專(zhuān)利名稱(chēng)：使用δ受體激動(dòng)劑化合物治療抑郁癥的方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療抑郁癥或其它情感性心境障礙或病態(tài)的精神和/或情緒狀態(tài)的組合物和方法，通過(guò)對(duì)患有或易得這些疾病的患者施用δ類(lèi)鴉片受體激動(dòng)劑化合物以及任選的其它藥劑來(lái)實(shí)現(xiàn)治療目的。
相關(guān)技術(shù)描述抑郁癥是一種難以治療的心理障礙。患有這種病的病人往往不愿意尋求必要的醫(yī)療去診斷病癥。這種不情愿往往與病人擔(dān)心尋求精神病學(xué)治療幫助時(shí)的恥辱有關(guān)，或與病人對(duì)與抑郁癥相關(guān)的無(wú)價(jià)值感覺(jué)有關(guān)。此外，一旦病人尋求適當(dāng)?shù)木癫W(xué)治療幫助，則難于通過(guò)單一的精神病學(xué)治療方法成功地治療這種疾病。
在美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)(American Psychiatric Association)出版的“Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders”《精神病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM IV)中，抑郁癥被歸類(lèi)到心境障礙下，并分為三種類(lèi)型重度抑郁癥、心境惡劣障礙和其它未指明的抑郁癥。根據(jù)長(zhǎng)期性、嚴(yán)重性和持續(xù)性來(lái)區(qū)分重度抑郁癥和心境惡劣障礙。對(duì)于重度抑郁癥，抑郁情緒必須出現(xiàn)二周。對(duì)于心境惡劣障礙，抑郁情緒必須持續(xù)二周。對(duì)于心境惡劣障礙，抑郁情緒必須在二年時(shí)間內(nèi)的大多數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)。通常，重度抑郁癥特征在于其和平常的行為有鮮明的對(duì)比。曾患有嚴(yán)重抑郁發(fā)作的人可以行為和感覺(jué)正常而突然出現(xiàn)嚴(yán)重的抑郁癥狀。相比而言，患有心境惡劣障礙的人具有比重度抑郁癥癥狀輕的長(zhǎng)期性抑郁。
在治療抑郁癥的努力中，已發(fā)展了多種抗抑郁組合物。其中有選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制藥(SSRI)，如色曲林(注冊(cè)商標(biāo)ZOLOFT--Pfizer)、氟洛西汀(注冊(cè)商標(biāo)PROZAC--Eli Lilly)、帕羅西汀(商標(biāo)PAXILTM--GlaxoSmith Kline)和氟伏沙明(商標(biāo)LUVOXTM)?？挂钟艚M合物的其它例子包括三環(huán)抗抑郁藥例如那些以注冊(cè)商標(biāo)ELAVILTM(Merck、Sharpe和Dohme)出售的藥劑；氨基酮類(lèi)抗抑郁藥如丁氨苯丙酮；和鋰，一種用于治療雙相型障礙的金屬。然而，這些藥物雖然有效，但經(jīng)常產(chǎn)生有問(wèn)題的副作用，如嗜睡癥、思維混亂、不能集中注意力和性功能障礙。通常，這些藥物需要約6至8周才能顯示出任何期望的治療效果。當(dāng)在觀察到任何治療效果前不得不通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)確定正確的藥物或藥物組合時(shí)，這一時(shí)間周期會(huì)被延長(zhǎng)。此外，最近的研究表明這些藥物中的許多種會(huì)產(chǎn)生不良生理副作用，還不清楚這些藥物是如何影響兒童和青年期的病人。
因此，需要一種有效的基于藥理學(xué)的抑郁癥治療。還希望具有一種對(duì)于抑郁癥治療中使用的已知組合物可加強(qiáng)療效并減少副作用的治療方法?，F(xiàn)有技術(shù)中缺乏這種治療方法。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及一種治療經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的治療組合物，該組合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物 其中Ar1為5或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)，其具有選自碳、氮、氧和硫組成的原子，并在其第一個(gè)碳原子上有取代基Y，在其第二個(gè)環(huán)碳上具有取代基R1，Y選自下列基團(tuán)氫；鹵素；C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；C1-C6鹵代烷基；
C1-C6烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；具有式SR8的硫化物，其中R8為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳基烷基或C5-C10芳基；具有式SOR8的亞砜，其中R8同上所述；具有式SO2R8的砜，其中R8同上所述；腈；C1-C6?；痪哂惺絅HCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰)，其中R8同上所述；羧酸、或其酯、酰胺或鹽；具有式CH2NR9R10的氨甲基，其中R9和R10可以相同或不同，且可以為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥烷基、C2-C6甲氧烷基、C3-C6環(huán)烷基或C5-C10芳基，或者R9和R10共同形成5或6個(gè)原子的環(huán)，環(huán)上的原子選自N和C；具有式CONR9R10的氨甲?；?，其中R9和R10同上所述，或其C2-C30肽共軛物；和具有式SO2NR9R10的氨磺酰，其中R9和R10同上所述；R1為氫、鹵素或C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；Z選自氫、羥基、鹵素和烷氧基；Ar2為5或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)，其具有選自碳、氮、氧和硫中的原子，并在其碳原子上有取代基X；X選自氫、鹵素(氟、溴、氯、碘)、羥基和烷氧基；或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
優(yōu)選地，Z基團(tuán)在第三個(gè)碳原子位上。
盡管在下文中主要參考二芳基甲基哌嗪和其芐基衍生物(包括它們各自的酯和鹽形式)來(lái)描述本發(fā)明的化合物，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的治療各種心理障礙的方法可包括很多種二芳基甲基哌嗪的使用，其中哌嗪基環(huán)具有芳基烷基取代基，如具有C1-C6烷基或芳基部分的芳基烷基，其中芳基為Ar2，其為5或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)，具有選自碳、氮、氧和硫中的原子，并在其一個(gè)碳原子上有取代基X，其中X選自氫、鹵素(氟、溴、氯、碘)、羥基和烷氧基。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的治療組合物，該組合物包括至少一種選自下列物質(zhì)的化合物

其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它藥學(xué)上可接受的酯；以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的酯和鹽。
可采用任何適當(dāng)?shù)慕o藥方式施用這些治療組合物，例如選自下列方式的給藥方式口服、直腸、局部、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、脊椎、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下、支氣管、淋巴和子宮內(nèi)給藥。
本發(fā)明的還一方面涉及一種治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的治療組合物，該組合物包括至少一種選自下列物質(zhì)的化合物


其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它藥學(xué)上可接受的酯；及這些化合物的藥學(xué)上可接受的酯和鹽；以及另一種治療心境障礙的藥劑。
治療心境障礙的藥劑可以為任何合適的類(lèi)型，可包括但不限于三環(huán)抗抑郁藥、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、5-HT激動(dòng)劑和拮抗劑、氨基酮、5-羥色胺重?cái)z取抑制藥和腎上腺素重?cái)z取抑制藥。在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，其中在施用的治療組合物中使用了另一種治療心境障礙的藥劑，這一另外的治療心境障礙的藥劑不是二芳基甲基哌嗪化合物和/或δ類(lèi)鴉片受體激動(dòng)劑。
本發(fā)明的再一方面涉及治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的組合物，該組合物包括至少一種選自下列物質(zhì)的化合物


其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它藥學(xué)上可接受的酯；以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的酯和鹽。治療組合物還可以包括另一種治療心境障礙的藥劑，該藥劑包括但不限于三環(huán)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、5-HT激動(dòng)劑和拮抗劑、氨基酮、5-羥色胺重?cái)z取抑制藥和腎上腺素重?cái)z取抑制藥。
本發(fā)明的又一方面涉及治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的治療組合物，該組合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物 其中Ar1為5或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)，其具有選自碳、氮、氧和硫的原子，并在其第一個(gè)碳原子上有取代基Y，在其第二個(gè)環(huán)碳上具有取代基R1，Y選自下列基團(tuán)氫；鹵素；C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；具有式SR8的硫化物，其中R8為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳基烷基、或C5-C10芳基；具有式SOR8的亞砜，其中R8同上所述；具有式SO2R8的砜，其中R8同上所述；腈；C1-C6?；?；具有式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰)，其中R8同上所述；羧酸、或其酯、酰胺或鹽；具有式CH2NR9R10的氨甲基，其中R9和R10相同或不同，并且可以為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥烷基、C2-C6甲氧烷基、C3-C6環(huán)烷基或C5-C10芳基，或者R9和R10共同形成5或6個(gè)原子的環(huán)，環(huán)上的原子選自N和C；具有式CONR9R10的氨甲?；?，其中R9和R10同上所述，或其C2-C10肽共軛物；和具有式SO2NR9R10的磺酰胺，其中R9和R10同上所述；R1為氫、鹵素或C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；Z選自氫、羥基、鹵素和烷氧基；Ar2為5或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)，其具有選自碳、氮、氧和硫中的原子，并在一個(gè)碳原子上有取代基X；X選自氫、鹵素(氟、溴、氯、碘)、羥基和烷氧基；或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽；和另一種治療心境障礙的藥劑，如選自三環(huán)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、5-HT激動(dòng)劑和拮抗劑、氨基酮、五羥色胺重?cái)z取抑制藥、腎上腺素重?cái)z取抑制藥等的附加藥劑。
本發(fā)明的又一方面涉及治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的治療組合物，該組合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物 其中Ar1為在其一個(gè)碳原子上具有取代基Y的6元碳環(huán)芳香環(huán)，其中Y為具有式CONR9R10的氨甲?；?，其中R9和R10均為乙基；Z選自氫、羥基和烷氧基；Ar2為在其一個(gè)碳原子上具有取代基X的6元碳環(huán)芳香環(huán)，X為鹵素；或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
當(dāng)給患者施用有效量的治療組合物時(shí)，可單獨(dú)使用包括式(2)的二芳基甲基哌嗪化合物的治療組合物，或聯(lián)合使用另外的治療心境障礙的藥劑，來(lái)治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙。
本發(fā)明的各種其它方面、特征和實(shí)施方案將在接下來(lái)的公開(kāi)內(nèi)容和附加的權(quán)利要求書(shū)中變得更充分明顯。
發(fā)明詳述及其優(yōu)選實(shí)施方案在本發(fā)明的一個(gè)主要方法方面，對(duì)需要治療心境障礙或其它病態(tài)情緒狀態(tài)的患者施用在下文中更充分描述的二芳基甲基哌嗪化合物來(lái)進(jìn)行這類(lèi)治療。
二芳基甲基哌嗪化合物可在其哌嗪環(huán)上用芐基或其它芳基烷基或芳基二價(jià)碳基取代，其芳基部分可任選地用氫、一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基或烷氧基取代，對(duì)需要治療的患者施用這種化合物或這種化合物的藥學(xué)上可接受的酯或鹽。這種化合物可以為上述通式(1)或(2)的化合物，包括在上文描述的各種式(i)-(xxi)的任意化合物。
本發(fā)明主要考慮心境障礙和其它病態(tài)的精神或情緒狀態(tài)的治療，所述疾病包括但不限于那些涉及抑郁癥的情況，如雙相躁狂抑郁癥、季節(jié)性情感抑郁癥等。根據(jù)本發(fā)明的治療可有利地利用單一療法治療，其使用本發(fā)明的化合物作為施用的治療組合物中的單一治療藥劑，或利用聯(lián)合療法治療，其中根據(jù)本發(fā)明的化合物與另一治療藥劑同時(shí)期地(如同時(shí)或依次)施用。作為這種聯(lián)合療法治療的示例，利用聯(lián)合療法治療雙相躁狂抑郁癥，其包括施用氯化鋰和本發(fā)明的二芳基甲基哌嗪化合物。
在本發(fā)明尤其優(yōu)選的方法方面，通過(guò)給需要這類(lèi)治療的患者施用有效量的式(i)-(xxi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽來(lái)治療抑郁癥。
式(1)和(2)的化合物的藥學(xué)上可接受的酯的例子包括式(1)和(2)的化合物中羥基的羧酸脂，其中Z＝OH，其中酯基團(tuán)中羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(如正丙基、叔丁基、正丁基)、烷氧烷基(如甲氧基甲基)、芳基烷基(如芐基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)和芳基(如苯基)；烷基磺酰基、芳基磺酰基或芳基烷基磺?；?如甲基磺?；?；氨基酸酯(如L-纈氨?；騆-異亮氨酰)；二羧酸酯(如半琥珀酸酯)；碳酸酯(如乙氧羰基)；氨基甲酸酯(如二甲基甲酰胺基、(2-氨乙基)甲酰胺)；和無(wú)機(jī)酯(如一磷酸酯-、二磷酸酯或三磷酸酯)。
式(1)和(2)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括來(lái)源于合適的堿的鹽，所述堿如堿金屬(例如鈉、鉀)、堿土金屬(例如鈣、鎂)、銨和NR’4+(其中R’為C1-C4烷基)。氨基的藥學(xué)上可接受的鹽包括以下物質(zhì)的鹽有機(jī)羧酸如醋酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、乳糖酸、富馬酸和琥珀酸；有機(jī)磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸；和無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羥基的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽由所述化合物的陰離子結(jié)合適當(dāng)?shù)年?yáng)離子如Na+、NH4+或NR’4+(其中R’為例如C1-C4烷基)組成。
對(duì)于治療應(yīng)用，式(i)-(xxi)的化合物的鹽應(yīng)為藥學(xué)上可接受的，即它們應(yīng)該是來(lái)源于藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。但是，藥物上不可接受的酸或堿的鹽也可用于例如制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物。所有鹽，無(wú)論是否來(lái)源于藥學(xué)上可接受的酸或堿，均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的主要實(shí)施中使用的δ類(lèi)鴉片受體結(jié)合化合物可為任意合適的種類(lèi)，如在哌嗪環(huán)上用芐基取代基任意取代的二芳基甲基哌嗪化合物，而在芐基的苯環(huán)上依次可用氫、烷氧基或至少一種鹵素取代基任意取代，或可選擇地為在哌嗪環(huán)上用芳基烷基取代的二芳基甲基哌嗪化合物，其中芳基烷基的芳基部分為吡啶環(huán)或其它雜環(huán)部分。
在本發(fā)明的一個(gè)尤其優(yōu)選的方面，治療性治療藥劑為式(i)-(xxi)的二芳基甲基哌嗪化合物或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
根據(jù)本發(fā)明，本文使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”旨在廣泛地解釋為包括(i)具有直鏈或支鏈特征的烷基；(ii)未取代和取代的烷基，其中取代烷基的取代基可包括任何與這種烷基相適合并且不會(huì)妨礙二芳基甲基哌嗪化合物預(yù)期用途的療效的空間上可接受的取代基(取代烷基的取代基例子包括鹵素(如氟、氯、溴和碘)、氨基、酰氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、羥基等)；(iii)飽和烷基和不飽和烷基，后者包括基團(tuán)如烯基取代的烷基(如烯丙基、甲代烯丙基、丙代烯丙基(propallyl)、丁烯基甲基等)、炔基取代的烷基和任何其它與這種烷基相適合并且不會(huì)妨礙二芳基甲基哌嗪化合物預(yù)期用途的療效的含有空間上可接受的不飽和度的烷基；和(iv)包括鍵合或橋接部分例如雜原子如氮、氧、硫等的烷基。
根據(jù)本發(fā)明，本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”旨在廣泛地解釋為碳環(huán)(如苯基、萘基)和雜環(huán)芳香基(如吡啶基、噻吩基、呋喃基等)，并包括未取代和取代的芳基，其中取代芳基的取代基可包括與這種芳基相適合并且不會(huì)妨礙二芳基甲基哌嗪化合物預(yù)期用途的療效的任何空間上可接受的取代基。取代芳基的取代基例子包括氫、一種或多種鹵素(如氟、氯、溴和碘)、氨基、酰氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、三氟甲基、羥基、包含C1-C4烷基部分的羥烷基等。
本發(fā)明預(yù)期的化合物包括具有通式(1)和(2)本身的那些物質(zhì)及其生理學(xué)上的官能衍生物。
“生理學(xué)上的官能衍生物”是指通式(1)和(2)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、醚、酯或、醚或酯的鹽，或在給接受者施用時(shí)能提供(直接或間接)通式(1)或(2)的所述化合物或其活性代謝物或殘余物的任何其它化合物。苯酚C1-C6烷基醚為式(i)-(xxi)的化合物的生理學(xué)上的官能衍生物的子類(lèi)。
本發(fā)明也預(yù)期獸醫(yī)用和人醫(yī)用的藥物劑型，該藥物劑型包括本發(fā)明的一種或多種化合物作為活性劑。
在這種藥物劑型中，活性劑優(yōu)選與一種或多種為此使用的藥學(xué)上可接受的載體和任選的任何其它治療成分一起使用。從與劑型中其它成分相適合的意義上講，載體必須是藥學(xué)上可接受的，并不會(huì)對(duì)其接受者過(guò)度有害。如上所述，提供有效量的活性劑以獲得最佳的藥理學(xué)作用，并提供適宜的量以獲得最佳日劑量。
劑型包括適于腸胃外給藥和非腸胃外給藥的那些，具體的給藥方式包括口服、直腸、局部、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、脊椎、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下、支氣管、淋巴和子宮內(nèi)給藥。
當(dāng)在包括液體溶液的劑型中使用活性劑時(shí)，可有利地在腸胃外施用該劑型。當(dāng)在液體懸浮液劑型中或作為生物相容的載體制劑中的粉劑使用活性劑時(shí)，可有利地經(jīng)口服、直腸或支氣管施用劑型。
當(dāng)直接以粉狀固體的形式使用活性劑時(shí)，可有利地口服施用活性劑?？蛇x擇地，通過(guò)在載氣中霧化粉末，可經(jīng)支氣管施用，以形成能由病人從包括適當(dāng)噴霧器裝置的呼吸線路中吸入的粉末氣態(tài)分散物。
在有些應(yīng)用中，可有利地以“向量化”形式使用活性劑，如在脂質(zhì)體或其它膠囊密封介質(zhì)中密封活性劑，或在適當(dāng)?shù)纳锓肿尤邕x自蛋白質(zhì)、脂蛋白、糖蛋白和多糖的那些分子上例如通過(guò)共價(jià)鍵、螯合作用或聯(lián)合配位來(lái)固定活性劑。
可便利地以單元?jiǎng)┬托问教峁┌ū景l(fā)明活性劑的劑型，并可通過(guò)藥劑學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的任何一種方法來(lái)制備。這些方法通常包括將活性化合物與構(gòu)成一種或多種助劑的載體進(jìn)行締合的步驟。典型地，通過(guò)均勻且密切地將活性化合物與液體載體、細(xì)碎的固體載體或二者進(jìn)行締合，然后，如果需要，將產(chǎn)物成形為所需制劑的劑型。
可以以分散單元如膠囊、扁囊劑、片劑或錠劑的形式提供本發(fā)明的適于口服給藥的劑型，其各自包含預(yù)定量的粉末或顆粒活性成分；或以水溶液或非水液體的懸浮液提供，如糖漿、酏劑、乳劑或頓服劑。
可通過(guò)壓縮或模壓制成片劑，任選地加入一種或多種助劑。可通過(guò)在合適的機(jī)器上壓縮來(lái)制備壓縮片劑，其中活性化合物為自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒，該活性化合物任選地與粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或拔染劑(discharging agent)混合?？赏ㄟ^(guò)在合適的機(jī)器上模壓來(lái)制成包括粉狀活性化合物和適當(dāng)載體的混合物的模壓片劑。
可通過(guò)向糖如蔗糖的濃縮水溶液中加入活性化合物來(lái)制成糖漿，還可向該糖漿中加入任何助劑。這類(lèi)助劑可包括調(diào)味劑、合適的防腐劑、防止糖結(jié)晶劑和提高任何其它成分溶解度的藥劑，如多羥基醇，例如丙三醇或山梨糖醇。
適于腸胃外給藥的劑型便利地包括活性化合物的無(wú)菌水制劑，該制劑優(yōu)選地與接受者的血液濃度相同(如生理鹽水溶液)。這類(lèi)劑型可包括懸浮劑、增稠劑和脂質(zhì)體或其它被設(shè)計(jì)為將化合物達(dá)到血液成分或一種或多種器官的微顆粒體系?？梢砸詥挝粍┝炕蚨鄤┝啃问教峁﹦┬?。
鼻噴霧劑型包括具有防腐劑和等滲劑的活性化合物的純化水溶液。優(yōu)選將這類(lèi)劑型調(diào)節(jié)到與鼻粘膜相適應(yīng)的pH和等滲狀態(tài)。
可以以具有合適載體如可可脂、氫化脂或氫化脂肪羧酸的栓劑形式提供用于直腸給藥的劑型。
通過(guò)與鼻噴霧類(lèi)似的方法制備眼用劑型，除了優(yōu)選將pH和等滲因子調(diào)整到與眼匹配。
局部用劑型包括溶于或懸浮于一種或多種介質(zhì)如礦物油、石油、多羥基醇的活性化合物、或其它用于局部藥物劑型的主要成分。
通過(guò)在觸變或凝膠狀載體如纖維素類(lèi)介質(zhì)例如甲基纖維素或羥乙基纖維素中混入活性劑，從而制備經(jīng)皮劑型，然后在經(jīng)皮設(shè)備中被包裝，該設(shè)備適合在與穿戴者皮膚接觸時(shí)被固定。
除了上述成分，本發(fā)明的劑型還可包括一種或多種助劑，其選自稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。
取決于治療的具體情況，可以以任何合適的治療上有效且安全的劑量給動(dòng)物患者施用本發(fā)明的化合物，這可由本領(lǐng)域內(nèi)的熟練技術(shù)人員容易地確定，并不需要過(guò)度的試驗(yàn)。
通常，雖然根據(jù)所涉及的具體條件，在本發(fā)明的主要實(shí)施中可很大程度地改變治療使用的本發(fā)明化合物的有效劑量，這可由本領(lǐng)域內(nèi)的熟練技術(shù)人員容易地確定，但是對(duì)于本文描述的每一種附屬組合物，以及為獲得本文所述每種條件下的治療中的治療益處，本發(fā)明化合物的適宜治療劑量在10微克(μg)至100毫克(mg)/千克接受者體重/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選在50μg至75mg/千克體重/天的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在100μg至50mg/千克體重/天的范圍內(nèi)。可在全天的適宜間隔內(nèi)施用二次、三次、四次、五次、六次或更多次亞劑量(subdose)的方式提供所需劑量?？梢砸詥挝粍┝啃问绞┯眠@些亞劑量，例如每單位劑量形式中包含10μg至1000mg、優(yōu)選50μg至500mg、更優(yōu)選50μg-250mg，最優(yōu)選50μg-10mg的活性成分。
給藥方式和劑型自然會(huì)影響對(duì)指定治療應(yīng)用所需要的且有效的化合物的治療量。
例如，對(duì)于相同的活性成分，口服給藥的劑量通常為腸胃外給藥方法中使用的劑量水平的至少2倍，如2-10倍。在口服給藥中，本發(fā)明化合物的劑量水平可為約5-200mg/70kg體重/天。在片劑劑型中，典型的活性劑劑量水平為約10-100mg/片劑。
以下實(shí)施例說(shuō)明了可有利地用于制備本發(fā)明化合物的合成過(guò)程。
實(shí)施例1 4-((α-R)-α((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代芐基)-1-哌嗪基)-3-羥基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺在室溫下將3-溴苯酚(400g，2.31mol)、叔丁基氯代二甲基硅烷(391mg，2.54mol)和咪唑(346g，5.08mol)的5000mL二氯甲烷溶液攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液倒入2000mL水中，分層。在通過(guò)硅膠墊(400g，二氧化硅60，230-400目)前，用1N氫氧化鈉水溶液(3×1500mL)和水(2×1500mL)洗滌有機(jī)層。用二氯甲烷(2×500mL)洗滌硅膠，合并濾液，并在減壓下除去溶劑，得到669g(98.4％)透明淺黃色液體狀的3-(溴代苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷。NMR(300MHz，CDCl3)δ0.2(s，6H)；1.0(s，9H)；6.75(m，1H)；7.0(br s，1H)；7.1(m，2H)。
在回流下將3-溴代苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(27.3g，92.6mmol)和二溴代乙烷(3.45g，18.4mmol)的100mL無(wú)抑制劑的無(wú)水四氫呋喃溶液混合物緩慢加入到鎂屑(3.57g，147mmol)的200mL無(wú)抑制劑的無(wú)水四氫呋喃溶液中，形成3-叔丁基二甲基甲硅烷氧苯基溴化鎂。在回流下攪拌1小時(shí)后，將淺棕色透明混合物冷卻到室溫。
將4-羧基苯甲醛(100.3g，0.67mol)溶解/懸浮在甲苯中(1200mL)，加入二甲基甲酰胺(0.15mL)，并在滴加亞硫酰氯(53.5mL，87.2g，0.73mol)時(shí)攪拌懸浮液。在氮?dú)庀录訜岱磻?yīng)混合物以回流，并攪拌2小時(shí)，其間大量但不是全部醛酸進(jìn)入溶液。再加入一定量的亞硫酰氯(20mL，32.6g，0.27mol)并回流持續(xù)過(guò)夜。蒸發(fā)透明的反應(yīng)混合物，并將殘余物溶解到無(wú)水四氫呋喃(1500mL)中。在冰/水浴中冷卻溶液，并向攪拌的溶液中滴加二乙胺(173mL，122g，1.67mol(2.5當(dāng)量))。移去冰浴并持續(xù)攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去白色結(jié)晶二乙胺氫氯化物副產(chǎn)物。用乙酸乙酯(2×600mL)洗滌晶體，并留下洗滌物。蒸發(fā)四氫呋喃濾液，并將殘余物溶解在乙酸乙酯洗滌物中。依次用1M鹽酸(2×600mL)、水(2×300mL)、稀釋的碳酸鈉溶液(飽和液∶H2O，1∶1，2×600mL)、水(2×300mL)和飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌溶液。分離有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)，得到淡褐色油狀的4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺，使用其時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。(收率115.7g，84％)在裝有冷凝器和Dean-Stark收集器的1000mL圓底燒瓶中，將4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(9.50g，46.3mmol)、苯并三唑(5.51g，46.3mmol)和(2R，5S)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(7.15g，46.3mmol，Chirotech Technology，Ltd.，Cambridge，England)和400mL甲苯合并。在氮?dú)庀录訜岱磻?yīng)物以回流，直到在收集器中觀察不到額外的水(大約2小時(shí))。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并在真空下濃縮留下大約50mL的體積。在氮?dú)庀孪驘恐屑尤霟o(wú)水四氫呋喃(100mL)并攪拌以溶解所有的殘余物。在室溫下通過(guò)雙頭針將苯并三唑加合物溶液加入到溴化3-叔丁基二甲基甲硅烷氧苯基鎂(上述)的溶液中。攪拌2小時(shí)后，通過(guò)加入20mL飽和氯化銨水溶液來(lái)結(jié)束反應(yīng)。加入無(wú)水硫酸鎂并對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行過(guò)濾。在真空下除去溶劑并將殘余物再溶解到800mL乙酸乙酯中。用4×200mL的1M氫氧化鈉、200mL水和200mL飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液。在無(wú)水硫酸鎂上干燥有機(jī)層，并除去溶劑得到32.7g深色油。將油溶解在250mL四氫呋喃和250mL 3M鹽酸中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用3×250mL 2∶1的二乙醚/乙酸乙酯萃取反應(yīng)溶液。將乙酸乙酯(300ml)加入到水層并用氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)到8。分離層，并用另外的3×300mL乙酸乙酯萃取含水部分。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并在真空下除去溶劑得到12.4g褐色殘余物。用色譜法在300g硅膠上純化殘余物，用1-15％二氯甲烷的乙醇溶液進(jìn)行梯度洗脫，得到5.54g無(wú)色膠質(zhì)狀的4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羥基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(27％來(lái)自4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺)。
將4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羥基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.87g，2.0mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并加入三乙胺(0.919mL，0.667g，6.6mmol)。加入N-苯基雙(三氟甲基磺胺)(0.785g，2.2mmol)并在氮?dú)庀旅芊夥磻?yīng)混合物，在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥，將殘余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，用5％碳酸鈉溶液(2×15mL)萃取溶液。分離有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)，得到粘性琥珀色油。將殘余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，將其涂在硅膠(4×30cm)柱上，并用乙醇/二氯甲烷(2∶98v/v)洗脫。將包含由t.l.c(硅膠，EM60F254，2％NH4OH的乙酸乙酯溶液，Rf＝0.78)證實(shí)的所需產(chǎn)物的純餾分蒸發(fā)至干燥，得到黃色/琥珀色油狀的4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.72g)。1H NMR(CDCl3，500MHz)；δ1.00(d，J＝6.2Hz，3H)；1.12(br m，3H)；1.21(d，J＝6.1Hz，3H)；1.25(br m，3H)；1.83(t，J＝10.6Hz，1H)；2.60(m，3H)；2.91(dd J＝11.4，2.7，1H)；3.02(m，1H)；3.18(br s，2H)；3.28(br m，2H)；3.46(dd，J＝13.7，5.5Hz，1H)；3.55(br m，2H)；5.25(m，2H)；5.31(s，1H)；5.88(m，1H)；7.02(d，J＝7.7Hz，1H)；7.05(s，1H)；7.23(m，2H)；7.32(d，J＝8.1Hz，2H)；7.40(d，J＝8.1Hz，2H)；7.46(t，J＝7.9Hz，1H)。
在氮?dú)夂褪覝叵?，使用催化劑溶液?-((α-R)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.72g，1.286mmol)和硫代水楊酸(234.7mg，1.522mmol)的無(wú)水四氫呋喃(4mL)溶液攪拌3小時(shí)，該催化劑溶液通過(guò)在四氫呋喃(0.5mL)中溶解雙(二亞芐基丙酮)鈀(36.46mg，0.0634mmol)和1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(27.04mg，0.0634mmol)來(lái)制備。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，將殘余物溶解在乙酸乙酯/醚(1∶3，20mL)的混合物中，并用5％的碳酸鈉溶液(2×15mL)萃取。用2倍體積的戊烷稀釋有機(jī)層，并用3M鹽酸(5×4mL)萃取。用濃縮氨水溶液將水溶液調(diào)整到pH 9-10，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。在無(wú)水硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)，得到易碎淺黃色泡沫體4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.63g)。產(chǎn)物在薄層色譜法(硅膠，EM60F264，2％NH4OH的乙酸乙酯溶液，Rf＝0.33)中顯示為單一的斑點(diǎn)。1H NMR(CDCl3，500MHz)；δ0.95(d，J＝6Hz，3H)；1.13(br m，3H)；1.20(d，J＝6.1Hz，3H)；1.26(br m，3H)；1.50(t，J＝9.7Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.64(dd J＝11.3，2.5，1H)；2.71(m，1H)；2.95(m，1H)；3.29(br m，2H)；3.56(br m，2H)；5.43(s，1H)；7.04(m，1H)；7.21(d，J＝7.7，1H)；7.24(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)；7.34(d，J＝8.2Hz，2H)；7.42(d，J＝8.1Hz，2H)；7.48(t，J＝8Hz，1H)。
將4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(527.6mg，1.0mmol)溶解在乙腈(4.0mL)中并加入碘化鈉(30mg，0.2mmol)。在先后加入三乙胺(800μL(580.8mg)，5.74mmol)和4-氟代芐基溴(249μL，378mg，2.0mmol)的過(guò)程中攪拌懸浮液。在氮?dú)庀旅芊夥磻?yīng)混合物，在室溫下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并將殘余物溶解到乙酸乙酯(10mL)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×5mL)和飽和氯化鈉溶液(5mL)洗滌有機(jī)溶液，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)至金色油(在硅膠上的單一斑點(diǎn)，EM60F264，2％NH4OH的乙酸乙酯，Rf＝0.86)?？墒褂眠@種中間體4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代芐基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(608.9mg)而無(wú)需進(jìn)一步純化。將油溶解到乙醇(8mL)中，并加入2.5M(10％)氫氧化鈉水溶液(5mL，12.5mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3.5小時(shí)，然后通過(guò)蒸發(fā)除去乙醇。通過(guò)加入水(7.5mL)使鈉鹽的油懸浮液澄清，并通過(guò)氣態(tài)二氧化碳(來(lái)自干冰)調(diào)整溶液的pH到8.5-9。通過(guò)過(guò)濾收集大量的白色沉淀物，用水充分洗滌，并在真空(2mm Hg)和室溫下干燥過(guò)夜，產(chǎn)生白色固體狀的4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代芐基)-1-哌嗪基)-3-羥基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(423.6mg，84％)。C31H38FN3O2的計(jì)算值C，73.93；H，7.61；N，8.34。測(cè)量結(jié)果C，73.91；H，7.65；N，8.21％。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.05(d，J＝6.3Hz，3H)；1.07(d，J＝6.3Hz，3H)；1.11(br m，3H)；1.25(br m，3H)；1.97(m，2H)；2.53(br m，1H)；2.57(br m，1H)；2.61(dd，J＝9，2.6 Hz，1H)；2.65(dd，J＝9，2.4 Hz，1H)；3.14(d，J＝13Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.87(d，J＝13Hz，1H)；5.13(s，1H)；6.62(s，1H)；6.70(m，2H)；6.96(t，J＝8.5Hz，2H)；7.13(t，J＝7.8Hz，1H)；7.24(m，2H)；7.28(d，J＝8.2Hz，2H)；7，43(d，J＝8.1Hz，2H)。
實(shí)施例2 4-(α-R)-α((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代芐基)-1-哌嗪基)-3-羥基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺在室溫下將3-溴苯酚(400g，2.31mol)、叔丁基氯代二甲基硅烷(391mg，2.54mol)和咪唑(346g，5.08mol)的5000mL二氯甲烷溶液攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液倒入2000mL水中，分層。在通過(guò)硅膠墊(400g，二氧化硅60，230-400目)前，用1N氫氧化鈉水溶液(3×1500mL)和水(2×1500mL)洗滌有機(jī)層。用二氯甲烷(2×500mL)洗滌硅膠，合并濾液并在減壓下除去溶劑，得到669g(98.4％)透明淺黃色液體狀的3-(溴代苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷。NMR(300MHz，CDCl3)δ0.2(s，6H)；1.0(s，9H)；6.75(m，1H)；7.0(br s，1H)；7.1(m，2H)。
在回流下將3-溴代苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(27.3g，92.6mmol)和二溴代乙烷(3.45g，18.4mmol)的100mL無(wú)抑制劑的無(wú)水四氫呋喃溶液混合物緩慢加入到鎂屑(3.57g，147mmol)的200mL無(wú)抑制劑的無(wú)水四氫呋喃溶液中，形成3-叔丁基二甲基甲硅烷氧苯基溴化鎂。在回流下攪拌1小時(shí)后，將淺棕色透明混合物冷卻到室溫。
將4-羧基苯甲醛(100.3g，0.67mol)溶解/懸浮在甲苯中(1200mL)，加入二甲基甲酰胺(0.15mL)并在滴加亞硫酰氯(53.5mL，87.2g，0.73mol)時(shí)攪拌懸浮液。在氮?dú)庀录訜岱磻?yīng)混合物以回流，并攪拌2小時(shí)，其間大量但不是全部醛酸進(jìn)入溶液。再加入一定量的亞硫酰氯(20mL，32.6g，0.27mol)并回流持續(xù)過(guò)夜。蒸發(fā)透明的反應(yīng)混合物，并將殘余物溶解到無(wú)水四氫呋喃(1500mL)中。在冰/水浴中冷卻溶液，并向攪拌的溶液中滴加二乙胺(173mL，122g，1.67mol(2.5當(dāng)量))。移去冰浴并持續(xù)攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去白色結(jié)晶二乙胺氫氯化物副產(chǎn)物。用乙酸乙酯(2×600mL)洗滌晶體，并留下洗滌物。蒸發(fā)四氫呋喃濾液，并將殘余物溶解在乙酸乙酯洗滌物中。依次用1M鹽酸(2×600mL)、水(2×300mL)、稀釋的碳酸鈉溶液(飽和液∶H2O，1∶1，2×600mL)、水(2×300mL)和飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌溶液。分離有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)，得到淡褐色油狀的4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺，使用其時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。(收率115.7g，84％)在裝有冷凝器和Dean-Stark收集器的1000mL圓底燒瓶中，用400mL甲苯合并4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(9.50g，46.3mmol)、苯并三唑(5.51g，46.3mmol)和(2R，5S)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(7.15g，46.3mmol，Chirotech Technology，Ltd.，Cambridge，England)。在氮?dú)庀录訜峒訜岱磻?yīng)物至回流，直到在收集器中觀察不到額外的水(大約2小時(shí))。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并在真空下濃縮，留下大約50mL的體積。在氮?dú)庀孪驘恐屑尤霟o(wú)水四氫呋喃(100mL)并攪拌，以溶解所有的殘余物。在室溫下通過(guò)雙頭針將苯并三唑加合物溶液加入到3-叔丁基二甲基甲硅烷氧苯基溴化鎂(上述)的溶液中。攪拌2小時(shí)后，通過(guò)加入20mL飽和氯化銨水來(lái)結(jié)束反應(yīng)。加入無(wú)水硫酸鎂并過(guò)濾反應(yīng)物。在真空下除去溶劑并將殘余物再溶解在800mL乙酸乙酯中。用4×200mL的1M氫氧化鈉、200mL水和200mL飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯溶液。在無(wú)水硫酸鎂上干燥有機(jī)層，并除去溶劑得到32.7g深色油。將油溶解到250mL四氫呋喃和250mL 3M鹽酸中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用3×250mL 2∶1的二乙醚/乙酸乙酯萃取反應(yīng)溶液。將乙酸乙酯(300ml)加入到水層并用氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)到8。分離層，并用另外的3×300mL乙酸乙酯萃取含水部分。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并在真空下除去溶劑，得到12.4g褐色殘余物。用色譜法在300g硅膠上純化殘余物，用1-15％乙醇二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，得到5.54g無(wú)色膠質(zhì)狀的4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羥基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(27％來(lái)自4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺)。
將4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羥基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(4.87g，11.2mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中并加入三乙胺(5.15mL，3.73g，37mmol)。加入N-苯基雙(三氟甲基磺胺)(4.40g，12.3mmol)并在氮?dú)庀旅芊夥磻?yīng)混合物，在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥，將殘余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用5％碳酸鈉溶液(2×75mL)萃取溶液。分離有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并蒸發(fā)產(chǎn)生粘性琥珀色油。將殘余物溶解在二氯甲烷(30mL)中，將其涂到硅膠(1000g)柱上，并用乙醇/二氯甲烷(2∶98v/v)洗脫。將包含由t.l.c(硅膠，EM60F254，2％NH4OH的乙酸乙酯，Rf＝0.78)證實(shí)的所需產(chǎn)物的純餾分蒸發(fā)至干燥，得到黃色/琥珀色油狀的4-((α-R)-α((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(4.03g)。1H NMR(CDCl3，500MHz)；δ1.00(d，J＝6.2Hz，3H)；1.12(br m，3H)；1.21(d，J＝6.1Hz，3H)；1.25(br m，3H)；1.83(t，J＝10.6Hz，1H)；2.60(m，3H)；2.91(dd J＝11.4，2.7，1H)；3.02(m，1H)；3.18(br s，2H)；3.28(br m，2H)；3.46(dd，J＝13.7，5.5Hz，1H)；3.55(br m，2H)；5.25(m，2H)；5.31(s，1H)；5.88(m，1H)；7.02(d，J＝7.7Hz，1H)；7.05(s，1H)；7.23(m，2H)；7.32(d，J＝8.1Hz，2H)；7.40(d，J＝8.1Hz，2H)；7.46(t，J＝7.9Hz，1H)。
在氮?dú)夂褪覝叵拢褂么呋瘎┤芤簩?-((α-R)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(4.03g，7.20mmol)和硫代水楊酸(1.32g，8.52mmol)的無(wú)水四氫呋喃(25mL)溶液攪拌3小時(shí)，該催化劑溶液通過(guò)在四氫呋喃(3mL)中溶解雙(二亞芐基丙酮)鈀(204mg，0.355mmol)和1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(151mg，0.355mmol)來(lái)制備催化劑溶液。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，將殘余物溶解到乙酸乙酯/醚(1∶3，125mL)的混合物中，并用5％的碳酸鈉溶液(2×75mL)萃取。用2倍體積的戊烷稀釋有機(jī)層，并用3M鹽酸(5×25mL)萃取。用濃縮氨水溶液將水溶液調(diào)整到pH9-10，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。在無(wú)水硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)產(chǎn)生易碎淺黃色泡沫體狀的4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(3.53g)。產(chǎn)物在薄層色譜法(硅膠，EM60F264，乙酸乙酯中2％NH4OH，Rf＝0.33)中顯示為單一的斑點(diǎn)。1H NMR(CDCl3，500MHz)；δ0.95(d，J＝6Hz，3H)；1.13(br m，3H)；1.20(d，J＝6.1Hz，3H)；1.26(br m，3H)；1.50(t，J＝9.7Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.64(dd J＝11.3，2.5，1H)；2.71(m，1H)；2.95(m，1H)；3.29(br m，2H)；3.56(br m，2H)；5.43(s，1H)；7.04(m，1H)；7.21(d，J＝7.7，1H)；7.24(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)；7.34(d，J＝8.2Hz，2H)；7.42(d，J＝8.1Hz，2H)；7.48(t，J＝8Hz，1H).
在先后加入三乙胺(3.0mL，2.186g，21.6mmol)和3-氟代芐基溴(1.472mL，2.268g，12.0mmol)的過(guò)程中，攪拌4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(3.522g，6.0mmol)和碘化鈉(90mg，0.6mmol)的乙腈(30mL)溶液。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行時(shí)觀察到中間體渾濁，并增稠成為白色結(jié)晶沉淀物。在氮?dú)庀旅芊夥磻?yīng)混合物并在室溫下攪拌。18小時(shí)后，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，在乙酸乙酯(30mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)間分配殘余物。分離有機(jī)層并用乙酸乙酯(3×15mL)進(jìn)一步萃取含水部分。用硫酸鈉干燥合并的萃取物和洗滌物，將溶液蒸發(fā)至干燥，并再溶解在乙酸乙酯(5mL)中。將溶液涂到中間體(4×15cm)Biotage柱上并用乙酸乙酯洗脫，收集餾分20mL。匯集含有由薄層色譜法(二氧化硅，EM60F254，乙酸乙酯沖洗，Rf0.9)證實(shí)的純物質(zhì)的餾分，并蒸發(fā)產(chǎn)生黃色/橙色油(3.01g)。將油溶解在乙醇(30mL)中，并加入氫氧化鈉水溶液(10.0mL，2.5-M，25mmol)。最初混濁的懸浮液澄清為黃色溶液，將該溶液在室溫下保留3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)混合物以除去乙醇，蒸發(fā)持續(xù)到直到水冷凝顯示乙醇完全除去。用水將油狀苯酚鈉鹽的混濁懸浮液稀釋至20mL，產(chǎn)生透明黃色溶液。通過(guò)二氧化碳?xì)怏w(來(lái)自干冰)將強(qiáng)堿性溶液的pH調(diào)整到8.5-9，產(chǎn)生稠密白色絮凝沉淀。通過(guò)過(guò)濾除去固體，并用冷水徹底洗滌，包括兩次用新鮮水(fresh water)使結(jié)塊上的沉淀物再成漿。將固體在結(jié)塊上風(fēng)干過(guò)夜，然后在1mm Hg真空和室溫下干燥，產(chǎn)生白色固體狀的4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代芐基)-1-哌嗪基)-3-羥基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(2.062g，67％)。C31H38FN3O20.5H2O的計(jì)算值C，72.63；H，7.67；N，8.20；F，3.71。測(cè)量結(jié)果C，72.77；H，7.52；N，8.18；F，3.61％。1H NMR(CDCl3，300 MHz)；δ1.05(d，J＝5.9Hz，6H)；1.11(br m，3H)；1.23(br m，3H)；2.00(m，2H)；2.59(br m，2H)；2.62(d，J＝11.4Hz，1H)；2.68(d，J＝11.0Hz，1H)；3.19(d，J＝13.6Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.89(d，J＝13.9Hz，1H)；5.01(s，1H)；6.15(v br s，1H)；6.63(s，1H)；6.70(m，2H)；6.91(t，J＝8.8Hz，1H)；7.07(m，2H)；7.14(t，J＝7.8Hz，1H)；7.22(m，1H)；7.28(d，J＝8.2Hz，2H)；7.44(d，J＝8.1Hz，2H)。
----------------------------------------利用類(lèi)似過(guò)程由4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(實(shí)施例1中的中間體)制備下列化合物。
實(shí)施例3
4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2-氟代芐基)-1-哌嗪基)-3-羥基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺將4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例1，527.6mg，1.0mmol)溶解在乙腈(4.0mL)中并加入碘化鈉(15mg，0.1mmol)。在先后加入三乙胺(500μL(363mg)，3.59mmol)和2-氟代芐基溴(241μL(378mg)，2.0mmol)的過(guò)程中攪拌懸浮液。在氮?dú)庀旅芊夥磻?yīng)混合物，在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥，并在乙酸乙酯(10mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5mL)間分配。除去上清的有機(jī)層，并用乙酸乙酯(3×10mL)洗滌水溶性部分。在無(wú)水硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)萃取物和洗滌物，并蒸發(fā)至金色油。將殘余物溶解在乙酸乙酯(7mL)中，涂在預(yù)先充填的(Biotage)柱上并用乙酸乙酯洗脫。將包含由t.l.c.(硅膠，EM60F264，100％乙酸乙酯，Rr＝0.77)證實(shí)的所需產(chǎn)物的純餾分蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)生黃色油狀的中間體4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2-氟代芐基)-1-哌嗪基)-3-三氟甲基磺酰氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(610mg)，使用其時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。將油溶解于乙醇(7mL)并加入2.5M(10％)氫氧化鈉水溶液(5mL，12.5mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下放置5小時(shí)，然后通過(guò)蒸發(fā)除去乙醇。通過(guò)加入水(5mL)澄清鈉鹽的油懸浮液，并通過(guò)氣體二氧化碳(來(lái)自干冰)調(diào)整溶液的pH到9-10。用水充分洗滌大量的白色沉淀，并在真空(2mm Hg)和室溫下干燥過(guò)夜，產(chǎn)生如白色固體狀的標(biāo)題化合物(431mg，85.6％)。C31H38FN3O2的計(jì)算值C，73.93；H，7.61；N，8.34；F，3.77。測(cè)量結(jié)果C，73.96；H，7.67；N，8.29；F，3.75％。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.05(d，J＝6.1Hz，3H)；1.09(d，J＝6Hz，3H)；1.12(br m，3H)；1.24(br m，3H)；1.96(t，J＝10Hz，1H)；2.07(t，J＝10Hz，1H)；2.56(br m，2H)；2.60(d，J＝11Hz，1H)；2.72(d，J＝11Hz，1H)；3.29(br m，2H)；3.36(d，J＝14Hz，1H)；3.55(br m，2H)；3.89(d，J＝14Hz，1H)；5.13(s，1H)；6.57(s，1H)；6.66(d，J＝10Hz，2H)；7.00(t，J＝9Hz，1H)；7.07(t，J＝7.5Hz，1H)；7.10(t，J＝8Hz，1H)；7.20(m，1H)；7.27(d，J＝8Hz，2H)；7.38(t，J＝7Hz，1H)；7，43(d，J＝7Hz，2H)。
實(shí)施例4 4-((α-R)-α-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羥基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率88.5％)。C31H39N3O20.9H2O的計(jì)算值C，74.19；H，8.19；N，8.37。測(cè)量結(jié)果C，74.20；H，7.88；N，8.25％。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.03(d，J＝6.1Hz，3H)；1.09(d，J＝6.1Hz，3H)；1.12(br m，3H)；1.24(br m，3H)；1.99(m，2H)；2.53(br m，2H)；2.60(dd，J＝9，2Hz，1H)；2.65(dd，J＝9，2Hz，1H)；3.17(d，J＝13Hz，1H)；3.29(br m，2H)；3.55(br m，2H)；3.95(d，J＝13Hz，1H)；5.13(s，1H)；6.55(s，1H)；6.64(m，2H)；7.10(t，J＝7.7Hz，2H)；7.13(m，1H)；7.24(m，5H)；7，45(d，J＝8.1Hz，2H)。
實(shí)施例5 4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代芐基)-1-哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺用戊烷(2×7mL)洗滌氫化鈉(油中分散度60％，400mg(240mgNaH，10mmol))，然后加入四氫呋喃(10mL)作為上清液。將4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代芐基)-1-哌嗪基)-3-羥基芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(實(shí)施例1，1.007g，2.0mmol)溶解于攪拌的懸浮液中，當(dāng)起泡消退后，加入甲基碘(249μL，568mg，4mmol)。用氮?dú)饷芊夥磻?yīng)混合物，并在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥，并在乙酸乙酯(15mL)和水(5mL)之間分配分配殘余物。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取含水部分，并用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取物。蒸發(fā)有機(jī)溶液至淺黃色膠質(zhì)，對(duì)其研碎并用戊烷超聲破碎，得到絮凝白色固體狀的4-((α-R)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代芐基)-1-哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.798g，77％，在室溫和5mm Hg下干燥后)。C32H40FN3O20.25H2O的計(jì)算值C，73.60；H，7.82；N，8.05；F，3.64。測(cè)量結(jié)果C，73.58；H，7.70；N，8.04；F，3.84％。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.09(d，J＝6.2Hz，6H，附加于br m，3H)；1.21(br m，3H)；1.99(m，2H)；2.57(br m，2H)；2.66(m，3H)；3.15(d，J＝13.3Hz，1H)；3.27(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.78(s，3H)；3.84(d，J＝13Hz，1H)；5.10(s，1H)；6.76(s，1H)；6.70(d，J＝8.1Hz，2H)；6.96(t，J＝8.2Hz，2H)；7.26(m，5H)；7.46(d，J＝7.8Hz，2H)。
實(shí)施例6 4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代芐基)-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺方法1a)4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺將4-羧基苯甲醛(100.3g，0.67mol)溶解/懸浮在甲苯中(1200mL，)加入二甲基甲酰胺(0.15mL)，并在滴加亞硫酰氯(53.5mL，87.2g，0.73mol)的過(guò)程中攪拌懸浮液。在氮?dú)庀录訜岱磻?yīng)混合物至回流，并攪拌2小時(shí)，其間大量但不是全部醛酸進(jìn)入溶液。再加入一定量的亞硫酰氯(20mL，32.6g，0.27mol)并回流持續(xù)過(guò)夜。蒸發(fā)透明的反應(yīng)混合物，并將殘余物溶解到無(wú)水四氫呋喃(1500mL)中。在冰/水浴中冷卻溶液，并向攪拌的溶液中滴加二乙胺(173mL，122g，1.67mol(2.5當(dāng)量))。移去冰浴并持續(xù)攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物以除去白色結(jié)晶二乙胺氫氯化物副產(chǎn)物。用乙酸乙酯(2×600mL)洗滌晶體，并留下洗滌物。蒸發(fā)四氫呋喃濾液，并將殘余物溶解在乙酸乙酯洗滌物中。依次用1M鹽酸(2×600mL)、水(2×300mL)、稀釋的碳酸鈉溶液(飽和液∶H2O，1∶1，2×600mL)、水(2×300mL)和飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌溶液。分離有機(jī)層，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)產(chǎn)生淡褐色油狀的4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺，使用其時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。(收率115.7g，84％)b)4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺在氮?dú)庀禄亓骷訜?-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(51.3g，250mmol)、苯并三唑(29.8g，250mmol)和(2R，5S)-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(38.6g，250mmol，Chirotech Technology，Ltd.，Cambridge，England)的甲苯(2500mL)溶液，共沸除水2.5小時(shí)。在這期間通過(guò)Dean/Stark收集器逐漸除去甲苯，直到反應(yīng)混合物的殘留體積減少至大約700-800mL。用無(wú)水四氫呋喃(1000mL)稀釋溶液，在冰/異丙醇浴中冷卻到～0℃，在通過(guò)大口徑雙螺紋針在～20分鐘內(nèi)加入苯基溴化鎂(在四氫呋喃中1.0M，500mL，500mmol)的期間在氮?dú)庀聰嚢?。在加入時(shí)幾乎立即開(kāi)始形成鎂鹽的懸浮液，但未變得足夠稠以妨礙有效攪拌。最初懸浮液顏色為赭石黃，這種顏色一直持續(xù)到加入大約三分之二的Grignard反應(yīng)物，此時(shí)反應(yīng)混合物的顏色迅速變?yōu)榧t褐色。移去冰浴，并在環(huán)境溫度下攪拌懸浮液1.5小時(shí)，然后用飽和氯化銨水溶液(125mL)終止。攪拌黃色懸浮液30min，然后加入無(wú)水氯化鎂(125g)。再攪拌懸浮液1小時(shí)并過(guò)濾。用四氫呋喃(400mL)洗滌濾餅，蒸發(fā)合并的濾液和洗滌物至稠的褐色油。在乙酸乙酯(2500mL)和氫氧化鈉水溶液(1.0M，1000mL)間分配殘余物。分離有機(jī)層，并依次用1M-NaOH(3×1000mL)、水(3×1200mL)和飽和氯化鈉水溶液(750mL)洗滌。向部分結(jié)晶的懸浮液中加入乙酸乙酯(75mL)，在深色母液中產(chǎn)生淺色晶體的稠漿體。過(guò)濾懸浮液，用冷乙酸乙酯簡(jiǎn)單洗滌固體，并在真空和室溫下進(jìn)行干燥產(chǎn)生微乳白色的固體(38.31g)。蒸發(fā)深色濾液和洗滌物得到深色油，該深色油在靜止時(shí)再次部分結(jié)晶。用乙酸乙酯(20mL)研磨殘余物，并過(guò)濾產(chǎn)生第二批淺黃色晶體(4.04g)。4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺的總收率為42.35g(40.4％)。
c)4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺在氮?dú)夂褪覝叵聰嚢桦p(二亞芐基丙酮)鈀(1.438g，2.5mmol)和1，4-雙(二苯基膦)丁烷(1.066g，2.5mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液15分鐘，然后通過(guò)注射器加入到氮?dú)庀碌?-((α-S)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(20.98g，50mmol)和硫代水楊酸(9.25g，60mmol)的無(wú)水四氫呋喃(100mL)攪拌溶液中。在氮?dú)夂褪覝叵聰嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干燥，將殘余物溶解在乙酸乙酯(120mL)中并用醚(300mL)稀釋。用稀釋的碳酸鈉溶液(飽和液∶H2O，1∶3，3×200mL)洗滌溶液。用戊烷(800mL)稀釋有機(jī)溶液并先后用3M鹽酸(5×40mL)和M-鹽酸(3×50mL，輪流用水(3×50mL))萃取。過(guò)濾合并的水溶性萃取物以除去少量的懸浮的固體，并用5-MNaOH調(diào)整pH到12。用二氯甲烷(3×150mL)萃取得到的油狀懸浮液，在無(wú)水硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)萃取物，并蒸發(fā)至干燥產(chǎn)生非常淺黃色固體狀的4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(18.07g，97.8％)。產(chǎn)物在薄層色譜法(硅膠，EM60F264，乙酸乙酯中4％NH4OH/10％EtOH，Rf＝0.25)中顯示為單一的斑點(diǎn)，使用其時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。計(jì)算C24H33N3O0.2H2OC，75.24；H，8.79；N，10.97。測(cè)量結(jié)果C，75.24；H，8.87；N，10.86％。
d)4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代芐基)-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺將4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(9.128g，24.05mmol)的乙腈(150mL)溶液加入到碘化鈉(360mg，2.4mmol)中，并在先后加入三乙胺(12mL(8.76g)，86.6mmol)和3-氟代芐基溴(5.9mL，(9.09g)，48.1mmol)的過(guò)程中在氮?dú)庀聰嚢琛Ｔ诩尤敕S基溴時(shí)，觀察到中間體渾濁，并在1小時(shí)內(nèi)稠化成白色結(jié)晶沉淀。在氮?dú)夂褪覝叵聰嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜。通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑，并向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)。濾出大量的白色沉淀，并用水充分洗滌，在真空和室溫下干燥得到4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代芐基)-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(10.54g，89.2％)。C31H38FN3O 0.2H2O的計(jì)算值C，75.79；H，7.88；N，8.55；F，3.87。測(cè)量結(jié)果C，75.80；H，7.78；N，8.49；F，3.75％。
方法2a)4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺將300g(2mol)4-羧基苯甲醛、4.5L四氫呋喃和245g(2.4mol)三乙胺裝入到裝有機(jī)械攪拌器和冷浴的12L燒瓶中。用甲醇/冰浴將該溶液到-4℃。以保持溫度低于5℃的速度向反應(yīng)物中加入236g(1.9mol)新戊酰氯。攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾得到的漿體，并用1L THF洗滌濾餅。將濾出物送回到反應(yīng)器內(nèi)并冷卻至-5℃以下。緩慢加入二乙胺(438g，6mol)，保持溫度低于0℃。將反應(yīng)物攪拌幾小時(shí)并允許溫?zé)?。然后在真空下除去溶劑，并將得到的殘余物溶解?L乙酸乙酯中。用1L水洗滌得到的溶液，用2×500mL乙酸乙酯對(duì)水層進(jìn)行反萃取。用3×500mL的1N HCl和3×500mL的NaHCO3(水溶液，飽和)洗滌合并的有機(jī)層。用Na2SO4干燥該溶液，并在真空下除去溶劑得到金褐色油(172g，85％)，利用NMR知其含約13％雜質(zhì)。使用這種醛無(wú)需進(jìn)一步純化。
b)4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代芐基)-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺將5g(24.3mmol)4-甲酰-N，N-二乙基苯甲酰胺(5.8g@86％純度)、4.3g(36.6mmol)苯并三唑、0.05g(0.24mmol)4-甲苯磺酸和125mL甲苯裝入到500mL三頸燒瓶中。加熱混合物至回流，通過(guò)Dean-Stark收集管共沸除去水。當(dāng)水停止在收集管聚集時(shí)，將5.4g(24.3mmol)(2R，5S)-2，5-二甲基-4-(3-氟代芐基)哌嗪(IRIX Pharmaceuticals，F(xiàn)lorence，South Carolina，USA)分成2-3份加入，在加入過(guò)程中除去水。將反應(yīng)物回流，直到除去理論水量(2-3小時(shí))，然后從反應(yīng)物中蒸餾出100mL甲苯。將剩余的溶液冷卻至60℃以下。加入無(wú)水四氫呋喃(150mL)，并將反應(yīng)物冷卻至10℃以下。保持溫度在0-10℃之間時(shí)，加入苯基溴化鎂(1M THF溶液，100mL，97.6mmol)。攪拌2小時(shí)后，通過(guò)加入100mL飽和氯化銨水溶液終止反應(yīng)。在相分離后，棄去水層。用3×75mL的1N HCl萃取有機(jī)層。用4×74mL的甲基叔丁基醚洗滌水層。用115mL的2N氫氧化鈉使水層的pH升高到8-10。用3×75mL的甲基叔丁基醚萃取水層。用鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并在真空下蒸發(fā)。將得到的固體溶解在3v/w的熱2-丙醇中。加入水直到觀察到霧。在攪拌下將溶液冷卻至室溫。過(guò)濾得到的固體并用1/1的2-丙醇-水(50mL)洗滌。在40℃下干燥濾餅，得到4.8g(40％)白色固體狀的4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代芐基)-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。
--------------------------------------------通過(guò)使用合適的芐基鹵以與實(shí)施例6方法1過(guò)程(d)類(lèi)似的方式烷基化4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(來(lái)自實(shí)施例6方法1中間體(c))來(lái)制備下列化合物。
實(shí)施例7 4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-氟代芐基)-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率96.4％)。C31H38FN3O的計(jì)算值C，76.35；H，7.85；N，8.62；F，3.90。測(cè)量結(jié)果C，76.32；H，7.86；N，8.60；F，3.95％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.07(d，J＝6.2Hz，3H)；1.10(d，J＝6.3Hz，3H，與br部分重疊m，3H)；1.23(br m，3H)；1.93(m，1H)；1.98(dd，J＝11.1，8.3Hz，1H)；2.54(br m，2H)；2.65(m，2H)；3.14(d，J＝13.1Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.86(d，J＝13.1Hz，1H)；5.15(s，1H)；6.90(t，J＝8.2Hz，2H)；7.20(d，J＝7.3Hz，2H)；7.24(m，2H)；7.27(m，1H；與CHCl3部分重疊)；7.29(d，J＝9.4Hz，2H)；7.33(m，2H)；7.46(d，J＝8.1Hz，2H)。
實(shí)施例8 4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-芐基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率71.8％)。C31H39N3O的計(jì)算結(jié)果C，79.28；H，8.37；N，8.95。測(cè)量結(jié)果C，79.05；H，8.34；N，8.91％。1H NMR(CDCl3，500 MHz)；δ1.09(d，J＝6.2Hz，3H)；1.12(d，J＝6.1Hz，3H)；這兩個(gè)雙峰都與br部分重疊m，3H)；1.24(br m，3H)；1.72(m，1H)；1.93(m，1H)；2.02(dd，J＝9.3，8.4Hz，1H)；2.55(m，2H)；2.66(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)；2.70(dd，J＝11，2.5Hz，1H)；3.18(d，J＝13.8Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.55(br m，2H)；3.92(d，J＝13.1Hz，1H)；5.18(s，1H)；7.20(d，J＝7.4Hz，2H，部分重疊m，1H)；7.30(m，9H)；7.47(d，J＝8Hz，2H)。
實(shí)施例9 4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-(3-氯代芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率75.8％)。C31H38ClN3O的計(jì)算值C，73.86；H，7.60；N，8.34；Cl，7.03。測(cè)量結(jié)果C，73.86；H，7.68；N，8.37；Cl，7.01％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.06(d，J＝6.2Hz，3H)；1.12(d，J＝6.1Hz，3H，部分重疊br m，3H)；1.23(br m，3H)；1.94(br t，J＝9.5Hz，1H)；2.01(dd，J＝11.1，8.2Hz，1H)；2.56(m，2H)；2.67(dt，J＝10.5，2.4Hz，2H)；3.15(d，J＝13.5Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.86(d，J＝13.5Hz，1H)；5.15(s，1H)；7.19(m，5H)；7.29(m，4H)；7.33(br t，J＝7.4Hz，2H)；7.46(d，J＝8.1Hz，2H)。
實(shí)施例10 4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-甲氧芐基)-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率72.44％)。C32H41N3O2的計(jì)算值C，76.92；H，8.27；N，8.41。測(cè)量結(jié)果C，76.98；H，8.38；N，8.42％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.07(d，J＝6.2Hz，3H)；1.11(d，J＝6.1Hz，3H，重疊br m，3H)；1.23(br m，3H)；1.91(br t，J＝10.2Hz，1H)；1.99(dd，J＝11.0，8.6Hz，1H)；2.52(br m，2H)；2.64(dd，J＝11.5，2.6Hz，1H)；2.68(dd，J＝11.1，2.6Hz，1H)；3.13(d，J＝12.9Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.79(s，3H)；3.85(d，J＝13.5Hz，1H)；5.17(s，1H)；6.82(d，J＝8.5Hz，2H)；7.19(d，J＝8.3Hz，4H)；7.29(m，5H)；7.46(d，J＝8.1Hz，2H)。
實(shí)施例1 4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(2-氟代芐基)-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率68.9％)。C31H38FN3O的計(jì)算值C，76.35；H，7.85；N，8.62；F，3.90。測(cè)量結(jié)果C，76.35；H，8.02；N，8.60；F，3.81％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.09(d，J＝6.1Hz，3H)；1.13(d，J＝6.1Hz，3H)；(這兩個(gè)雙峰都與br重疊m，3H)；1.24(br m，3H)；1.90(br t，J＝10.4Hz，1H)；2.08(dd，J＝10.9，8.6Hz，1H)；2.56(br m，2H)；2.66(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)；2.73(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)；3.28(brm，2H)；3.34(d，J＝13.8Hz，1H)；3.54(br m，2H)；3.88(d，J＝13.8Hz，1H)；5.19(s，1H)；7.00(br t，J＝9.1Hz，1H)；7.07(t，J＝7.5Hz，1H)；7.19(m，3H)；7.29(m，5H)；7.37(br t，J＝7.1Hz，1H)；7.46(d，J＝8.1 2H)。
實(shí)施例12 4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-吡啶甲基)-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率69.7％)。C30H38N4O0.15H2O的計(jì)算值C，76.12；H，8.16；N，11.84。測(cè)量結(jié)果C，76.14；H，8.36；N，11.70％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.05(d，J＝6.1Hz，3H)；1.11(d，J＝6.2Hz，3H；與br重疊m，3H)；1.24(br m，3H)；1.96(br t，J＝10.0Hz，1H)；2.08(dd，J＝7.8，4.1Hz，1H)；2.59(br d，J＝4.9Hz，2H)；2.68(m，2H)；3.21(d，J＝14.0Hz，1H)；3.27(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.86(d，J＝14.2Hz，1H)；5.13(s，1H)；7.23(d，J＝7.4Hz，2H)；7.24(d，J＝5.6Hz，2H)；7.29(d，J＝8.2Hz，2H，部分遮住的雙峰，1H)；7.34(brt，J＝7.4Hz，2H)；7.46(d，J＝8.12H)；8.49(d，J＝5.9Hz，2H)。
實(shí)施例13 4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-(4-溴代芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率89.87％)。C31H38BrN3O的計(jì)算值C，67.87；H，6.98；N，7.66；Br，14.57。測(cè)量結(jié)果C，68.00；H，7.02；N，7.68；Br，14.44％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.06(d，J＝6.2Hz，3H)；1.10(d，J＝6.1Hz，3H，部分重疊br m，3H)；1.23(br m，3H)；1.94(br t，J＝9.4Hz，1H)；2.01(dd，J＝11.1，8.1Hz，1H)；2.54(m，2H)；2.65(d，J＝9.2Hz，2H)；3.13(d，J＝13.4Hz，1H)；3.27(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.83(d，J＝13.5Hz，1H)；5.15(s，1H)；7.17(d，J＝8.1Hz，2H)；7.21(d，J＝7.5Hz，2H)；7.27(d，J＝6.2Hz，1H，被CHCl3部分遮住)；7.29(d，J＝8.1Hz，2H)；7.32(br t，J＝7.4Hz，2H)；7.39(d，J＝8.3Hz，2H)；7.46(d，J＝8.1Hz，2H)。
實(shí)施例14 4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-(4-氯代芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率74.98％)。C31H38ClN3O的計(jì)算值C，73.86；H，7.60；N，8.34；Cl，7.03。測(cè)量結(jié)果C，73.76；H，7.65；N，8.22；Cl，7.07％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.06(d，J＝6.1Hz，3H)；1.10(d，J＝6.1Hz，3H，重疊br m，3H)；1.23(br m，3H)；1.92(br t，J＝9.2Hz，1H)；1.98(dd，J＝11.0，8.3Hz，1H)；2.54(m，2H)；2.65(d，J＝11.2Hz，2H)；3.15(d，J＝13.3Hz，1H)；3.27(br m，2H)；3.54(br m，2H)；3.85(d，J＝13.2Hz，1H)；5.15(s，1H)；7.21(m，4H)；7.23(d，J＝7.2 Hz，2H)；7.26(m，1H，被CHCl3部分遮住)；7.29(d，J＝8.0Hz，2H)；7.33(br t，J＝7.4Hz，2H)；7.46(d，J＝8.0Hz，2H)。
實(shí)施例15
4-((α-S)-α-((2S，5R)-4-(2-氯代芐基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(收率89.26％)。C31H38ClN3O的計(jì)算結(jié)果C，73.86；H，7.60；N，8.34；Cl，7.03。測(cè)量結(jié)果C，73.70；H，7.66；N，8.30；Cl，7.14％。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.07(d，J＝6.1Hz，3H)；1.12(d，J＝6.3Hz，3H，重疊br m，3H)；1.23(br m，3H)；1.96(m，1H)；2.12(dd，J＝11.1，7.8Hz，1H)；2.60(m，1H)，部分附加于2.67(d，J＝7.1Hz，1H)；2.76(dd，J＝11.1，2.3Hz，1H)；3.28(br m，2H)；3.38(d，J＝14.7Hz，1H)；3.54(br m，2H)；3.90(d，J＝14.5Hz，1H)；5.13(s，1H)；7.13(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)；7.18(t，J＝7.4Hz，1H)；7.23(d，J＝7.4Hz，2H)；7.30(d，J＝8.2Hz，2H)附加于7.30(m，2H)；7.33(t，J＝7.4Hz，2H)；7.48(d，J＝8.1Hz，2H)附加于7.48(m，1H)。
實(shí)施例16 4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-羥基芐基)-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺將4-羥基苯甲醛(488mg，4.0mmol)溶解在4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(759mg，2.0mmol，來(lái)自實(shí)施例6方法1中間體(c))和乙酸的四氫呋喃(10mL)溶液中。在5分鐘內(nèi)分次加入三乙酸鈉硼氫化物(848mg，～4mmol)，然后在氮?dú)庀旅芊夥磻?yīng)混合物并在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥，在水(6mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配殘余物。用乙酸乙酯(2×10mL)進(jìn)一步萃取水溶液，并用等體積的醚稀釋合并的萃取物和洗滌物。用3M-HCl萃取有機(jī)溶液，并小心地中和酸水溶液，開(kāi)始用5M-NaOH，然后用飽和NaHCO3。在pH為4時(shí)，通過(guò)0.45mM注射過(guò)濾器過(guò)濾溶液以除去少量的乳白色膠質(zhì)固體。調(diào)整濾液的pH到8.5以沉淀絮凝白色固體，該絮狀白色固體被過(guò)濾出，用冷水充分洗滌并在2mm Hg的壓力和室溫下干燥過(guò)夜，得到4-((α-S)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-羥基芐基)-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(73.05％)。C31H39N3O21.5H2O的計(jì)算值C，72.62；H，8.26；N，8.20。測(cè)量結(jié)果C，72.58；H，7.83；N，8.40％1H NMR(1％NaOD的D2O溶液，300MHz)；δ0.75(br m，3H)；0.81(br d，J＝7.3Hz，6H)；0.94(br m，3H)；1.71(m，1H)；1.84(m，1H)；2.29(m，2H)；2.49(br m，2H)；2.91(m，3H)；3.22(m，2H)；3.57(br m，2H)；5.02(s，1H)；6.39(d，J＝7.5Hz，2H)；6.80(d，J＝7.3Hz，2H)；7.01(m，7H)；7.17(m，2H)。
實(shí)施例17 N，N-二乙基-3-((S)-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-羥基芐基)-哌嗪-1-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺在250mL的3頸圓底燒瓶中稱(chēng)量3-羧基苯甲醛(150g，100mmol)，并在氮?dú)庀略?10mL甲苯中攪拌。向混合物中加入亞硫酰氯(8.75mL，120mmol)，然后加入6滴二甲基甲酰胺。裝有氯化鈣干燥管的回流冷凝器置于燒瓶上。將反應(yīng)物置于油浴中，并在保持低于120℃的浴溫下加熱。在得到透明溶液后使混合物回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。用無(wú)水甲苯稀釋溶液，并在真空下除去所有的揮發(fā)物。
將粗?；热芙庠?00mL干四氫呋喃中，并在冰/水浴中冷卻。通過(guò)滴加漏斗(addition funnel)逐滴加入70mL三乙胺(27.88mL，200mmol)的干四氫呋喃溶液，然后滴加二乙胺(10.45mL，100mmol)。使渾濁溶液在1小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，并攪拌過(guò)夜。加入水并用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。用水和飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，并用硫酸鈉干燥。在真空下除去溶劑得到亮金色油狀的3-甲?；?N，N-二乙基苯甲酰胺(17.72g)(86％原收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.18(m，6H)；3.17-3.45(m，4H)；7.65-7.66(m，2H)；7.85(s，1H)；7.93-7.94(m，1H)；10.03(s，1H)。
在有兩滴三乙胺的300mL干甲苯中混合2R，5S-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(6.99g，45.30mmol，Chirotech Technology，Ltd.，Cambridge，England)、苯并三唑(5.45g，45.76mmol，1.01當(dāng)量)和3-甲?；?N，N-二乙基苯甲酰胺(9.30g，45.30mmol)。將混合物置于保持在140℃(浴溫)以下的油浴中。燒瓶連接到Dean-Stark收集管和回流冷凝器上，可共沸除水?；旌衔镌诘?dú)鈿夥障禄亓?-3小時(shí)，然后在減壓下除去大部分甲苯。在下列步驟中使用粗加合物而未分離。
將粗苯并三唑加合物溶解在200ml四氫呋喃中，并通過(guò)注射器加入苯基溴化鎂(1M THF溶液，1.75當(dāng)量)。在氮?dú)夂褪覝叵聰嚢?小時(shí)后，用20mL飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)。攪拌30分鐘后，加入大量無(wú)水硫酸鎂。在減壓下過(guò)濾和濃縮溶液得到具有苯并三唑雜質(zhì)的粗產(chǎn)物。將該殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用10％NaOH水溶液萃取三次以除去大部分苯并三唑。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉/硫酸鎂干燥，并在減壓下除去乙酸乙酯。在硅膠(20-25g硅膠/克原料)上用色譜法分離原料，首先用二氯甲烷，然后用含20％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫以除去極性較小的雜質(zhì)。然后，用含2％氫氧化銨的乙酸乙酯(溶液A)與二氯甲烷(溶液B)成梯度關(guān)系的溶液洗脫柱，快速地將極性從25％提高到100％(溶液A在B中)。合并所需餾分，并在減壓下除去溶劑，得到金色油狀的5.52g(+)-3-((αR)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-0.98(d，J＝6.1Hz，3H)；0.98-1.15(m，6H)；1.17-1.19(d，J＝6.1Hz，3H)；1.80-1.85(t，1H)；2.01-2.18(m，2H)；2.40-2.62(m，3H)；2.76-2.81(m，2H)；3.11-3.60(m，4H)；5.05-5.11(dd，J1＝6.1Hz，J2＝16.6Hz，2H)；5.16(s，1H)；5.75-5.90(m，1H)；7.14-7.17(d，J＝7.3Hz，1H)；7.21-7.47(m，8H).
在有硫代水楊酸時(shí)，通過(guò)Genet的方法[J.P.Genet，S.Lemaire-Audoire，M.Savignac，Tetrahedron Letters，36，1267-1270(1995)]使用Pd(dba)2/DPPB除去烯丙基部分。濃縮反應(yīng)物，將殘余物溶解在50mL乙酸乙酯和100mL二乙醚中。用Na2CO3溶液(3×100ml)和水(1×100ml)洗滌后，用3N HCl(3×20mL)和1N Hcl(1×20mL)萃取有機(jī)溶液。使用NaOH溶液調(diào)整酸性萃取物到pH8.5，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。干燥溶液(Na2SO4/MgSO4)并在減壓下濃縮。在硅膠(EtOAc/CH2Cl2中2％NH4OH)上通過(guò)色譜法純化殘余油，得到4.30g(11.32mmol)粘性深黃橙色油。
將上述游離胺(0.46g，1.21mmol)和4-羥基苯甲醛(0.30g，2.42mmol)連同15mL四氫呋喃和76.26μl乙酸(1.33mmol，1.10當(dāng)量)置入50mL燒瓶中，并在氮?dú)庀旅芊?。在室溫下攪拌反?yīng)20分鐘，然后加入三乙酸鈉溴氫化物(0.51g，2.42mmol)并攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入100mL乙酸乙酯中，并用飽和NaHCO3(100mL)和鹽水(80mL)洗滌。干燥溶液(Na2SO4/MgSO4)并在減壓下濃縮。在硅膠(EtOAc/CH2Cl2)上通過(guò)色譜法純化殘余的亮黃色油，得到0.133g(0.274mmol)白色無(wú)定形固體狀的所需產(chǎn)物。通過(guò)將胺溶于乙醇中并用含0.2M HCl的乙醇滴定到pH3.92來(lái)制成鹽。將鹽再溶解在水中并凍干得到白色粉狀固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ0.94-1.28(m，12H)；1.80-2.05(m，2H)；2.40-2.69(m，4H)；3.06-3.25(m，3H)；3.42-3.60(d，J＝6.5Hz，2H)；4.44-4.48(d，J＝14.2Hz，1H)；5.47(s，1H)；6.78-6.81(d，2H)；7.13-7.55(m，11H)；9.78(s，1H).
MS486.1(M+1，100％)，379.9(10％).
C31H39N3O2·1.30HCl & 1.10H2O的計(jì)算值C，67.35；H，7.75；N，7.60；Cl，8.34。
測(cè)量結(jié)果C，67.37；H，7.64；N，7.47；Cl，8.20。
實(shí)施例18 N，N-二乙基-3-((R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(3-氟代芐基)-哌嗪-1基)(3-甲氧苯基)甲基)-苯甲酰胺在有20滴三乙胺的350mL干甲苯中混合2R，5S-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪(9.08g，58.85mmol，Chirotech Technology，Ltd.，Cambridge，England)、苯并三唑(7.08g，59.44mmol，1.01當(dāng)量)和3-甲?；?N，N-二乙基苯甲酰胺(12.08g，58.85mmol，實(shí)施例17)。將混合物置于保持在140℃(浴溫)以下的油浴中。燒瓶連接到Dean-Stark收集管和回流冷凝器上，可共沸除水。混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓?小時(shí)，然后在減壓下除去大部分甲苯。在下列步驟中使用粗加合物而未分離。
將粗苯并三唑加合物溶解在200mL四氫呋喃中，并通過(guò)雙頭針加入100mL 3-甲氧基苯基溴化鎂(1M THF溶液，1.70當(dāng)量)。反應(yīng)輕微放熱。在室溫水浴中冷卻，得到混濁的黃褐色反應(yīng)混合物。在氮?dú)夂褪覝叵聰嚢?小時(shí)后，用15mL飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)。攪拌30分鐘后，加入大量無(wú)水硫酸鎂。在減壓下過(guò)濾和濃縮溶液得到含有苯并三唑雜質(zhì)的粗產(chǎn)物。將該殘余物溶解在乙酸乙酯中，并用10％NaOH水溶液萃取三次以除去大部分苯并三唑。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉/硫酸鎂干燥，并在減壓下除去乙酸乙酯。
在硅膠柱上用色譜法分離原料，首先用二氯甲烷，然后用含10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫以除去極性較小的雜質(zhì)。然后，用乙酸乙酯溶液洗脫柱。合并所需餾分，并在減壓下除去溶劑，得到15.47g金色油狀的3-((αR)-α-((2S，5R)-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.26(m，12H)；1.86-1.92(m，1H)；2.07-2.14(m，1H)；2.36-2.45(m，1H)；2.57-2.59(m，2H)；2.62-2.86(m，2H)；3.23-3.53(m，5H)；3.77(s，3H)；5.11-5.22(m，3H)；5.76-5.91(m，1H)；6.71-6.81(m，3H)；7.20-7.33(m，5H)。
在有硫代水楊酸時(shí)，通過(guò)Genet的方法[J.P.Genet，S.Lemaire-Audoire，M.Savignac，Tetrahedron Letters，36，1267-1270(1995)]使用Pd(dba)2/DPPB除去烯丙基部分。濃縮反應(yīng)物，將殘余物溶解在50mL乙酸乙酯和100mL二乙醚中。用Na2CO3溶液(3×100ml)和水(1×100ml)洗滌后，用3N HCl(3×20mL)和1N Hcl(1×20mL)萃取有機(jī)溶液。使用NaOH溶液調(diào)整酸性萃取物到pH8.5，并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。干燥溶液(Na2SO4/MgSO4)并在減壓下濃縮。在硅膠(EtOAc/CH2Cl2中2％NH4OH)上通過(guò)色譜法純化殘余油，得到8.65g(21.12mmol)粘性深黃橙色油。
將3-((αR)-α-((2S，5R)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧芐基)-N，N-二乙基苯甲酰胺(0.49g，1.20mmol)的乙腈(10mL)溶液加入到碘化鈉(100mg)和碳酸鈉(0.70g，6.64mmol)中，并在加入3-氟代芐基溴(0.16mL，1.32mmol)期間在氮?dú)夂褪覝叵聰嚢?。反?yīng)在3小時(shí)內(nèi)完成。通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在二氯甲烷和水之間分配。用二氯甲烷將水層萃取二次以上，干燥(Na2SO4/MgSO4)合并的萃取有機(jī)物并在減壓下濃縮。在硅膠(EtOAc/CH2Cl2)上通過(guò)色譜法純化殘余褐色油，得到0.37g(0.71mmol)無(wú)定形固體狀的所需產(chǎn)物亮褐色。通過(guò)將胺溶于乙醇中并用含0.2M HCl的乙醇滴定到pH3.92來(lái)制成鹽。將鹽再溶解到水中并凍干得到亮褐色粉狀固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04-1.22(m，12H)；1.93-2.08(m，2H)；2.51-2.76(m，5H)；3.10-3.60(m，4H)；3.78(s，3H)；3.84-3.89(d，J＝13.3Hz，1H)；5.11(s，1H)；6.76-7.46(m，12H).
MS518.0(M+1，60％)，296.0(100％)，221.1(60％).
C32H40FN3O2·0.8HCl的計(jì)算值C，70.28；H，7.52；N，7.68；F，3.47。
測(cè)量結(jié)果C，70.19；H，7.47；N，7.62；F，3.26。
實(shí)施例19 N，N-二乙基-3-((R)-((2S，5R)-2，5-二甲基-4-(4-羥基芐基)-哌嗪-1基)(3-甲氧苯基)甲基)-苯甲酰胺按照與實(shí)施例17的化合物相同的方式制備標(biāo)題化合物，但用溴化3-甲氧苯基鎂代替苯基溴化鎂。
實(shí)施例20 N，N-二乙基-3-((R)-((2S，5R)-4-(3-氯代芐基)-2，5-二甲基哌嗪基-1-基)(3-甲氧苯基)甲基)-苯甲酰胺按照與實(shí)施例18的化合物相同的方式制備標(biāo)題化合物，但用3-氯代芐基溴代替3-氟代芐基溴。
實(shí)施例21通過(guò)如下所述的大鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)來(lái)證明本發(fā)明化合物的抗抑郁方面的活性。改進(jìn)的Porsolt強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)已廣泛被用來(lái)評(píng)價(jià)醫(yī)藥化合物的抗抑郁方面的活性。選擇Porsolt試驗(yàn)作為分析方法，是因?yàn)槠湓谑箢?lèi)模型中試驗(yàn)化合物對(duì)縮短固定時(shí)間活性和抗抑郁活性的效果與在人類(lèi)中的抗抑郁效果有強(qiáng)相關(guān)性。
強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)最初由Porsolt[Eur.J.Pharmacology，47，379-391(1978)]描述，后來(lái)由Lucki[Psychopharmacol.，119，47-54(1995)]改進(jìn)。通過(guò)將大鼠(可使用5周齡雄性Sprague-Dawley大鼠)放在塑料容器內(nèi)進(jìn)行游泳訓(xùn)練，容器直徑20cm，高46cm，并裝有深30cm的23℃-25℃的自來(lái)水。這種水深足以防止大鼠用其下肢或尾巴接觸底部，或由于管高度而逃脫。
每次鼠類(lèi)測(cè)試都進(jìn)行二次游泳訓(xùn)練，一是15分鐘的適應(yīng)性游泳，其間被試驗(yàn)者認(rèn)識(shí)到管是“逃不掉的”，二是24小時(shí)后的測(cè)試訓(xùn)練。把測(cè)試訓(xùn)練記錄在錄象帶上，用于稍后評(píng)價(jià)逃掉和不活動(dòng)行為。將5分鐘試驗(yàn)訓(xùn)練分成5秒時(shí)間段，并記錄每個(gè)5秒段內(nèi)主要行為(總共60個(gè)行為“計(jì)數(shù)”)。記下的行為有游泳(探察和調(diào)查逃掉可能性)；攀爬(通過(guò)將前肢同時(shí)伸出水并抓住管來(lái)試圖攀登管壁)；和不活動(dòng)(前肢運(yùn)動(dòng)有限或沒(méi)有-只用后肢做那些必要的運(yùn)動(dòng)以保持漂浮)。
通過(guò)幾種路線施用本發(fā)明的化合物，包括皮下(s.c.)、口服(p.o.)和靜脈內(nèi)(i.v.)。具有抗抑郁活性的藥物減少了不活動(dòng)占用的時(shí)間段次數(shù)(不活動(dòng)記數(shù))，并增加了主動(dòng)逃跑行為記數(shù)的次數(shù)(游泳和/或攀爬)。口服、皮下和靜脈內(nèi)劑量給藥之間的唯一程序差別在于預(yù)處理時(shí)間(皮下和口服＝測(cè)試游泳1小時(shí)前；靜脈內(nèi)＝測(cè)試游泳30分鐘前)。為對(duì)照組施用用于溶解測(cè)試化合物的相應(yīng)賦形劑溶液。使用已知的抗抑郁藥化合物包括去甲丙咪嗪和安非他酮(buproprion)進(jìn)行陽(yáng)性對(duì)照。
當(dāng)試驗(yàn)組和賦形劑組間的組差異沒(méi)有不同時(shí)，使用斯圖頓特(Student’s)T-試驗(yàn)進(jìn)行成對(duì)比較。當(dāng)對(duì)照組和試驗(yàn)組之間的差異明顯不同時(shí)，使用曼-惠(Mann-Whitney)U試驗(yàn)用于成對(duì)比較。
出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物通過(guò)減少不活動(dòng)性和提高游泳和/或攀爬活動(dòng)性而在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中有效。這些結(jié)果與在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中測(cè)試的已知抗抑郁藥得到的結(jié)果類(lèi)似?？梢哉J(rèn)為，運(yùn)動(dòng)性提高和不活動(dòng)性降低的結(jié)果至少通過(guò)δ類(lèi)鴉片受體調(diào)和，因?yàn)閺?qiáng)迫游泳試驗(yàn)中顯示的結(jié)果被δ類(lèi)鴉片受體拮抗劑納屈吲哚(naltrindole)(數(shù)據(jù)未示出)阻礙。這些結(jié)果提供了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的重要證據(jù)，證明通過(guò)多種路線施用的本發(fā)明化合物具有抗抑郁活性。
令人感興趣和出乎意料的是，本發(fā)明的一些化合物引起游泳和攀爬活動(dòng)性的同時(shí)提高。此外，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可有效作為以約1至約10mg/kg的低劑量的口服給藥的抗抑郁藥，如下表1所示。
表1 *＝P＜0.05，與賦形劑對(duì)照相比
************盡管這里根據(jù)本發(fā)明的具體方面、特征和示例性實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但可以理解到本發(fā)明的應(yīng)用不限于此，而是能擴(kuò)展到并包括大量的其它方面、特征和實(shí)施方式。因此，此后提出的權(quán)利要求書(shū)旨在能據(jù)此被廣泛認(rèn)為包括在其精神和范圍內(nèi)的所有這些方面、特征和
權(quán)利要求
1.一種治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的治療組合物，該組合物包括至少一種選自下列物質(zhì)的化合物 其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它藥學(xué)上可接受的酯；和這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述心境障礙包括抑郁癥。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述心境障礙包括病態(tài)的精神和/或情緒狀態(tài)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述心境障礙包括雙相躁狂抑郁癥或季節(jié)性情感障礙。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療組合物以選自以下的給藥方式施用口服、直腸、局部、舌下、粘膜、鼻、眼、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、脊椎、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下、支氣管、淋巴和子宮內(nèi)給藥。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述治療組合物還包括另一種治療心境障礙的藥劑。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述另一種治療心境障礙的藥劑包括選自三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、5-HT激動(dòng)劑和拮抗劑、氨基酮、5-羥色胺重?cái)z取抑制藥和腎上腺素重?cái)z取抑制藥的藥劑。
8.一種治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的組合物，所述組合物包含至少一種選自下列物質(zhì)的化合物 其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它藥學(xué)上可接受的酯；和這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
9.權(quán)利要求8的組合物，所述組合物為單一劑型。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述單一劑型包括口服劑型。
11.權(quán)利要求8的組合物，所述組合物還包括另一種治療心境障礙的藥劑。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述另一種治療心境障礙的藥劑包括選自三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、5-HT激動(dòng)劑和拮抗劑、氨基酮、5-羥色胺重?cái)z取抑制藥和腎上腺素重?cái)z取抑制藥的藥劑。
13.一種劑型，所述劑型包括可貼于肉體位置上的貼片，且包含用于治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的組合物，所述組合物包括至少一種選自下列物質(zhì)的化合物 其中G＝O-烷基、N(烷基)2及其任何其它藥學(xué)上可接受的酯；以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
14.權(quán)利要求13的劑型，其中所述貼片包括經(jīng)皮貼片。
15.權(quán)利要求13的劑型，其中所述貼片包括經(jīng)粘膜貼片。
16.權(quán)利要求13的劑型，其中所述組合物包括另一種治療心境障礙的藥劑。
17.權(quán)利要求16的劑型，其中所述另一種治療心境障礙的藥劑包括選自三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、5-HT激動(dòng)劑和拮抗劑、氨基酮、5-羥色胺重?cái)z取抑制藥和腎上腺素重?cái)z取抑制藥的藥劑。
18.一種治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的治療組合物，該組合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物 其中Ar1為5或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)，其具有選自碳、氮、氧和硫的原子，并在其第一個(gè)碳原子上有取代基Y，在其第二個(gè)環(huán)碳上具有取代基R1，Y選自下列基團(tuán)氫；鹵素；C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；具有式SR8的硫化物，其中R8為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳基烷基、或C5-C10芳基；具有式SOR8的亞砜，其中R8同上所述；具有式SO2R8的砜，其中R8同上所述；腈；C1-C6?；痪哂惺絅HCO2R8的烷氧羰基氨基(氨甲?；?，其中R8同上所述；羧酸、或其酯、酰胺或其鹽；具有式CH2NR9R10的氨甲基，其中R9和R10可以相同或不同，并且可以為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥烷基、C2-C6甲氧烷基、C3-C6環(huán)烷基或C5-C10芳基，或者R9和R10共同形成5或6個(gè)原子的環(huán)，環(huán)上的原子選自N和C；具有式CONR9R10的氨甲酰，其中R9和R10同上所述，或其C2-C30肽共軛物；和具有式SO2NR9R10的氨磺酰，其中R9和R10同上所述；R1為氫、鹵素或C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；Z選自氫、羥基、鹵素和烷氧基；Ar2為5或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)，其具有選自碳、氮、氧和硫的原子，并在其碳原子上有取代基X，X選自氫、鹵素(氟、溴、氯、碘)、羥基和烷氧基；或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
19.一種用于治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的治療組合物，所述組合物包括一種或多種具有下列通式的二芳基甲基哌嗪化合物 其中Ar1為5或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)，其具有選自碳、氮、氧和硫的原子，并在其第一個(gè)碳原子上有取代基Y，在其第二個(gè)環(huán)碳上具有取代基R1，Y選自下列基團(tuán)氫；鹵素；C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；C1-C6鹵代烷基；C1-C6烷氧基；C3-C6環(huán)烷氧基；具有式SR8的硫化物，其中R8為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳基烷基或C5-C10芳基；具有式SOR8的亞砜，其中R8同上所述；具有式SO2R8的砜，其中R8同上所述；腈；C1-C6?；痪哂惺絅HCO2R8的烷氧羰基氨基(氨甲?；?，其中R8同上所述；羧酸、或其酯、酰胺或鹽；具有式CH2NR9R10的氨甲基，其中R9和R10可以相同或不同，并且可以為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥烷基、C2-C6甲氧烷基、C3-C6環(huán)烷基或C5-C10芳基，或者R9和R10共同形成5或6個(gè)原子的環(huán)，該環(huán)上的原子選自N和C；具有式CONR9R10的氨甲酰，其中R9和R10同上所述，或其C2-C30肽共軛物；和具有式SO2NR9R10的氨磺酰，其中R9和R10同上所述；R1為氫、鹵素或C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；Z選自氫、羥基、鹵素和烷氧基；Ar2為5或6元碳環(huán)或雜環(huán)芳香環(huán)，其具有選自碳、氮、氧和硫的原子，并在其碳原子上有取代基X，X選自氫、鹵素(氟、溴、氯、碘)、羥基和烷氧基；或這些化合物的藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
20.權(quán)利要求19的組合物，所述組合物還包括另一種治療心境障礙的藥劑，該藥劑選自三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、5-HT激動(dòng)劑和拮抗劑、氨基酮、5-羥色胺重?cái)z取抑制藥和腎上腺素重?cái)z取抑制藥。
21.一種用于治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的組合物，所述組合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物 其中Ar1為在其碳原子上具有取代基Y的6元碳環(huán)芳香環(huán)，其中Y為具有式CONR9R10的氨甲酰，R9和R10均為乙基；Z選自氫、羥基和烷氧基；和Ar2為在其碳原子上具有取代基X的6元碳環(huán)芳香環(huán)，其中X為鹵素；或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中以口服劑型施用二芳基甲基哌嗪化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，所述組合物還包括另一種治療心境障礙的藥劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，所述組合物還包括另一種不是6類(lèi)鴉片受體激動(dòng)劑的治療心境障礙的藥劑。
25.權(quán)利要求23的組合物，其中所述另一種治療心境障礙的藥劑包括選自三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、5-HT激動(dòng)劑和拮抗劑、氨基酮、5-羥色胺重?cái)z取抑制藥和腎上腺素重?cái)z取抑制藥的藥劑。
26.一種治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的方法，所述方法包括為所述患者施用有效量的治療組合物，所述組合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物 其中Ar1為在其碳原子上具有取代基Y的6元碳環(huán)芳香環(huán)，其中Y為具有式CONR9R10的氨甲酰，R9和R10均為乙基；Z選自氫、羥基和烷氧基；和Ar2為在其碳原子上具有取代基X的6元碳環(huán)芳香環(huán)，其中X為鹵素；或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
27.權(quán)利要求26的方法，其中組合物還包括另一種治療心境障礙的藥劑。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述另一種治療心境障礙的藥劑選自三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、5-HT激動(dòng)劑和拮抗劑、氨基酮、5-羥色胺重?cái)z取抑制藥和腎上腺素重?cái)z取抑制藥。
29.一種用于治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的治療組合物，所述組合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物 或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
30.權(quán)利要求29的治療組合物，其中所述組合物的量可有效地治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙。
31.權(quán)利要求30的治療組合物，其中組合物還包括另一種治療心境障礙的藥劑。
32.一種用于治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的治療組合物，所述組合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物 或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
33.權(quán)利要求32的治療組合物，其中所述組合物地量可有效治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙。
34.權(quán)利要求33的治療組合物，其中所述組合物還包括另一種治療心境障礙的藥劑。
35.權(quán)利要求33的治療組合物，其中所述組合物可口服給藥。
36.一種用于治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的治療組合物，所述組合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物 或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
37.權(quán)利要求36的治療組合物，其中所述組合物的量可有效治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙。
38.權(quán)利要求37的治療組合物，其中所述組合物還包括另一種治療心境障礙的藥劑。
39.權(quán)利要求36的治療組合物，其中所述組合物可口服給藥。
40.一種用于治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的治療組合物，所述組合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物 或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
41.權(quán)利要求40的治療組合物，其中所述組合物的量可有效治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙。
42.權(quán)利要求41的治療組合物，其中所述組合物還包括另一種治療心境障礙的藥劑。
43.權(quán)利要求40的治療組合物，其中所述組合物可口服給藥。
44.一種用于治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙的治療組合物，所述組合物包括具有下式的二芳基甲基哌嗪化合物 或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。
45.權(quán)利要求44的治療組合物，其中所述組合物的量可有效治療正經(jīng)歷或易得心境障礙的患者的心境障礙。
46.權(quán)利要求45的治療組合物，其中所述組合物還包括另一種治療心境障礙的藥劑。
47.權(quán)利要求44的治療組合物，其中所述組合物可口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了治療抑郁癥或其它情感型心境障礙或病態(tài)的精神和/或情緒狀態(tài)的組合物和方法，通過(guò)給患有或易得這些疾病的患者施用治療上有效的δ受體激動(dòng)劑化合物和任選的其它治療心境障礙的藥劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。
文檔編號(hào)C07D401/06GK1596113SQ02823709
公開(kāi)日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2002年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月29日
發(fā)明者張寬仁, 威廉·彭德格斯特, 彼得·J·真戈 申請(qǐng)人:安達(dá)制藥公司