專利名稱：用于治療異常細胞生長的喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動物的異常細胞生長，如癌的小分子。本發(fā)明還涉及一種在治療哺乳動物，尤其人的異常細胞生長時使用這些小分子的方法，并涉及包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明進一步涉及相對其同源家族成員erbB1酪氨酸激酶受體而言對erbB2酪氨酸激酶受體有效的和高度選擇性的小分子。
已知的是，細胞可通過一部分其DNA轉(zhuǎn)化成腫瘤基因(即，在激活時導(dǎo)致形成惡性腫瘤細胞的基因)而變得癌性。許多腫瘤基因編碼能夠造成細胞轉(zhuǎn)化的異常酪氨酸激酶蛋白質(zhì)?；蛘?，正常原致瘤性酪氨酸激酶的過量表達也可導(dǎo)致增殖紊亂，有時導(dǎo)致惡性表型。
受體酪氨酸激酶是跨細胞膜和具有生長因子如上皮生長因子的細胞外結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)，和用作激酶以磷酰化蛋白質(zhì)中的特定酪氨酸殘基和因此影響細胞增殖的細胞內(nèi)部分的酶。受體酪氨酸激酶包括c-erbB-2(也稱作erbB2或HER2)，c-met，tie-2，PDGFr，F(xiàn)GFr，VEGFR和EGFR(也稱作erbB1或HER1)。已知的是，這些激酶通常在常見人類癌癥如乳腺癌，胃腸癌如結(jié)腸，直腸或胃癌，白血病，卵巢，支氣管或胰腺癌中被異常表達。更尤其，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體(EGFR)在許多人類癌如腦，肺，鱗狀上皮細胞，膀胱，胃，乳腺，頭和頸，食道，婦科和甲狀腺腫瘤中被突變和/或過量表達。
因此已經(jīng)認識到，受體酪氨酸激酶的抑制劑可用作哺乳動物癌細胞生長的選擇性抑制劑。例如，erbstatin(一種酪氨酸激酶抑制劑)選擇性地減弱無胸腺裸鼠中移植的表達上皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的人乳腺癌的生長，但不影響不表達EGF受體的另一癌的生長。因此，本發(fā)明的化合物是某些受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，可用于治療哺乳動物的異常細胞生長，尤其是癌。
歐洲專利出版物，即EP 0 566 226 A1(1993年10月20日出版)，EP 0602 851 A1(1994年6月22日出版)，EP 0 635 507 A1(1995年1月25日出版)，EP 0 635 498 A1(1995年1月25日出版)，和EP 0 520 722 A1(1992年12月30日出版)涉及具有源自其酪氨酸激酶抑制性能的抗癌性能的某些雙環(huán)衍生物，尤其是喹唑啉衍生物。另外，世界專利申請WO92/20642(1992年11月26日出版)涉及可用于抑制異常細胞增生的作為酪氨酸激酶抑制劑的某些二-單和雙環(huán)芳基和雜芳基化合物。世界專利申請WO 96/16960(1996年6月6日出版)，WO 96/09294(1996年3月28日出版)，WO 97/30034(1997年8月21日出版)，WO 98/02434(1998年1月22日出版)，WO 98/02437(1998年1月22日出版)，和WO 98/02438(1998年1月22日出版)也涉及可用于相同目的的作為酪氨酸激酶抑制劑的取代的雙環(huán)雜芳族衍生物。涉及抗癌化合物的其它專利申請是美國專利申請?zhí)?9/488,350(2000年1月20日遞交)和09/488,378(2000年1月20日遞交)，兩者在此作為參考完全并入本發(fā)明。
已經(jīng)仔細地研究特殊酪氨酸激酶受體。例如，EGFR家族由稱作EGFR(erbB1)，erbB2(HER2)，erbB3(HER3)和erbB4(HER4)的四種密切相關(guān)的受體組成。還已發(fā)現(xiàn)，erbB2受體在人乳腺癌和卵巢癌中被過量表達(Slamon等人，科學(xué)，Vol.244，頁數(shù)707--712，1989)。erbB2受體還在許多其它癌，如前列腺癌(Lyne等人，美國癌癥研究協(xié)會的會議錄，Vol.37，頁數(shù)243，1996)和胃癌(Yonemura等人，癌癥研究，Vol.51，頁數(shù)1034，1991)中被高度表達。另外，研究發(fā)現(xiàn)，引入erbB2基因的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)乳腺癌(Guyre等人，國家科學(xué)院的會議錄，USA，Vol.89，頁數(shù)10578-10582，1992)。
下表給出了具有過量表達的HER2的患者的百分數(shù)。注意，過量表達率是取決于所用方法和標準的變量。以下參考文獻在此作為參考完全并入本申請(i)S.Scholl，等人，在其它腫瘤類型中靶向HER2，腫瘤學(xué)年刊，12 Suppl.1，S81S87，2001；(ii)Koeppen HK，等人，HER2/neu在實體瘤中的過量表達免疫組織化學(xué)研究，組織病理學(xué)，2001，F(xiàn)eb；38(2)96-104；和(iii)Osman I，等人，臨床癌癥研究，2001，Sep；7(9)2643-7.
在開發(fā)小分子選擇性erbB2抑制劑時遇到的一個挑戰(zhàn)在于，erbB2受體和其家族成員EGFR是高度同源的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抑制劑對特定靶向家族成員缺乏特異性導(dǎo)致臨床試驗中的不利結(jié)果。尤其是，在使用作為泛erbB抑制劑的化合物，即，抑制EGFR家族所有成員的化合物的臨床試驗中。例如，在使用泛erbB受體抑制劑(CI-1033和EKB-569)的臨床試驗中，出現(xiàn)皮疹形式的皮膚毒性。據(jù)信皮疹是由于被研究的小分子抑制erbB1受體酪氨酸激酶，導(dǎo)致不利的結(jié)果。該理論受以下事實的支持相同種類的皮膚毒性在作為選擇性erbB1受體抑制劑的化合物的臨床試驗中觀察到。例如，該不利結(jié)果在使用Pfizer的小分子erbB1(EGFR)抑制劑CP-358,774(現(xiàn)稱作OSI-774或TarcevaTM)和AstraZeneca的小分子EGFR抑制劑ZD1839(IrressaTM)的臨床研究過程中觀察到。其它化合物如PKI-166(一種來自Novartis的erbB1抑制劑)也已被報道能夠在其第一期臨床試驗中產(chǎn)生類似皮膚毒性(第二國際抗癌藥物發(fā)現(xiàn)&研制高峰會議2001，Princeton NJ)。另外，在對Imclone′s特制抗erbB1單克隆抗體C-225的研究中，報道了類似皮疹(第二國際抗癌藥物發(fā)現(xiàn)&研制高峰會議2001，Princeton NJ)。根據(jù)Tarceva，Iressa，PKI-166，和單克隆抗體之間的結(jié)構(gòu)區(qū)別，本領(lǐng)域現(xiàn)在相信，erbB1受體酪氨酸激酶的抑制劑可能是在顯著百分數(shù)的臨床使用這些試劑的患者中所看到的皮膚毒性的起因。相反，在用于erbB2受體酪氨酸激酶的Genentech(South SanFrancisco，CA)的特制單克隆抗體HERCEPTINTm的臨床試驗中，沒有觀察到皮疹。因此，小分子辯別erbB2和erbB1受體的能力可最小化或消除在臨床試驗中所觀察到的不利結(jié)果的出現(xiàn)。這在本領(lǐng)域是一個明顯進步。皮疹的毀容性質(zhì)可導(dǎo)致化學(xué)治療時不好的適應(yīng)性。
盡管Herceptin提供了一種使用避免該erbB1相關(guān)皮膚毒性的試劑治療需要erbB2相關(guān)治療的患者的方式，但該試劑存在明顯缺陷，這限制其用途和一般適用性。Herceptin攜帶與心肌病和包括過敏癥在內(nèi)的過敏性反應(yīng)有關(guān)的″黑匣子″警告。這些隨后的事件與Herceptin是一種抗體有關(guān)。
因此迫切需要可用于治療erbB2-相關(guān)疾病的藥物相關(guān)劑，它避免了在單克隆抗體如Herceptin時所看到的erbB1相關(guān)皮膚毒性和過敏性反應(yīng)。另外，選擇性erbB2可用于治療其中erbB2受體被過量表達的疾病，如乳腺癌和卵巢癌。
Gazit等人在藥物化學(xué)雜志(1991，vol.，34，頁數(shù)1896-1907)提出許多被發(fā)現(xiàn)能夠辯別erbB1受體酪氨酸激酶和erbB2受體酪氨酸激酶的tyrphostins。但Gazit等人所提及的絕大多數(shù)化合物對erbB1受體(相對erbB2受體)是選擇性的。另外，Gazit所確定的化合物對于erbB1或erbB2受體不特別有效。近年來，WO 00/44728(2000年8月3日出版)和WO01/77107(2001年10月18日出版)提及可用作生長因子受體酪氨酸激酶(尤其HER2)抑制劑的化合物。非常需要具有相對erbB家族的其它成員，尤其是erbB1能夠選擇性地抑制erbB2的小分子erbB2抑制劑。本發(fā)明的發(fā)明人現(xiàn)提供小分子，它們是相對erbB1受體酪氨酸激酶而言erbB2受體酪氨酸激酶的有效和高度選擇性的抑制劑。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及小分子erbB2抑制劑，其中所述erbB2抑制劑對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍是50-1500。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，erbB2抑制劑對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍是60-1200。在本發(fā)明的一個更優(yōu)選實施方案中，erbB2抑制劑對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍是80-1000。在本發(fā)明的一個甚至更優(yōu)選實施方案中，erbB2抑制劑對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍是90-500。在本發(fā)明的最優(yōu)選實施方案中，erbB2抑制劑對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍是100-300。在本發(fā)明的最優(yōu)選實施方案中，erbB2抑制劑對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍是110-200。
在本發(fā)明另一特定實施方案中，erbB2抑制劑具有低于約100nM的IC50。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，erbB2抑制劑具有低于約50nM的IC50。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，小分子erbB2抑制劑選自N-{3-[4-(5-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基}-2-氧代-丙酰胺E-環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺2-甲氧基-N-(3-{4-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺E-環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺E-5-甲基-異噁唑-3-羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸甲基酯3-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺
1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲E-環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺1-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸甲基酯3-甲基-異噁唑-5-羧酸(3-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基)-酰胺，和前述化合物的藥物可接受的鹽，前藥和溶劑化物。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，erbB2抑制劑選自E-環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-5-甲基-異噁唑-3-羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸甲基酯3-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺3-甲基-異噁唑-5-羧酸(3-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基)-酰胺，和前述化合物的藥物可接受的鹽，前藥和溶劑化物。
在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，erbB2抑制劑選自E-環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸甲基酯和前述化合物的藥物可接受的鹽，前藥和溶劑化物。
本發(fā)明還涉及小分子erbB2抑制劑，其中所述erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍50-1500和在用治療有效量的所述erbB2抑制劑治療的患者中抑制過量表達erbB2受體的腫瘤細胞的生長。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍60-1200和在用治療有效量的所述erbB2抑制劑治療的患者中抑制過量表達erbB2受體的腫瘤細胞的生長。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍80-1000和在用治療有效量的所述erbB2抑制劑治療的患者中抑制過量表達erbB2受體的腫瘤細胞的生長。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍90-500和在用治療有效量的所述erbB2抑制劑治療的患者中抑制過量表達erbB2受體的腫瘤細胞的生長。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍100-300和在用治療有效量的所述erbB2抑制劑治療的患者中抑制過量表達erbB2受體的腫瘤細胞的生長。
在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍110-200和在用治療有效量的所述erbB2抑制劑治療的患者中抑制過量表達erbB2受體的腫瘤細胞的生長。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍50-1500。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍60-1200。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍80-1000。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍90-500。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍100-300。
在最優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍110-200。
本發(fā)明進一步涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的相對于erbB1而言對erbB2有選擇性的erbB2抑制劑化合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，異常細胞生長是癌。
在本發(fā)明的一個實施方案中，癌選自肺癌，非小細胞肺(non smallcell lung，NSCL)，骨癌，胰腺癌，皮膚癌，頭或頸的癌，皮膚或眼內(nèi)黑素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛區(qū)癌，胃癌(stomach cancer)，胃癌(gastric cancer)，結(jié)腸癌，乳腺癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，陰道癌，外陰癌，霍奇金病，食管癌，小腸癌，內(nèi)分泌系統(tǒng)癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴細胞性淋巴瘤，膀胱癌癥，腎或輸尿管癌，腎細胞癌，腎盂癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤，直腸結(jié)腸瘤(CRC)原發(fā)性CNS淋巴瘤，脊軸腫瘤(spinal axis tumors)，腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤，垂體腺瘤，或一個或多個前述癌的組合。
在優(yōu)選的實施方案本發(fā)明，癌選自乳腺癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，非小細胞肺(NSCL)癌，結(jié)腸直腸癌(CRC)，前列腺癌，膀胱癌，腎癌，胃癌，子宮內(nèi)膜癌，頭和頸癌，和食管癌。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，癌癥選自腎細胞癌，胃癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，和卵巢癌。
在更優(yōu)選的實施方案中，所述癌癥選自結(jié)腸癌，乳腺癌或卵巢癌。
本發(fā)明的另一實施方案涉及一種用于治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的erbB2抑制劑，其中所述erbB2抑制劑相對于erbB1而言對erbB2是選擇性的，并結(jié)合供給選自有絲分裂抑制劑，烷基化劑，抗代謝物，嵌入抗生素，生長因子抑制劑，放射物(radiation)，細胞周期抑制劑，酶類，拓撲異構(gòu)酶抑制劑，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物，抗體，細胞毒素，抗激素，和抗雄激素物質(zhì)的抗腫瘤劑。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給與細胞毒素相結(jié)合的有效地治療異常細胞生長的量的erbB2抑制劑，其中所述erbB2抑制劑相對于erbB1而言對erbB2是選擇性的。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，細胞毒性是Taxol(紫杉醇(paclitaxel))。
本發(fā)明進一步涉及一種用于治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的權(quán)利要求1的化合物，并結(jié)合供給選自環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶，氟尿苷，吉西他濱，長春堿，長春新堿，柔紅霉素，多柔比星，表柔比星，他莫昔芬，甲潑尼龍，順鉑，卡鉑，CPT-11，吉西他濱，紫杉醇，和docetaxel的化合物。
在一種優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明涉及一種用于治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的權(quán)利要求1的化合物以及選自他莫昔芬，順鉑，卡鉑，紫杉醇和docetaxel的化合物。
本發(fā)明進一步涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的藥物組合物，其中包含有效地治療異常細胞生長的量的相對于erbB1而言對erbB2有選擇性的erbB2抑制劑，和藥物可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有通過體外細胞分析而測定的對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍50-1500。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有通過體外細胞分析而測定的對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍60-1200。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有通過體外細胞分析而測定的對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍80-1000。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有通過體外細胞分析而測定的對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍90-500。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有通過體外細胞分析而測定的對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍100-300。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑具有通過體外細胞分析而測定的對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍110-200。
本發(fā)明還涉及一種用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的定義如上的erbB2抑制劑，或其藥物可接受的鹽，溶劑化物或前藥。在該方法的一個實施方案中，異常細胞生長是癌，包括(但不限于)非小細胞肺(NSCL)癌，骨癌，胰腺癌，皮膚癌，頭或頸的癌，皮膚上或眼內(nèi)黑素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛區(qū)癌，胃癌，胃癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，陰道癌，外陰癌，霍奇金病，食管癌，小腸癌，內(nèi)分泌系統(tǒng)癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴細胞性淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管癌，腎細胞癌，腎盂癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤，原發(fā)性CNS淋巴瘤，脊軸腫瘤，腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤，垂體腺瘤，或一個或多個前述癌的組合。
在所述方法的另一實施方案中，所述異常細胞生長是良性增殖性疾病，包括，但不限于，銀屑癬，良性前列腺肥大或再狹窄。
本發(fā)明還涉及一種用于治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療異常細胞生長的量的定義如上的erbB2抑制劑，或其藥物可接受的鹽，溶劑化物或前藥，并結(jié)合供給選自有絲分裂抑制劑，烷基化劑，抗代謝物，嵌入抗生素，生長因子抑制劑，細胞周期抑制劑，酶類，拓撲異構(gòu)酶抑制劑，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物，抗體，細胞毒素，抗激素，和抗雄激素物質(zhì)的抗腫瘤劑。
本發(fā)明還涉及一種用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的異常細胞生長的藥物組合物，其中包含有效地治療異常細胞生長的量的定義如上的erbB2抑制劑，或其藥物可接受的鹽，溶劑化物或前藥，和藥物可接受的載體。在所述組合物的一個實施方案中，所述異常細胞生長是癌，包括(但不限于)肺癌，非小細胞肺(NSCL)，骨癌，胰腺癌，皮膚癌，頭或頸的癌，皮膚或眼內(nèi)黑素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛區(qū)癌，胃癌，胃癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，陰道癌，外陰癌，霍奇金病，食管癌，小腸癌，內(nèi)分泌系統(tǒng)癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴細胞性淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管癌，腎細胞癌，腎盂癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤，原發(fā)性CNS淋巴瘤，脊軸腫瘤，腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤，垂體腺瘤，或一個或多個前述癌的組合。在所述藥物組合物的另一實施方案中，所述異常細胞生長是良性增殖性疾病，包括，但不限于，銀屑癬，良性前列腺肥大或再狹窄。
本發(fā)明還涉及一種用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的異常細胞生長的藥物組合物，其中包含有效地治療異常細胞生長的量的定義如上的erbB2抑制劑，或其藥物可接受的鹽，溶劑化物或前藥，并結(jié)合有藥物可接受的載體和選自有絲分裂抑制劑，烷基化劑，抗代謝物，嵌入抗生素，生長因子抑制劑，細胞周期抑制劑，酶類，拓撲異構(gòu)酶抑制劑，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物，抗激素，和抗雄激素物質(zhì)的抗腫瘤劑。
本發(fā)明還涉及一種用于治療具有特征在于過量表達erbB2的癌的哺乳動物的方法，包括向該哺乳動物供給有效地治療特征在于過量表達erbB2的所述癌的量的小分子erbB2抑制劑，且所述erbB2抑制劑在本文所鑒定的任何比率和任何IC50下相對于erbB1而言是erbB2選擇性的。
本發(fā)明還涉及一種用于治療具有特征在于過量表達erbB2的疾病的哺乳動物的方法，包括向該哺乳動物供給有效地治療特征在于過量表達erbB2的疾病的量的小分子erbB2抑制劑，且所述erbB2抑制劑在本文所鑒定的任何比率和任何IC50下相對于erbB1而言是erbB2選擇性的。
本發(fā)明還涉及一種誘導(dǎo)細胞死亡的方法，包括將過量表達erbB2的細胞暴露于有效量的不傷害erbB1的erbB2抑制劑。在一個實施方案中，細胞是哺乳動物，優(yōu)選人的癌細胞。
在另一實施方案中，本發(fā)明還涉及一種誘導(dǎo)細胞死亡的方法，包括將過量表達erbB2的細胞暴露于有效量的不傷害erbB1的erbB2抑制劑且所述方法進一步包括將該細胞暴露于生長抑制劑。
在一優(yōu)選實施方案中，該細胞被暴露于化療劑或放射。
本發(fā)明進一步涉及一種治療人的癌的方法，其中所述癌表達erbB2受體，該方法包括向該人供給治療有效量的對erbB1受體具有降低的親和性的erbB2抑制劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，癌不具有過量表達erbB1受體的特征。在另一優(yōu)選實施方案中，該癌特征在于過量表達erbB1和erbB2受體。
本發(fā)明還涉及一種用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的與血管生成有關(guān)的疾病的方法，包括向所述哺乳動物供給有效地治療所述疾病的量的定義如上的erbB2抑制劑，或其藥物可接受的鹽，溶劑化物或前藥。這些疾病包括癌性瘤如黑素瘤；眼睛疾病如與年齡有關(guān)的黃斑變性，假定的眼組織胞漿菌病綜合癥，和來自增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜新血管形成；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨損失疾病如骨質(zhì)疏松癥，佩吉特病，惡性疾病的體液高鈣血，轉(zhuǎn)移至骨的腫瘤引起的高鈣血，和由糖腎上腺皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥；冠狀血管再狹窄；和某些微生物感染，包括與選自腺病毒，漢坦病毒屬，布氏疏螺旋體，耶爾森氏菌屬物種，百日咳博德特氏菌，和A類鏈球菌的微生物病原體有關(guān)的那些。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法(和涉及用于此的藥物組合物)，所述組合物包含一定量的定義如上的erbB2抑制劑，或其藥物可接受的鹽，溶劑化物或前藥，和一定量的一種或多種選自抗血管生成劑，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，和抗增殖劑的物質(zhì)，所述量一起有效地治療所述異常細胞生長。
抗血管生成劑，如MMP-2(基質(zhì)-金屬蛋白酶2)抑制劑，MMP-9(基質(zhì)-金屬蛋白酶9)抑制劑，和COX-II(環(huán)加氧酶II)抑制劑可與一定量的定義如上的erbB2抑制劑一起用于本文所述的方法和藥物組合物。有用的COX-II抑制劑的例子包括CELEBREXTM(alecoxib)，valdecoxib，和rofecoxib。有用的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的例子描述于WO96/33172(1996年10月24日出版)，WO 96/27583(1996年3月7日出版)，歐洲專利申請No.97304971.1(1997年7月8日提交)，歐洲專利申請No.99308617.2(1999年10月29日提交)，WO 98/07697(1998年2月26日出版)，WO 98/03516(1998年1月29日出版)，WO 98/34918(1998年8月13日出版)，WO 98/34915(1998年8月13日出版)，WO 98/33768(1998年8月6日出版)，WO 98/30566(1998年7月16日出版)，歐洲專利出版物606,046(1994年7月13日出版)，歐洲專利出版物931,788(1999年7月28日出版)，WO90/05719(1990年5月31日出版)，WO 99/52910(1999年10月21日出版)，WO 99/52889(1999年10月21日出版)，WO 99/29667(1999年6月17日出版)，PCT國際申請No.PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)，歐洲專利申請No.99302232.1(1999年3月25日遞交)，英國專利申請?zhí)?912961.1(1999年6月3日提交)，美國臨時申請No.60/148,464(1999年8月12日提交)，美國專利5,863,949(1999年1月26日發(fā)行)，美國專利5,861,510(1999年1月19日發(fā)行)，和歐洲專利出版物780,386(1997年6月25日出版)，所有的在此作為參考完全并入本發(fā)明。優(yōu)選的MMP-2和MMP-9抑制劑是具有較小或沒有抑制MMP-1的活性的那些。
更優(yōu)選的是相對于其它基質(zhì)-金屬蛋白酶(即MMP-1，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-10，MMP-11，MMP-12，和MMP-13)選擇性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。
可與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的MMP抑制劑的某些具體例子是AG-3340，RO 32-3555，RS 13-0830，和以下列舉的化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羥基氨基甲?；?環(huán)戊基)-氨基]丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基酰胺；(2R，3R)1[4-(2-氯-4-氟-芐基氧基)-苯磺?；鵠-3-羥基-3-甲基哌啶-2-羧酸羥基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-吡喃-4-羧酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；?環(huán)丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-吡喃-4-羧酸羥基酰胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-吡喃-3-羧酸羥基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-芐基氧基)-苯磺酰基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羥基氨基甲?；?四氫-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基酰胺；3-內(nèi)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基酰胺；和3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-呋喃-3-羧酸羥基酰胺；和所述化合物的藥物可接受的鹽，溶劑化物和前藥。
定義如上的erbB2化合物，和其藥物可接受的鹽，溶劑化物和前藥也可與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，如VEGF(血管內(nèi)皮細胞生長因子)抑制劑；和erbB2受體抑制劑，如結(jié)合erbB2受體的有機分子或抗體，例如，HERCEPTINTM(Genentech，Inc.，South San Francisco，California，USA)結(jié)合使用。
VEGF抑制劑，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.，South SanFrancisco，California，USA)也可與定義如上的erbB2化合物結(jié)合使用。VEGF抑制劑例如描述于WO 99/24440(1999年4月20日出版)，PCT國際申請PCT/IB99/00797(1999年5月3日遞交)，WO 95/21613(1995年8月17日出版)，WO 99/61422(1999年12月2日出版)，美國專利5,834,504(1998年11月10日發(fā)行)，WO 98/50356(1998年11月12日出版)，美國專利5,883,113(1999年3月16日發(fā)行)，美國專利5,886,020(1999年3月23日發(fā)行)，美國專利5,792,783(1998年8月11日發(fā)行)，WO 99/10349(1999年3月4日出版)，WO 97/32856(1997年9月12日出版)，WO 97/22596(1997年6月26日出版)，WO 98/54093(1998年12月3日出版)，WO 98/02438(1998年1月22日出版)，WO 99/16755(1999年4月8日出版)，和WO 98/02437(1998年1月22日出版)，在此將其作為參考完全并入本發(fā)明。一些特定VEGF抑制劑的其它例子是IM862(Cytran Inc.，Kirkland，Washington，USA)；抗VEGF單克隆抗體(Genentech，Inc.，South San Francisco，California)；和angiozyme，一種來自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核酶。
ErbB2受體抑制劑，如GW-282974(Glaxo Welcome plc)，和單克隆抗體AR-209(Aronex藥物公司，Woodlands，Texas，USA)和2B-1(Chiron)可與具有結(jié)構(gòu)式I的化合物結(jié)合給藥。這些erbB2抑制劑包括描述于WO98/02434(1998年1月22日出版)，WO 99/35146(1999年7月15日出版)，WO99/35132(1999年7月15日出版)，WO 98/02437(1998年1月22日出版)，WO97/13760(1997年4月17日出版)，WO 95/19970(1995年7月27日出版)，美國專利5,587,458(1996年12月24日發(fā)行)，和美國專利5,877,305(1999年3月2日發(fā)行)的那些，這些文獻分別在此作為參考完全并入本發(fā)明。可用于本發(fā)明的ErbB2受體抑制劑另外描述于美國臨時申請No.60/117,341(1999年1月27日提交)和在美國臨時申請No.60/117,346，(1999年1月27日提交)，兩者在此作為參考完全并入本發(fā)明。
可與本發(fā)明化合物一起使用的其它抗增殖性劑包括酶法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)酶的抑制劑和受體酪氨酸激酶PDGFr的抑制劑，包括在以下美國專利申請中公開和要求的化合物09/221946(1998年12月28日提交)；09/454058(1999年12月2日提交)；09/501163(2000年2月9日提交)；09/539930(2000年3月31日提交)；09/202796(1997年5月22日提交)；09/384339(1999年8月26日提交)；和09/383755(1999年8月26日提交)；和在以下美國臨時專利申請中公開和要求的化合物60/168207(1999年11月30日提交)；60/170119(1999年12月10日提交)；60/177718(2000年1月21日提交)；60/168217(1999年30日提交)，和60/200834(2000年5月1日提交)。前述專利申請和臨時專利申請分別在此作為參考完全并入本發(fā)明。
定義如上的erbB2抑制劑也可與可用于治療異常細胞生長或癌的其它試劑一起使用，所述試劑包括，但不限于，能夠增加抗癌免疫反應(yīng)的試劑，如CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體，和能夠阻斷CTLA4的其它試劑；和抗增殖性劑如其它法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如描述于以上″背景″部分中所引用的參考文件中的法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)酶抑制劑?？捎糜诒景l(fā)明的特定CTLA4抗體包括描述于美國臨時申請60/113,647(1998年12月23日提交，在此作為參考完全并入本發(fā)明)的那些。
除非另有陳述，本文所用的″異常細胞生長″是指不受正常調(diào)節(jié)機制控制的細胞生長(如，接觸抑制的損失)。這些包括以下的異常生長(1)通過表達突變酪氨酸激酶或過量表達受體酪氨酸激酶而增殖的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)其中發(fā)生異常酪氨酸激酶激活的其它增殖性疾病的良性和惡性細胞；(4)通過受體酪氨酸激酶而增殖的任何腫瘤；(5)通過異常絲氨酸/蘇氨酸激酶激活而增殖的任何腫瘤；和(6)其中發(fā)生異常絲氨酸/蘇氨酸激酶激活的其它增殖性疾病的良性和惡性細胞。
本文所用的小分子是指分子量低于1000 AMV的非DNA，非RNA，非多肽和非單克隆抗體分子。優(yōu)選的小分子具有對erbB2相對于erbB1的選擇性比率至少約100∶1。
除非另外指明，本文所用的術(shù)語″治療″是指逆轉(zhuǎn)，減輕，抑制這些術(shù)語所應(yīng)用的疾病或狀態(tài)，或這些疾病或狀態(tài)的一個或多個癥狀的進展，或?qū)Υ思右灶A(yù)防。除非另外指明，本文所用的術(shù)語″治療″是指治療作用，其中″治療″剛定義如上。
除非另外說明，本文所用的術(shù)語″不傷害erbB1的″是指表現(xiàn)出對抗哺乳動物(mamalian)erbB2相關(guān)激酶的各種變型和同系物或表達erbB2受體的細胞的活性而對抗相應(yīng)的erbB1-相關(guān)激酶或細胞的活性下降或沒有活性的抑制劑。該下降表現(xiàn)為定義如前的選擇性比率的形式。
除非另外說明，本文所用的詞語″藥物可接受的鹽″包括可存在于本發(fā)明化合物中的酸性或堿性基團的鹽。堿性性質(zhì)的本發(fā)明化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種各樣的鹽。可用于制備這些堿性化合物的藥物可接受的酸加成鹽的酸是形成非毒性酸加成鹽，即，包含藥理可接受的陰離子的鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，異煙酸鹽，乙酸酯，乳酸鹽，水楊酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，灑石酸氫鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，龍膽酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖醛酸鹽，糖二酸鹽，甲酸鹽，苯甲酸鹽，谷氨酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，p-甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽即，1，1′-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸)]鹽。包括堿性部分，如氨基基團的本發(fā)明化合物除上述酸之外還可與各種氨基酸形成藥物可接受的鹽。
酸性性質(zhì)的本發(fā)明的這些化合物能夠與各種藥理可接受的陽離子形成堿鹽。這些鹽的例子包括本發(fā)明化合物的堿金屬或堿土金屬鹽和，尤其是，鈣，鎂，鈉和鉀鹽。
包含在本發(fā)明化合物內(nèi)的某些官能團可被替代為生物等排基團(bioisosteric groups)，即，具有類似于母基團的空間或電子要求，但具有不同的或改進的物理化學(xué)或其它性能的基團。合適例子是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的，和包括(但不限于)在Patini等人，Chem.Rev，1996，96，3147-3176和其中所引用的參考文件中描述的基團。
本發(fā)明化合物具有非對稱的中心和因此以不同的對映異構(gòu)體和非對映體形式存在。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的所有的光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，和其混合物的用途，并涉及可采用或包含它們的所有的藥物組合物和治療方法。本發(fā)明化合物也可作為互變體存在。本發(fā)明涉及所有的這些互變體和其混合物的用途。
本發(fā)明也包括同位素標記化合物，和其藥物可接受的鹽，溶劑化物和前藥，它們與上述的相同，但一個或多個原子被其原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于通常存在于自然界的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代?？杀灰氡景l(fā)明化合物的同位素的例子包括氫，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，例如分別為2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F，和36Cl。包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物，其前藥，和所述化合物或所述前藥的藥物可接受的鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些同位素標記化合物，例如其中引入有放射活性同位素如3H和14C的那些可用于藥物和/或底物組織分布分析。氚化，即，3H，和碳-14，即，14C，同位素因為容易制備和可檢測性而特別優(yōu)選。另外，用較重同位素如氘，即，2H進行的替代可提供源自較大代謝穩(wěn)定性的某些治療優(yōu)點，例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量要求，因此在一些情況下可能是優(yōu)選的。以上說明的同位素標記化合物和其前藥一般可通過進行在以下方案和/或?qū)嵤├椭苽渲泄_的步驟，通過用容易可得同位素標記試劑替代非同位素標記試劑而制備。
本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物前藥的藥物組合物和通過給藥本發(fā)明化合物的前藥用于治療細菌感染的方法。本發(fā)明化合物可具有游離氨基，酰氨基，羥基或羧酸基團，因此可轉(zhuǎn)化成前藥。前藥包括其中氨基酸殘基，或兩個或更多個(如，兩個，三個或四個)氨基酸殘基的多肽鏈通過酰胺或酯鍵共價連接到本發(fā)明化合物的游離氨基，羥基或羧酸基團上的化合物。氨基酸殘基包括但不限于20種天然存在的通常用三個字母符號命名的氨基酸，而且也包括4-羥脯氨酸，羥基賴氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基組氨酸，正纈氨酸(norvalin)，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高絲氨酸，鳥氨酸和蛋胺酸砜。還包括其它種類的前藥。例如，游離羧基基團可衍生為酰胺或烷基酯。游離羥基基團可使用包括但不限于半琥珀酸酯，磷酸酯，二甲基氨基乙酸酯，和磷?；趸谆趸驶幕鶊F進行衍生，例如概述于高級藥物遞送回顧，1996，19，115。還包括羥基和氨基基團的氨基甲酸酯前藥，和羥基基團的碳酸酯前藥，磺酸酯和硫酸酯。還包括衍生為(酰基氧基)甲基和(?；趸?乙基醚的羥基基團的衍生，其中?；鶊F可以是烷基酯，視需要被包括但不限于醚，胺和羧酸官能度的基團所取代，或其中?；鶊F是如上所述的氨基酸酯。這種類型的前藥描述于J.Med.Chem.1996，39，10。游離胺也可衍生為酰胺，磺酰胺或磷酰胺。所有的這些前藥部分中可引入包括但不限于醚，胺和羧酸官能度的基團。
方案1
本發(fā)明的詳細描述可提及用于制備本發(fā)明化合物的一般合成方法在美國專利5,747,498(1998年5月5日發(fā)行)，美國專利申請系列號08/953078(1997年10月17日提交)，WO 98/02434(1998年1月22日出版)，WO98/02438(1998年1月22日出版)，WO 96/40142(1996年12月19日出版)，WO 96/09294(1996年3月6日出版)，WO 97/03069(1997年1月30日出版)，WO 95/19774(1995年7月27日出版)和WO 97/13771(1997年4月17日出版)中提供。其它的程序在美國專利申請?zhí)?9/488,350(2000年1月20日提交)和09/488,378(2000年1月20日提交)中提供。前述專利和專利申請在此作為參考完全并入本發(fā)明。某些起始原料可根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉的方法而制備且可根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉的方法進行某些合成變化。用于制備6-碘喹唑啉酮(6-iodoquinazolinone)的標準程序在Stevenson，T.M.，Kazmierczak，F(xiàn).，Leonard，N.J.，J.Org.Chem.1986，51，5，p.616中提供。鈀-催化烴基代硼酸(boronicacid)偶聯(lián)描述于Miyaura，N.，Yanagi，T.，Suzuki，A.Syn.Comm.1981，11，7，p.513。鈀催化Heck偶聯(lián)描述于Heck等人的《有機反應(yīng)》，1982，27，345或Cabri等人的Acc.Chem.Res.1995，28，2。端炔至芳基鹵的鈀催化偶聯(lián)的例子參見Castro等人的J.Org.Chem.1963，28，3136.或Sonogashira等人的《合成》，1977，777。端炔合成可使用合適取代的/保護的醛而制備，例如描述于Colvin，E.W.J.等人Chem.Soc.Perkin Trans.I，1977，869；Gilbert，J.C.等人，J.Org.Chem.，47，10，1982；Hauske，J.R.等人，Tet.Lett.，33，26，1992，3715；Ohira，S.等人，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，9，1992，721；Trost，B.M.J.Amer.Chem.Soc.，119，4，1997，698；或Marshal，J.A.等人，J.Org.Chem.，62，13，1997，4313。
或者，端炔可通過兩步程序而制備。首先，將TMS(三甲基甲硅烷基)乙炔的鋰陰離子加至合適取代的/保護的醛，例如見Nakatani，K.等人，《四面體》，49，9，1993，1901。隨后通過堿進行去保護，這可用于分離中間體端炔，例如見Malaria，M.；四面體，33，1977，2813；或White，J.D.等人，Tet.Lett.，31，1，1990，59。
以上沒有具體描述其合成的起始原料是可購得的或可使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方法而制備。
在以上方案中討論或說明的每個反應(yīng)中，除非另外說明，壓力并不關(guān)鍵。約0.5個大氣壓-約5個大氣壓一般是可接受的，且環(huán)境壓力，即，約1個大氣壓因為方便而優(yōu)選。
參考以上的方案1，具有結(jié)構(gòu)式1的化合物可通過將具有結(jié)構(gòu)式D(其中R4和R5定義如上)的化合物與具有結(jié)構(gòu)式E(其中R1，R3和R11定義如上)的胺在無水溶劑，尤其是選自DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DME(乙二醇二甲基醚)，DCE(二氯乙烷)和t-丁醇，和苯酚的溶劑，或前述溶劑的混合物中，溫度約50-150攝氏度下偶聯(lián)1小時-48小時而制備。具有結(jié)構(gòu)式E的雜芳基氧基苯胺可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法，如，還原相應(yīng)的硝基中間體而制備。芳族硝基基團的還原可通過Brown，R.K.，Nelson，N.A.J.Org.Chem.1954，p.5149；Yuste，R.，Saldana，M，Wall，F(xiàn).，Tet.Lett.1982，23，2，p.147；或以上提及的WO 96/09294中所概述的方法而進行。合適的雜芳基氧基硝基苯衍生物可由鹵代硝基苯前體通過用合適的醇親核置換鹵化物而制備，例如描述于Dinsmore，C.J.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，10，1997，1345；Loupy，A.等人，Synth.Commun.，20，18，1990，2855；或Brunelle，D.J.，Tet.Lett.，25，32，1984，3383。具有結(jié)構(gòu)式E(其中R1是C1-C6烷基基團)的化合物可通過用R1CH(O)還原胺化母苯胺而制備。具有結(jié)構(gòu)式D的化合物可通過將具有結(jié)構(gòu)式C(其中Z1是激活基團，如溴，碘，-N2，或-OTf(是-OSO2CF3)，或激活基團的前體如NO2，NH2或OH)的化合物用偶聯(lián)參與物(coupling parter)，如端炔，端烯烴，乙烯基鹵，乙烯基錫烷，乙烯基硼烷，烷基硼烷，或烷基或鏈烯基鋅試劑處理而制備。具有結(jié)構(gòu)式C的化合物可通過將具有結(jié)構(gòu)式B的化合物用氯化試劑如POCl3，SOCl2或ClC(O)C(O)Cl/DMF在鹵化溶劑中在溫度約60攝氏度-150攝氏度下處理約2-24小時而制備。具有結(jié)構(gòu)式B的化合物可由具有結(jié)構(gòu)式A(其中Z1描述如上和Z2是NH2，C1-C6烷氧基或OH)的化合物，根據(jù)描述于以上提及的WO 95/19774的一個或多個程序而制備。
上述的任何化合物可通過對R4基團的標準處理而轉(zhuǎn)化成另一化合物。這些方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的并包括a)通過T.W.Greene和P.G.M.Wuts在″有機合成中的保護基團″(第二版，JohnWiley & Sons，NewYork，1991)中所概述的方法去除保護基團；b)用伯或仲胺，硫醇或醇置換離去基團(鹵化物，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，等)，以分別形成仲或叔胺，硫醚或醚；c)用伯或仲胺處理氨基甲酸苯基(或取代的苯基)酯，以形成相應(yīng)的脲，參見Thavonekham，B等人《合成》(1997)，10，p1189；d)通過用鈉二(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化物(Red-Al)處理而將炔丙基或高炔丙基醇或N-BOC保護的伯胺還原成相應(yīng)的E-烯丙基或E-高烯丙基衍生物，參見Denmark，S.E.；Jones，T.K.J.Org.Chem.(1982)47，4595-4597或vanBenthem，R.A.T.M.；Miches，J.J.；Speckamp，W.N.Synlett(1994)，368-370；e)通過用氫氣和Pd催化劑處理而將炔還原成相應(yīng)的Z-烯烴衍生物，參見Tomassy，B.等人Synth.Commun.(1998)，28，p1201；f)用異氰酸酯，酰氯(或其它的活化羧酸衍生物)，氯甲酸烷基/芳基酯或磺酰氯處理伯和仲胺以提供相應(yīng)的脲，酰胺，氨基甲酸酯或磺酰胺；g)使用R1CH(O)還原胺化伯或仲胺；和h)用異氰酸酯，酰氯(或其它的活化羧酸衍生物)，氯甲酸烷基/芳基酯或磺酰氯處理醇以提供相應(yīng)的氨基甲酸酯，酯，碳酸酯或磺酸酯。
本發(fā)明化合物可具有不對稱的碳原子。非對映異構(gòu)體混合物可在其物理化學(xué)差異的基礎(chǔ)上通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法，例如，通過色譜或分級結(jié)晶而分離成其各個非對映體。對映體可通過將對映體混合物轉(zhuǎn)化成非對映體混合物，即通過與合適的光學(xué)活性化合物(如，醇)反應(yīng)，分離非對映體和將各個非對映體轉(zhuǎn)化(如，水解)成相應(yīng)的純對映體而分離。所有的這些異構(gòu)體(包括非對映體混合物和純對映體)被認為是本發(fā)明的一部分。
堿性性質(zhì)的本發(fā)明化合物能夠與各種無機和有機酸形成各種各樣的不同的鹽。盡管這些鹽對于動物給藥必須是藥物可接受的，實際上通常最好將本發(fā)明化合物首先從反應(yīng)混合物中分離成藥物不可接受的鹽并隨后簡單地將后者通過用堿性試劑處理而轉(zhuǎn)化成游離堿化合物和隨后將后一游離堿轉(zhuǎn)化成藥物可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿化合物的酸加成鹽可容易通過將該堿化合物用基本上當量量的所選礦物或有機酸在含水溶劑介質(zhì)中或在合適的有機溶劑，如甲醇或乙醇中處理而制備。通過仔細的溶劑蒸發(fā)，容易得到所需固體鹽。所需酸鹽也可從游離堿在有機溶劑中的溶液中通過向溶液中加入合適的礦物或有機酸而沉淀。
酸性性質(zhì)的本發(fā)明的這些化合物能夠與各種藥理可接受的陽離子形成堿鹽(base salts)。這些鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽和尤其是，鈉和鉀鹽。這些鹽全都通過常規(guī)技術(shù)而制備。用作試劑以制備本發(fā)明藥物可接受的堿鹽的化學(xué)堿是與本發(fā)明酸性化合物形成非毒性堿鹽的那些。這些非毒性堿鹽包括衍生自藥理可接受的陽離子如鈉，鉀，鈣和鎂，等的那些。這些鹽可容易通過將相應(yīng)的酸性化合物用包含所需藥理可接受的陽離子的水溶液處理，并隨后在優(yōu)選減壓下將所得溶液蒸發(fā)至無水而制備。或者，它們也可通過將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液和所需堿金屬醇鹽混合在一起，并隨后按照如上的相同方式蒸發(fā)所得溶液至無水而制備。在任一情況下，優(yōu)選采用化學(xué)計量量的試劑以確保反應(yīng)的完全和所需最終產(chǎn)物的最大產(chǎn)率。因為本發(fā)明的單個化合物可包括一個以上的酸性或堿性部分，本發(fā)明化合物可在單個化合物中包括單，二或三-鹽。
本發(fā)明化合物是erbB家族致癌性和原癌性蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，尤其是erbB2的有效抑制劑，因此全都適合作為哺乳動物，尤其人的抗增殖劑(如，抗癌)而用于治療。尤其是，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和治療各種人過度增殖性疾病如肝臟，腎，膀胱，乳腺，胃，卵巢，結(jié)腸直腸，前列腺，胰腺，肺，外陰，甲狀腺，肝的癌，肉瘤，惡性膠質(zhì)瘤，頭和頸的惡性和良性腫瘤，和其它增生性狀態(tài)如皮膚的良性增生(如，銀屑癬)和前列腺的良性增生(如，BPH)。另外，本發(fā)明化合物預(yù)期可具有對抗各種白血病和淋巴性惡性腫瘤的活性。
本發(fā)明化合物也可用于治療其它疾病，其中涉及與各種蛋白質(zhì)酪氨酸激酶有關(guān)的異常表達配體/受體相互作用或激活或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。這些疾病可包括神經(jīng)元，神經(jīng)膠質(zhì)，星型膠質(zhì)細胞，下丘腦，和其它的腺體，巨噬細胞，上皮，基質(zhì)，和分裂腔性質(zhì)的那些，其中涉及erbB酪氨酸激酶的異常功能，表達，激活或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。另外，本發(fā)明化合物可在涉及受本發(fā)明化合物抑制的鑒定和尚未鑒定的酪氨酸激酶的炎性，血管生成性和免疫性疾病中具有治療用途。
小分子，其藥物可接受的鹽，前藥和溶劑化物抑制erbB2酪氨酸激酶受體和erbB1酪氨酸激酶受體，和因此，顯示其治療特征在于erbB2的疾病的有效性的能力通過以下體外細胞分析試驗而表現(xiàn)。
小分子化合物在完整細胞中作為erbB激酶抑制劑的體外活性可通過以下程序而確定。將細胞，例如用人EGFR(Cohen等人，病毒學(xué)雜志675303，1993)或嵌合EGFR/erbB2激酶(EGFR細胞外/erbB2細胞內(nèi)，F(xiàn)azioli等人，Mol.Cell.Biol.112040，1991)轉(zhuǎn)染的3T3細胞在96-孔板中在12,000個細胞/孔條件下在100μl培養(yǎng)基(Dulbecco′s極限基本培養(yǎng)基(DMEM)，具有5％胎牛血清，1％青霉素/鏈霉素，1％L-谷氨酰胺)中接種和在37℃，5％CO2下培養(yǎng)。試驗化合物在濃度10mM下溶解在DMSO中，和在最終濃度0，0.3μM，1μM，0.3uM，0.1μM和10μM(在培養(yǎng)基中)下測試。細胞在37攝氏度下培養(yǎng)2h。將EGF(40ng/ml，最終)加入每個孔并使細胞在室溫下培養(yǎng)15min，隨后吸出培養(yǎng)基，隨后加入100μl/孔冷固定劑(50％乙醇/50％丙酮，包含200微摩爾原釩酸鈉)。板在室溫下培養(yǎng)30min，隨后用洗滌緩沖劑(在磷酸鹽緩沖鹽水中的0.5％Tween20)洗滌。加入封閉緩沖劑(3％牛血清清蛋白，0.05％Tween 20，200μM原釩酸鈉，在磷酸鹽緩沖鹽水中，100μl/孔)，隨后在室溫下培養(yǎng)2小時，隨后用洗滌緩沖劑洗滌兩次。加入直接綴到辣根過氧化酶上的PY54單克隆抗磷酸酪氨酸抗體(50pl/孔，1μg/ml，在封閉緩沖劑中)或封閉的綴合物(在封閉緩沖劑中具有1mM磷酸酪氨酸的1μg/ml，用于檢查特異性)并將板在室溫下培養(yǎng)2小時。板孔隨后用洗滌緩沖劑洗滌4次。比色信號通過加入TMB Microwell過氧化物酶底物(Kirkegaard和Perry，Gaithersburg，MD)50μl/孔而顯示，和通過加入0.09M硫酸50μl/孔而終止。在450nM處的吸光率代表蛋白質(zhì)的磷酸酪氨酸含量。EGF處理的細胞相對對照物(非EGF處理)的信號增加分別代表EGFR或EGFR/嵌合體的活性。抑制劑的效力通過測量在每個細胞系中抑制磷酸酪氨酸增加50％(IC50)所需的化合物濃度而確定。這些化合物的erbB2對EGFR的選擇性通過將EGFR轉(zhuǎn)染子的IC50與erbB2/EGFR嵌合體轉(zhuǎn)染子進行比較而確定。因此，例如，具有IC50100nM(對于EGFR轉(zhuǎn)染子)和10nM(對于erbB2/EGFR嵌合體轉(zhuǎn)染子)的化合物被認為對erbB2激酶有10倍的選擇性。
本發(fā)明化合物(以下″活性化合物″)的給藥可通過使得該化合物能夠傳送至作用部位的任何方法而進行。這些方法包括口服途徑，十二指腸內(nèi)途徑，腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，血管內(nèi)或輸注)，局部，和直腸給藥。
活性化合物的給藥量取決于所要治療的主體，疾病或狀態(tài)的嚴重性，給藥速率，化合物的處置和處方醫(yī)師的判斷。但有效的劑量是約0.001-約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約1-約35mg/kg/天，單劑量或分劑量。對于70kg的人，該值達到約0.05-約7g/天，優(yōu)選約0.2-約2.5g/天。在有些情況下，低于前述范圍的下限的劑量水平可能就足夠了，而在其它情況下可以使用甚至更大的劑量而不會造成任何有害的副作用，前提是這些較大劑量首先被分成幾個小劑量在一天內(nèi)進行給藥。
活性化合物可作為唯一的療法而應(yīng)用或可包括一種或多種其它抗腫瘤物質(zhì)，例如選自以下的那些例如，有絲分裂抑制劑，例如長春花堿；烷基化劑，例如順鉑，卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷和羥基脲，或，例如，公開于歐洲專利申請No.239362的優(yōu)選的抗代謝物之一如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；生長因子抑制劑；細胞周期抑制劑；嵌入性抗生素，例如多柔比星和博來霉素；酶，例如干擾素；和抗激素，例如抗雌激素如NolvadexTM(三苯氧胺)或，例如抗雄激素物質(zhì)如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)N-丙酰苯胺)。這些結(jié)合治療可通過單一治療組分的同時，順序或分開給藥而實現(xiàn)。
藥物組合物可以是，例如，適用于口服給藥的形式如片劑，膠囊，藥丸，粉末，持續(xù)釋放制劑，溶液，懸浮液，適用于腸胃外注射的形式如無菌溶液，懸浮液或乳液，適用于局部給藥的形式如軟膏或乳膏或適用于直腸給藥的形式如栓劑。藥物組合物可以是適用于精確劑量的單個給藥的單元劑型。藥物組合物包括常規(guī)藥物載體或賦形劑和作為活性成分的根據(jù)本發(fā)明的化合物。另外，它可包括其它藥用或藥物劑，載體，助劑，等。
示例性腸胃外給藥形式包括活性化合物在無菌水性溶液，例如，含水丙二醇或葡萄糖溶液中的溶液或懸浮液。這些劑型可根據(jù)需要適當緩沖。
合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料，水和各種有機溶劑。藥物組合物可，如果需要，包含添加成分如調(diào)味劑，粘結(jié)劑，賦形劑和類似物。因此對于口服給藥，包含各種賦形劑，如檸檬酸的片劑可與各種崩解劑如淀粉，海藻酸和某些配合物硅酸鹽和與粘結(jié)劑如蔗糖，明膠和阿拉伯膠一起使用。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石通常用于壓片。類似的固體組合物也可用于軟和硬填充的明膠膠囊。優(yōu)選的材料因此包括乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇。如果含水懸浮液或酏劑是口服給藥所需的，其中的活性化合物可與各種增甜或調(diào)味劑，著色物質(zhì)或染料和，如果需要，乳化劑或懸浮劑，以及與稀釋劑如水，乙醇，丙二醇，甘油，或其組合結(jié)合使用。
制備具有特定量的活性化合物的各種藥物組合物的方法對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的，或顯然的。例如，參見《Reminqton氏藥物科學(xué)》，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
以下提供的實施例和制備進一步說明和例證了本發(fā)明化合物和制備這些化合物的方法?？梢岳斫?，本發(fā)明的范圍不以任何方式受限于以下實施例和制備的范圍。在以下實施例中，除非另外說明，具有單個手性中心的分子作為外消旋混合物存在。除非另外說明，具有兩個或多個手性中心的那些分子作為非對映體的外消旋混合物存在。單個對映體/非對映體可通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法而得到。
如果在以下的制備和實施例中提及HPLC色譜，除非另外說明，所用的一般條件如下。所用的柱是具有150mm距離和4.6mm內(nèi)直徑的ZORBAXTMRXC18柱(由Hewlett Packard制造)。樣品在Hewlett Packard-1100體系上運行。使用梯度溶劑方法，在10分鐘內(nèi)由100％乙酸銨/乙酸緩沖劑(0.2M)變化至100％乙腈。該體系隨后使用100％乙腈1.5分鐘并隨后使用100％緩沖劑溶液3分鐘而進行一個洗滌周期。在此過程中的流速是恒定的3mL/分鐘。
在以下實施例和制備中，″Et″是指乙基，″AC″是指乙?；錗e″是指甲基，″ ETOAC″或″ETOAc″是指乙酸乙酯，″THF″是指四氫呋喃，和″Bu″是指丁基。
方法A[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺(1)的合成4-(4-氯-喹唑啉-6-基乙炔基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯將4-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.12g，5.35mmol)，4-氯-6-碘喹唑啉(1.35g，4.65mmol)，二氯二(三苯基膦)鈀(II)(0.16g，0.23mmol)，碘化銅(I)(0.044g，0.23mmol)，和二異丙基胺(0.47g，4.65mmol)在無水THF(20mL)中的混合物在室溫下在氮下攪拌2小時。在濃縮之后，將殘余物溶解在CH2Cl2(100mL)中，用含水NH4Cl和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，和濃縮得到作為棕色油的粗品。使用在己烷中的20％EtOAc通過硅膠柱純化得到1.63g(94％)標題化合物，一種粘性黃色油1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.67-1.75(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，2.84(m，1H)，3.20-3.26(m，2H)，3.78(br d，2H)，7.88(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.26(d，1H)，9.00(s，1H).-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺將4-(4-氯-喹唑啉-6-基乙炔基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(80mg，0.21mmol)和3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺(43mg，0.21mmol)在叔丁醇(1mL)和二氯乙烷(1mL)中混合在一起并在密封小瓶中在90攝氏度下加熱20分鐘。反應(yīng)被冷卻并將HCl(氣體)鼓入5分鐘。隨后加入EtOAC，此時出現(xiàn)黃色沉淀。收集沉淀物并干燥得到所需產(chǎn)物[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺，一種黃色固體(96mg，95％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.01((m，2H)，2.22(m，2H)，2.35(s，3H)，3.20(m，2H)，3.45(m，2H)，7.28(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(dd，3H，J1＝8.7，J2＝8.7Hz)，8.06(dd，J＝8.7)，8.10(dd，J1＝J2＝8.7Hz)，8.17(m，1H)，8.60(d，1H，J＝5.4Hz)，8.80(s，1H)，8.89(s，1H).MSM+1，436.6.
方法B2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(2)的合成2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺將2-氯-N-丙-2-炔基-乙酰胺(385mg；2.93mmol)和4-氯-6-碘喹唑啉(850mg；1當量)溶解在無水THF和二異丙基胺(296mg；0.41mL；1當量)中。向該混合物中加入0.04當量碘化物(22mg)和Pd(PPh3)2Cl2(82mg)。反應(yīng)在室溫下在氮氣氛下攪拌過夜(約20hrs)。隨后真空去除溶劑并將殘余物溶解在CH2Cl2中。該溶液被轉(zhuǎn)移至分離漏斗并用1x飽和NH4Cl，鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥和真空去除溶劑。產(chǎn)物通過用1∶1己烷/EtOAc洗脫和收集具有Rf＝0.25的級分而進行硅膠色譜純化。2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺作為米白色固體(454mg；53％)而得到。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ4.12(2H，s)，4.40(2H，d，J＝5.2Hz)，7.91-7.93(1H，dd，J＝2，6.8Hz)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，8.34(1H，d，J＝1.6Hz)，9.03(1H，s)Irms(M+)294.0，296.0，298.1.
2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺將2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺(0.90g，3.05mmol)和3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基胺(0.61g，3.05mmol)在tBuOH/DCE(5.0/5.0mL)中的混合物在氮下回流40分鐘并濃縮。將殘余物溶解在MeOH(2.0mL)中并在劇烈攪拌下加入EtOAc中以沉淀出HCl鹽產(chǎn)物，一種褐色固體，然后通過真空過濾而收集，用EtOAc漂洗，和進一步干燥得到1.24g(82％)2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺
1H NMR(CD3OD)δ2.27(s，3H)，4.09(s，2H)，4.29(s，2H)，7.07(d，1H)，7.51(m，2H)，7.60(d，1H)，7.70(s，1H)，7.78(d，1H)，8.05(d，1H)，8.32(m，2H)，8.67(s，1H)，8.75(s，1H)；MS m/z(MH+)458.0.
方法C2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(3)的合成2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺向2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(99mg，0.20mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入二甲基胺在THF中的溶液(2mL，4.0mmol)。所得溶液在氮下回流1小時。在濃縮之后，將殘余物進一步干燥，溶解在MeOH(1.0mL)中，和用HCl氣體處理3分鐘。所得溶液在劇烈攪拌下被加入EtOAc中以沉淀出HCl鹽產(chǎn)物，一種黃色固體，然后通過真空過濾而收集，用EtOAc漂洗，和進一步干燥得到110mg(99％)標題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ2.30(s，3H)，2.96(s，6H)，4.03(s，2H)，4.37(s，2H)，7.27(d，1H)，7.72(dt，1H)，7.81(m，1H)，7.84(d，1H)，8.03(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.59(d，1H)，8.68(s，1H)，8.81(s，1H)，8.84(s，1H)；MS m/z(MH+)467.3.
方法D1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-甲基-脲(4)的合成1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-甲基-脲將通過方法B而制成的(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸苯基酯(0.1g，0.18mmol)，甲基胺(2.0M甲醇溶液，1mL，2mmol)和DMSO(0.5mL)的混合物在80攝氏度下攪拌過夜。溶劑在真空(GeneVacHT-8)下被去除并將殘余物重新溶解在MeOH(約1mL)中。HCl氣體被鼓入溶液并加入EtOAc中以沉淀出所需產(chǎn)物。標題化合物(80mg，90％產(chǎn)率)通過過濾而作為黃色固體得到。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.72(3H，s)，2.76(3H，s)，4.19(2H，s)，7.49(1H，d，J＝9Hz)，7.84(1H，d，J＝2Hz)，7.86(1H，d，J＝2Hz)，7.92(1H，d，J＝9Hz)，8.12(2H，m，J＝2Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，d，J＝3.2Hz)，8.74(1H，d，J＝1.2Hz)，8.87(1H，s).LRMS(M+)473.0，475.0，476.0.
方法E3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-烯-1-醇(5)的合成3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-烯-1-醇。在0攝氏度下向0.56g(1.47mmol)3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔-1-醇(通過方法B制備)在6mL無水四氫呋喃中的溶液加入0.73mL鈉二(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化物(Red-Al，2.35mmol)在1mL THF中的65％重量甲苯溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌3小時。在再冷卻至0℃之后，另外加入在1mL THF中的0.73mLRed-Al液。在室溫下攪拌1小時之后，混合物通過滴加10％含水碳酸鉀而淬滅并用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物在硫酸鈉上干燥，過濾和蒸發(fā)得到650mg。在90g硅膠上色譜處理，用96∶4∶0.1氯仿/甲醇/濃縮氫氧化銨洗脫得到268mg標題化合物。
1H NMR(d6DMSO)δ9.79(s，1)，8.57(m，2)，8.35(m，2)，8.01(m，1)，7.80(m，3)，7.41(m，1)，7.29(m，1)，7.07(d，J＝8.7Hz，1)，6.77(d，J＝16.2Hz，1)，6.67(m，1)，5.04(t，J＝5.6Hz，1)，4.23(m，2)，2.23(s，3).
方法F[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-[6-(3-嗎啉-4-基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-胺(6)的合成[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-[6-(3-嗎啉-4-基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-胺。向0.035g(0.091mmol)3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-烯-1-醇在0.5mL二氯甲烷和1mL二氯乙烯中的懸浮液中加入1mL亞硫酰氯。反應(yīng)在100攝氏度下加熱1小時并蒸發(fā)溶劑以提供[6-(3-氯-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺[MSM+403.1]，然后溶解在THF中并直接用于下一反應(yīng)。向[6-(3-氯-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺的溶液中加入0.10mL嗎啉和0.044mL三乙基胺?；旌衔镌?5攝氏度下加熱16小時，冷卻至室溫，和在10％含水碳酸鉀和乙酸乙酯之間分配。水層進一步用乙酸乙酯萃取并將合并的有機物干燥和蒸發(fā)，得到57mg材料。產(chǎn)物在硅膠制備板上純化，用96∶4∶0.1氯仿/甲醇/濃縮氫氧化銨洗脫得到26mg標題化合物；1H NMR(CDCl3)δ8.71(s，1)，8.33(m，2)，7.94(s，1)，7.80(m，2)，7.69(s，1)，7.58(m，1)，7.20(m，1)，6.94(d，J＝8.7Hz，1)，6.68(d，J＝15.8Hz，1)，6.46(m，1)，3.79(m，4)，3.26(m，2)，2.63(m，4)，2.25(s，3)方法GE-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-烯丙基)-乙酰胺(7)的合成E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯在0攝氏度下向7.53mL鈉二(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化物(Red-Al，24.2mmol)的65％重量甲苯溶液在90mL四氫呋喃中的溶液加入5.0g作為固體的(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁基酯。反應(yīng)在0攝氏度下攪拌2小時，用10％含水碳酸鉀淬滅和用乙酸乙酯萃取。將合并的有機物干燥和蒸發(fā)。粗材料在115g硅膠上純化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫得到4.42gE-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯。
1H NMR(CDCl3)δ8.66(s，1)，8.24(m，1)，8.03(m，2)，7.77-7.65(m，3)，7.13(m，2)，6.97(d，J＝8.7Hz，1)，6.54(d，1)，6.35(m，1)，4.9(m，1)，3.90(m，2)，2.52(s，3)，1.46(s，9).
E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺。向4.42g E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯在21mL四氫呋喃中的溶液加入21mL 2N氫氯酸。混合物在60攝氏度下加熱3小時，冷卻至室溫和用10％含水碳酸鉀堿化。將二氯甲烷加入含水混合物并沉淀出固體。將該固體過濾和干燥得到2.98g E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺。
1H NMR(d6DMSO)δ8.62(s，1)，8.53(m，1)，8.26(m，2)，7.99(m，1)，7.89(m，1)，7.77(m，1)，7.30(m，3)，6.67(m，2)，3.44(m，2)，2.47(s，3).
E-N-(3-(4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-烯丙基)-乙酰胺。將14.4μL(0.25mmol)乙酸和40.3mg(0.33mmol)二環(huán)己基碳二亞胺在2mL二氯甲烷中的混合物攪拌10分鐘并用100.3mg E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺處理。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將所形成的沉淀物過濾并在硅膠上色譜處理，用6-10％甲醇/氯仿洗脫得到106mg標題化合物；mp254-256℃；1H NMR(d6DMSO)δ9.88(s，1)，8.58(s，1)，8.48(m，1)，8.20(m，3)，7.95(m，1)，7.83(m，1)，7.71(d，J＝8.7Hz，1)，7.24(m，2)，7.19(d，J＝8.7Hz，1)，6.61(d，J＝16.2Hz，1)，6.48(m，1)，3.90(m，2).
方法HE--2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺(8)在0攝氏度下向0.125g(0.31mmol)E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺(根據(jù)方法G制備)在1mL二氯甲烷中的攪拌溶液加入60.3μL(0.34mmol)Hunig′s堿，隨后滴加48.2uL(0.34mmol)氯甲酸4-氯苯基酯在1mL二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)攪拌30分鐘和在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶解在2mL二甲基亞砜中和純凈地加入123μL(0.94mmol)(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷。反應(yīng)在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)被淬滅到10％碳酸鉀中和用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌數(shù)次和用鹽水洗滌兩次。有機層是在硫酸鈉上干燥和還原得到粗材料。該材料在90g硅膠上使用96∶4∶0.1氯仿∶甲醇∶氫氧化銨作為洗脫劑純化得到75mg(0.14mmol)標題化合物。
1H NMR(d6DMSO)δ9.83(s，1)，8.56(s，2)，8.21(d，1)，7.95(d，1)，7.80(d，1)，7.50(d，1)，7.25(m，2)，7.01(d，1)，6.63(d，1)，6.53(m，1)，3.95(m，2)，3.40(dd，1)，3.28(s，3)，2.49(s，3)，2.24(s，3)，1.85(m，4).
方法IE-2-羥基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-異丁酰胺(9)在0攝氏度下向0.170g(0.42mmol)E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺(根據(jù)方法G制備)在1mL二氯甲烷中的溶液加入65μL(0.47mmol)三乙基胺，隨后加入65μL(0.45mmol)2-乙酰氧基異丁酰氯在1mL二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)在0攝氏度下攪拌1小時?；旌衔锿ㄟ^滴加10％碳酸鉀而淬滅。水層用二氯甲烷萃取并將合并的有機物用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)。粗材料在90g硅膠上通過用96∶4∶0.1氯仿/甲醇/氫氧化銨洗脫而純化，得到2-乙酰氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-異丁酰胺。將該材料在2mL甲醇中的溶液用41mg(3.02mmol)碳酸鉀在0.5mL水中的溶液滴加處理。溶液在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)體系被蒸發(fā)并將殘余物在水和氯仿之間分配。水層用氯仿兩次萃取并用鹽水洗滌合并的有機物，在硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)得到100mg標題化合物(47％)。
1H NMR(d6DMSO)δ9.78(s，1)，8.50(s，1)，8.48(s，1)，8.15(d，1)，7.95(m，2)，7.65(m，3)，7.21(m，2)，6.96(d，1)，6.56(dt，1)，3.92(t，2)，2.46(s，3)，2.1.
以下實施例使用上述方法而制備。
表I
實施例17抑制erbB1受體自磷酸化和erbB2受體自磷酸化的IC50值使用上述的體外細胞分析而確定。
下表給出了所述小分子對erbB2酪氨酸激酶相比于erbB1酪氨酸激酶的選擇性，以erbB2∶erbB1選擇性比率形式表示。最后一欄使用以下符號給出了每種小分子對erbB2受體的效力(IC50)***＜20nM；**21-50nM；并且*是51-100nM。以下給出的小分子化合物對于erbB2受體酪氨酸激酶是有效的和高度選擇性的抑制劑。
權(quán)利要求
1.小分子erbB2抑制劑，其中所述erbB2抑制劑所具有的相對于erbB1而言對erbB2的選擇性是50-1500。
2.權(quán)利要求1的小分子erbB2抑制劑，其中所述erbB2抑制劑所具有的相對于erbB1而言對erbB2的選擇性是60-1200。
3.權(quán)利要求2的小分子erbB2抑制劑，其中所述erbB2抑制劑所具有的相對于erbB1而言對erbB2的選擇性是80-1000。
4.權(quán)利要求3的小分子erbB2抑制劑，其中所述erbB2抑制劑所具有的相對于erbB1而言對erbB2的選擇性是90-500。
5.權(quán)利要求4的小分子erbB2抑制劑，其中所述erbB2抑制劑所具有的相對于erbB1而言對erbB2的選擇性是100-300。
6.權(quán)利要求5的小分子erbB2抑制劑，其中所述erbB2抑制劑所具有的相對于erbB1而言對erbB2的選擇性是110-200。
7.權(quán)利要求6的小分子erbB2抑制劑，其中所述erbB2抑制劑具有低于約50nM的IC50。
8.一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物施用有效治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑所具有的相對于erbB1而言對erbB2的選擇性是50-1500。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述erbB2抑制劑選自N-{3-[4-(5-甲基-6-苯氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基}-2-氧代-丙酰胺E-環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺2-甲氧基-N-(3-{4-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺E-環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺E-5-甲基-異噁唑-3-羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-氨基甲酸甲基酯3-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲E-環(huán)丙烷羧酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺1-(3-{4-[3-氯-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸甲基酯3-甲基-異噁唑-5-羧酸(3-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基)-酰胺和前述化合物的藥物可接受的鹽，前藥和溶劑化物。
10.一種治療哺乳動物的癌癥的方法，包括向所述哺乳動物施用有效治療癌癥的量的權(quán)利要求1的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述癌癥選自肺癌，非小細胞肺(NSCL)，骨癌，胰腺癌，皮膚癌，頭或頸的癌，皮膚性或眼內(nèi)黑素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛區(qū)癌，胃癌，胃癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌，陰道癌，外陰癌，霍奇金病，食管癌，小腸癌，內(nèi)分泌系統(tǒng)癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴細胞性淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管癌，腎細胞癌，腎盂癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤，結(jié)腸直腸癌(CRC)，原發(fā)性CNS淋巴瘤，脊軸腫瘤，腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤，垂體腺瘤，或一個或多個前述癌的組合。
12.一種用于治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物施用有效治療異常細胞生長的量的權(quán)利要求1的化合物，并結(jié)合施用選自有絲分裂抑制劑，烷基化劑，抗代謝物，嵌入抗生素，生長因子抑制劑，放射物，細胞周期抑制劑，酶類，拓撲異構(gòu)酶抑制劑，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物，抗體，細胞毒素，抗激素，和抗雄激素物質(zhì)的抗腫瘤劑。
13.一種治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，包括向所述哺乳動物施用有效治療異常細胞生長的量的小分子erbB2抑制劑且通過體外細胞分析而測定的所述erbB2抑制劑對erbB2相對于erbB1而言的選擇性是50-1500。
14.一種治療具有特征在于過量表達erbB2的疾病的哺乳動物的方法，包括向所述哺乳動物施用有效治療特征在于過量表達erbB2的疾病的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑所具有的相對于erbB1而言對erbB2的選擇性是50-1500。
15.一種治療具有特征在于過量表達erbB2的癌癥的哺乳動物的方法，包括向所述哺乳動物施用有效治療特征在于過量表達erbB2的所述癌癥的量的小分子erbB2抑制劑且所述erbB2抑制劑所具有的相對于erbB1而言對erbB2的選擇性是50-1500。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動物的異常細胞生長，如癌的喹唑啉衍生物。本發(fā)明還涉及一種在治療哺乳動物，尤其是人的異常細胞生長時使用這些小分子的方法并涉及包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明進一步涉及相對于erbB1受體而言對erbB2有選擇性的小分子，其中所述erbB2抑制劑對erbB2相對于erbB1的選擇性的范圍是50－1500。
文檔編號C07D401/12GK1602195SQ02823729
公開日2005年3月30日 申請日期2002年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月12日
發(fā)明者J·C·凱斯, J·D·莫耶, R·D·康奈爾 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司