再用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，經(jīng)1英寸的硅膠墊過濾。將濾液減壓濃縮，得到所要的化合物(4.4g)。
步驟C將以上步驟B產(chǎn)物(4.3g)溶于二氯甲烷(125mL)，在-78℃浴中冷卻。加入三溴化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，24.3mL)。將混合物攪拌4小時(shí)，其間溫度由-78℃緩慢升至10℃。加水，分開兩層，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層和萃取液用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到3.96g所要的羥基化合物。
步驟D將以上步驟C的產(chǎn)物(3.96g)溶于125mL二氯甲烷，依次加入碳酸鉀(6.6g)和溴(2mL)。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，加100mL水淬滅反應(yīng)。用0.5N鹽酸將含水混合物調(diào)節(jié)至pH～5，用二氯甲烷萃取。萃取液用10％Na2S2O3水溶液和鹽水洗，用硫酸鈉干燥，經(jīng)硅藻土墊過濾。將濾液減壓濃縮，得到4.2g所要的溴代化合物。
步驟E將步驟D產(chǎn)物(4.2g)溶于100mL丙酮中，依次加入碳酸鉀(10g)和碘甲烷(9mL)。將混合物加熱回流3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物經(jīng)硅藻土墊過濾。將濾液減壓濃縮成深棕色殘余物，用快速柱色譜法純化，用二氯甲烷-己烷(1∶1，V/V)洗脫，得到2.7g所要的產(chǎn)物。
步驟F按照與制備實(shí)施例400步驟D相似的程序，將步驟E產(chǎn)物(2.7g)轉(zhuǎn)化成所要的亞胺化合物(3g)。
步驟G將步驟F的亞胺產(chǎn)物(3g)溶于80mL二氯甲烷中，在-78℃浴中冷卻。逐滴加入三溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液，9.2mL)。將該混合物攪拌4.25小時(shí)，溫度由-78℃升至5℃。加50mL水，分開兩層。水層用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層和萃取液合并，用鹽水洗，濃縮成油質(zhì)殘余物。將該殘余物溶于80mL甲醇，在室溫下與乙酸鈉(1.5g)和鹽酸羥胺(0.95g)一起攪拌2小時(shí)。將混合物倒入氫氧化鈉(1.0M水溶液，50mL)和乙醚(100mL)的含水混合物中。分開兩層。水層用乙醚洗3次。合并的醚洗液再用水萃取一次。將水層合并，用二氯甲烷洗一次，用3.0M和0.5M鹽酸調(diào)節(jié)至pH～6，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取液合并，用鹽水洗，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到1.2g所要的胺類產(chǎn)物。
制備實(shí)施例402-405按照實(shí)施例401中所述步驟，但是使用市售的胺，得到下表中的羥基氨基噻吩產(chǎn)物。
制備實(shí)施例406 此胺按照WO 01/68570公開的步驟制備。
制備實(shí)施例407 此胺按照WO 01/68570公開的步驟制備。
制備實(shí)施例408 步驟A按照與Tetrahedron Lett.，2000，41(11)，1677-1680中所述相似的步驟，使用制備實(shí)施例25步驟A的硝基酰胺，可以制備該脒結(jié)構(gòu)。
步驟B使用步驟A的產(chǎn)物和制備實(shí)施例2的步驟B中所述步驟，可以得到所要的胺-脒。
備用的制備實(shí)施例409 步驟A按照本領(lǐng)域已知的方法，用NaH和MeI在回流的THF中處理制備實(shí)施例2 5步驟A中的硝基酰胺，隨后蒸餾除去THF之后，依次用POCl3和MeNH2處理，得到所要的化合物。
步驟B按照與文獻(xiàn)中所述的類似步驟，在二氯甲烷中用BBr3處理步驟A產(chǎn)物，可得到所要的產(chǎn)物。
步驟C利用步驟B的產(chǎn)物和制備實(shí)施例2步驟B的方法，可得到所要的化合物。
制備實(shí)施例410 步驟A按照與Zh.Obshch.Khim，27，1957，754，757中所述的類似步驟，但使用2，4-二氯苯酚和二甲基次膦酰氯，得到所要的化合物。
步驟B按照與J.Organomet.Chem.，317，1986，11-22中所述的類似步驟，可以得到所要的化合物。
步驟C按照與J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中所述的相似步驟，可以得到所要的化合物。
步驟D
按照與J.Med.Chem.，27，1984，654-659中所述的相似步驟，可以得到所要的化合物。
備用的制備實(shí)施例411 步驟A按照與Phosphorous，Sulfur Silicon Relat，Elem.；En；61，12，1991，119-129中所述的相似步驟，但是使用4-氯苯酚，可以得到所要的化合物。
步驟B按照與Phosphorous Sulfur Silicon Relat.Elem.，En；61，12，1991，119-129中所述相似的步驟，但是使用MeMgBr，可制得所要的化合物。
步驟C按照與J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中所述相似的步驟，可得到所要的化合物。
步驟D按照與J.Med.Chem.，27，1984，654-659中所述相似的步驟，可得到所要的化合物。
制備實(shí)施例412
按照與制備實(shí)施例270中所述相似的步驟，但是使用上面步驟A中所示的市售的醛，并且在步驟C中只用叔丁基鋰，得到旋光純的胺產(chǎn)物(65％)。
實(shí)施例702-741按照制備實(shí)施例50中所述步驟，使用胺(B-NH2)和所示制備實(shí)施例中的二氯化物，并隨后用胺(A-NH2)按照制備實(shí)施例500中使用的步驟處理，得到下表所示的產(chǎn)物。










本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式(I)化合物
或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中R1是選自H，芳基，雜芳基，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基；它們可任選地被選自以下基團(tuán)的一個或多個取代基取代a)H，b)鹵素，c)CF3，d)COR13，e)OH，f)NR13R14，g)NO2，h)氰基，i)-Si(烷基)，j)-Si(芳基)，k)SO2OR13，l)CO2R13，m)CONR13R14，n)SO2NR13R14，o)SO2R13，p)-OR13，r)-NR13R14，s)-O(C＝O)R13，t)-O(C＝O)NR13R14，u)-NR13COR14和
v)-NR13CO2R14；A是選自以下基團(tuán)

和 B是選自以下基團(tuán)的任選取代的芳基或雜芳基
和 其中R2是選自氫、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13和任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)酸性官能基，條件是，如果R2是SO2NR13R14，則R13和R14中至少一個必須是氫；R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、OH、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14、 氰基、任選取代的芳基和雜芳基，其中在任選取在的基團(tuán)上的取代基獨(dú)立地選自構(gòu)成R9取代基的基團(tuán)；R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基以及任選取代的芳基或雜芳基，其中在任選取代的基團(tuán)上的取代基獨(dú)立地選自構(gòu)成R9取代基的基團(tuán)；R7和R8相同或不同，獨(dú)立地選自H，任選取代的或未被取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、CO2R13、CONR13R14、氟烷基、炔基、鏈烯基、炔基烷基、鏈烯基烷基和環(huán)烯基，其中在被取代的基團(tuán)上的取代基是選自以下基團(tuán)a)H，b)氫，c)CF3，d)COR13，e)OH，f)NR13R14，g)NO2，h)氰基，i)-Si(烷基)，j)-Si(芳基)，k)SO2OR13，
l)CO2R13，m)CONR13R14，n)SO2NR13R14，o)SO2R13，p)-OR13，r)-NR13R14，s)-O(C＝O)R13，t)-O(C＝O)NR13R14，u)-NR13COR14和v)-NR13CO2R14；各R9獨(dú)立地選自以下基團(tuán)a)R13；b)鹵素；c)-CF3；d)-COR13；e)-OR13；f)-NR13R14；g)-NO2；h)-CN；i)-SO2R13；j)-SO2NR13R14；k)-NR13COR14；l)-CONR13R14；m)-NR13CO2R14；n)CO2R13，和 R10和R11獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OCF3，NR13R14，NR13C(O)NR13R14，OH，C(O)OR13，SH，SO(t)NR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，NHSO2NR13OR14，NHSO2NR13R14，NHSO2R13，C(O)NR13R14，C(O)NR13OR14，OC(O)R13和氰基；R12是氫，OC(O)R13，或是任選取代的芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基、烷基、環(huán)烷基烷基或雜芳基烷基；R13和R14相同或不同，各自獨(dú)立地選自H，任選取代的或未被取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和氟烷基，或者R13和R14合起來形成一個含有1-2個選自O(shè)、S和N的雜原子的任選取代的3-7元雜環(huán)，其中在任選取代的基團(tuán)上的取代基是選自H、烷基、芳基、芳烷基、氟烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、羰基和鹵素；t是1或2。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及前述實(shí)施方案中所述的化合物，其中A是選自以下基團(tuán)
和 其中R7是選自H、CF3、氟烷基、烷基、環(huán)烷基、R8是選自H、烷基或氟烷基，R9是選自H、F、Cl、Br、CF3、烷基或氟烷基。
雖然已經(jīng)和上述具體實(shí)施方案一道對本發(fā)明作了描述，但是對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，顯然可以作出很多替換、修改和變動。所有這些替換、修改和變動都屬于本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中R1是選自H，芳基、雜芳基、烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基，它們可任選地被選自以下基團(tuán)的一個或多個取代基取代a)H，b)鹵素，c)CF3，d)COR13，e)OH，f)NR13R14，g)NO2，h)氰基，i)-Si(烷基)，j)-Si(芳基)，k)SO2OR13，l)CO2R13，m)CONNR13R14，n)SO2NR13R14，o)SO2R13，p)-OR13，r)-NR13R14，s)-O(C＝O)R13，t)-O(C＝O)NR13R14，u)-NR13COR14和A是選自以下基團(tuán)(1) 和 (2) 和 其中A基團(tuán)的以上的環(huán)被1-6個獨(dú)立選自R9基團(tuán)的取代基取代；(3) 和 其中以上A基團(tuán)的一個或兩個環(huán)被1-6個獨(dú)立選自R9基團(tuán)的取代基取代；(4) 和 其中以上A基團(tuán)的苯環(huán)被彼此獨(dú)立地選自R9基團(tuán)的1-3個取代基取代；和(5) 和 B是選自以下基團(tuán) 和 n是0至6；p是1至5；x是O、NH或S；z是1至3；R2選自以下基團(tuán)氫，OH，-C(O)OH，-SH，-SO2NR13R14，-NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，，-NR13R14，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OH，-S(O2)OH，-OC(O)R13，未被取代的雜環(huán)酸性官能基，取代的雜環(huán)酸性官能基；其中在取代的雜環(huán)酸性官能基上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自構(gòu)成R9基的基團(tuán)；各R3和R4獨(dú)立地選自以下基團(tuán)氫，氰基，鹵素，烷基，烷氧基，-OH，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NHR17，-C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-SO(t)R13，-C(O)NR13OR14，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的雜芳基， 和 其中在取代的芳基上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)，而在取代的雜芳基上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；各R5和R6彼此相同或不同，獨(dú)立地選自以下基團(tuán)氫，鹵素，烷基，烷氧基，-CF3，-OCF3，-NO2，-C(O)R13，-C(O)OR13，-C(O)NR13R14，-SO(t)NR13R14，-C(O)NR13R14，氰基，未被取的或取代的芳基，和未被取代的或取代的雜芳基；其中取代的芳基上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)，而在取代的雜芳基上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；備R7和R8獨(dú)立地選自以下基團(tuán)H，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的雜芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的雜芳烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基烷基，-CO2R13，-CONR13R14，炔基，鏈烯基和環(huán)烯基；其中在被取代的R7和R8基團(tuán)上有一個或多個(例如1至6個)取代基，各取代基獨(dú)立地選自以下基團(tuán)a)鹵素，b) -CF3，c) -COR13，d) -OR13，e) -NR13R14，f) -NO2，g) -CN，h) -SO2OR13，i)-Si(烷基)3，其中各烷基獨(dú)立選擇，j)-Si(芳基)3，其中各芳基獨(dú)立選擇，k) -(R13)2R14Si，其中各R13獨(dú)立選擇，l) -CO2R13，m) -C(O)NR13R14，n) -SO2NR13R14，o) -SO2R13，p) -OC(O)R13，q) -OC(O)NR13R14，r) -NR13C(O)R14，和s) -NR13CO2R14；(氟烷基是被鹵素取代的烷基的一個非限制性實(shí)例)；R8a是選自氫，烷基，環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；各R9獨(dú)立地選自以下基團(tuán)a) -R13，b) 鹵素，c)-CF3，d)-COR13，e)-OR13，f)-NR13R14，g)-NO，h)-CN，i)-SO2R13，j)-SO2NR13R14，k)-NR13COR14，l)-CONR13R14，m)-NR13CO2R14，n)-CO2R13，o) p)被一個或多個-OH基團(tuán)取代的烷基，q)被一個或多個-NR13R14基團(tuán)取代的烷基，和r)-N(R13)SO2R14；各R10和R11獨(dú)立地選自R13基團(tuán)，鹵素，-CF3，-OCF3，-NR13R14，-NR13C(O)NR13R14，OH，-C(O)OR13，-SH，-S(O)tNR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，-NHSO2NR13R14，-NHSO2R13，-C(O)NR13R14，-C(O)NR13OR14，-OC(O)R13和氰基；R12是選自以下基團(tuán)氫，-C(O)OR13，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的雜芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基烷基，以及未被取代的或取代的雜芳基烷基基團(tuán)；其中在被取代的R12上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自R9基團(tuán)；各R13和R14獨(dú)立地選自以下基團(tuán)H，未被取工的或取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的雜芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的雜芳基烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基，未被取代的或取代的環(huán)烷基烷基，未被取代的或取代的雜環(huán)基，未被取代的或取代的氟烷基，以及未被取代的或取代的雜環(huán)烷基烷基(其中“雜環(huán)烷基”指雜環(huán)基)；其中在取代的R13和R14基團(tuán)上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自以下基團(tuán)烷基，-CF3，-OH，烷氧基，芳基，芳烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，-N(R40)2，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-S(O)tNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，條件是，R15不是氫、鹵素和-NHC(O)NR15R16；或者R13和R14與它們在-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14基團(tuán)中所連接的氮一起形成一個未被取代的或取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選3-7元雜環(huán))，該環(huán)可任選地含另外一個選自O(shè)、S和NR12的雜原子，其中在被取代的成環(huán)R13和R14基團(tuán)上有1-3個取代基(即，在R13和R14基團(tuán)與它們所結(jié)合的氮一起形成的環(huán)上有1-3個取代基)，各取代基獨(dú)立地選自以下基團(tuán)烷基，芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳烷基，氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，氨基，-C(O)OR15，-C(O)NR15R16，-SOtNR15R16，-C(O)R15，-SO2R15，條件是，R15不是H、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、鹵素和雜環(huán)鏈烯基；各R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和雜芳基；R17是選自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2環(huán)烷基和-SO2雜芳基；R18是選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；各R19和R20獨(dú)立地選自烷基，芳基和雜芳基；R30是選自烷基，環(huán)烷基，-CN，-NO2或-SO2R15，條件是，R15不是氫；各R31獨(dú)立地選自以下基團(tuán)未被取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的雜芳基，以及未被取代的或取代的環(huán)烷基；其中在被取代的R31基團(tuán)上有1-6個取代基，各取代基獨(dú)立地選自烷基、鹵素和-CF3；各R40獨(dú)立地選自H，烷基和環(huán)烷基；以及t是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是選自(1)未被取代的或取代的以下基團(tuán) 和 (2)
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A是
4.權(quán)利要求1的化合物，其中A是 R7是H，R8是烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中A是
6.權(quán)利要求1的化合物，其中A是選自以下基團(tuán) 和
7.權(quán)利要求1的化合物，其中A是選自以下基團(tuán) 和
8.權(quán)利要求1的化合物，其中B是選自以下基團(tuán) 和
9.權(quán)利要求1的化合物，其中B是選自以下基團(tuán) 和
10.權(quán)利要求1的化合物，其中B是
11.權(quán)利要求1的化合物，其中B是 其中R2是-OH，R13和R14獨(dú)立地選自H和烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中B是 其中R11是H。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中B是 其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中B是 其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中B是 其中R11是H。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中B是 其中R2是-OH，R3是-C(O)NR13R14，R11是H。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中B是 其中R2是-OH，R3是-S(O)tNR13R14，R11是H。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是選自H、烷基、芳基和環(huán)烷基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是選自H、甲基、苯基和環(huán)己基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中(1)式I中的取代基A是選自以下基團(tuán)(a) 和 其中上述各環(huán)是未被取代的，或是被獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、烷基、環(huán)烷基和-CF3的1-3個取代基取代；R7是選自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8是H；和(b) 其中R7是選自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基和叔丁基；R8是H；R8a與對于式I的定義相同；和(2)式I中的取代基B是選自以下基團(tuán) 和 其中R2是選自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；R3是選自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和-C(O)OR13；R4是選自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；R5是選自H、-CF3、-NO2、鹵素和氰基；R6是選自H、烷基和-CF3；R11是選自H、鹵素和烷基；各R13和R14獨(dú)立地選自H、甲基、乙基和異丙基；或者R13和R14與它們在-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-OC(O)NR13R14、-CONR13R14，-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14等基團(tuán)中所連接的氮合起來形成一個未被取代的或者取代的飽和雜環(huán)(優(yōu)選3-7元環(huán))，該環(huán)可任選地另含一個選自O(shè)、S或NR18的雜原子，其中R18是選自H、烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20，各R19和R20獨(dú)立地選自烷基、芳基和雜芳基，其中在被取代的成環(huán)的R13和R14基團(tuán)上有1-3個取代基，各取代基獨(dú)立地選自以下基團(tuán)烷基、芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，條件是，R15不是H、-NHC(O)NR15R16和鹵素；其中各R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基和雜芳基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中(1)式I中的取代基A是選自以下基團(tuán) 和 (2)式I中的取代基B是選自以下基團(tuán) 和 其中R2是OH；R3是選自-SO2NR13和-CONR13R14；R4是選自H、-CH3和-CF3；R5是選自H氰基；R6是選自H、-CH3和-CF3；R11是H；R13和R14獨(dú)立地選自H和甲基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中A是選自 和 B是 其中R2是-OH；R3是CONR13R14；R4是選自H、CF3和CH3；R5是H和氰基；R6是選自H、CH3和CF3；R13和R14是甲基。
23.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是選自 和
24.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是選自 和
25.具有以下化學(xué)式的權(quán)利要求1化合物
26.具有以下化學(xué)式的權(quán)利要求1化合物
27.具有以下化學(xué)式的權(quán)利要求1化合物
28.具有以下化學(xué)式的權(quán)利要求1化合物
29.具有以下化學(xué)式的權(quán)利要求1化合物
30.具有以下化學(xué)式的權(quán)利要求1化合物
31.具有以下化學(xué)式的權(quán)利要求1化合物
32.具有以下化學(xué)式的權(quán)利要求1化合物
33.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自實(shí)施例500至697和702至741的最終化合物。
34.含有權(quán)利要求1的化合物及其可藥用載體的藥用組合物。
35.一種對需要治療的患者治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中該趨化因子與CXCR2和/或CXCR1受體相結(jié)合，所述方法包括對患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
36.一種對需要治療的患者治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中該趨化因子與CXC受體結(jié)合，所述方法包括對患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
37.權(quán)利要求35的方法，其中該趨化因子介導(dǎo)的疾病是選自牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸道疾病、關(guān)節(jié)炎、腸炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭陰性膿毒癥、毒性休克綜合癥、中風(fēng)、心腎再灌注損傷、血管球性腎炎、血栓形成、阿爾茨海默病、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植排斥、瘧疾、急性呼吸窘迫綜合癥、延遲型超敏反應(yīng)、動脈粥樣硬化、腦與心臟缺血、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、再狹窄、血管生成、骨質(zhì)疏松、齒齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV(即，艾滋病)、卡波濟(jì)肉瘤伴隨病毒、腦膜炎、囊性纖維變性、早產(chǎn)、咳嗽、瘙癢、多器官機(jī)能障礙、創(chuàng)傷、勞損、扭傷、挫傷、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、皰疹、腦炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈管炎、創(chuàng)傷性腦損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、蛛網(wǎng)膜下出血、手術(shù)后創(chuàng)傷、間質(zhì)性肺炎、超敏反應(yīng)、結(jié)晶誘發(fā)關(guān)節(jié)炎、急性和慢性胰腺炎、急性酒精中毒肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性竇炎、血管形成眼病、眼炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性(優(yōu)選濕型)和角膜新血管形成、多肌炎、脈管炎、痤瘡、胃和十二指腸潰瘍、乳糜瀉、食管炎、舌炎、氣道阻塞、氣道反響過強(qiáng)、支氣管擴(kuò)張、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、肺原性心臟病、咳嗽、呼吸困難、肺氣腫、高碳酸血癥、膨脹過度、血氧過少、組織內(nèi)氧過多誘發(fā)的炎癥、缺氧、手術(shù)性肺體積減小、肺纖維變性、肺動脈高血壓、右心室肥大、與連續(xù)非臥床腹膜透析(CAPD)有關(guān)的腹膜炎、粒細(xì)胞埃立克體病、類肉瘤病、小氣道病、通風(fēng)與血流灌注比值失調(diào)、喘鳴、感冒、痛風(fēng)、酒精中毒肝病、狼瘡、燒傷治療、牙周炎、移植物再灌注損傷和早期移植。
38.一種對需要治療的患者治療癌癥的方法，所述方法包括對患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
39.一種對需要治療的患者治療癌癥的方法，所述方法包括對患者施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物，并施用治療有效量的至少一種已知的抗癌藥和/或放射治療。
40.權(quán)利要求39的方法，其中的抗癌藥是選自烷化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生成劑和甾族化合物(包括合成的類似物)，以及合成藥物。
41.一種對需要治療的患者抑制血管生成的方法，該方法包括對患者施用抑制血管生成數(shù)量的權(quán)利要求1化合物。
42.一種對需要治療的患者抑制血管生成的方法，該方法包括對患者施用抑制血管生成數(shù)量的權(quán)利要求1化合物，并服用有效數(shù)量的至少一種已知的抗血管生成化合物。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中該已知的抗血管生成化合物是選自馬立馬司他、AG3340、Co1-3、新伐司他、BMS-275291、沙利度胺、角鯊胺、內(nèi)皮生長抑素、SU-5416、SU-6688、干擾素-α、抗-VEGF抗體、EMD121974、CAI、白介素-12、IM862、血小板因子-4、Vitaxin、血管生成抑素、蘇拉明、TNP-470、PTK-787、ZD-6474、ZD-101、Bay129566、CGS27023A、VEGF受體激酶抑制劑、泰索帝和泰素(紫杉醇注射液)。
44.一種對需要治療的患者治療疾病的方法，其中該疾病是選自齒齦炎、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波濟(jì)肉瘤伴生病毒和動脈粥樣硬化，所述方法包括向患者施用治療有效量的式I化合物。
45.權(quán)利要求35的方法，其中趨化因子介導(dǎo)的疾病是血管生成性眼病。
46.權(quán)利要求45的方法，其中血管生成性眼病是選自眼炎，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，糖尿病視網(wǎng)膜病變，黃斑變性(優(yōu)選濕型)和角膜新血管形成。
47.權(quán)利要求41的方法，其中腫瘤類型是黑素瘤、胃癌或非小細(xì)胞肺癌。
48.一種對需要治療的患者抑制血管生成的方法，該方法包括對患者施用血管生成抑制數(shù)量的權(quán)利要求1化合物，并施用至少一種已知的抗癌藥和/或放射治療。
49.權(quán)利要求48的方法，其中的抗癌藥是選自烷化劑、抗代謝藥、天然產(chǎn)物及其衍生物、激素、抗激素、抗血管生成藥和甾族化合物(包括合成的類似物)及合成藥物。
50.權(quán)利要求49的方法，其中的抗血管生成藥是選自馬立馬司他、AG3340、Co1-3、新伐司他、BMS-275291、沙利度胺、角鯊胺、內(nèi)皮生長抑素、SU-5416、SU-6688、干擾素-α、抗-VEGF抗體、EMD121974、CAI、白介素-12、IM862、血小板因子-4、Vitaxin、血管生成抑素、蘇拉明、TNP-470、PTK-787、ZD-6474、ZD-101、Bay129566、CGS27023A、VEGF受體激酶抑制劑、泰索帝和泰素(紫杉醇注射液)。
51.一種式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中R1是選自H，芳基，雜芳基，烷基，芳烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基烷基；它們可任選地被選自以下基團(tuán)的一個或多個取代基取代a)H，b)鹵素，c)CF3，d)COR13，e)OH，f)NR13R14，g)NO2，h)氰基，i)-Si(烷基)，j)-Si(芳基)，k)SO2OR13，l)CO2R13，m)CONR13R14，n)SO2NR13R14，o)SO2R13，p)-OR13，r)-NR13R14，s)-O(C＝O)R13，t)-O(C＝O)NR13R14，u)-NR13COR14和v)-NR13CO2R14；A是選自以下基團(tuán) m＝1-5n＝0-4x＝C，O，N，Sn＝0-6 和 B是選自以下基團(tuán)的任選取代的芳基或雜芳基 和 其中R2是選自氫、OH、C(O)OH、SH、SO2NR13R14、NHC(O)R13、NHSO2NR13R14、NHSO2R13、NR13R14、C(O)NR13R14、C(O)NHOR13、C(O)NR13OH、OC(O)R13和任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)酸性官能基，條件是，如果R2是SO2NR13R14，則R13和R14中至少一個必須是氫；R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、OH、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、SO(t)R13、C(O)NR13OR14、 氰基、任選取代的芳基和雜芳基，其中在任選取在的基團(tuán)上的取代基獨(dú)立地選自構(gòu)成R9取代基的基團(tuán)；R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、CF3、OCF3、NO2、C(O)R13、C(O)OR13、C(O)NR13R14、SO(t)NR13R14、C(O)NR13OR14、氰基以及任選取代的芳基或雜芳基，其中在任選取代的基團(tuán)上的取代基獨(dú)立地選自構(gòu)成R9取代基的基團(tuán)；R7和R8相同或不同，獨(dú)立地選自H，任選取代的或未被取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、CO2R13、CONR13R14、氟烷基、炔基、鏈烯基、炔基烷基、鏈烯基烷基和環(huán)烯基，其中在被取代的基團(tuán)上的取代基是選自以下基團(tuán)a)H，b)鹵素，c)CF3，d)COR13，e)OH，f)NR13R14，g)NO2，h)氰基，i)-Si(烷基)，j)-Si(芳基)，k)SO2OR13，l)CO2R13，m)CONR13R14，n)SO2NR13R14，o)SO2R13，p)-OR13，r)-NR13R14，s)-O(C＝O)R13，t)-O(C＝O)NR13R14，u)-NR13COR14和v)-NR13CO2R14；各R9獨(dú)立地選自以下基團(tuán)a)R13；b)鹵素；c)-CF3；d)-COR13；e)-OR13；f)-NR13R14；g)-NO2；h)-CN；i)-SO2R13；j)-SO2NR13R14；k)-NR13COR14；l)-CONR13R14；m)-NR13CO2R14；n)CO2R13，和 R10和R11獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OCF3，NR13R14，NR13C(O)NR13R14，OH，C(O)OR13，SH，SO(t)NR13R14，SO2R13，NHC(O)R13，NHSO2NR13OR14，NHSO2NR13R14，NHSO2R13，C(O)NR13R14，C(O)NR13OR14，OC(O)R13和氰基；R12是氫，OC(O)R13，或是任選取代的芳基、雜芳基、芳烷基、環(huán)烷基、烷基、環(huán)烷基烷基或雜芳基烷基；R13和R14相同或不同，各自獨(dú)立地選自H，任選取代的或未被取代的烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和氟烷基，或者R13和R14合起來形成一個含有1-2個選自O(shè)、S和N的雜原子的任選取代的3-7元雜環(huán)，其中在任選取代的基團(tuán)上的取代基是選自H、烷基、芳基、芳烷基、氟烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、氨基、羰基和鹵素；t是1或2。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中A是選自以下基團(tuán) 和 其中R7是選自H，CF3，氟烷基，烷基，環(huán)烷基；R8是選自H，烷基或氟烷基，R9是選自H、F、Cl、Br、CF3、烷基或氟烷基；
53.權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的化合物在制造用于治療權(quán)利要求35-50中任一項(xiàng)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
54.權(quán)利要求1-33、51和52中任一項(xiàng)的化合物在制造用于治療權(quán)利要求35-50中任一項(xiàng)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
公開了式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。這些化合物可用于治療趨化因子介導(dǎo)的疾病，例如急性和慢性炎癥及癌癥。
文檔編號C07D207/44GK1599734SQ02824052
公開日2005年3月23日 申請日期2002年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月12日
發(fā)明者A·G·塔韋拉斯, M·德懷爾, J·A·費(fèi)雷拉, V·M·吉里亞瓦拉布漢, 巢健萍, J·J·巴爾德溫, J·R·梅里特, 李革 申請人:先靈公司, 法馬科皮亞公司