專利名稱：作為哮喘治療中的ccr－3受體拮抗劑的哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及屬于CCR-3受體拮抗劑的哌嗪衍生物、含有這些衍生物的藥物組合物、它們?cè)谥委烠CR-3介導(dǎo)的疾病、諸如哮喘中的應(yīng)用及這些化合物的制備方法。
組織嗜曙紅細(xì)胞增多是許多病理情況的特征，諸如哮喘、鼻炎、濕疹和寄生蟲感染(參見Bousquet，J等《新英格蘭藥物雜志》(N.Eng.J.Med.)3231033-1039(1990)；和Kay，A.B.和Corrigan，C.J.《英國(guó)藥物簡(jiǎn)報(bào)》(Br.Med.Bull)4851-64(1992))。在哮喘中，嗜酸性粒細(xì)胞累積和活化與支氣管上皮損害和對(duì)縮肌遞質(zhì)的高反應(yīng)性有關(guān)。已知諸如RANTES、eotaxin和MCP-3這樣的趨化因子激活嗜酸性粒細(xì)胞(參見Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.《今日免疫學(xué)》(Immunol.Today)15127-133(1994)；Rot，A.M.等《實(shí)驗(yàn)藥物雜志》(J.Exp.Med.)176，1489-1495(1992)；和Ponath，P.D.《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)第97卷，#3604-612(1996))。然而，與還誘導(dǎo)其它白細(xì)胞類型遷移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞具有選擇趨化性(參見Griffith-Johnson，D.A.等《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》(Biochem.Biophy.Res.Commun.)207788(1994))。無論是通過經(jīng)皮注射或腹膜內(nèi)注射還是通過氣溶膠吸入均在eotaxin的給藥部位上觀察到了特定的嗜酸性粒細(xì)胞累積(參見Griffith-Johnson，D.A.等《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》(Biochem.Biophy.Res.Commun.)1971167(1993)；Jose，P.J.等《實(shí)驗(yàn)藥物雜志》(J.Exp.Med.)179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等《實(shí)驗(yàn)藥物雜志》(J.Exp.Med.)181，1211(1995)；和Ponath，P.D.《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)第97卷，#3604-612(1996))。
諸如地塞米松、甲潑尼龍(methprednisolone)和氫化可的松這樣的糖皮質(zhì)激素已經(jīng)用于治療許多與嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，包括支氣管哮喘(R.P.Schleimer等《美國(guó)呼吸疾病回顧》(Am.Rev.Respir.Dis.)141，559(1990))。認(rèn)為糖皮質(zhì)激素抑制這些疾病中IL-5和IL-3介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞存活。然而，延長(zhǎng)使用糖皮質(zhì)激素可以在患者中產(chǎn)生副作用，諸如青光眼、骨質(zhì)疏松和生長(zhǎng)阻滯(參見Hanania，N.A.等《變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)雜志》(J.Allergy and Clin.Immunol.)第96卷，571-579(1995)和Saha，M.T.等《兒科學(xué)報(bào)》(Acta Paediatrica)第86卷，#2，138-142(1997))。因此，需要擁有另一種治療與嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病而不會(huì)導(dǎo)致這些不需要的副作用的方式。
近來，將CCR-3受體鑒定為嗜酸性粒細(xì)胞用于其對(duì)eotaxin、RANTES和MCP-3產(chǎn)生反應(yīng)的主要趨化因子受體。當(dāng)轉(zhuǎn)染入鼠前-β淋巴瘤系中時(shí)，CCR-3結(jié)合的eotaxin、RANTES和MCP-3在這些細(xì)胞上產(chǎn)生了對(duì)eotaxin、RANTES和MCP-3的趨化反應(yīng)(參見Ponath，P.D.《實(shí)驗(yàn)藥物雜志》(J.Exp.Med.)183，2437-2448(1996))。在嗜酸性粒細(xì)胞、T-細(xì)胞(亞型Th-2)、嗜堿粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面上表達(dá)CCR-3受體且該受體對(duì)eotaxin具有高度選擇性。研究證實(shí)用抗-CCR-3 mAb預(yù)治療嗜酸性粒細(xì)胞完全抑制了嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)eotaxin、RANTES和MCP-3的趨化性(參見heath，H.等《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)第99卷，#2178-184(1997))。申請(qǐng)人獲權(quán)的美國(guó)專利US 6,140,344和US 6,166,015以及于1999年3月24日公開的歐洲申請(qǐng)EP903349中均公開了抑制由諸如eotaxin這樣的趨化因子導(dǎo)致的嗜酸性粒細(xì)胞募集的CCR-3拮抗劑。
因此，阻斷CCR-3受體結(jié)合RANTES、MCP-3和eotaxin的能力且由此防止嗜酸性粒細(xì)胞募集應(yīng)為嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎性疾病提供治療手段。
本發(fā)明涉及能夠抑制eotaxin與CCR-3受體結(jié)合的新哌嗪衍生物且由此提供了抗嗜酸性粒細(xì)胞誘發(fā)的疾病、諸如哮喘的方式。
本發(fā)明在第一個(gè)方面中提供了通式(I)的化合物及其前體藥物、各異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物及其藥物上可接受的鹽
其中R1是(C1-C2)亞烷基；R2是任選取代的苯基；R3是氫、烷基、?；?、芳基或芳烷基；環(huán)A是環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選取代的苯基；L是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-、-SO2N(Ra)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-S(＝O)2O-；其中Ra是氫、烷基、?；?、芳基、芳烷基、烷氧羰基或芐氧羰基；X不存在、為-(CR’R″)O-、-(CR’R″)S-、-(CR’R″)NRb-或亞烷基；其中R’和R″獨(dú)立為氫或烷基且Rb是氫或烷基；且R4是芳基或雜芳基；條件是通式I的化合物不是1-{2-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-3-(3-甲氧基苯基)脲；且條件是當(dāng)環(huán)A是苯基或環(huán)己基時(shí)，則R2是取代的苯基。
此外，在上述所定義的化合物中[將它們?cè)谙挛闹蟹Q作(i)]，優(yōu)選下列化合物(ii)(i)的化合物，為通式(II)的化合物 其中R1-R4、A、L和X如(i)中所定義。
(iii)(i)的化合物，為通式(III)的化合物 其中R1-R4、A、L和X如(i)中所定義。
(iv)(i)-(iii)中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是亞甲基。
(v)(i)-(iv)中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
(vi)(i)-(v)中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫。
(vii)(i)-(vi)中任意一項(xiàng)的化合物，其中L是-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-或-C(＝O)O-。
(viii)(i)的化合物，為通式(IV)的化合物 其中R3、R4、A、L和X如(i)中所定義。
(ix)(vii)的化合物，其中X不存在、為亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基。
(x)(ix)的化合物，其中R4是3，4-二氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-甲磺?；交?、3-甲磺?；交?、4-甲氧基萘-2-基、5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、苯基、3-氟苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氨基甲?；交?、4-氨基甲酰基苯基、4-乙?；交?、4-硝基苯基、2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴苯基、4-氯-3-硝基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-雙-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-乙氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧羰基苯基、3-乙?；交?、2-甲基苯基、吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、5-氯-吲哚-2-基、2-甲氧羰基苯基、3，5-二氯苯基、1-萘基、3-氯-2-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-噻吩基、3-乙氧基苯基、3-異喹啉基、2-甲基喹啉-6-基、3-甲氨基苯基、3-喹啉基、2-喹啉基、5-羥基萘-2-基、8-羥基喹啉-2-基、5，7-二甲基-[1，8]二氮雜萘-2-基、6-喹啉基、3-(乙酰氨基)苯基或2，3，4-三甲氧基苯基。
(xi)(x)的化合物，其中R4是3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙?；?苯基、3-氨基甲?；交?、4-氨基甲酰基苯基、3-甲磺酰基苯基或4-甲磺?；交?。
(xii)(i)的化合物或其鹽，為N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，4-二氟-苯甲酰胺；N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-4-甲基-苯甲酰胺；1-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；4-氯-N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺；1-{4-[4-(4-氯-芐基)-哌嗪-1-基]-四氫-呋喃-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲；N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4-甲基-苯甲酰胺。
就通式I的化合物而言，更優(yōu)選當(dāng)R1是亞甲基、R2是3，4-二氯苯基、R3是氫、環(huán)A是環(huán)己基、L是C(＝O)N(Ra)-、X不存在且Ra是氫時(shí)，則R4不是烷氧基苯基。
就通式I的化合物而言，甚至更優(yōu)選當(dāng)L是C(＝O)N(Ra)-、X不存在且Ra是氫時(shí)，則A不是環(huán)己基。
本發(fā)明在第二個(gè)方面中提供了含有治療有效量的通式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明在第三個(gè)方面中提供了本文公開的通式(I)化合物的制備方法。
本發(fā)明在第四個(gè)方面中提供了本文公開的用于制備通式(I)化合物的新中間體。
本發(fā)明在第五個(gè)方面中提供了用在醫(yī)學(xué)治療或診斷中的、尤其是用在治療CCR-3介導(dǎo)的疾病、包括呼吸疾病、諸如哮喘中的通式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明在第六個(gè)方面中提供了通式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療可以通過給予CCR-3受體拮抗劑治療的哺乳動(dòng)物疾病(例如哮喘)的藥物中的應(yīng)用。
除非另有說明，本說明書和權(quán)利要求中所用的下列術(shù)語(yǔ)基于如下給出的含義。
″酰基″指的是基團(tuán)-C(O)R，其中R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和苯基烷基如本文所定義。有代表性的實(shí)例包括、但不限于甲?；?、乙?；h(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；?、芐基羰基。
″?；榛逯傅氖腔鶊F(tuán)-亞烷基-C(O)R，其中R是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、任選取代的苯基、芐基、羥基、烷氧基、氨基、一烷氨基或二烷氨基。有代表性的實(shí)例包括甲基羰基-甲基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(甲氧羰基)乙基、2-羧乙基。
″酰氨基″指的是基團(tuán)-NR’C(O)R，其中R’是氫或烷基且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和苯基烷基如本文所定義。有代表性的實(shí)例包括、但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己基甲基-羰基氨基、苯甲酰氨基、芐基羰基氨基。
″烷氧基″指的是基團(tuán)-OR，其中R是如本文所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
″烷氧羰基″指的是基團(tuán)-C(O)R，其中R是如上述所定義的烷氧基。
″鏈烯基″指的是至少含有一個(gè)雙鍵的2-6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，例如乙烯基、丙烯基。
″烷基″指的是1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和一價(jià)烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基。
″烷氨基″或″一烷氨基″指的是基團(tuán)-NHR，其中R代表如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基。有代表性的實(shí)例包括、但不限于甲氨基、乙氨基、異丙氨基、環(huán)己氨基。
″亞烷基″指的是1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基。
″炔基″指的是含有至少一個(gè)三鍵的2-6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基。例如，乙炔基、丙炔基。
″烷基磺?；逯傅氖腔鶊F(tuán)-S(O)2R，其中R是如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，例如甲磺?；?、乙磺?；⒈酋；?、丁磺?；h(huán)己基磺?；?br> ″烷基亞磺?；逯傅氖腔鶊F(tuán)-S(O)R，其中R是如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，例如甲亞磺?；?、乙亞磺?；?、丙亞磺酰基、丁亞磺?；?、環(huán)己基亞磺?；?。
″烷硫基″指的是基團(tuán)-SR，其中R是如上文所定義的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基。
″芳基″指的是6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳烴基團(tuán)，它任選被一個(gè)或多個(gè)取代基個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述的取代基優(yōu)選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、?；Ⅴ０被?、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?SO2-NR’R″(其中R’和R″獨(dú)立為氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、羥基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基或亞乙二氧基組成的組。更具體的說，術(shù)語(yǔ)芳基包括、但不限于苯基、氯苯基、氟苯基、甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基及其衍生物。
″亞芳基″指的是二價(jià)的如上文所定義的芳基。
″芳烷基″指的是如本文所定義的烷基，其中烷基的氫原子之一被芳基取代。典型的芳烷基包括、但不限于芐基、2-苯乙-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、萘并芐基、2-萘并苯乙-1-基。
″芳氧基″指的是基團(tuán)-O-R-，其中R是如本文所定義的芳基。
″氨基甲?；逯傅氖腔鶊F(tuán)-C(＝O)NH2。
″環(huán)烷基″指的是3-7個(gè)環(huán)碳的飽和一價(jià)環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基。
″環(huán)烷基-烷基″指的是基團(tuán)-RxRy，其中Rx是亞烷基且Ry是如本文所定義的環(huán)烷基，例如環(huán)己基甲基。
″二烷氨基″指的是基團(tuán)-NRR’，其中R和R’獨(dú)立地代表如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。有代表性的實(shí)例包括、但不限于二甲氨基、甲基乙氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(環(huán)己基)(甲基)氨基、(環(huán)己基)(乙基)氨基、(環(huán)己基)(丙基)氨基、(環(huán)己基甲基)(甲基)氨基、(環(huán)己基甲基)(乙基)氨基。
″鹵素″指的是氟、溴、氯或碘，優(yōu)選氟和氯。
″鹵代烷基″指的是被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3。
″雜芳基″指的是5-12個(gè)環(huán)原子的含有至少一個(gè)芳環(huán)的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其中在所述的芳環(huán)上含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子為C，應(yīng)理解所述雜芳基的連接點(diǎn)位于芳環(huán)上。該雜芳環(huán)任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述的取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、?；?、酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、-SO2R’R″(其中R’和R″獨(dú)立為氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲?；⒘u基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或任選取代的苯基。更具體的說，術(shù)語(yǔ)雜芳基包括、但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-嘧啶-2-基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基或苯并噻吩基及其衍生物。
″亞雜芳基″指的是二價(jià)的如上文所定義的雜芳基。
″雜芳烷基″指的是如本文所定義的烷基，其中烷基的氫因子之一被雜芳基取代。
″雜烷基″指的是如本文所定義的烷基，其中1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氫原子被獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))組成的組的取代基取代，應(yīng)理解所述雜烷基的連接點(diǎn)是通過碳原子，其中Ra是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨(dú)立為氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當(dāng)n為0時(shí)，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；而當(dāng)n為1或2時(shí)，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷氨基或二烷氨基。有代表性的實(shí)例包括、但不限于2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥丙基、1-羥甲基乙基、3-羥丁基、2，3-二羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺?；⒓装被酋；谆⒓装被酋；一⒓装被酋；?。
″雜環(huán)基″指的是3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的非芳香環(huán)狀基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自NRx{其中Rx各自獨(dú)立為氫、烷基、?；?、烷基磺?；被酋；?、(烷氨基)磺?；?、(二烷氨基)磺酰基、氨基甲?；?、(烷氨基)羰基、(二烷氨基)羰基、(氨基甲?；?烷基、(烷氨基)羰基烷基或二烷氨基羰基烷基}、O或S(O)n(其中n是0-2的整數(shù))的雜原子，剩余的環(huán)原子是C。該雜環(huán)可以任選獨(dú)立地被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵素、硝基、氰基烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基、芳烷基、-(X)n-COR(其中X是O或NR’，n是0或1，R是氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或任選取代的苯基，且R’是氫或烷基)、-亞烷基-C(O)R(其中R是氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或任選取代的苯基)或-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù)，且Rd是氫(條件是n為0)、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或羥基烷基)。更具體的說，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基包括、但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-1-氧化物(thiomorpholino-1-oxide)、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物(thiomorpholino-1，1-dioxide)、 四氫噻吩基-S，S-二氧化物(tetrahydrothiophenyl-S，S-1，1-dioxide)、吡咯啉基、咪唑啉基及其衍生物。
″羥基烷基″指的是如上文所定義的被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)羥基取代的烷基，條件是同一碳原子上不攜帶一個(gè)以上羥基。有代表性的實(shí)例包括、但不限于2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2，3-二羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥丁基、3，4-二羥丁基和2-(羥甲基)-3-羥丙基，優(yōu)選2-羥乙基、 2，3-二羥丙基和1-(羥甲基)-2-羥乙基。因此，本文所用的術(shù)語(yǔ)″羥基烷基″用于定義雜烷基的子集。
″離去基″具有通常與其在合成有機(jī)化學(xué)中相關(guān)的含義，即能夠被親核體取代的原子或基團(tuán)且包括鹵素(諸如氯、溴、碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基碳酰氧基(例如乙酰氧基)、芳基碳酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基。
″任選取代的苯基″指的是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基優(yōu)選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、?；Ⅴ０被?、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、-SO2R’R″(其中R’和R″獨(dú)立為氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、羥基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基或亞乙二氧基組成的組。更具體的說，該術(shù)語(yǔ)包括、但不限于苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯苯基及其衍生物。
″任選″或″任選地″指的是后面所述的結(jié)果或情況可以發(fā)生但并非必需要發(fā)生且該描述包括所述結(jié)果或情況發(fā)生的例子和它們不發(fā)生的例子。例如，″任選被烷基單取代或二取代的芳基″指的是烷基可以存在但是不是必需要存在且該描述包括芳基被烷基單取代或二取代的情況和芳基不被烷基取代的情況。
″藥物上可接受的賦形劑″指的是用于制備藥物組合物的賦形劑，它一般是安全、無毒性的且既非無生物上也非其它方面不需要的且包括對(duì)獸藥應(yīng)用和人藥應(yīng)用而言是可接受的賦形劑。在本說明書和權(quán)利要求所用的″藥物上可接受的賦形劑″包括一種或一種以上的這類賦形劑。
化合物的″藥物上可接受的鹽″指的是藥物上可接受的且具有所需母體化合物的藥理活性的鹽。這類鹽包括(1)與無機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的無機(jī)酸諸如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的有機(jī)酸諸如有乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物上存在的酸性質(zhì)子被金屬離子、例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿、諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺形成的配位體。
″苯基烷基″指的是如本文所定義的烷基，其中烷基的氫原子之一被任選取代的苯基取代。
″保護(hù)基″指的是當(dāng)與分子上的反應(yīng)基連接時(shí)掩蓋、降低或阻止其反應(yīng)性的原子團(tuán)。保護(hù)基的實(shí)例可以在T.W.Greene和P.G.Futs的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Chemistry)(Wiley，第2版1999)以及Harrison和Harrison等的《合成有機(jī)方法概要》(Compendiumof Synthetic Organic Methods)第1-8卷(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到。有代表性的氨基保護(hù)基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙?；?、芐基、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)。有代表性的羥基保護(hù)基包括那些羥基?；蛲榛幕鶊F(tuán)，諸如芐基和三苯甲基醚類以及烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲硅烷基醚類和烯丙基醚類。
疾病的″治療″或″治療″包括(1)預(yù)防疾病，即使可能接觸或易感疾病、但尚未發(fā)生或顯示出疾病癥狀的哺乳動(dòng)物的疾病臨床癥狀不發(fā)生；(2)抑制疾病，即阻止或減緩疾病或其臨床癥狀發(fā)展；或(3)減輕疾病，即使疾病或其臨床癥狀消退。
″治療有效量″指的是當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物給藥以治療疾病時(shí)足以進(jìn)行這類對(duì)疾病的治療的化合物用量?！逯委熡行Я俊咫S化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和所治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等的不同而改變。
″前體藥物″指的是當(dāng)將這類前體藥物給予哺乳動(dòng)物受試者時(shí)在體內(nèi)釋放通式(I)的活性母體藥物的任意化合物。通過修飾存在于通式(I)化合物上的官能基來制備通式(I)化合物的前體藥物，按照這類方式可以使修飾物在體內(nèi)被裂解而釋放母體化合物。前體藥物包括通式(I)的化合物，其中通式(I)化合物上的羥基、氨基、或硫氫基與可以在體內(nèi)裂解的任意基團(tuán)連接而分別重新生成游離羥基、氨基或硫氫基。前體藥物的實(shí)例包括、但不限于通式(I)化合物上的羥基官能基的酯類(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯類(例如N，N-二甲氨基羰基)。
具有相同分子式、但性質(zhì)或其原子的連接順序或其原子的空間排列不同的化合物稱作″異構(gòu)體″。原子空間排列不同的異構(gòu)體稱作″立體異構(gòu)體″。彼此為非鏡像的立體異構(gòu)體稱作″非對(duì)映體″，而那些彼此為不能重疊的鏡像的稱作″對(duì)映體″。當(dāng)化合物帶有不對(duì)稱中心時(shí)，例如如果碳原子與4個(gè)不同基團(tuán)連接，則可能形成對(duì)映體對(duì)。對(duì)映體的特征在于其不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型且通過Cahn和Prelog的R-和S-順序法則或通過分子圍繞偏振光面旋轉(zhuǎn)的方式描述并命名為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為各對(duì)映體或其混合物的形式存在。含有等比例對(duì)映體的混合物稱作″外消旋混合物″。
本發(fā)明的化合物可以帶有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心；這類化合物由此可以作為各(R)-和(S)-立體異構(gòu)體或作為其混合物產(chǎn)生。除非另有說明，本說明書和權(quán)利要求中對(duì)特定化合物的描述或命名用以包括各個(gè)對(duì)映體和混合物，否則就是其外消旋物。立體異構(gòu)體的立體化學(xué)的測(cè)定和分離方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的(參見《高級(jí)有機(jī)化學(xué)》(″Advanced Organic Chemistry″)第4版第4章中的討論，J.March，John Wiley和Sons，New York，1992)。
本申請(qǐng)中所用的命名法一般基于AUTONOMTM，它是一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。例如，將其中R1是亞甲基；R2是3，4-二氯苯基；L是C(＝O)；A是苯基；R3是氫；且R4是3，4-二氟苯基，而X不存在(實(shí)施例1)的通式(I)的化合物命名為N-{2-[4-((3E，5E)-4，5-二氯-2-亞甲基-庚-3，5-二烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，4-二氟-苯甲酰胺，。
有代表性的通式(I)化合物如下表中所示。

盡管上文描述了本發(fā)明的廣泛定義，但是優(yōu)選通式(I)的化合物中的某些。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中R1是亞甲基。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及通式(I)的化合物，其中環(huán)A是環(huán)戊基。環(huán)A是環(huán)戊基的化合物令人意外地強(qiáng)有力地與CCR-3受體結(jié)合。本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中環(huán)A是雜環(huán)基(特別是四氫吡喃基、S，S-二氧代-四氫噻吩基、四氫噻吩基或吡咯烷基)；或通式(I)的化合物，其中環(huán)A是苯基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是通式(I)的化合物，其中R2是被1個(gè)或2個(gè)取代基取代的苯環(huán)，所述的取代基選自烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素、氰基或硝基；優(yōu)選甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟或溴；最優(yōu)選4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯苯基。特別優(yōu)選的是4-氯苯基或3，4-二氯苯基。這類取代的化合物與其未取代的苯基類似物相比表現(xiàn)出特別良好的與CCR-3受體的結(jié)合特性。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中R3是氫或甲基，優(yōu)選氫。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中L是-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-或-C(＝O)O-。更優(yōu)選L是-C(＝)O-、-C(＝O)N(Ra)-的化合物；最優(yōu)選L是-C(＝O)N(Ra)-的化合物。在上文中，Ra優(yōu)選是氫或甲基，最優(yōu)選氫。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中X不存在、為亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中R4是任選取代的苯基、任選取代的雜芳基，其中所述的雜芳環(huán)是吲哚基、噻吩基、喹啉基或1，8-二氮雜萘基。優(yōu)選R4選自3，4-二氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲氧基萘-2-基、5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、苯基、3-氟苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氨基甲?；交?-氨基甲?；交?、4-乙酰基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴苯基、4-氯-3-硝基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-雙-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-乙氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧羰基苯基、3-乙?；交?、2-甲基苯基、吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、5-氯-吲哚-2-基、2-甲氧羰基苯基、3，5-二氯苯基、1-萘基、3-氯-2-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-噻吩基、3-乙氧基苯基、3-異喹啉基、2-甲基喹啉-6-基、3-甲氨基苯基、3-喹啉基、2-喹啉基、5-羥基萘-2-基、8-羥基喹啉-2-基、5，7-二甲基-[1，8]二氮雜萘-2-基、6-喹啉基、3-(乙酰氨基)苯基或2，3，4-三甲氧基苯基。
另外優(yōu)選的是這樣一些化合物，其中X是-CH2S-、-CH2O-、-CH2CH2-且R4是雜芳基，優(yōu)選任選取代的嘧啶基、吡唑基或噻吩基。特別優(yōu)選這樣一些化合物，其中X是-CH2S-且R4是5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、5-(3，4-亞甲二氧基)-嘧啶-2-基或5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基。
通式(I)的特定的化合物為通式(II)的化合物 其中R1-R4、A、L和X具有如本文所述的任意含義。通式(I)的特定的化合物為通式(III)的化合物 其中R1-R4、A、L和X具有如本文所述的任意含義。通式(I)的特定的化合物為通式(IV)的化合物
其中R3、R4、A、L和X具有如本文所述的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(V)的化合物 其中X和R4具有如本文定義的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(VI)的化合物 其中X和R4具有本文定義的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(VII)的化合物 其中X和R4具有本文定義的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(VIII)的化合物 其中X和R4具有本文定義的任意含義；且Rx為氫、烷基、酰基、烷基磺?；?、氨基磺酰基、(烷氨基)磺?；?二烷氨基)磺?；?、氨基甲?；?、(烷氨基)羰基、(二烷氨基)羰基、(氨基甲?；?烷基、(烷氨基)羰基烷基或二烷氨基羰基烷基。
通式(I)的特定的化合物為通式(IX)的化合物 其中X和R4具有本文定義的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(X)的化合物 其中X和R4具有本文定義的任意含義。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，4-二氟-苯甲酰胺；N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-4-甲基-苯甲酰胺；1-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；4-氯-N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺；1-{4-[4-(4-氯-芐基)-哌嗪-1-基]-四氫-呋喃-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲；或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物是CCR-3受體拮抗劑且抑制由CCR-3趨化因子、諸如RANTES、eotaxin、MCP-2、MCP-3和MCP-4導(dǎo)致的嗜酸性粒細(xì)胞募集。本發(fā)明的化合物和含有它們的組合物用于治療嗜酸性粒細(xì)胞誘發(fā)的疾病，諸如炎性疾病或過敏性疾病且包括呼吸道敏性疾病，諸如哮喘、過敏性鼻炎、超敏性肺病、過敏性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎(例如慢性嗜酸性肺炎)；炎性腸病(例如局限性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)；以及銀屑病和炎性皮膚病，諸如皮炎和濕疹。
可以通過體外試驗(yàn)、諸如如實(shí)施例9、10和11中更具體描述的配體結(jié)合試驗(yàn)和趨化性試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物的CCR-3拮抗活性。如實(shí)施例12中更具體描述的用卵清蛋白誘發(fā)的哮喘Balb/c小鼠模型測(cè)試體內(nèi)活性。
一般來說，可以通過任何可接受的給予用于類似應(yīng)用的活性劑的方式給予治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物、即活性組分的實(shí)際用量取決于許多因素，諸如所治療疾病的嚴(yán)重程度、受試者的年齡和相對(duì)健康情況、所用化合物的功效、給藥途徑和方式和其它因素。
通式(I)化合物的治療有效量可以在約0.01-20mg/千克體重接受者/天、優(yōu)選約0.1-10mg/kg/天的范圍。因此，就對(duì)70kg的人給藥而言，劑量范圍最優(yōu)選在約7mg-0.7g/天的范圍。
一般來說，可以將本發(fā)明的化合物作為藥物組合物通過下列任意給藥途徑之一給藥口服、經(jīng)皮、吸入(例如鼻內(nèi)或口腔吸入)或非腸道(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)給藥。優(yōu)選的給藥方式是使用便利的每日劑量方案口服，該劑量方案可以根據(jù)病患的程度進(jìn)行調(diào)整。這些組合物可以采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、緩釋制劑、溶液、混懸劑、脂質(zhì)體、酏劑或任意其它適宜的組合物形式。本發(fā)明化合物的另一種優(yōu)選的給藥方式是吸入。這是一種將活性劑直接轉(zhuǎn)運(yùn)至呼吸道以治療諸如哮喘和其它與呼吸道疾患類似或相關(guān)樣疾病的有效方式(參見美國(guó)專利US 5,607,915)。
對(duì)制劑的選擇取決于各種因素，諸如給藥方式和藥物物質(zhì)的生物利用度。為了通過吸入進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，將所述化合物配制成液體溶液或混懸液、氣溶膠拋射劑或干粉并裝入適宜的給藥用配藥器。有三種類型的藥物吸入裝置—霧化吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。霧化吸入器裝置產(chǎn)生高速氣流，這種氣流使治療劑(已經(jīng)配制成液體形式)呈霧化噴出而攜帶入患者的呼吸道。MDI’s一般帶有用壓縮氣體包裝的制劑。在開啟時(shí)，該裝置通過壓縮氣體釋放出定量的治療劑，由此提供可給予定量活性劑的可靠方法。DPI’s以自由流動(dòng)的粉末形式給予治療劑，這種粉末可以由所述裝置在呼吸過程中分散在患者吸入的氣流中。為了獲得自由流動(dòng)的粉末，用賦形劑、諸如乳糖配制治療劑。將定量的治療劑儲(chǔ)存在膠囊中并在每次啟動(dòng)時(shí)分配給患者。近來，尤其對(duì)生物利用度極差的藥物基于可以通過增加表面積、即減小顆粒大小增加生物利用度的原理研發(fā)了藥物制劑。例如，美國(guó)專利US4,107,288中描述了具有10-1,000nm大小范圍的藥物制劑，其中使活性物質(zhì)固定在交聯(lián)大分子基質(zhì)上。美國(guó)專利US 5,154,684中描述了藥物制劑的生產(chǎn)方法，其中在有表面改性劑存在的情況下將藥物物質(zhì)粉碎成納米顆粒(平均顆粒大小為400nm)且然后使它們分散入液體介質(zhì)而得到表現(xiàn)出極高生物利用度的藥物制劑。
組合物一般由通式(I)的化合物與至少一種藥物上可接受的賦形劑組成。可接受的賦形劑是無毒性的、輔助給藥且不會(huì)對(duì)通式(I)化合物的治療有益作用產(chǎn)生不良影響。這類賦形劑可以是任意的固體、液體、半固體或就氣溶膠組合物而言為本領(lǐng)域技術(shù)人員一般可得到的氣態(tài)賦形劑。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括來源于石油、動(dòng)物、植物或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選的液體載體、特別是應(yīng)用可注射溶液的液體載體包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和乙二醇類。
可壓縮氣體可以用于分散氣溶膠形式的本發(fā)明化合物。適合于該目的的惰性氣體是氮?dú)?、二氧化碳等?br> 就用于非腸道或口服轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)體藥物制劑而言，將藥物和脂類溶于合適的有機(jī)溶劑，例如叔丁醇、環(huán)己烷(1％乙醇溶液)。將該溶液凍干并使脂類混合物懸浮于含水緩沖液中且使之形成脂質(zhì)體。如果必要，可以通過聲處理減小脂質(zhì)體大小。(參見Frank Szoka，Jr.和Demetrios Papahad jopoulos，“脂小泡(脂質(zhì)體)的相對(duì)特性和制備方法”(“Comparative Properties andMethods of Preparation of Lipid Vescles(Liposomes)”)-《生物物理學(xué)于生物工程年鑒回顧》(Ann.Rev.Biophys Bioeng)，9467-508(1980)；和D.D.Lasic，“脂質(zhì)體的新應(yīng)用”(“Novel Applications of Liposomes”)-《生物技術(shù)趨勢(shì)》(Trends in Biotech)，16467-608(1998))。
其它合適的藥物賦形劑及其制劑描述在E.W.Martin編輯的《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack PublishingCompany，第18版，1990)中。
化合物在制劑中的濃度可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的寬范圍內(nèi)改變。一般來說，制劑含有按重量計(jì)(wt％)約占總制劑重量0.01-99.99％的通式(I)化合物，平衡物為一種或多種合適的藥物賦形劑。優(yōu)選所述化合物的含量約為1-80％的水平。有代表性的含有通式(I)化合物的藥物制劑描述在實(shí)施例8中。
可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的許多方式制備本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的方法包括、但不限于下述的一般合成步驟。
用于制備這些化合物的原料和試劑商夠自商品供應(yīng)商，諸如AldrichChemical Co.，(Milwaukee，Wis.，USA)、Bachem(Torrance，CA)、EnikaChemie或Sigma(St.Louis，MO，USA)、Maybridge(DistRyan Scientific，P.O.Box 6496，Columbia，S.C.92960)、Bionet Research Ltd.，(CornwallPL32 9QZ，UK)、Menai Organics Ltd.，(Gwynedd，N.Wales，UK)、Butt ParkLtd.，(Dist.Interchim，Montlucon Cedex，F(xiàn)rance)或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法、按照下列參考文獻(xiàn)中所述的步驟制備諸如Fieser和Fieser的《有機(jī)合成試劑》(Reagents for Organic Synthesis)，第1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd的《碳化合物化學(xué)》(Chemistry ofCarbon Compounds)，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；《有機(jī)反應(yīng)》(Organic Reactiohs)，第1-40卷(John Wiley和Sons，1991)；March的《高級(jí)有機(jī)化學(xué)》(Advanced Organic Chemistry)，(JohnWiley和Sons，1992)；和Larock的《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化》(Comprehensive OrganicTransformations)(VCH Publishers Inc.，1989)。這些合成方案僅是對(duì)某些可以合成本發(fā)明化合物的方法的說明且可以對(duì)這些合成方案進(jìn)行各種修改并且建議本領(lǐng)域技術(shù)人員參照本說明書的公開內(nèi)容。
如果需要，可以使用常規(guī)技術(shù)、包括、但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜來分離和純化反應(yīng)的原料和中間體。使用常規(guī)方式、包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)表征這類原料。
如下所示，一般由通式(Ia)的前體胺制備通式(I)的化合物。

下面的合成方案1-8中舉例說明了通式(Ia)化合物的制備及其向通式I化合物的轉(zhuǎn)化。
合成方案1-5表示帶有不同環(huán)A的通式Ia化合物的制備方法。在制備1-6中提供了具體典型的實(shí)例，其中R1-R2是4-氯芐基。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于根據(jù)本說明書和引入的參考文獻(xiàn)制備類似的化合物，其中R1和R2在本發(fā)明全部范圍內(nèi)改變。
合成方案1.環(huán)丁胺類的合成-環(huán)A＝苯基 合成方案2.順式二胺類的合成-環(huán)A＝環(huán)戊基和環(huán)己基 合成方案3.反式二胺類的合成-環(huán)A＝環(huán)烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基或四氫噻吩基
一般方法A(使用環(huán)氧化物進(jìn)行的胺烷基化)在80-95℃下將胺R2NH(1當(dāng)量)和具體的環(huán)氧化物3a(1.1-10定量)溶于乙醇所得到的0.5-1.5M溶液攪拌2-4.5天，將該體系冷卻至室溫并濃縮。通過色譜法或重結(jié)晶法純化粗氨基醇。
一般方法B(使用甲磺酰氯和氫氧化銨形成胺)在0℃下用Et3N(2當(dāng)量)和MeSO2Cl(2當(dāng)量)依次處理所述氨基醇(1當(dāng)量)溶于CH2Cl2所得到的0.2-0.3M溶液、將該體系在0℃下攪拌1-2小時(shí)并使其分配在CH2Cl2與10-15％NH4OH之間。用CH2Cl2提取水相并干燥且濃縮提取物。在70-80℃下將殘余物溶于2.5∶1二噁烷∶28-30wt％NH4OH所得到的0.13M溶液攪拌2.5-18小時(shí)，將該體系冷卻至室溫并濃縮。使殘余物分配在EtOAc與1N NaOH之間，用EtOAc提取水相并用鹽水洗滌提取物、干燥并濃縮。通過色譜法純化粗產(chǎn)物或不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
合成方案4.砜的合成-環(huán)A＝環(huán)丁砜
合成方案5.苯胺的合成-環(huán)A＝苯基 R2NH＝4-(4-氯芐基)哌嗪合成方案6和7表示環(huán)A被取代的通式Ia化合物的制備方法。合成方案6表示含有取代的環(huán)戊基環(huán)A的通式Ia化合物的制備方法。合成方案7表示通過用適宜的試劑處理未取代的吡咯烷7a(R＝H)而產(chǎn)生取代的吡咯烷7b制備含有取代的吡咯烷環(huán)A的通式Ia化合物。
合成方案6.脲的合成 合成方案7.吡咯烷衍生物的合成
合成方案8和9表示將通式(Ia)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(I)的化合物的方法，其中L和A可變。
合成方案8.伯胺類向脲類和苯甲酰胺類的轉(zhuǎn)化用如下所示的合成方案8(典型的情況為R4是3，4，5-三甲氧基苯基)和一般方法C和D制備通式(I)的化合物，其中L是-C(＝O)NRa且X不存在。用如下所示的合成方案8(典型的情況為R4是3，4，5-三甲氧基苯基)和一般方法E和F制備通式(I)的化合物，其中L是-C(＝O)-且X不存在。
一般方法C(使用異氰酸酯類形成脲)用具體的異氰酸酯(1.1-2當(dāng)量)處理在0-20℃下所述胺(1當(dāng)量)溶于CH2Cl2或CH2Cl2與DMF所得到的0.1-0.6M溶液，將該體系攪拌0.5-1.5小時(shí)并使其分配在CH2Cl2與NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過柱色譜法或制備型TLC純化脲粗品或不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
一般方法D(使用異氰酸酯類形成脲)用具體的異氰酸酯(1.1-2當(dāng)量)處理在0-20℃下所述胺(1當(dāng)量)溶于CH2Cl2或CH2Cl2與DMF所得到的0.1-0.6M溶液，將該體系攪拌0.5-1.5小時(shí)并使其分配在CH2Cl2與NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過柱色譜法或制備型TLC純化脲粗品或不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。用1N HCl的Et2O溶液處理所述游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到鹽酸鹽。
一般方法E(使用1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽形成酰胺)用1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.2-0.5當(dāng)量)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC)(1.3-2當(dāng)量)依次處理在0℃下所述胺(1當(dāng)量)和具體的羧酸(1.2-1.5當(dāng)量)溶于CH2Cl2所得到的0.1-0.4M溶液，將該體系在0-20℃下攪拌2-72小時(shí)并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過柱色譜法和/或制備型TLC純化所述酰胺粗品。
一般方法F(使用1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽形成酰胺)用1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.2-0.5當(dāng)量)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC)(1.3-2當(dāng)量)依次處理在0℃下所述胺(1當(dāng)量)和具體的羧酸(1.2-1.5當(dāng)量)溶于CH2Cl2所得到的0.1-0.4M溶液，將該體系在0-20℃下攪拌2-72小時(shí)并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過柱色譜法和/或制備型TLC純化所述酰胺粗品。用1N HCl的Et2O溶液處理所述游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到鹽酸鹽。
合成方案9和下列步驟G-O描述了用于將通式(Ia)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(I)的化合物的不同方法，其中L可變。
一般方法G(磺酰胺類的平行合成)將所需要的胺Ia(1當(dāng)量)、適宜的磺酰氯(1.5當(dāng)量)和Amberlite IRA67(2當(dāng)量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物旋轉(zhuǎn)過夜。用PS-三胺(1.2當(dāng)量)(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA，USA)處理該混合物并旋轉(zhuǎn)過夜。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到產(chǎn)物。
一般方法H(由?；阮惼叫泻铣甚０奉?將所需要的胺Ia(1當(dāng)量)、適宜的?；?1.5當(dāng)量)和Amberlite IRA67(2當(dāng)量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物旋轉(zhuǎn)過夜。用PS-三胺(1.2當(dāng)量)和MP-碳酸酯(2當(dāng)量)(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA，USA)處理該混合物并旋轉(zhuǎn)過夜。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到產(chǎn)物。
一般方法I(由羧酸類平行合成酰胺類)將所需要的胺Ia(1當(dāng)量)、適宜的羧酸(1.5當(dāng)量)和PS-碳化二亞胺(2當(dāng)量)(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA，USA)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物旋轉(zhuǎn)過夜。用Mp-碳酸酯(2當(dāng)量)處理該混合物并旋轉(zhuǎn)過夜。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到產(chǎn)物。
一般方法J(由異氰酸酯類平行合成脲類并通過平行色譜法純化)將所需要的胺Ia(1當(dāng)量)和適宜的異氰酸酯(1.2當(dāng)量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物攪拌過夜。濃縮該化合物至得到粗產(chǎn)物，通過使用步驟梯度(2.5％MeOH/CH2Cl2、10％MeOH/CH2Cl2)的平行色譜法純化該粗產(chǎn)物。
一般方法K(由異氰酸酯類平行合成脲類并用捕集和釋放清除劑(Catchand Release Scavenger)純化)將所需要的胺Ia(1當(dāng)量)和適宜的異氰酸酯(1.2當(dāng)量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物攪拌過夜。用MP-TsOH處理該混合物并旋轉(zhuǎn)3小時(shí)。
通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。將該固體與2M NH3的MeOH溶液一起旋轉(zhuǎn)2小時(shí)。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到純化的產(chǎn)物。
一般方法L(使用Phoxime樹脂由苯胺類平行合成脲類)將適宜的苯胺(3當(dāng)量)和Phoxime樹脂(1當(dāng)量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物旋轉(zhuǎn)3小時(shí)。如果苯胺不溶解，則加入三乙胺(3.5當(dāng)量)。將該混合物旋轉(zhuǎn)過夜。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。將該固體和所需要的胺IA(1.1當(dāng)量)溶于CH2Cl2(0.5ml)和甲苯(1.5ml)所得到的混合物在80℃下加熱，同時(shí)振搖過夜且將該體系冷卻至室溫。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到產(chǎn)物。
一般方法M(使用三光氣由苯胺類平行合成脲類)將適宜的苯胺(1.2當(dāng)量)、三光氣(0.4當(dāng)量)和三乙胺(1.4當(dāng)量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物在35℃下加熱1小時(shí)。在冷卻至室溫后，加入所需要的胺Ia(1當(dāng)量)。將該混合物攪拌過夜、用H2O和鹽水洗滌、使該體系通過Na2SO4并濃縮至得到粗產(chǎn)物，將其通過平行色譜法純化。
一般方法N(由硫代異氰酸酯類平行合成硫脲類)將所需要的胺Ia(1當(dāng)量)和適宜的硫代異氰酸酯(1.2當(dāng)量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物攪拌過夜。用MP-TsOH處理該混合物并旋轉(zhuǎn)3小時(shí)。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。將該固體與2M NH3的MeOH溶液一起旋轉(zhuǎn)2小時(shí)。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到純化的產(chǎn)物。
一般方法O(氨基甲酸酯類的平行合成)將所需要的胺Ia(1當(dāng)量)和適宜的琥珀酰亞胺(1.5當(dāng)量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物攪拌過夜。如果反應(yīng)不完全，則將該體系在38℃下加熱1小時(shí)。用H2O和鹽水洗滌該混合物、使該體系通過Na2SO4并濃縮至得到粗產(chǎn)物，將其通過平行純化法進(jìn)行純化(步驟梯度5％MeOH/CH2Cl2、10％MeOH/CH2Cl2)。
實(shí)施例除非另有說明，所有的非水反應(yīng)均在氮?dú)猸h(huán)境中進(jìn)行并將Na2SO4用于干燥所有的有機(jī)層。一般通過硅膠(230-400目)急驟色譜法或使用來自Analtech，Inc.，Newark，DE的Uniplate Silica Gel GF PLC Plates(20×20cm，1000微米)的制備型TLC進(jìn)行純化。所用的氧化鋁為含有6wt％H2O的堿性(Brockmann III)。用毛細(xì)管取得的熔點(diǎn)未校準(zhǔn)。用KBr測(cè)定IR光譜。除非另有說明，均在CDCl3中測(cè)試NMR光譜。在300MHz儀器上記錄1H NMR光譜并在75.5MHz下記錄13C NMR光譜。使用電霧化電離進(jìn)行質(zhì)譜分析。使用安裝了二極管陣列分光計(jì)(范圍190-300nm；Hewlett Packard)的Shimadzu系統(tǒng)進(jìn)行分析型反相HPLC。固定相為Zorbax SB-Phenyl快速分辨柱(4.6mm×50mm；Hewlett Packard)，流動(dòng)相A為0.1％三氟乙酸且流動(dòng)相B為CH3CN。使用的流速為2.5ml/分鐘，線性梯度為20-55％B5分鐘，且然后是55-20％B5分鐘。由在Roche Bioscience的物理和分析組獲得其它物理和分析數(shù)據(jù)。所有的平行合成反應(yīng)均在密封管內(nèi)進(jìn)行，且在旋轉(zhuǎn)過夜前排空氣體。連續(xù)用CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌Amberlite IRA67(AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wis.，USA)且然后在真空中干燥后應(yīng)用。通過HPLC-MS表征來源于平行合成反應(yīng)的所有產(chǎn)物。
下列一般方法(A-O)用于制備本發(fā)明的化合物。這些一般方法在下面的實(shí)施例中涉及。
制備11-(3，4-二氯芐基)哌嗪和1-(4-氯芐基)哌嗪步驟1
在30分鐘內(nèi)將3，4-二氯芐基溴(35.20g，150mmol)加入到N-(叔丁氧羰基)哌嗪(24.84g，130mmol)和三乙胺(20.91ml，150mmol)溶于氯仿(100ml)所得到的溶液中。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并通過加入1N氯化氫水溶液使產(chǎn)物作為鹽酸鹽沉淀出來。過濾固體產(chǎn)物、用水洗滌且然后重新懸浮于乙酸乙酯中。加入2當(dāng)量的1N氫氧化鈉水溶液并將游離胺提取入乙酸乙酯。分離有機(jī)層、用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮至得到1-(叔丁氧羰基)-4-(3，4-二氯芐基)哌嗪(45g)。
步驟2將三氟乙酸(75ml，974mmol)加入到1-(叔丁氧羰基)-4-(3，4-二氯芐基)哌嗪(45g，130mmol)溶于氯仿(75ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)且然后用氫氧化鈉溶液使之呈堿性。將產(chǎn)物提取入乙酸乙酯并用碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥并在真空中濃縮至得到1-(3，4-二氯芐基)哌嗪(35.8g)，為固體。
通過用4-氯芐基溴取代步驟1中的3，4-二氯芐基溴得到1-(4-氯芐基)哌嗪實(shí)施例1N-{2-[4-(3，4-二氯芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，4-二氟-苯甲酰胺的制備 將2-[4-(3，4-二氯芐基)-哌嗪-1-基]-苯胺(45mg)溶于三乙胺的二氯甲烷溶液(3ml，0.29M的三乙胺溶液)。將該溶液加入到含有3，4-二氟苯甲酰氯(65mg)的試管中。在環(huán)境溫度下穩(wěn)定幾天后，使該反應(yīng)體系直接通過小硅膠墊并用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。除去溶劑而得到49.8mg的產(chǎn)物MS m/z 475(M)+。R0114-9313步驟A1-(3，4-二氯芐基)-4-(2-硝基苯基)-哌嗪的制備 用三乙胺(3.4ml)處理1-(2-硝基-苯基)-哌嗪(4.53g)(商購(gòu)自Emkachem)和3，4-二氯芐基溴(4.6g)溶于100ml二氯甲烷所得到的混合物。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下和惰性氣體環(huán)境中攪拌過夜。在除去溶劑后，使粗反應(yīng)混合物直接進(jìn)行硅膠急驟色譜。用己烷、然后用20％乙酸乙酯的己烷溶液且最終用33％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫而得到產(chǎn)物，為油狀物(6.4g)，照原樣繼續(xù)進(jìn)行。
步驟B2-[4-(3，4-二氯芐基)-哌嗪-1-基]-苯胺的制備 用5％鈀/碳(55mg)處理1-(3，4-二氯芐基)-4-(2-硝基-苯基)-哌嗪(1.19g)溶于50ml 4/1乙酸乙酯/甲醇所得到的溶液并將該體系置于氫氣環(huán)境中。在環(huán)境溫度下攪拌過夜后，使用硅膠墊過濾該反應(yīng)體系并用17％乙酸乙酯的己烷溶液、然后用33％乙酸乙酯的己烷溶液洗滌所述硅膠墊。除去溶劑而得到0.75g的產(chǎn)物，為固體。
實(shí)施例2(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌嗪-1-基]-四氫呋喃-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲二鹽酸鹽的制備 在一般方法D后，在0℃下使(±)-反式-4-[4-(4-氯芐基)哌嗪-1-基]-四氫呋喃-3-基胺(120mg，0.41mmol)和5-異氰?；?1，2，3-三甲氧基苯(102mg，0.50mmol)在CH2Cl2(2ml)中偶聯(lián)1小時(shí)。通過使用100％EtOAc的制備型TLC且隨后使用10∶0.95∶0.05CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化粗產(chǎn)物而得到游離堿(160mg，0.32mmol)，為白色固體。用1N HCl的Et2O(0.8ml，0.8mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產(chǎn)物(180mg，77％)，為淡黃褐色固體mp 190.8-204.3℃；MS m/z 505(M+H)+。R0331-0138步驟A(±)-反式-4-[4-(4-氯芐基)-哌嗪-1-基]-四氫-呋喃-3-醇的制備
在一般方法A后，在90℃下和EtOH(3ml)中用3，6-二氧雜-二環(huán)[3.1.0]己烷(2.04g，23.7mol)(Barili，P.L.；Berti，G.；Mastroilli，E.；《四面體》(Tetrahedron)1993，49，6263)使1-(4-氯芐基)-哌嗪(500mg，2.37mmol)烷基化2天。對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行使用100％CH2Cl2、隨后是40∶0.95∶0.05-10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產(chǎn)物(615mg，87％)，為黃色固體MS m/z 297(M+H)+。
步驟B(±)-反式-4-[4-(4-氯芐基)-哌嗪-1-基]-四氫-呋喃-3-基胺的制備 按照-般方法B，用Et3N(0.56ml，4.0mmol)和MeSOCl2(0.31ml，4.0mmol)將溶于CH2Cl2(10ml)的(±)-反式-4-[4-(4-氯芐基)哌嗪-1-基]-四氫呋喃-3-醇(600mg，2.02mmol)處理2小時(shí)并將所得產(chǎn)物在二噁烷(11.6ml)和NH4OH(4.7ml)中加熱6小時(shí)。對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行使用100％CH2Cl2且隨后是30∶0.95∶0.05-10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產(chǎn)物(330mg，55％)，為黃色油狀物MS m/z 296(M+H)+。
實(shí)施例3N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺的制備 將2-[4-(3，4-二氯芐基)-哌嗪-1-基]-苯胺(45mg)溶于三乙胺的二氯甲烷溶液(3ml，0.29M的三乙胺溶液)。將該溶液加入到含有對(duì)-甲苯磺酰氯(60mg)的試管中。在環(huán)境溫度下穩(wěn)定幾天后，使該反應(yīng)體系直接通過小硅膠墊并用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。除去溶劑而得到57.5mg的產(chǎn)物MS m/z 489(M)+。
實(shí)施例41-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3-(3-甲氧基苯基)-脲的制備 將2-[4-(3，4-二氯芐基)-哌嗪-1-基]-苯胺(45mg)溶于三乙胺的二氯甲烷溶液(3ml，0.29M的三乙胺溶液)。將該溶液加入到含有異氰酸3-甲氧基苯酯(45mg)的試管中。在環(huán)境溫度下穩(wěn)定幾天后，使該反應(yīng)體系直接通過小硅膠墊并用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。除去溶劑而得到26.2mg的產(chǎn)物，隨后通過硅膠色譜法進(jìn)一步純化而得到9.4mg產(chǎn)物MS m/z 484(M)+。
實(shí)施例5N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-噻吩-2-基-乙酰胺的制備 將2-[4-(3，4-二氯芐基)-哌嗪-1-基]-苯胺(45mg)溶于三乙胺的二氯甲烷溶液(3ml，0.29M的三乙胺溶液)。將該溶液加入到含有2-噻吩乙酰氯(50mg)的試管中。在環(huán)境溫度下穩(wěn)定幾天后，使該反應(yīng)體系直接通過小硅膠墊并用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。除去溶劑而得到48.6mg的產(chǎn)物MS m/z 459(M)+。
實(shí)施例64-氯-N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4-甲基-苯甲酰胺的制備 將2-[4-(3，4-二氯芐基)-哌嗪-1-基]-苯胺(45mg)溶于三乙胺的二氯甲烷溶液(3ml，0.29M的三乙胺溶液)。將該溶液加入到含有4-氯苯甲酰氯(60mg)的試管中。在環(huán)境溫度下穩(wěn)定幾天后，使該反應(yīng)體系直接通過小硅膠墊并用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。除去溶劑而得到49.6mg的產(chǎn)物，隨后通過硅膠色譜法進(jìn)一步純化而得到11.4mg產(chǎn)物MS m/z 473(M)+。
實(shí)施例7N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4-甲基-苯甲酰胺的制備 將2-[4-(3，4-二氯芐基)-哌嗪-1-基]-苯胺(45mg)溶于三乙胺的二氯甲烷溶液(3ml，0.29M的三乙胺溶液)。將該溶液加入到含有4-甲基苯甲酰氯(55mg)的試管中。在環(huán)境溫度下穩(wěn)定幾天后，使該反應(yīng)體系直接通過小硅膠墊并用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。除去溶劑而得到10.7mg的產(chǎn)物MS m/z 453(M)+。
實(shí)施例8制劑實(shí)施例下面是含有通式(I)化合物的有代表性的藥物制劑。片劑將下列組分緊密混合并壓制成單刻痕片。
組分 用量/片，mg本發(fā)明的化合物400玉米淀粉 50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25乳糖 120硬脂酸鎂 5
膠囊劑將下列組分緊密混合并裝入硬殼膠囊。
組分用量/粒膠囊，mg本發(fā)明的化合物 200噴霧干燥的乳糖 148硬脂酸鎂2混懸劑將下列組分混合成口服給藥用混懸劑。
組分用量本發(fā)明的化合物 1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.05g粒狀糖 25.5g山梨醇(70％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbit Co.) 1.0g調(diào)味劑 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 足量至100ml注射劑將下列組分混合成注射劑。
組分 用量本發(fā)明的化合物0.2g乙酸鈉緩沖溶液0.4M 2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N) 足量至適宜pH水(蒸餾、無菌)足量至20ml脂質(zhì)體制劑將下列組分混合成脂質(zhì)體制劑。
組分 用量本發(fā)明的化合物10mgL-α-磷脂酰膽堿 150mg叔丁醇4ml將樣品冷凍干燥并凍干過夜。用1ml 0.9％的鹽水溶液將樣品再溶解。通過聲處理減小脂質(zhì)體。
實(shí)施例9CCR-3受體結(jié)合試驗(yàn)-體外通過抑制125I eotaxin與CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染子細(xì)胞的結(jié)合能力確定本發(fā)明化合物的CCR-3的拮抗活性(參見Ponath，P.D.等《實(shí)驗(yàn)藥物雜志》(J.Exp.Med.)第183卷，2437-2448(1996))。
在Costar 96-孔聚丙烯圓底平板上進(jìn)行該試驗(yàn)。將測(cè)試化合物溶于DMSO且然后用結(jié)合緩沖液(50mM HEPES，1mM CaCl.sub.、2.5mM MgCl2、0.5％牛血清清蛋白(BSA)、0.02％疊氮化鈉，pH 7.24)稀釋，使得最終的DMSO濃度為2％。向各孔中加入25μl測(cè)試溶液或僅含DMSO的緩沖液(對(duì)照樣品)，隨后加入25μl125I -eotaxin(100pmol)(NEX314，New England Nuclear，Boston，Mass.)和溶于25μl的結(jié)合緩沖液的1.5×105個(gè)CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染細(xì)胞。最終反應(yīng)體積為75μl。
在室溫下將該反應(yīng)混合物保溫1小時(shí)后，經(jīng)使該反應(yīng)混合物通過聚乙烯亞胺處理的Packard Unifilter GF/C濾板(Packard，Chicago，III)過濾終止該反應(yīng)。用含有10mm HEPES和0.5M氯化鈉(pH7.2)的冰冷洗滌緩沖液將濾器洗滌4次并在65℃下干燥約10分鐘。加入25μl/孔Microscint-20閃爍液(Packard)并通過使用Packard TopCount測(cè)定濾器上保留的放射性。
本發(fā)明的化合物在本試驗(yàn)中具有活性。表1中所列的某些化合物的有代表性的數(shù)值如下所示。
實(shí)施例10對(duì)eotaxin介導(dǎo)的CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染子細(xì)胞趨化性的抑制作用一體外試驗(yàn)可以通過使用對(duì)Ponath，P.D.等在《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)97，604-612(1996)中所述方法稍加修改的方法測(cè)定對(duì)eotaxin介導(dǎo)的CCR-3 L1.2轉(zhuǎn)染子細(xì)胞的趨化性來確定本發(fā)明化合物的CCR-3的拮抗活性。在24-孔趨化平板(Costar Corp.，Cambridge，Mass)中進(jìn)行本試驗(yàn)。使CCR-3L1.2轉(zhuǎn)染子細(xì)胞生長(zhǎng)在含有RPMI 1640、10％Hyclone胎牛血清、55mM 2-巰基乙醇和Geneticin 418(0.8mg/ml)的培養(yǎng)基中。在本試驗(yàn)進(jìn)行前18-24小時(shí)，用終濃度為5mM/1×106個(gè)細(xì)胞/ml的正丁酸處理轉(zhuǎn)染的細(xì)胞、分離并以1×107個(gè)細(xì)胞/ml重新懸浮于含有等份的RPMI 1640和培養(yǎng)基199(M199)與0.5％牛血清清蛋白的試驗(yàn)培養(yǎng)基中。
將以1mg/ml懸浮于磷酸緩沖鹽水的人eotaxin加入到下部室中至終濃度為100nm。將具有3微米孔大小的Transwell培養(yǎng)內(nèi)眼板(Coatar Corp.，Cambridge，Mass)插入各孔并向上部室內(nèi)加入終體積為100μl的L1.2細(xì)胞(1×106)。將溶于DMSO的測(cè)試化合物加入到上部室和下部室內(nèi)，使得最終的DMSO體積為0.5％。對(duì)兩組對(duì)照品進(jìn)行本試驗(yàn)。陽(yáng)性對(duì)照在上部室內(nèi)含有細(xì)胞而不含測(cè)試化合物且僅eotaxin位于下部室內(nèi)。陰性對(duì)照在上部室內(nèi)含有細(xì)胞而不含測(cè)試化合物且下室內(nèi)既不含eotaxin也不含測(cè)試化合物。在37℃下保溫該平板。4小時(shí)后，從室中取出內(nèi)眼板并通過用移液管將500μl細(xì)胞混懸液從下室內(nèi)吸入1.2ml Cluster管(Costar)并用FACS將其計(jì)數(shù)30秒而對(duì)已經(jīng)遷移入下部室的細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。
實(shí)施例11對(duì)eotaxin介導(dǎo)的人嗜酸性粒細(xì)胞趨化性的抑制作用-體外試驗(yàn)可以使用對(duì)Carr，M.W.等在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)913652-3656(1994)中所述方法稍加修改的方法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制eotaxin介導(dǎo)的人嗜酸性粒細(xì)胞趨化性的能力。使用24孔趨化平板(Coatar Corp.，Cambridge，Mass)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。使用PCT申請(qǐng)公開號(hào)WO 96/22371中所述的步驟從血液中分離嗜酸性粒細(xì)胞。所用的內(nèi)皮細(xì)胞是獲自歐洲動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)物保藏所的內(nèi)皮細(xì)胞系ECV 304(Porton Down，Salisbury，U.K.)。在6.5mm直徑Biocoat.RTM上培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞。Transwell組織培養(yǎng)物內(nèi)眼板(Costar Corp.，Cambridge，Mass)具有3.0μM孔大小。ECV 304細(xì)胞培養(yǎng)基由M199、10％胎牛血清、L-谷氨酰胺和抗生素組成。試驗(yàn)培養(yǎng)基由等份的RPMI 1640和M199與0.5％BSA組成。在試驗(yàn)前24小時(shí)，將ECV 304細(xì)胞平板固定在24-孔趨化平板的內(nèi)眼板上并在37℃下保溫。將用試驗(yàn)培養(yǎng)基稀釋的20nM eotaxin加入到下部室中。下部室內(nèi)的最終體積為600μl。將內(nèi)皮包被的組織培養(yǎng)物內(nèi)眼板插入各孔。將懸浮于100μl試驗(yàn)緩沖液的106個(gè)嗜酸性粒細(xì)胞加入到上部室內(nèi)。將溶于DMSO的測(cè)試化合物加入到上部室和下部室內(nèi)，使得各孔中的最終DMSO體積為0.5％。對(duì)兩組對(duì)照品進(jìn)行本試驗(yàn)。陽(yáng)性對(duì)照在上部室內(nèi)含有細(xì)胞而在下室內(nèi)含有eotaxin。陰性對(duì)照在上部室內(nèi)含有細(xì)胞而在下室內(nèi)僅含有試驗(yàn)緩沖液。將該平板在37℃下和5％CO2/95％空氣中保溫1-1.5小時(shí)。
使用流式細(xì)胞儀對(duì)遷移至下部室內(nèi)的細(xì)胞計(jì)數(shù)。將來自下部室內(nèi)的500μl細(xì)胞混懸液放入試管并通過獲取30秒設(shè)定時(shí)間期限的結(jié)果而得到相對(duì)細(xì)胞計(jì)數(shù)。
實(shí)施例12CCR-3拮抗劑對(duì)流入卵清蛋白致敏的Balb/c小鼠肺的嗜酸性粒細(xì)胞的抑制作用一體內(nèi)試驗(yàn)可以在用氣溶膠進(jìn)行抗原攻擊后通過測(cè)定對(duì)進(jìn)入卵清蛋白(OA)-致敏的balb/c小鼠支氣管肺泡灌洗液(BAL)中嗜酸性粒細(xì)胞累積的抑制作用來確定本發(fā)明化合物抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)入肺的能力。簡(jiǎn)單的說，在第1天和第14天經(jīng)腹膜內(nèi)用OA(10μg的0.2ml氫氧化鋁溶液)使重20-25g的雄性balb/c小鼠致敏。1周后，將小鼠分成10組。經(jīng)腹膜內(nèi)、皮下或口服給予測(cè)試化合物或僅有載體(對(duì)照組)或抗-eotaxin抗體(陽(yáng)性對(duì)照組)。1小時(shí)后，將小鼠放入有機(jī)玻璃室并使它們接觸由PARISTAR.TM.霧化吸入器(PARI，Richmond，Va)產(chǎn)生的OA氣溶膠20分鐘。作為陰性對(duì)照組中包括未致敏或攻擊的小鼠。24或72小時(shí)后，麻醉小鼠(尿烷約1g/kg腹膜內(nèi))，插入氣管套管(PE60導(dǎo)管)并用0.3ml PBS將肺灌洗4次。將BAL液轉(zhuǎn)入塑料管并保持在冰上。用Coulter Counter.TM.(Coulter，Miami，F(xiàn)la.)測(cè)定20μl BAL液等分部分中的總白細(xì)胞。通過光學(xué)顯微鏡、使用標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)用改性的Wright’s染料(DiffQuick.TM.)染色的Cytospin.TM.制品進(jìn)行白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。
已經(jīng)通過解釋和實(shí)施例更具體地描述了上述本發(fā)明，目的在于清楚和理解。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可以在待批權(quán)利要求范圍內(nèi)實(shí)施改變和修改。因此，可以理解的是上述描述用于解釋而非限定。本發(fā)明的范圍由此并非參照上述描述，而應(yīng)參照下面的待批權(quán)利要求和授予的與這類權(quán)利要求完全等同的范圍來確定。
將引入本申請(qǐng)的所有專利、專利申請(qǐng)和公開出版物的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考，所引入的程度與每一專利、專利申請(qǐng)或公開出版物單獨(dú)被提及的程度相同。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其前體藥物、各異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物及其藥物上可接受的鹽 其中R1是(C1-C2)亞烷基；R2是任選取代的苯基；R3是氫、C1-C6烷基、酰基、芳基或芳基C1-C6烷基；環(huán)A是C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選取代的苯基；L是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-、-SO2N(Ra)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-S(＝O)2O-；其中Ra是氫、C1-C6烷基、酰基、芳基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基或芐氧羰基；X不存在、為-(CR’R″)O-、-(CR’R″)S-、-(CR’R″)NRb-或C1-C6亞烷基；其中R’和R″獨(dú)立為氫或C1-C6烷基且Rb是氫或C1-C6烷基；R4是芳基或雜芳基；條件是通式I的化合物不是1-{2-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]環(huán)己基}-3-(3-甲氧基苯基)脲；且條件是當(dāng)環(huán)A是苯基或環(huán)己基時(shí)，則R2是取代的苯基；其中術(shù)語(yǔ)″任選取代的苯基″指的是任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述的取代基選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、雜烷基、?；?、酰氨基、氨基、C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?SO2R’R″(其中R’和R″獨(dú)立為氫或C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；?、羥基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基或亞乙二氧基組成的組；術(shù)語(yǔ)″酰基″指的是基團(tuán)-C(O)R，其中R是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基、苯基或苯基C1-C6烷基；術(shù)語(yǔ)″?；鵆1-C6烷基″指的是基團(tuán)-C1-C6亞烷基-C(O)R，其中R是氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基、任選取代的苯基、芐基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一C1-C6烷氨基或二C1-C6烷氨基；術(shù)語(yǔ)″芳基″指的是6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳烴基團(tuán)，它任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代基取代，所述的取代基選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、雜烷基、酰基、酰氨基、氨基、C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?SO2NR’R″(其中R’和R″獨(dú)立為氫或C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；⒘u基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基或亞乙二氧基組成的組；術(shù)語(yǔ)″酰基″指的是基團(tuán)-C(O)R，其中R是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基、苯基或苯基C1-C6烷基；術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″指的是3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的非芳香環(huán)狀基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自NRx{其中各個(gè)Rx獨(dú)立為氫、C1-C6烷基、酰基、C1-C6烷基磺?；?、氨基磺?；?、(C1-C6烷氨基)磺?；?二C1-C6烷氨基)磺?；被柞；?C1-C6烷氨基)羰基、(二C1-C6烷氨基)羰基、(氨基甲?；?C1-C6烷基、(C1-C6烷氨基)羰基C1-C6烷基或二C1-C6烷氨基羰基C1-C6烷基}、O或S(O)n(其中n是0-2的整數(shù))的雜原子，剩余的環(huán)原子是C且該雜環(huán)可以任選獨(dú)立地被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、雜烷基、鹵素、硝基、氰基C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、芳基C1-C6烷基、-(X)n-C(O)R(其中X是O或NR’，n是0或1，R是氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基或任選取代的苯基，且R’是氫或C1-C6烷基)、-C1-C6亞烷基-COR(其中R是氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基或任選取代的苯基)或-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù)，且Rd是氫(條件是n為0)、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基、氨基、一C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基或羥基C1-C6烷基)；術(shù)語(yǔ)″雜芳基″指的是5-12個(gè)環(huán)原子的含有至少一個(gè)芳環(huán)的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其中在所述的芳環(huán)上含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子為C，應(yīng)理解所述雜芳基的連接點(diǎn)位于芳環(huán)上，且該雜芳環(huán)任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、雜烷基、酰基、酰氨基、氨基、C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?SO2R’R″(其中R’和R″獨(dú)立為氫或C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、羥基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或任選取代的苯基；且術(shù)語(yǔ)″雜烷基″指的是C1-C6烷基，其中1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氫原子被獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))組成的組的取代基取代，應(yīng)理解所述雜烷基的連接點(diǎn)是通過碳原子，其中Ra是氫、酰基、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基；Rb和Rc彼此獨(dú)立為氫、?；?、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烷基C1-C6烷基；當(dāng)n為0時(shí)，Rd是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基；而當(dāng)n為1或2時(shí)，Rd是C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基、氨基、酰氨基、一C1-C6烷氨基或二C1-C6烷氨基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，為通式(II)的化合物 其中R1-R4、A、L和X如權(quán)利要求1中所定義。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，為通式(III)的化合物 其中R1-R4、A、L和X如權(quán)利要求1中所定義。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是亞甲基。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中L是-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-或-C(＝O)O-。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其為通式(IV)的化合物 其中R3、R4、A、L和X如權(quán)利要求1中所定義。
9.權(quán)利要求7所述的化合物，其中X不存在、為亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中R4是3，4-二氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-甲磺?；交?-甲磺?；交?、4-甲氧基萘-2-基、5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、苯基、3-氟苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲?；交?、4-乙?；交?、4-硝基苯基、2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴苯基、4-氯-3-硝基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-雙-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-乙氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧羰基苯基、3-乙?；交?、2-甲基苯基、吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、5-氯-吲哚-2-基、2-甲氧羰基苯基、3，5-二氯苯基、1-萘基、3-氯-2-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-噻吩基、3-乙氧基苯基、3-異喹啉基、2-甲基喹啉-6-基、3-甲氨基苯基、3-喹啉基、2-喹啉基、5-羥基萘-2-基、8-羥基喹啉-2-基、5，7-二甲基-[1，8]二氮雜萘-2-基、6-喹啉基、3-(乙酰氨基)苯基或2，3，4-三甲氧基苯基。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中R4是3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙?；?苯基、3-氨基甲?；交?、4-氨基甲?；交?、3-甲磺?；交?-甲磺?；交?。
12.權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，4-二氟-苯甲酰胺；N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-環(huán)己基}-4-甲基-苯甲酰胺；1-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲；4-氯-N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺；1-{4-[4-(4-氯-芐基)-哌嗪-1-基]-四氫-呋喃-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲；N-{2-[4-(3，4-二氯-芐基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4-甲基-苯甲酰胺；或其鹽。
13.制備權(quán)利要求1的通式(I)化合物的方法，其中L是-C(＝O)NRa-，X不存在，Ra是H；該方法包括使通式(Ia)的化合物 與通式(XI)，R4-N＝C＝O的異氰酸酯反應(yīng)。
14.制備權(quán)利要求1的通式(I)化合物的方法，其中L是-C(＝O)-，X不存在；該方法包括使通式(Ia)的化合物 與通式，R4-C(＝O)OH的化合物反應(yīng)。
15.組合物，含有治療有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽和賦形劑。
16.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽，用作治療活性物質(zhì)。
17.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物或其鹽在制備用于治療可用CCR-3受體拮抗劑治療的疾病的藥物中的應(yīng)用，其中所述的藥物包括一種或多種權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。
18.權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中所述的疾病是哮喘。
19.如上文所述的、特別涉及新化合物、中間體、藥物、應(yīng)用和方法的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的哌嗪衍生物，其中R
文檔編號(hào)C07D241/04GK1599611SQ02823969
公開日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2002年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者黛西·喬·杜波依斯, 丹尼斯·約翰·凱爾泰斯, 埃瑞克·布萊恩·肖格倫, 戴維·伯納德·史密斯, 王北漢 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司