專利名稱：用作人11cby受體拮抗劑的內(nèi)酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在人11CBY受體中用作拮抗劑的新內(nèi)酰胺衍生物、其制備方法、包含它們的藥物組合物及其在治療中的用途。
WO01/21577(Takeda)涉及下式化合物或其鹽 其中Ar1為可含有取代基的環(huán)基團(tuán)，X為含1至6個(gè)原子主鏈的間隔基，Y為鍵或含1至6個(gè)原子主鏈的間隔基，Ar為可與4至8元非芳環(huán)稠合且可帶有進(jìn)一步取代基的單環(huán)芳環(huán)；R1和R2獨(dú)立地為氫或可帶有取代基的烴基；R1和R2與相連的氮原子一起形成可帶有取代基的含氮雜環(huán)；R2可與Ar一起形成螺環(huán)；或R2與相鄰氮原子一起可形成含有雜環(huán)可帶取代基的氮；或其鹽；該化合物為黑色素濃縮激素的拮抗劑。這類化合物被建議為用于預(yù)防或治療肥胖癥。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了存在可用作Nature 400，261-265(1999)中描述的人11CBY受體(也可稱為MCHR1)拮抗劑的有用活性結(jié)構(gòu)的一組新化合物。
發(fā)明概要本發(fā)明因此提供了式(I)化合物及其鹽或溶劑化物， 其中M選自O(shè)、S、C＝O、NH和CH2；L為2或3元亞烷基鏈；
其中M-L一起可任意地被選自甲基、乙基、羥基和C1-3烷氧基的至少一部分取代；(i)R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、可任意地被苯基取代的C1-6直鏈或支鏈烷基，及可任意地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代的C3-6環(huán)烷基；(ii)R1和R2及與其鍵合的氮原子一起形成含1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的4至8元雜環(huán)或7至10元二環(huán)雜環(huán)，其中4至8元雜環(huán)或7至10元二環(huán)雜環(huán)可任意地被選自苯基和一至四個(gè)C1-3烷基的取代基取代；各個(gè)R6可相同或不同，獨(dú)立地選自羥基、C1-2烷基、C1-3烷氧基、鹵素、C2-2鏈烯基、芐基和-C(Ra)NORb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基；且n為1、2、3或4；QY為二環(huán)稠合雜環(huán)，其中Q和Y為所述二環(huán)稠合雜環(huán)基團(tuán)中的一個(gè)環(huán)，所述Y環(huán)含有1至3個(gè)雜原子且通過氮原子與式(I)苯環(huán)結(jié)合，所述Q環(huán)為5或6元芳基或帶有ZR3基團(tuán)的雜環(huán)；Z與Q環(huán)結(jié)合；Z選自直接鍵、NH、NCH3、O、S或CH2；以及R3選自芳基、烷-2-烯-1-基、環(huán)烷基和環(huán)烷-2-烯-1-基，且所述芳基、烷-2-烯-1-基、環(huán)烷基和環(huán)烷-2-烯-1-基任意地被選自C1-3烷基、鹵素、氨基、烷氨基、二烷氨基、羥基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基和甲硫基的取代基取代1至3次。
本發(fā)明還包括(i)包含式(I)化合物的藥物組合物，(ii)式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物在治療中的用途，及(iii)式(I)化合物的制備方法。
發(fā)明詳述在本發(fā)明中，除非另外指明，所述鹽包括式(I)化合物的生理學(xué)可接受鹽和非生理學(xué)可接受鹽。式(I)化合物及其鹽可形成溶劑化物(如水合物)，且本發(fā)明包括所有這類溶劑化物。
如這里所使用，“本發(fā)明化合物”或式(I)化合物是指式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
如這里所使用，術(shù)語“任意地”是指接著描述的事件可以發(fā)生或可以不發(fā)生，且包括事件發(fā)生和事件不發(fā)生兩種情況。
作為基團(tuán)或基團(tuán)(如烷氧基、烷氨基等)部分的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。除非另外指明，所述烷基包含1至6個(gè)碳原子。這類C1-6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
術(shù)語“烷-2-烯-1-基”是指直鏈或支鏈C3-6烷-2-烯-1-基。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指含3至7個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)碳環(huán)，其可被選自羥基、C1-3烷氧基和鹵素的部分取代。
除非另外指明，術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指元素氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“環(huán)烷-2-烯-1-基”是指C3-7環(huán)烷-2-烯-1-基。
術(shù)語“芳基”優(yōu)選地指苯基，但也包括稠合芳環(huán)，如萘基。
術(shù)語“雜環(huán)”是指由C和至少一個(gè)選自N、O和S的其它原子組成的環(huán)系。雜環(huán)可以是或不是下文定義的雜芳族。
術(shù)語“雜芳基”和“雜芳族”是指由C和至少一個(gè)選自N、O和S的其它原子組成的單環(huán)或二環(huán)芳族環(huán)系。
雜環(huán)和雜芳基中的術(shù)語“元”(及其改變的其它形式)是指形成環(huán)的總原子數(shù)，碳原子和雜原子(N、O和/或S)。6-元雜環(huán)的實(shí)例為哌啶，6-元雜芳環(huán)的實(shí)例為吡啶。
在式(I)中，M選自O(shè)、S、C＝O、NH和CH2。優(yōu)選地，M為O或CH2。最優(yōu)選地，M為O。
式(I)中的L為2至3元亞烷基鏈(即(CH2)2或(CH2)3)。優(yōu)選地，L為(CH2)2。當(dāng)基團(tuán)L通過R6取代基與式(I)苯環(huán)相連時(shí)，所述R6位于基團(tuán)M的鄰位。所得二環(huán)結(jié)構(gòu)包括1，4-苯并二噁烷、苯并吡喃、1，2-二氫苯并吡喃、1，2，3，4-四氫萘和1，2-二氫萘。
在式(I)中，(i)R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、可被苯基任意取代的C1-6直鏈或支鏈烷基和可被一至四個(gè)C1-6烷基任意取代的C3-6環(huán)烷基。當(dāng)R1和R2獨(dú)立地表示C1-6烷基時(shí)，這類R1和R2基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括甲基和異丙基。
另一種情況，(ii)R1和R2及與其相鍵合的氮原子一起形成4至8元雜環(huán)或7至10元二環(huán)雜環(huán)(含1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子)，所述4至8元雜環(huán)或7至10元二環(huán)雜環(huán)可被選自苯基和一至四個(gè)C1-3烷基的取代基任意地取代。
當(dāng)R1和R2及與其相鍵合或相連的氮原子一起形成4至8元雜環(huán)時(shí)，這類環(huán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，這些環(huán)可被1至4個(gè)甲基基團(tuán)或苯基取代(如吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、哌啶基、2-甲基哌啶基、2，6-二甲基哌啶基、2，2，6，6-四甲基哌啶基或4-苯基哌啶基)。
R1和R2及氮原子一起形成橋接雜環(huán)時(shí)，這類基團(tuán)的實(shí)例包括7-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-7-基或2-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-8-基。
優(yōu)選地，基團(tuán)NR1R2為叔氨基基團(tuán)，更優(yōu)選為可被1至4個(gè)甲基取代的4至8元雜環(huán)，或者為任意取代的5或6-元雜環(huán)。在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，NR1R2為吡咯烷基基團(tuán)。
各個(gè)R6為相同或不同，獨(dú)立地選自羥基、C1-2烷基、C1-3烷氧基、鹵素、C2-3鏈烯基、芐基和-C(Ra)NORb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基甲基和甲氧基乙氧基。典型地，R6優(yōu)選地為相對(duì)于M取代基位于鄰位的式(I)苯環(huán)上的取代基。R6優(yōu)選的實(shí)例包括羥基、甲氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基和甲氧基甲基。最優(yōu)選地，R6為甲氧基。在該式中，n為1、2、3或4。
QY為二環(huán)稠合雜環(huán)，其中Q和Y各自為所述二環(huán)稠合雜環(huán)基團(tuán)中的一個(gè)環(huán)，所述Y環(huán)含有1至3個(gè)氮原子且通過氮與式(I)苯環(huán)結(jié)合，以及所述Q環(huán)為帶有與Q環(huán)相連的基團(tuán)ZR3的5或6元芳基或雜芳基。
優(yōu)選地，稠合二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)QY為5，5、5，6、6，5或6，6二環(huán)雜環(huán)系。
在QY基團(tuán)中，Q方便地為芳環(huán)，如苯、噻吩、呋喃或吡啶。在QY中，Y通過其中的氮原子與式(I)分子中的其余部分相連且包含一個(gè)另外的1或2個(gè)氮原子。優(yōu)選地，該環(huán)還包含與連接氮原子相鄰的羰基。
當(dāng)Y為5-元環(huán)時(shí)，除了氮原子之外，其包含兩個(gè)羰基基團(tuán)或一個(gè)羰基和一個(gè)亞甲基基團(tuán)。當(dāng)Y為5-元環(huán)時(shí)，Q優(yōu)選為苯環(huán)，更優(yōu)選QY為異吲哚-1，3-二酮。
當(dāng)Y為6-元環(huán)時(shí)，其優(yōu)選地包含一個(gè)羰基基團(tuán)及兩個(gè)另外的氮原子或一個(gè)另外的氮原子和選自下述基團(tuán)部分羰基、硫代羰基和次甲基。所述部分可任意地被選自下述的基團(tuán)取代甲基、甲氧基、甲硫基和S(O)CH3。當(dāng)Y為6-元環(huán)時(shí)，Q優(yōu)選地為苯環(huán)或噻吩環(huán)。
適宜的QY基團(tuán)實(shí)例包括異吲哚-1，3-二酮、2，3-二氫異吲哚-1-酮、3-H-苯并[d](1，2，3)三嗪-4-酮、3-H-喹唑啉-4-酮、1-H-喹唑啉-2，4-二酮、3-H-噻吩并[2，3-d]-1-三嗪-4-酮、3-H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮、3-H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮、2-硫氧代-2，3-二氫-1-H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮、2-甲基硫烷基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
Z選自直接的鍵、NH、OCH3、O、S和CH2。優(yōu)選地，適宜基團(tuán)Z的實(shí)例包括鍵、氧、硫、CH2或NH。最優(yōu)選地，基團(tuán)Z為鍵或氧原子。
R3選自芳基、烷-2-烯-1-基、環(huán)烷基和環(huán)烷-2-烯-1-基，其中所述芳基、烷-2-烯-1-基、環(huán)烷基和環(huán)烷-2-烯-1-基任意地被選自下述的基團(tuán)取代1至3次C1-3烷基、鹵素、氨基、烷氨基、二烷氨基、羥基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基和甲硫基。適宜的R3基團(tuán)實(shí)例包括任意地被選自下述的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的苯基鹵素(如氟、氯或溴)、羥基、C1-3烷氧基(如甲氧基)、C1-4烷基(如甲基、乙基、叔丁基和鹵代烷基，如三氟甲基)和氰基。另外，R3可以是5-7元環(huán)烷基(如環(huán)己基)、5-7元環(huán)烷-2-烯-1-基(如環(huán)己-2-烯-1-基或環(huán)庚-2-烯-1-基)或C3-6烷-2-烯-1-基(如3-甲基-丙-2-烯-1-基或2-甲基-丙-2-烯-基)。優(yōu)選地，基團(tuán)R3為苯基或取代苯基，最優(yōu)選R3為苯基。
適宜的本發(fā)明優(yōu)選化合物的實(shí)例包括這里實(shí)施例所描述的那些化合物。
特別地，最優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-7-苯基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮；3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮；及其生理學(xué)可接受的酸加成鹽。
式(I)化合物形成酸加成鹽并可如此進(jìn)行服藥。對(duì)于用于醫(yī)藥中，式(I)化合物的酸加成鹽可以通過與生理學(xué)可接受的無機(jī)和有機(jī)酸一起生成。這類適宜酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸和酒石酸。
式(I)化合物的其它酸加成鹽也可用于式(I)化合物或其生理學(xué)可接受鹽的制備和/或分離中，這被視為這里所述的本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物是Nature，400，261-265(1999)中描述的人11CBY受體拮抗劑。因此，該化合物被認(rèn)為在治療(防止、預(yù)防、改善或糾正)一些機(jī)能不良或疾病中具有作用。所述疾病包括但不局限于感染，如細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物和病毒感染，特別是由HIV-1或HIV-2引起的感染；疼痛；癌癥；糖尿病；肥胖癥、進(jìn)食異常，如食欲減退和易餓?。伙嬍钞惓?太多或太少的液體消耗)；哮喘；帕金森疾病；急性充血心力衰竭；高血壓；閉尿；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗塞；潰瘍癥；敏感癥；良性前列腺肥大；精神和神經(jīng)疾病，包括憂郁癥、精神分裂癥、萎靡不振(成年人)、狂躁萎靡不振(兩極性萎靡不振)、精神錯(cuò)亂、癡呆癥和/或嚴(yán)重性精神延遲；以及運(yùn)動(dòng)障礙(如Huntington綜合癥或Gilles de la Tourette綜合癥)。在下文中，上述所有癥狀(疾病、機(jī)能不良、異常等)通稱為“疾病”。優(yōu)選地，本發(fā)明這一方面提供了治療(包括預(yù)防)一種或多種選自下述疾病的方法糖尿病、成年人萎靡不振、狂躁萎靡不振(兩極性萎靡不振)、憂郁癥、精神分裂癥和睡眠疾病。在這些疾病中，優(yōu)選肥胖癥、糖尿病(特別是慢性糖尿病)、成年人萎靡不振和憂郁癥。
根據(jù)報(bào)道，小鼠中MCH基因過分表達(dá)與肥胖癥和胰島素抵抗有關(guān)(Ludwig DS et al.Melanin-concentrating hormoneoverexpression in transgenic mice leads to obesity and insulinresistance.J Clin Invest 2001 107(3)379-386)。體外數(shù)據(jù)表明MCH在CRI-G1和RINm5F細(xì)胞系中可刺激胰島素分泌(TadayyonM et al.Expression of melanin-concentrating hormonereceptors in insulin-producing cellsMCH stimulates insulinrelease in RINm5F and CRI-G1 cell-lines.BBRC 2000 275709-712)。
在本專利中，我們也公開了在安裝有儀器的有知覺大鼠中，通過提高血漿胰高血糖素水平，MCH可驚奇地對(duì)調(diào)節(jié)血糖作出貢獻(xiàn)。此外，我們要求保護(hù)通過降低MCH誘導(dǎo)的高胰高血糖素癥而將11CBY拮抗劑用于抑制MCH誘導(dǎo)的高血糖癥的用途。由此，除了11CBY拮抗劑在肥胖癥和神經(jīng)學(xué)指示中的其它重要暗示外，這類拮抗劑在治療糖尿病中具有治療性寓意。
對(duì)哺乳動(dòng)物服用這類化合物可通過經(jīng)口(包括舌下)、非腸道、經(jīng)鼻、直腸或經(jīng)皮給藥。治療上述疾病的有效劑量取決于一般的因素，如待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及哺乳動(dòng)物的重量。但單位劑量一般包含1至1000mg活性成分，適宜1至500mg，例如劑量范圍可為2至400mg，如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg。單位劑量藥物一般可每天一次或多次服用，例如每天分1、2、3、4、5或6次服用，更一般地為每天1至4次服用；對(duì)于70kg體重的成年人，其每天總劑量一般為1至1000mg，如1至500mg；給藥劑量范圍為大約0.01至15mg/kg/天，更一般為0.1至6mg/kg/天，如1至6mg/kg/天。
非常優(yōu)選式(I)化合物或其生理學(xué)可接受鹽或溶劑化物以單位劑量組合物形式給藥，如單位劑量經(jīng)口(包括舌下)、經(jīng)鼻、直腸、局部或非腸道(特別是靜內(nèi))組合物。
這類組合物可通過混合制備，適用于口服或非腸道給藥，為此可可以是下列形式，如片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、顆粒、錠劑、可復(fù)水的粉劑、注射和輸注溶液或懸浮液或栓劑。由于更方便于一般用途，故優(yōu)選口服組合物，特別是成型的口服組合物。
適于口服給藥的片劑和膠囊一般以單位劑量形式存在，含有常規(guī)的賦形劑，如結(jié)合劑、填充劑、稀釋劑、成片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑和濕潤(rùn)劑。片劑可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行包覆。可使用的適宜填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖及其它類似試劑。適宜崩解劑包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和淀粉衍生物，如淀粉乙醇酸鈉。適宜的潤(rùn)滑劑包括如硬脂酸鎂。適宜的可藥用濕潤(rùn)劑包括月桂基硫酸鈉。
這些固體口服組合物可通過摻混、填充、成片等常規(guī)方法制備。重復(fù)摻混操作可用于將活性成分徹底分散于使用大量填充劑的那些組合物中。當(dāng)然，這些方法均是本領(lǐng)域常規(guī)方法。
口服液體制劑可以以下列形式存在，如水合或油狀懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者可以以干性產(chǎn)品形式存在，其在使用前與水或其它適宜載體重新制備。這類液體制劑可包含常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑，如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠或氫化可食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂、單油酸山梨聚糖或阿拉伯膠；非水合載體(其可包括可食用油脂)，如杏仁油、細(xì)分椰子油、油酯(如甘油酯)、丙二醇或乙醇；防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要的話，可包含常規(guī)的香味劑或著色劑。
口服制劑也可包括常規(guī)的緩釋制劑，如帶有腸衣的片劑或顆粒。
對(duì)于非腸道給藥，可制備含有化合物和無菌載體的流體單位劑量形式。根據(jù)載體及濃度，化合物既可懸浮，也可溶解。非腸道給藥的溶液通?？赏ㄟ^下述方法制備，即在裝填至適當(dāng)?shù)男∑炕虬碴巢⒚芊庵?，將化合物溶解在載體并過濾無菌化。有利地，一些如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑的助劑也可溶解在載體中。為提高其穩(wěn)定性，組合物也可在裝填至小瓶并真空除去水之后冷凍。
根據(jù)基本上相同的方法制備非腸道懸浮液，只是將化合物懸浮在載體中，而不是溶解，進(jìn)行無菌化處理，在懸浮于無菌載體之前將其暴露在環(huán)氧乙烷中。有利地，為了促進(jìn)本發(fā)明化合物分布均勻，組合物也可包含表面活性劑或濕潤(rùn)劑。
作為一般的實(shí)踐，為了將其應(yīng)用于醫(yī)學(xué)治療中，組合物中一般跟隨有書面或印刷的說明書。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或與其它化合物(如治療化合物)一起使用。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明方法給藥時(shí)，人們不希望本發(fā)明化合物沒有不利的毒副作用。
因此，本發(fā)明另一方面提供了用于治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的藥物組合物，該藥物組合物包括本發(fā)明化合物或其生理學(xué)可接受鹽或溶劑化物及可藥用載體。
本發(fā)明也提供了治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的方法，該方法包括對(duì)所需患者服用有效或預(yù)防劑量的本發(fā)明化合物或其生理學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
在另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或其生理學(xué)可接受鹽或溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的藥物中的用途。在再一方面，本發(fā)明提供了作為治療劑，特別是用于治療和/或預(yù)防一種或多種所述疾病的式(I)化合物或其生理學(xué)可接受鹽或溶劑化物。
本發(fā)明進(jìn)一步方面提供了制備式(I)化合物的方法。除非另外說明，R1、R2、R3、R6、Z、Q、Y、M和L如式(I)定義。
由此，其中Y為含兩個(gè)羰基基團(tuán)的5-元環(huán)的式(I)化合物可通過下述方法制備在生成所需酰亞胺基團(tuán)Y的常規(guī)條件下，將式(II)苯胺或其被護(hù)衍生物 其中R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)，與適當(dāng)?shù)南挛乃舅狒?III)、原二羧酸(IV)或酰亞胺(V) 反應(yīng)，其中R3、Z和Q定義如式(I)。
該反應(yīng)在下述條件下進(jìn)行，即在適當(dāng)?shù)娜軇?，如鹵代烴(例如二氯甲烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)或其混合物中，在存在叔有機(jī)堿，如4-二甲氨基吡啶或二乙基丙胺的條件下(所述有機(jī)堿也可方便地以樹脂為載體)，利用方便地以樹脂為載體的偶合劑，如二環(huán)己基碳化二亞胺。
其中Y為含單個(gè)羧基基團(tuán)的5-元環(huán)的式(I)化合物可通過利用常規(guī)的兩步還原法，還原相應(yīng)的其中Y為含兩個(gè)羧基基團(tuán)的5-元環(huán)的式(I)化合物而制得。例如，利用適宜的氫化物(如硼氫化物)還原，接著在存在適宜酸(如三氟乙酸)的條件下利用氫原料(如三乙基硅烷)處理。
其中Y為6-元雜環(huán)的式(I)化合物可通過環(huán)化式(VI)化合物制得，
其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)。
由此，其中Y為嘧啶-4-酮部分的式(I)化合物可通過下述方法制備，即在適宜溶劑如鹵代烴(例如二氯乙烷)中，將式(VI)化合物與甲酸或適當(dāng)?shù)脑狨?如原甲酸三乙酯)一起加熱，接著利用強(qiáng)堿(如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-酮(DBU))處理。
其中Y為嘧啶-2，4-二酮的式(I)化合物可通過下述方法制備，即在適宜非質(zhì)子溶劑(如二氯乙烷)中，利用羧化劑(如羧基二咪唑)和強(qiáng)堿(如DBU)處理胺(VI)。
其中Y為1，2，3-三嗪-4-酮的式(I)化合物可通過下述方法制備，即重氮化式(VI)化合物，接著利用強(qiáng)堿(如DBU)處理。由此，反應(yīng)可在溶劑(二氯甲烷)中，在存在適宜有機(jī)羧酸(如三氟乙酸)的條件下，將胺(VI)溶液與亞硝酸烷基酯(如亞硝酸丁酯或戊酯)反應(yīng)，接著加入強(qiáng)堿而進(jìn)行。
其中Y為在其2-位上含硫代羧基基團(tuán)或烷硫基取代基的嘧啶的式(I)化合物可由硫脲(VII)或其被護(hù)衍生物制得備， 其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)，且Alk為C1-4烷基。由此，其中Y含2-硫代羰基基團(tuán)的式(I)化合物可通過在適宜高沸點(diǎn)溶劑(如芳烴，例如甲苯)中加熱硫脲制得。
其中Y為在其2-位上帶有烷硫基基團(tuán)的嘧啶酮的式(I)化合物可通過下述方法制備，即在極性非質(zhì)子溶劑，如DMF中，在存在適宜堿，如叔胺或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)的條件下，將式(VII)化合物與適當(dāng)?shù)耐榛u反應(yīng)。
其中Y為在其2-位上未取代的嘧啶酮衍生物的式(I)化合物可在溶劑，如烷醇(如乙醇)中，由相應(yīng)的在其2-位帶有烷硫基基團(tuán)的嘧啶酮與阮內(nèi)鎳反應(yīng)制得。
式(I)化合物也可通過下述方法制得，即將式(VIII)化合物， 其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)或其可轉(zhuǎn)變成這種基團(tuán)的基團(tuán)，且T為離去或可置換基團(tuán)，如鹵素，與能夠引入R3Z基團(tuán)的化合物反應(yīng)。
由此，其中Z為鍵且R3為芳基的式(I)化合物可利用Suzuki偶合反應(yīng)，由式(VII)鹵化物與適當(dāng)?shù)姆蓟鹚岱磻?yīng)制得，或利用Stille置換反應(yīng)，由式(VII)鹵化物與適當(dāng)?shù)姆蓟a試劑反應(yīng)制得。
其中Z為亞甲基的式(I)化合物可通過在存在鈀催化劑的條件下，利用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)鋅或有機(jī)鎂化合物處理式(VIII)化合物制得。該反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑，如醚(例如THF)中進(jìn)行，且有機(jī)鋅或有機(jī)鎂化合物是一種能夠引入R3CH2的化合物。其中Z為NH或NCH3的式(I)化合物可通過在標(biāo)準(zhǔn)Buchwald條件下，在存在鈀催化劑下，將式(VIII)鹵化物與適當(dāng)?shù)陌稲3NH2或R3NHCH3反應(yīng)制得。
其中Z為硫的式(I)化合物可通過在非質(zhì)子溶劑，如醚(例如THF)中，在存在適宜堿，如堿金屬氫化物的條件下，將式(VII)化合物與硫醇R3SH反應(yīng)制得。類似地，其中Z為氧的式(I)化合物可通過在存在堿金屬氫化物和非質(zhì)子溶劑，如DMF的條件下，將式(VII)化合物與R3OH化合物反應(yīng)制得。
式(II)苯胺是公知化合物，或者可通過制備公知化合物的類似方法制備。由此，其中L和(R6)n形成式(I)所定義的環(huán)基團(tuán)的式(II)化合物可利用WO 01/2577 A2描述的方法制備。
其中M為O或S的式(II)化合物可通過下述方法制備，即在極性非質(zhì)子溶劑中，在存在強(qiáng)堿，如氫化鈉的條件下，將式(X)硝基氯苯
其中R6和n定義如式(I)，或者為可轉(zhuǎn)變成這種基團(tuán)的基團(tuán)，與式(XI)化合物反應(yīng)，HMLNR1R2(XI)其中M為O或S，且L、R1和R2定義如式(I)，或R1和R2為其被護(hù)衍生物，接著利用常規(guī)的方法，如氫和鈀催化劑或鐵和氯化銨，將硝基還原成氨基。
其中M為CH2的式(II)化合物可通過下述方法制備，即將式(XII)酸的活性衍生物， 其中R6和n定義如式(I)，且L1為1或2元亞烷基鏈，與胺HNR1R2反應(yīng)，其中R1和R2定義如式(I)，接著在非質(zhì)子溶劑，如四氫呋喃中，利用硼烷還原所得產(chǎn)物，然后利用上述的常規(guī)方法還原硝基。
另外，式(I)化合物可通過下述方法制備，即在存在適宜堿和極性溶劑，如DMF的條件下，通過與式(XIII)化合物或其被護(hù)衍生物反應(yīng)， 其中R6、n、M和L定義如式(I)，且hal為鹵素，烷基化R1R2NH，其中R1和R2定義如式(I)；接著利用常規(guī)的方法，反應(yīng)相應(yīng)的硝基基團(tuán)，生成所需的伯氨基基團(tuán)。
式(X)、(XI)、(XII)和(XIII)化合物為公知化合物或可通過制備公知化合物的類似方法制備。
酸酐(III)為公知化合物或可通過制備公知化合物的類似方法制備。由此，該化合物可利用上述由式(VIII)化合物制備式(I)化合物中引入基團(tuán)R3Z的相同反應(yīng)條件，由酸酐(IX)制得， 其中Q定義如式(I)，且T為離去基團(tuán)。
原二羧酸(IV)和酰亞胺(V)也可根據(jù)由式(IX)化合物制備酸酐(III)的類似方法制備。
式(VI)化合物可通過下述方法制備 在上述反應(yīng)式中，基團(tuán)M、L、R1、R2、R3、R6、n、Z和Q定義如式(I)，且T為式(VIII)所定義的可置換基團(tuán)。
活化衍生物，如酸(XIV)或(XVI)的酰氯與胺(II)縮合得到酰胺(XV)和(XVII)的反應(yīng)可在常規(guī)的由苯胺和羧酸制備酰胺的條件下進(jìn)行。
利用上述式(VIII)化合物轉(zhuǎn)變成式(I)化合物的條件，可將式(XVII)化合物轉(zhuǎn)變成所需的化合物(XV)。
羧酸(XIV)可通過前述經(jīng)置換基團(tuán)T引入基團(tuán)R3Z的條件，由相應(yīng)的羧酸(XVI)制得。
另外，式(VI)化合物可通過下述方法制得，其中R1、R2、R3、R6、Z、Q、M和L定義如式(I)。
式(VII)化合物可通過下述方法制備，其中R1、R2、R3、R6、Z、Q、M和L定義如式(I)，且Alk為C1-4烷基。
式(VIII)化合物可利用上述由苯胺(II)制備相應(yīng)式(I)化合物的一般方法，由苯胺(II)和酸酐(IX)或羧酸(XVI)制得。
式(XIV)酸為公知化合物或可通過制備公知化合物的類似方法制備。另外，它們可由下述方法制備，其中R3、Z和Q定義如式(I)。
在上述方法中，一般需要在反應(yīng)中將存在的基團(tuán)R3、Z、Q、X、M、L、R6、R1或R2中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)保護(hù)起來，然后再去保護(hù)。這種保護(hù)需求對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是可以理解的，這種保護(hù)顯然屬于本發(fā)明范圍。
式(I)化合物的酸加成鹽可通過常規(guī)的方法制備，即利用適當(dāng)?shù)臒o機(jī)或有機(jī)酸處理式(I)化合物。例如向適當(dāng)溶劑的游離堿中加入酸，所述酸任意地為有機(jī)溶劑的溶液形式。
用于本發(fā)明及其制備中的化合物闡明在下列實(shí)施例和表格中。
這些實(shí)施例闡明了用于制備下文實(shí)施例之后的數(shù)據(jù)表格中所示結(jié)構(gòu)的化合物的一般方法和化學(xué)物質(zhì)源。在這些實(shí)施例情況下，所有起始成分的合成源示于所述實(shí)施例中。除了各種情況下的實(shí)驗(yàn)步驟細(xì)節(jié)，各自制備方法示于相應(yīng)實(shí)施例的表格中。所有實(shí)施例的質(zhì)譜特征提供在數(shù)據(jù)表格中。對(duì)于選擇的有代表性實(shí)施例，一起提供了另外的特征和全部實(shí)驗(yàn)步驟。
實(shí)施例A12-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-5-苯基異吲哚-1，3-二酮將4-溴代鄰苯二甲酸酸酐[Apin](2.27g，10mmol)溶解在1，2-二氯甲烷(8ml)中，加入吡啶(10mmol，0.81ml)，接著加入4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺[專利WO-9901127](2.44g，10mmol)和催化劑量4-二甲氨基吡啶[Aldrich]?；旌衔镌?5℃下加熱16小時(shí)。真空蒸發(fā)混合物，并應(yīng)用于Biotage Flash40M藥盒(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫)，得到5-溴-2-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]異吲哚-1，3-二酮(3.05g，68％)，為三氟乙酸鹽；1H NMR(CDCl3)δ1.06(12H，bd)，2.92(2H，bt)，3.05(2H，bm)，3.88(3H，s)，3.99(2H，bt)，6.89-7.03(3H，m)，7.78(1H，d)，7.91(1H，dd)8.06(1H，d)；m/z[AP+]475，477(M+H+，100％).
將于苯(46ml)、乙醇(9ml)和水合碳酸鈉(2M，9ml)中的該物質(zhì)(331mg，0.7mmol)溶液進(jìn)行脫氣處理，利用苯基硼酸(85mg，0.7mmol)和四(三苯基膦)鈀
(20mg)處理。回流(80℃)混合物16小時(shí)，然后冷卻并通過濾紙過濾，利用二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)濾液，將殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脫)，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.06(12H，d)，2.94(2H，t)，3.07(2H，m)，3.89(3H，s)，4.00(2H，t)，6.95-7.00(3H，m)，7.35-7.52(3H，m)，7.67(2H，dd)，7.99(2H，s)，8.15(1H，s)，利用1M HCl醚溶液進(jìn)行結(jié)晶處理，得到白色固體。
實(shí)施例A25-芐基-2-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]異吲哚-1，3-二酮在氬氣下，利用三甲基甲硅烷氯(20μl)處理于無水THF中的機(jī)械攪拌鋅箔[Aldrich](99.99％，0.1mm厚，0.5g)，10分鐘后加入1，2-二溴乙烷(80μl)。攪拌混合物20分鐘，然后加入芐基溴(5mmol，0.59ml)和THF(4.4ml)溶液。混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。將2.6ml所得溶液部分加入到5-溴-2-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]異吲哚-1，3-二酮[實(shí)施例A1]、四(三苯基膦)鈀
(5mol％，120mg)和THF(3ml)的混合物中?；旌衔镌?0℃下加熱16小時(shí)。蒸發(fā)所得溶液，將其進(jìn)行硅膠色譜部分純化(二氯甲烷-甲醇-氨水)，之后進(jìn)一步通過反相色譜純化(水合MeCN/TFA)，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽；
1H NMR(CDCl3)δ1.45(12H，m)，3.52(2H，t)，3.84(2H，s)，3.85(3H，sm)，4.15(2H，m)，4.74(2H，t)，5.80(1H，bs)，6.92-7.04(3H，m)，7.19-7.35(5H，m)，7.60(1H，dd)，7.75(1H，s)，7.83(1H，d).
實(shí)施例A32-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-5-苯氨基異吲哚-1，3-二酮在氬氣下，超聲降解于1，4-二噁烷(5ml)中的乙酸鈀II(7.5mg，0.04mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯[Digital](0.06mmol，21mg)和碳酸銫(205mg，0.63mmol)的混合物40分鐘。向該懸浮液中加入于1，4-二噁烷(1ml)中的5-溴-2-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]異吲哚-1，3-二酮[實(shí)施例A1](200mg，0.42mmol)和苯胺(0.42mmol，39mg)的混合物。混合物在85℃下加熱16小時(shí)，然后通過助濾劑過濾冷卻混合物，蒸發(fā)濾液。將殘留物進(jìn)行制備性反相色譜純化(水合MeCN，TFA)，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽；1H NMR(CDCl3)δ1.46(12H，m)，3.51(2H，t)，3.80-3.87(2H，m)，3.86(3H，s)，4.50(2H，t)，6.4(1H，bs)，6.94-7.03(3H，m)，7.17-7.24(4H，m)，7.38-7.44(3H，m)，7.75(1H，d)實(shí)施例A42-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽向1-(2-羥乙基)-吡咯烷[Aldrich](1.87ml，16mmol)的二甲基甲酰胺溶液中滴加氫化鈉[60％油懸浮液(544mg，16mmol)]。在室溫下攪拌10分鐘后，滴加1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯[Avocado](3g，16mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，利用水(3×50ml)洗滌。利用硫酸鎂干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，將殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用二氯甲烷-氨水-甲醇洗脫)，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷，為棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.65(4H，m)，3.01(2H，t)，3.94(3H，s)，4.24(2H，t)，6.92(1H，d)，7.74(1H，d)，和7.89(1H，dd)；MS(AP+ve)m/z267[M+H]+.
向1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷(2.3g，8.6mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。在大氣壓下，于氫氣氣氛中，在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，通過硅藻土過濾，濃縮濾液，得到相應(yīng)的苯胺，3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺，為棕色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(4H，m)，2.62(4H，m)，2.89(2H，t)，3.5(2H，brs)，3.80(3H，s)，4.06(2H，t) 6.20(1H，dd)，6.29(1H，d)和6.75(1H，d)；MS(AP+ve)m/z237[M+H]+.
將4-苯氧基鄰苯二甲酸[J.Org.Chem.(1977)，42(21)，3425-31](893mg，3.5mmol)溶解在DMF(30ml)中，加入聚合物結(jié)合的N-環(huán)己基碳化二亞胺[Argonaut Technologies](1.69mol.eq./g，4.1g)，接著加入3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺(817mg，3.5mmol)的DMF(5ml)溶液和催化劑量的DMAP?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。通過助濾劑過濾樹脂，利用二氯甲烷洗滌。真空蒸發(fā)濾液，使用Biotage Flash40M藥盒進(jìn)行色譜純化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫)。將所得黃色油狀物溶解在CHCl3中，利用HCl醚溶液(1M，2ml)處理，得到黃色固體。由甲醇/二乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(328mg，0.7mmol)；1H NMR(CDCl3)δ12.82(1H，br)，7.88(1H，dd)，7.45-7.27(5H，m)，7.13-6.94(5H，m)，4.57(2H，t)，3.91(2H，br)，3.86(3H，s)，3.50(2H，br)，3.07(2H，br)，2.26-2.07(4H，m，br).
實(shí)施例A52-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氨基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)實(shí)施例A1中使用4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺的類似方法，使用3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[實(shí)施例A4]，生成5-溴-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮；
1H NMR(CDCl3)δ2.05(4H，m)，3.15(4H，bs)，3.32(2H，t)，3.87(3H，s)，4.43(2H，t)，6.92-7.06(3H，m)，7.80(1H，d)，7.92(1H，dd)，8.07(1H，d).
將該物質(zhì)替代5-溴-2-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]異吲哚-1，3-二酮，用于實(shí)施例A3的步驟中，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽；1H NMR(CDCl3)δ2.12(4H，bd)，2.5(1H，bs)，3.08(2H，bm)，3.55(2H，m)，3.85(3H，s)，3.88(2H，m)，4.12(2H，t)，6.96(3H，m)，7.17-7.26(4H，m)，7.39-7.44(3H，m)，7.73(1H，d)12.5(1H，bs).
實(shí)施例A65-芐基-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮根據(jù)實(shí)施例A2步驟中使用5-溴-2-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]異吲哚-1，3-二酮的相同方法，使用5-溴-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮[實(shí)施例A5]，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽；1H NMR(CDCl3)δ2.14(4H，bm)，3.10(2H，m)，3.59(2H，bt)，3.84(3H，s)，3.91(2H，m)，4.15(2H，d)，4.43(2H，t)，6.2(1H，bs)，6.94-6.99(3H，m)，7.18-7.74(7H，m)，7.85 (1H，d).
實(shí)施例A72-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-(苯硫基)異吲哚-1，3-二酮將4-氟鄰苯二甲酸酸酐[Acros](0.84g，5mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，加入聚合物結(jié)合的N-環(huán)己基碳化二亞胺[ArgonautTechnologies](1.69mol.eq./g，3g)，接著加入3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[實(shí)施例A4](1.18g，5.0mmol)溶液和催化劑量的4-二甲基氨基吡啶?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。通過助濾劑過濾樹脂，利用二氯甲烷洗滌。真空蒸發(fā)濾液，使用Biotage Flash40M藥盒進(jìn)行色譜純化(利用二氯甲烷-甲醇洗脫)，得到5-氟-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮；1H NMR(CDCl3)δ2.12(4H，m)，3.32(4H，bs)，3.44(2H，t)，3.86(3H，s)，4.48(2H，t)，6.93-7.03(3H，m)，7.45(1H，dt)，7.60(1H，dd)，7.90(1H，dd)；m/z[AP+]458(M+H+，100％).
將部分該物質(zhì)(96mg，0.25mmol)加入到于DMF(2ml)的苯硫酚(55mg，0.5mmol)和氫化鈉(60％油懸浮液，16mg/0.4mmol)的攪拌混合物中。冷卻溶液，蒸發(fā)并將殘留物進(jìn)行反相色譜純化(乙腈-水-TFA)，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽，灰白色固體；1H NMR(CDCl3)δ1.85(4H，m)，2.74(4H，m)，3.02(2H，t)，3.85(3H，s)，4.22(2H，t)，6.89-6.97(3H，m)，7.44-7.60(7H，m)，7.76(1H，d).
實(shí)施例A85-[(4-氯苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮利用實(shí)施例A7的方法，只是使用4-氯代苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A95-[(3-甲氧基苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮利用實(shí)施例A7的方法，只是利用3-甲氧基苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A105-[(4-羥基苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮利用實(shí)施例A7的方法，只是利用4-羥基苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A11
5-[(4-氟苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮利用實(shí)施例A7的方法，只是利用4-氟苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A125-[(4-氨基苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮利用實(shí)施例A7的方法，只是利用4-氨基苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A132-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]硫代)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮利用實(shí)施例A7的方法，只是利用4-三氟甲硫基苯酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A145-[(4-甲氧基苯基)硫代]-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮利用實(shí)施例A7的方法，只是利用4-甲氧基苯硫酚[Aldrich]替代苯硫酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A155-(4-氯-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用4-氯苯酚(32mg，0.25mmol)和氫化鈉(60％油懸浮液，10mg，0.25mmol)處理于DMF(0.5ml)中的4-氟鄰苯二甲酸酸酐(42mg，0.25mmol)。將混合物加熱至140℃15分鐘，然后冷卻，加入二氯甲烷(5ml)，引入3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[實(shí)施例A4](59mg，0.25mmol)，加入聚合物結(jié)合的N-環(huán)己基碳化二亞胺(1.69mol.eq./g，0.5g)，加入聚合物結(jié)合的二乙基異丙胺樹脂[Argonaut Technologies](3.49mol.eq./g，0.2g)，混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過助濾劑過濾溶液，利用二氯甲烷洗滌，蒸發(fā)合并的有機(jī)相，反相色譜純化(乙腈-水-TFA)，得到標(biāo)題化合物，為其三氟乙酸鹽；1H NMR(CDCl3)δ2.1(2H，bs)，2.25(2H，bs)，3.05(2H，bs)，3.55 (2H，bs)，3.83(3H，s)，3.89(2H，bs)，4.55(2H，bs)6.97-7.19(5H，m)，7.39(1H，d)，7.47(1H，s)，7.70(2H，d)，7.93(1H，d)，12.7(1H，bs).
實(shí)施例A165-(4-氟苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮將5-硝基-2-苯基異吲哚-1，3-二酮(5.9g，22mmol)溶解在DMF(40ml)中，加入4-氟苯酚鈉(3.1g，23.1mmol)。在氬氣氣氛下，于100℃下攪拌所得混合物2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后注入到4％水合HCl中。濾去所生成的黃色沉淀，利用水洗滌并重結(jié)晶(DCM/TBME)，得到(4-氟苯氧基)-2-苯基異吲哚-1，3-二酮(2.4g，41％)；MS[APCI+]334(100％，M+H+)。
在140℃下加熱該鄰苯二甲酰亞胺(1.4g，4.2mmol)、乙二醇(20mL)和25％水合NaOH(4mL)16小時(shí)。將所得混合物注入到1M水合HCl中，得到桔黃色沉淀，利用0.1M水合HCl和水洗滌，然后干燥，得到4-(4-氟苯氧基)鄰苯二甲酸(收率65％)；m/z[APCI-]275(20％，M-H-)，231(100％)。
利用實(shí)施例A4的方法，只是利用4-(4-氟苯氧基)鄰苯二甲酸替代4-苯氧基鄰苯二甲酸，得到標(biāo)題化合物，由鹽酸醚溶液重結(jié)晶，得到白色固體。
同樣使用實(shí)施例A15的方法，只是利用4-氟苯酚替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A175-(4-三氟甲基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用4-三氟甲基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A185-(4-氟甲基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用4-氟-3-氯苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A195-(3-氟-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用3-氟苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A205-(3-氯-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用3-氯苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A215-(3-叔丁基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用3-叔丁基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A225-(3-甲氧基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用3-甲氧基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A235-(3-甲基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用3-甲基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A245-(4-甲基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用4-甲基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A255-(4-氰基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用4-氰基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A265-(2-氰基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用2-氰基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A272-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-[2-(甲硫基)苯氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用2-(甲硫基)苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A285-(2-溴-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用2-溴-苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A295-(2-氯-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用2-氯-苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A305-(2-氟-苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用2-氟-苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A315-(2-乙基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用2-乙基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A325-(2，5-二氟苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用2，5-二氟苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A335-(2-三氟甲基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用2-三氟甲基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A345-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用2，4-二氟苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A355-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用4-氟-2-甲氧基苯酚[Aldrich]替代4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A365-(2-甲氧基苯氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A15的方法，只是利用2-甲氧基苯酚[Aldrich]替代4-氟苯酚，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例A375-(環(huán)己-2-烯基氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A39的方法，只是利用外消旋2-環(huán)己烯醇[Aldrich]替代3-甲基-2-丁烯醇，得到第-4-(環(huán)己-2-烯基氧基)鄰苯二甲酸二甲酯；1H NMR(CDCl3)δ1.60-2.20(m，6H)，3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.85-4.90(m，1H)，5.81-5.85(m，1H)，5.98-6.02(m，1H)，6.99(d，J 8.8，1H)，7.07(s，1H)，7.79(d，J 8.8，1H).
根據(jù)與相同實(shí)施例中4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)鄰苯二甲酸二甲酯的相同方法進(jìn)行，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽，外消旋物。
實(shí)施例A382-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-(戊-2-烯基氧基)異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A39的方法，只是利用2.7∶1 Z和E-戊-2-烯醇混合物[Aldrich]替代3-甲基-2-丁烯醇，得到標(biāo)題化合物，為2.7∶1Z和E異構(gòu)體混合物，為其鹽酸鹽。
實(shí)施例A392-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-(3-甲基丁-2-烯基氧基)異吲哚-1，3-二酮利用3-甲基-2-丁烯醇[Aldrich]替代Angew.Chem.，1992，104，198-200中描述的制備4-烯丙氧基鄰苯二甲酸二甲酯的方法中的烯丙醇，得到4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)鄰苯二甲酸二甲酯；1HNMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)1.80(s，3H)，3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，4.56(d，J6.7，2H)，5.44-5.48(m，1H)，6.98(d，J 8.6，1H)，7.07(s，1H)，7.79(d，J 8.6，1H).
通過Angew.Chem.，1992，104，198-200描述的由4-烯丙氧基鄰苯二甲酸二甲酯制備4-烯丙氧基鄰苯二甲酸的相同方法處理該物質(zhì)，得到4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)鄰苯二甲酸；1H NMR(CD3OD)δ1.76(s，3H)，1.79(s，3H)，4.62(d，J 6.8，2H)，5.44-5.47(m，1H)，7.05(d，J8.8，1H)，7.09(s，1H)，7.81(d，J8.8，1H).
在氬氣氣氛下，于室溫下，在50∶50 DMF與二氯甲烷(1.5ml)混合物中攪拌該酸(67mg，0.27mmol)、3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[實(shí)施例A4](67mg，0.28mmol)和N-環(huán)己基碳化二亞胺樹脂(1.69mol.eq./g，0.46g，0.78mmol)的混合物16小時(shí)。通過助濾劑過濾該混合物，利用二氯甲烷洗滌樹脂數(shù)次。蒸發(fā)濾液，將粗殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化，利用于二氯甲烷中的甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物；
1H NMR(CDCl3)δ1.78(s，3H)，1.82-1.87(m，7H)，2.62-2.80(m，4H)，3.01(t，J6.0，2H)，3.86(s，3H)，4.22(t，J6.4，2H)，4.66(d，J6.8，2H)，5.47-5.51(m，1H)，6.92-7.01(m，3H)，7.21(d，J 8.4，1H)，7.40(s，1H)，7.82(d，J8.4，1H)，通過鹽酸醚溶液(1M)處理，將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。
實(shí)施例A402-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-(2-甲基烯丙氧基)異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A39的方法，只是利用2-甲基-丙烯醇[Aldrich]替代3-甲基-2-丁烯醇，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽。
實(shí)施例A415-(環(huán)庚-2-烯基氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A39的方法，只是利用外消旋2-環(huán)戊烯醇[Wiley]替代3-甲基-2-丁烯醇，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽，外消旋物。
實(shí)施例A425-環(huán)己基氧基-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮在室溫下，在氫氣氣氛中，利用10％濕Pd/C(大約200mg)氫化4-(環(huán)己-2-烯基氧基)鄰苯二甲酸二甲酯[實(shí)施例A37](67mg，0.23mmol)24小時(shí)。過濾除去催化劑，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留的物質(zhì)進(jìn)行快速硅膠色譜純化，利用于DCM中的0～20％MeOH洗脫，得到4-環(huán)己基氧基鄰苯二甲酸二甲酯，為油狀物。m/z(APCI+)293(15％，[M+H]+)，179(100)，261(65)。
根據(jù)實(shí)施例A39的步驟，將該物質(zhì)用于替代4-(3-甲基丁-2-烯基氧基)鄰苯二甲酸二甲酯，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.30-2.03(m，14H)，2.68-2.80(m，4H)，3.01(t，2H)，3.86(s，3H)，4.22(t，2H)，4.40-4.46(m，1H)，6.92-7.00(m，3H)，7.19(d，1H)，7.38(s，1H)，7.81(d，1H)；m/z(APCI-)463 (20％，[M-H]+)，381(100％).
實(shí)施例A435-(環(huán)戊基氧基)-2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]異吲哚-1，3-二酮利用實(shí)施例A42的方法，只是利用外消旋4-(環(huán)庚-2-烯基氧基)鄰苯二甲酸二甲酯[實(shí)施例A41]替代4-(環(huán)己-2-烯基氧基)鄰苯二甲酸二甲酯，得到標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽，外消旋物。
實(shí)施例B1，B22-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-5-苯基-2，3-二氫異吲哚-1-酮2-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-6-苯基-2，3-二氫異吲哚-1-酮將5-溴-2-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]異吲哚-1，3-二酮[實(shí)施例A1](66mg，0.14mmol)溶解在THF(ml)中，利用硼氫化鈉(5.2mg，0.14mmol)處理。攪拌2小時(shí)后，利用異丙醇處理混合物，再攪拌1小時(shí)，然后利用乙酸(2滴)處理，在室溫下攪拌16小時(shí)。除去溶劑，將殘留物進(jìn)行快速色譜純化，得到大約1∶12-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-3-羥基-2，3-二氫異吲哚-1-酮的5-和6-溴取代異構(gòu)體混合物(37mg)。將該物質(zhì)溶解在二氯甲烷(2ml)中，利用三乙基硅烷(1ml)和三氟乙酸(0.5ml)處理。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)，真空除去溶劑，將殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脫)，得到2-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮的大約1∶15-和6-溴取代異構(gòu)體(33mg)。利用碳酸鈉水溶液(2M，1ml)、乙醇(1ml)、苯基硼酸(9mg，0.07mmol)和四(三苯基膦)鈀
(10mg)處理該物質(zhì)的苯(5ml)溶液，灰流加熱該混合物16小時(shí)。潷析粗濃度較小的相，通過助濾劑過濾(利用二氯甲烷洗滌)，蒸發(fā)濾液并進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫)和反相制備性色譜純化(水合MeCN，TFA)，得到標(biāo)題化合物，為大約1∶1異構(gòu)體混合物，為其TFA鹽；
1H NMR(CDCl3)δ1.5(bd，12H)，3.47(d，2H)，3.82(m，2H)，3.93(s.3H)，4.5(t，2H)，4.88，4.89(2s，2H)，6.94-7.05(2H，m)，7.25-7.75(7H，m)，7.84(0.5H)，dd)，7.96(0.5H，dd)，8.08-8.17(1H，m)，12.5(1H，bs)(m/z AP+)459.
實(shí)施例B32-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基-2，3-二氫異吲哚-1-酮利用實(shí)施例B1/B2所述的方法，只是利用2-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮[實(shí)施例A4]替代5-溴-2-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]異吲哚-1，3-二酮，得到標(biāo)題化合物，替代5/6-溴-2-[4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-2，3-二氫異吲哚-1-酮，為單個(gè)異構(gòu)體，TFA鹽；1H NMR(CDCl3)δ2.1(bd，4H)，3.1(2H，bm)，3.5(2H，bs)，3.89(s，3H)，3.9(bs，2H)，4.43(2H，bs)，4.7(s，2H)，6.90-7.44(m，9H)，7.93(d，1H)，7.94(d，1H)，12.5(bs1H).
實(shí)施例C13-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯氧基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮利用草酰氯(2ml)和1滴DMF處理2，4-二硝基苯甲酸[Aldrich](1.06g，5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。劇烈排出存在的氣體，1小時(shí)后停止。蒸發(fā)溶液，得到黃色酰氯。向裝有氫化鈉(480mg，60％油懸浮液，12mmol)的第二燒瓶中引入苯酚(1.5g，15.5mmol)的DMF(20ml)溶液。當(dāng)所有的氫化物溶解時(shí)，在5分鐘內(nèi)通過滴加酰氯處理該溶液。將溶液加熱至60℃12小時(shí)，冷卻，真空蒸發(fā)除去溶劑，利用40％氫氧化鈉(50ml)和乙醇(50ml)溶液處理殘留物。混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后利用2M水合HCl酸化至pH2，提取至乙酸乙酯(3×100ml)。利用飽和鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到黃色固體。將其進(jìn)行快速色譜純化(乙酸乙酯-己烷)，得到2-硝基-4-苯氧基苯甲酸(894mg，69％)；
1H NMR(CDCl3)δ4.8(1H，bs)，7.10(1H，dd)，7.16(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.26-7.31(2H，m)，7.46(2H，dd)，7.94，(1H，d).
將該酸(445mg，1.72mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，利用草酰氯(2ml)和1滴DMF處理。劇烈排出存在的氣體，1小后停止。蒸發(fā)溶劑得到黃色酰氯。將其溶解在二氯甲烷(10ml)中，利用3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[實(shí)施例A4]和二乙基異丙胺聚苯乙烯樹脂粒(3.49mol.eq./g，0.6g)處理。將該混合物振蕩12小時(shí)，然后過濾，蒸發(fā)，并進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用氨水-甲醇-二氯甲烷洗脫)，得到N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-硝基-4-苯氧基苯甲酰胺，為黃色泡沫狀物(600mg，73％)；1H NMR(CDCl3)δ1.81(4H，m)，2.64(4H，m)，2.94(2H，t)，3.84(3H，s)，4.14(2H，t)，6.84(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.08(2H，d)，7.22-7.47(5H，m)，7.56-7.60(2H，m)，7.80(1H，bs)；m/z[AP+]478(M+H+，100％).
將該胺(400mg，0.83mmol)溶解在乙醇(40ml)中，利用10％鈀/碳(250mg)處理，然后在大氣壓下氫化18小時(shí)。過濾混合物并真空除去溶劑，得到2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺，為膏狀固體(380mg，100％)；1H NMR(CDCl3)δ1.99(4H，bs)，3.14(4H，bs)，3.24(2H，t)，3.82(3H，s)，4.30(2H，t)，5.58(2H，bs)，6.22(1H，d)，6.30(1H，dd)，6.81(1H，d)，6.98(1H，dd)，7.04(2H，d)，7.15(1H，t)，7.34-7.42(3H，m)，7.57(1H，d)，8.21(1H，bs)；m/z[AP+]459(M+H+，100％).
將該胺(58mg，0.13mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，利用三氟乙酸(200μl)酸化，然后利用亞硝酸丁酯[Aldrich](0.1ml)處理，立即出現(xiàn)棕色，1分鐘后，利用1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十-烷-7-烯(DBU)[Aldrich](0.5ml)處理，顏色立即褪去。除去溶劑，將殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫)，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.83(4H，m)，2.69(4H，m)，3.01(2H，t)，3.90(3H，m)，4.24(2H，t)，7.03(1H，d)，7.14-7.18(4H，m)，7.30(1H，t)，7.50-7.54(4H，m)，8.39(1H，d)
該產(chǎn)物由HCl醚溶液重結(jié)晶，得到淺黃色固體，為鹽酸鹽。
實(shí)施例C23-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯氧基-3H-喹唑啉-4-酮將2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺[實(shí)施例C1](50mg，0.11mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(5ml)中，利用原甲酸三乙酯[Aldrich](2ml)處理，然后回流加熱12小時(shí)。冷卻混合物，引入DBU(0.1ml)。蒸發(fā)溶劑，殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用氨水-甲醇-二氯甲烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.86(4H，m)，2.69(4H，m)，3.02(2H，t)，3.88(3H，t)，4.24(2H，t)，6.89-6.93(2H，m)，7.01(1H，d)，7.12-7.26(5H，m)，7.43(2H，t)，8.07(1H，s)，8.31(1H，dd)3.
該產(chǎn)物由HCl醚溶液重結(jié)晶，得到白色固體，為鹽酸鹽。
實(shí)施例C33-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮將2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺[實(shí)施例C1](62mg，0.14mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，利用羰基二咪唑(50mg，0.31mmol)和DBU(0.1ml)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后除去溶劑，殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用氨水-甲醇-二氯甲烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.79(4H，m)，2.64(4H，m)，2.97(2H，t)，3.82(3H，s)，4.20(2H，t)，6.46(1H，d)，6.76-6.83(3H，m)，6.98(1H，d)，7.09(2H，d)，7.23-7.27(1H，m)，7.40-7.44(2H，m)，8.08(1H，d)，8.8(1H，bs)；該產(chǎn)物由HCl醚溶液重結(jié)晶，得到白色固體，為鹽酸鹽。
實(shí)施例C4
3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-甲基-7-苯氧基-3H-喹唑啉-4-酮將2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺[實(shí)施例C1](50mg，0.11mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(5ml)中，利用原乙酸三乙酯[Aldrich](2ml)處理，然后加熱至100℃12小時(shí)。冷卻混合物，引入DBU(0.1ml)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用氨水-甲醇-二氯甲烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體；1H NMR(CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.23(3H，s)，2.67(4H，m)，3.00(2H，t)，3.86(3H，s)，4.22(2H，t)，6.72(1H，d)，6.77(1H，dd)，7.00-7.04(2H，m)，7.12-7.22(3H，m)，7.26(1H，t)，7.42(2H，t)，8.22(1H，d).
實(shí)施例C53-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮3-硝基聯(lián)苯(3.0g，15mmol)溶解在DMF(7.5ml)和元水氯仿(16.5mmol)中。將該混合物滴加到預(yù)先冷卻的叔丁醇鉀(7.2mg，60mmol)的DMF(20ml)和THF(25ml)攪拌混合物中，加料速度保證溫度維持在-69℃至-73℃。加料完成后再攪拌混合物1分鐘，然后在甲醇(5ml)中利用乙酸(1.5ml)處理，允許溫?zé)嶂潦覝?。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)處理混合物，利用二氯甲烷(3×50ml)萃取，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)，然后將殘留物進(jìn)行快速色譜純化(乙醚-己烷)。由此得到黃色物質(zhì)，該物質(zhì)由30至50％二氯甲基取代3-硝基聯(lián)苯和起始原料組成。將該混合物溶解在乙腈(10ml)中，利用三氟甲烷磺酸銀(15mmol，3.84g)的水(5ml)溶液處理。在黑暗狀態(tài)下回流加熱混合物16小時(shí)，然后冷卻，真空濃縮混合物，過濾并利用乙醚(3×50ml)萃取濾液。蒸發(fā)合并的有機(jī)相并進(jìn)行快速色譜純化，得到3-硝基聯(lián)苯-4-羧甲醛；1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.58(3H，m)，7.29(3H，s)，7.51-7.58(3H，m)，7.69(2H，dd)，8.03，8.08(2H，2xd)，8.34(1H，d)，10.49(1H，s).
將該醛(454mg，2.0mmol)溶解在乙酸(10ml)中，利用過硼酸鈉四水合物(385mg，2.5mmol)處理，將混合物加熱至50℃18小時(shí)，然后冷卻，濃縮至糊狀，利用水(2×50ml)洗滌。在干燥器中干燥殘留物，得到3-硝基聯(lián)苯-4-羧酸，為白色固體(420mg，87％)；1H NMR(CDCl3)δ5.5(1H，bs)，7.48-7.56(4H，m)，7.30(1H，bs)，7.50-7.77(3H，m).
將該酸(417g，1.72mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，利用草酰氯(2ml)和1滴DMF處理。劇烈排出存在的氣體，1小時(shí)后停止。蒸發(fā)溶液，得到黃色酰氯。將其溶解在二氯甲烷(10ml)中，利用3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[實(shí)施例C1](472mg，2mmol)和二乙基異丙胺聚苯乙烯樹脂粒(1.0g，3.6mmol equiv)處理。將混合物振蕩12小時(shí)，然后過濾，蒸發(fā)并利用快速硅膠色譜純化(利用氨水-甲醇-二氯甲烷洗脫)，得到N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-硝基-4-苯基苯甲酰胺(563mg，71％)，為黃色泡沫狀物；1H NMR(CDCl3)δ1.78(4H，bs)，2.61(4H，bs)，2.91(2H，t)，3.79(3H，s)，4.10(2H，t)，6.80(1H，d)，6.98(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.42-7.50(3H，m)，7.57(2H，d)，7.66(1H，d)，7.83(1H，dd)，8.20(2H，dd).m/z[AP+]462(M+H+，100％).
將該胺(560mg，1.3mmol)溶解在乙醇(20ml)中，利用10％鈀/碳(100mg)處理，然后在大氣壓下氫化混合物6小時(shí)。過濾混合物，真空除去溶劑，得到2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯基苯甲酰胺(518mg，99％)，為膏狀固體；1H NMR(CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.68(4H，m)，2.96(2H，t)3.86(3H，s)，4.16(2H，t)，5.6(2H，bs)，6.86-6.97(4H，m)，7.35-7.58(7H，m)，7.89(1H，bs).m/z[AP+]431(M+H+100％).
根據(jù)實(shí)施例C1處理2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺的方法處理該胺，得到標(biāo)題化合物；
1H NMR(CDCl3)δ1.86(4H，m)，2.73(4H，m)，3.05(2H，t)，3.91(3H，t)，4.29(2H，t)，7.06(1H，d)，7.18-7.24(2H，m)，7.47-7.57(3H，m)，7.76(2H，d)，8.06(1H，d)，8.42(1H，d)，8.49(1H，d).
將其由Et2O/HCl重結(jié)晶，得到淺黃色固體。
實(shí)施例C63-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯基-3H-喹唑啉-4-酮根據(jù)實(shí)施例C2中2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺的方法，使用2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯基苯甲酰胺[實(shí)施例C5]，得到標(biāo)題化合物，為膏狀固體；1H NMR(CDCl3)δ1.83(4H，m)，2.69(4H，m)，3.01(2H，t)，3.90(3H，t)，4.24(2H，t)，6.92-6.96(2H，m)，7.03(1H，d)，7.43-7.53(3H，m)，7.72(2H，d)，7.79(1H，dd)，7.98(1H，d)，8.15(1H，s)，8.42(1H，d).
實(shí)施例C73-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-7-苯基-1H-喹唑啉-2，4-二酮根據(jù)實(shí)施例C3中2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺的方法，使用2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯基苯甲酰胺[實(shí)施例C5]，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.67(4H，m)，2.99(2H，t)，3.83(3H，s)，4.21(2H，t)，6.81(1H，d)，6.85(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.23(1H，d)，7.45-7.52(4H，m)，7.62(2H，d)，7.66(1H，s)，8.21(1H，d)；將其由Et2O/HCl重結(jié)晶，得到膏狀固體。
實(shí)施例C83-3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-甲基-7-苯氧基-3H-喹唑啉-4-酮根據(jù)實(shí)施例C4中2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺的方法，使用2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯基苯甲酰胺[實(shí)施例C5]，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)；δ1.85(4H，m)，2.31(3H，s)，2.69(4H，m)，3.02(2H，t)，3.87(3H，t)，4.24(2H，t)，6.76(1H，d)，6.83(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.41-7.52(3H，m)，7.70-7.91(3H，m)，7.91(1H，d)，8.32(1H，d).
實(shí)施例C97-烯丙氧基-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3H-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽將4-烯丙氧基-2-硝基苯甲酸烯丙酯[J.Org.Chem.1987，52(18)，4086](0.21g，0.8mmol)溶解在乙醇(5ml)中，加入40％氫氧化鈉(5ml)。攪拌混合物16小時(shí)，然后利用2M鹽酸酸化至pH2。利用乙酸乙酯(3×25ml)萃取混合物，利用鹽水(75ml)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgSO4)并濃縮，得到4-烯丙氧基-2-硝基苯甲酸(0.16g)，為棕色固體；1H-NMR(DMSO)δ4.72-4.74(m，2H)，5.29-5.45(dd，2H)，5.99-6.07(m，1H)，7.28-7.31(dd，1H)，7.49-7.50(d，1H)，7.82-7.87(d，1H)13.45(bs，1H).
將該酸(0.16g，0.72mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，加入草酰氯(0.2ml)，接著加入1滴DMF?；旌衔镌跉鍤庀聰嚢?小時(shí)，濃縮得到4-烯丙氧基-2-硝基苯甲酰氯(0.173g)，為桔黃色固體。將其溶解在二氯甲烷(5ml)中，滴加至攪拌的3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[實(shí)施例C1](154mg，0.66mmol)和三乙胺(72.8mg，0.72mmol)的5ml二氯甲烷溶液中。攪拌混合物90分鐘，然后利用飽和碳酸氫鈉(25ml)和鹽水(25ml)洗滌溶液。干燥(MgSO4)殘留物，濃縮得到4-烯丙氧基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-硝基苯甲酰胺(191.5mg)，為棕色固體；
1H-NMR(CDCl3)δ1.93(bs，4H)，3.04(bm，4H)，2.80-2.81(bm，2H)，3.74(8，3H)，4.21(bm，2H)，4.61-4.63(bd，2H)，530-5.47(dd，2H)，5.98-6.08(m，1H)，6.75-6.77(d，1H)，6.96-6.99(dm，1H)，7.14-7.17(dm，1H)，7.49-7.50(d，2H)，7.57-7.59(d，1H)，8.59(s，1H).
將該物質(zhì)(191.5mg，0.43mmol)的甲醇溶液滴加到鐵粉(72.6mg，1.3mmol)和氯化銨(115.8mg，2.17mmol)的水(5ml)懸浮液中。將混合物加熱至80℃90分鐘，然后通過硅藻土過濾。利用二氯甲烷(10ml)和水(10ml)洗滌濾餅。分離有機(jī)相，利用飽和碳酸氫鈉酸化水層。利用二氯甲烷(3×10ml)萃取水層，利用鹽水(10ml)洗滌合并的水層，然后干燥(MgSO4)并濃縮得到4-烯丙氧基-2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]苯甲酰胺，為黃色膠狀物；1H-NMR(DMSO)δ1.76-1.82(bm，4H)，2.62-2.64(bm，4H)，2.92-2.85(t，2H)，3.85(s，3H)，4.12-4.16(t，2H)，4.51-4.53(m，2H)，5.28-5.42(m，2H)，5.63(bs，2H)，5.99-6.06(m，1H)，6.18-6.19(d，1H)，6.26-6.29(dd，1H)，6.85-6.91(m，3H)，7.29-7.38(d，1H)，7.62(s，1H).
根據(jù)實(shí)施例C2中2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-4-苯氧基苯甲酰胺[實(shí)施例C1]的方法處理該物質(zhì)，得到7-烯丙氧基-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3H-喹唑啉-4-酮，由乙醚-HCl結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(21.5mg)；1H-NMR(CDCl3)δ2.11-2.25(bd，4H)，3.06(bs，2H)，3.54-3.57(bd，2H)，3.88(bs，5H)，4.62(bs，2H)，4.69-4.72(dm，2H)，5.35-5.53(dd，2H)，6.03-6.10(m，1H)，6.96(bs，2H)，7.07-7.10(d，1H)，7.17-7.21(dd，1H)，7.31-7.32(d，1H)，8.23-8.27(d，1H)，8.36(s，1H)，12.85(bs，1H).
實(shí)施例D13-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯氧基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮將5-氯-2-硝基苯甲酸[Aldrich](600mg，3mmol)懸浮在二氯甲烷(5ml)中，利用草酰氯(2ml)和DMF(1滴)處理。在攪拌時(shí)，立即出現(xiàn)泡騰，1小時(shí)后停止。真空除去溶劑，將殘留物溶解在二氯甲烷(10ml)中，利用DIEA樹脂(3.1mmol/g，1.95g)和3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺(650mg，3mmol)順序地處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6小時(shí)，然后過濾，蒸發(fā)，將殘留物進(jìn)行快速色譜純化(甲醇-二氯甲烷-氨水)，得到5-氯-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-硝基苯甲酰胺，為黃色泡沫狀物；1H NMR(CDCl3)δ1.86(4H，m)，2.68(4H，m)，2.98(2H，t)，3.87(3H，s)，4.16(2H，t)，6.87(1H，d)，6.94(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.56-7.64(3H，m)，8.09(1H，d)；m/z[AP+]420(100％，(M+H+)，422.
利用苯酚(94mg，1mmol)和氫化鈉(60％油懸浮液，36mg，0.9mmol)處理該物質(zhì)(210mg，0.5mmol)的DMF(2ml)溶液，然后將混合物加熱至60℃48小時(shí)。冷卻溶液，蒸發(fā)，將殘留物懸浮在二氯甲烷中并過濾。蒸發(fā)濾液，進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脫)，得到N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-硝基-5-苯氧基苯甲酰胺(200mg，84％)，為黃色蠟狀物；1H NMR(CDCl3)δ1.80(4H，m)，2.62(4H，m)，2.92(2H，t)，3.82(3H，s)，4.12(2H，t)，6.83(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.03-7.11(4H，m)，7.26-7.41(2H，m)，7.43(2H，m)，7.77(1H，m)，8.11(1H，d)m/z[AP+]420(100％M+H+).
利用10％鈀/碳(50％濕潤(rùn)，100mg)處理該胺(100mg，0.24mmol)的乙醇(10ml)溶液，在室溫下氫化12小時(shí)。過濾混合物，真空除去溶劑，得到2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基苯甲酰胺，為白色蠟狀固體，部分產(chǎn)物由Et2O/HCl結(jié)晶得到鹽酸鹽。
1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.11(6H，bm)，2.97(2H，bs)，3.39(2H，bs)，3.77(3H，s)，4.38(2H，bs)，5.5(2H，bs)，6.66(1H，d)，6.78-6.98(6H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.36(1H，s)，8.06(1H，brs)，12.5(1H，brs)m/z[AP+]448(100％，M+H+].
利用5滴FTA酸化該胺游離堿(58mg，0.13mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，然后利用亞硝酸丁酯(100μl)處理，立即出現(xiàn)深桔黃色。1分鐘后，滴加DBU，直止呈堿性。真空除去溶劑，將殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脫)，得到標(biāo)題化合物，利用1M HCl醚溶液處理，結(jié)晶得到淺黃色鹽酸鹽；1H NMR(CDCl3)δ2.11，2.25(4H，2xm)，3.07(2H，m)，3.53(2H，m)，3.88(3H，s)，3.92(2H，m)，4.61(2H，t)，7.08(1H，d)，7.12(2H，d)，7.16-7.27(2H，m)，7.45(2H，t)，7.64(1H，dd)，7.76(1H，d)，8.20(1H，d)，12.9(1H，bs).
實(shí)施例D23-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯氧基-3H-喹唑啉-4-酮利用原甲酸三乙酯(2ml)處理2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基苯甲酰胺[實(shí)施例D1](25mg，0.055mmol)的1，2-二氯乙烷(1ml)溶液，混合物加熱至80℃16小時(shí)。冷卻混合物，加入1滴DBU，蒸發(fā)混合物。將殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(甲醇-二氯甲烷-氨水)，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.83(4H，m)，2.67(4H，m)，2.99(2H，t)，3.88(3H，s)，4.22(2H，t)，6.89-6.92(2H，m)，7.01 (1H，d)，7.08(2H，d)，7.17(1H，t)，7.38(2H，t)，7.53(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.84(1H，d)，8.05(1H，s)；利用1M HCl醚溶液處理，結(jié)晶得到淺黃色鹽酸鹽。
實(shí)施例D33-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯氧基-1H-喹唑啉-2，4-二酮利用羰基二咪唑(16mg，0.1mmol)和DBU(1滴)處理2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基苯甲酰胺[實(shí)施例D1](25mg，0.055mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后蒸發(fā)，將殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脫)，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.84(4H，m)，2.0(1H，brs)，2.74(4H，m)，3.03(2H，t)，3.82(3H，s)，4.23(2H，t)，6.77-6.84(2H，m)，6.98-7.03(4H，m)，7.12(1H，t)，7.31-7.36(3H，m)，7.71(1H，d)；利用1M HCl醚溶液處理，結(jié)晶得到白色鹽酸鹽。
實(shí)施例D43-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-甲基-6-苯氧基-3H-喹唑啉-4-酮利用原乙酸三乙酯(2ml)處理2-氨基-N-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基苯甲酰胺[實(shí)施例D1](25mg，0.055mmol)的1，2-二氯乙烷(1ml)溶液，將混合物加熱至80℃2小時(shí)。冷卻混合物，加入1滴DBU，蒸發(fā)混合物。將殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(甲醇-二氯甲烷-氨水)，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ1.83(4H，m)，2.27(3H，s)，2.69(4H，m)，3.01(2H，t)，3.86(3H，s)，4.23(2H，t)，6.72(1H，d)，6.77(1H，dd)，7.00-7.06(3H，m)，7.14(1H，t)，7.36(2H，dd)，7.48(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.77(1H，d)；利用1M HCl醚溶液處理，結(jié)晶得到白色鹽酸鹽。
實(shí)施例D56-(4-氯-苯基)-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-3H-喹唑啉-4-酮將4′-氯-4-硝基聯(lián)苯[J.Amer.Chem.Soc；68；1946；404](2.74g，11.7mmol)溶解在DMF(20ml)和THF(6ml)中，然后加入叔丁醇鉀(5.26g，47mmol)。將攪拌混合物冷卻至-73℃，然后慢慢加入氯仿的THF(6ml)溶液，維持該溫度。再過1分鐘后，利用乙酸(5ml)使反應(yīng)驟冷。將混合物注入到水(200ml)中，利用二氯甲烷萃取。粗產(chǎn)物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用二氯甲烷-己烷洗脫)，得到4′-氯-3-(1，1-二氯甲基)-4-硝基聯(lián)苯(收率63％)；1H NMR(CDCl3)δ8.33(s)1H；8.10(d)1H；7.7(d)1H；7.68(s)1H；7.55(d)2H；7.50(d)2H.
將4′-氯-3-(1，1-二氯甲基)-4-硝基聯(lián)苯(0.4g，1.26mmol)溶解在于甲醇中的甲醇鈉(15mL，0.5M)中。在氬氣下回流混合物12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，利用1，4-二噁烷(15ml)和水(1ml)稀釋殘留物，然后加入幾滴濃HCl。在100℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用于石油醚中的二氯甲烷洗脫)，得到4′-氯-4-硝基聯(lián)苯-3-羧甲醛(0.32g，1.26mmol)；m/z(APCI-)260(40％，[M-H]-)，231(100％)。
將該醛(0.32g，1.26mmol)溶解在乙酸(5mL)中，加入過硼酸鈉(0.23g，1.5mmol)。所得混合物在50℃下攪拌16小時(shí)。冷卻混合物，蒸發(fā)溶劑，加入乙酸乙酯，利用水洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到4′-氯-4-硝基聯(lián)苯-3-羧酸(0.14g，41％)；m/z[APCI-]276(100％，[M-H-]，247(60％)。
將該酸(0.14g，0.5mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入草酰氯(87μl，1mmol)。在氬氣氣氛下于室溫下攪拌混合物60分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘留物加入到3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[實(shí)施例A4](0.10g，0.44mmol)和三乙胺(70μl，0.5mrnol)的二氯甲烷(4ml)中。在氬氣氣氛下于室溫下攪拌混合物90分鐘，利用飽和NaHCO3水溶液(5ml)和鹽水(5ml)洗滌。在MgSO4上干燥有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，將殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脫)，得到4′-氯-4-硝基聯(lián)苯-3-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]酰胺(收率54％)；m/z[APCI+]496(100％，M+H+)。
在水(2ml)中混合鐵粉(45mg，0.81mmol)和氯化銨(72mg，1.35mmol)，加入溶解在MeOH(2ml)中的4′-氯-4-硝基聯(lián)苯-3-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]酰胺(0.13g，0.27mmol)?；旌衔镌?0℃下加熱90分鐘并趁熱過濾。向冷卻的濾液中加入二氯甲烷(30ml)。利用水(10ml)、飽和NaHCO3水溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌有機(jī)層，然后干燥，蒸發(fā)溶劑，得到黃色膠狀物。將其溶解在1，2-二氯乙烷(10ml)和原甲酸三乙酯(4ml)中。在氬氣下回流混合物16小時(shí)，然后冷卻，加入DBU(0.2ml)，在室溫下攪拌混合物10分鐘。蒸發(fā)溶劑，將殘留物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用甲醇-二氯甲烷-氨水洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為桔黃色膠狀物；1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.86(m，4H)，2.65-2.78(m，4H)，2.99(t，2H)，3.89(s，3H)，4.22(t，2H)，6.92-6.95(m，2H)，7.03(d，1H)，7.45(d，2H)，7.63(d，2H)，7.83(d，1H)，8.00(d，1H)，8.13(s，1H)，8.54(s，1H)；利用HCl醚溶液處理，將其轉(zhuǎn)化層鹽酸鹽。
實(shí)施例E13-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-基乙氧基)苯基]-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]三嗪-4-酮在二甲苯(5ml)中回流6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d][1，2，3]-三嗪酮(Indian Journal of Chemistry，9，1971，1209)(100mg，0.44mmol)和3-甲氧基-(4-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺(103mg，0.44mmol)[實(shí)施例A4]16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在失活天然氧化鋁上進(jìn)行色譜純化(利用乙酸乙酯-甲醇洗脫)，得到2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]酰胺(收率38％)；1H NMR(CDCl3)δ10.7(bs，1H)，9.4(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，2H)，7.51(d，1H)，7.48(d，2H)，7.39(t，2H)，7.3(dd，1H)，7.18(t，1H)，7.01(d，1H)，4.29(t，2H)，3.80(s，3H)，3.51(m，4H)，1.98(m，4H)；m/z[ES+]，438，[ES-]436.
在室溫下，利用于二氯甲烷(5ml)中的亞硝酸丁酯(1ml)處理該物質(zhì)(50mg，0.114mmol)。將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫)，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.75(d，2H)，7.49(m，3H)，7.18(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.26(t，2H)，3.91(s，3H)，3.01(t，2H)，3.67(m，4H)，1.82 4H.
實(shí)施例E23-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-基乙氧基)苯基]-6-苯基-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮在95℃下，將2-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]酰胺[實(shí)施例E1](28mg，0.064mmol)在原甲酸三乙酯(5ml)中攪拌24小時(shí)。冷卻混合物，加入4滴DBU，除去揮發(fā)性物質(zhì)。將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜純化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫)，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.73(s，1H)7.68(d，2H)7.42(t，3H)，7.35(t，1H)，7.01(d，1H)，6.92(s，1H)4.23(t，2H)，3.92(s，3H)，3.00(t，2H)，2.68(m，4H)，1.84(m，4H).
實(shí)施例F13-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮在室溫下，在攪拌條件下，利用阮內(nèi)鎳[W10，50mg]處理3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-(甲硫基)-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮[實(shí)施例F2](80mg，0.16mmol)的乙醇(10ml)溶液1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物進(jìn)行反相制備性色譜純化(利用乙腈-水-TFA洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽；1H NMR(CDCl3)δ8.25(bs，1H)，7.76(d，2H)，7.61(m，2H)，7.50(m，3H)，7.05(d，1H)，6.98(d，1H)，6.94(dd，1H)，4.46(t，2H)，4.00(m，2H)，3.89(s，3H)，3.64(t，2H)，3.12(m，2H)2.18(m，4H)448實(shí)施例F23-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-2-(甲硫基)-6-苯基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮將5-苯基3-氨基噻吩羧酸甲酯[Lancaster](2g，8.54mmol)和2，2′-二吡啶基硫代硫酸鹽[Aldrich](2g，8.54mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后引入3-甲氧基(4-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺[實(shí)施例A4]的二氯甲烷(20ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后除去溶劑，將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜純化(利用甲醇-二氯甲烷洗脫)，得到3-{3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]硫脲基}-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(收率52％)；1H NMR(CDCl3)；δ10.60(s，1H)，9.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.65(d，2H)，7.40(m，3H)，6.97(d，1H)，6.88 (m，2H)，4.20(t，2H)，3.89(s，3H)，3.73(s，3H)，2.98(t，2H)，2.66(m，4H)，1.83(m，4H).m/z 512(ES+)510(ES-).
將該酯(300mg，0.56mmol)和碳酸鉀(162mg，1.17mmol)懸浮在無水DMF(5ml)中，利用甲基碘(83mg，0.59mmol)的DMF(1ml)溶液處理。加料完成后，蒸發(fā)混合物。將殘留物進(jìn)行硅膠色譜純化(利用二氯甲烷-甲醇洗脫)，得到標(biāo)題化合物(收率50％)；1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.45(m，4H)，7.05(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.81(d，1H)，4.52(m，1H)，4.41(m，1H)，3.87(s，3H)，3.37(m，2H)，3.21(m，4H)，3.52(s，3H)，2.08(m，4H).
實(shí)施例F33-[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基乙氧基)苯基-6-苯基-2-硫代-2，3 二氫-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮在甲苯(10ml)中回流3-{3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]硫脲基}-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯[實(shí)施例F2](100mg，0.2mmol)16小時(shí)。通過過濾從冷卻溶液中收集產(chǎn)物(收率42％)；1H NMR(CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.50(m，4H)，7.03(d，1H)，6.90(d，1H)，6.75(dd，1H)，4.14(t，2H)，3.73(s，3H)，2.98(t，2H)，2.70(m，4H)，1.76(m，4H)；m/z[ES+]480；(ES-)478.
實(shí)施例G12-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮將6-硝基-2，3-二氫-1-茚酮[J.Med.Chem.，19，1976，472-475](900mg，5.0mmol)懸浮在二氯甲烷(25ml)中，加入三氟甲烷磺酸(0.05ml)。所得溶液在冰中冷卻。在第二燒瓶中，將鄰-氯過氧苯甲酸[55％，Aldrich](10g)懸浮在二氯甲烷中，攪拌數(shù)分鐘。通過疏水膜過濾除去不溶物，蒸發(fā)濾液，得到白色粉末。將部分該物質(zhì)(2.6g)滴加到2，3-二氫-1-茚酮中，在室溫下攪拌所得懸浮液72小時(shí)。利用二氯甲烷(10ml)和二亞硫酸鈉水溶液(20％；10ml)稀釋反應(yīng)混合物。利用二氯甲烷(30ml×3)萃取水層，利用飽和碳酸氫鈉(20ml)、鹽水(10ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)得到粗的7-硝基-苯并二氫吡喃-2-酮(1.1g，-70％純度)，為棕色固體；
1H NMR(CDCl3)δ8.01(dd，1H，)，7.91(dd，1H)，7.40(d，1H，)，3.14(d，2H，)，2.86(d，2H，).
將該粗7-硝基-苯并二氫吡喃-2-酮(1.1g，大約4.2mmol)溶解在四氫呋喃(15ml)中。加入吡咯烷(0.35ml)，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將溶液吸附到硅石中，利用于二氯甲烷中的甲醇洗脫，得到3-(2-羥基-4-硝基苯基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(900mg，3.40mmol)，為棕色固體；1H NMR(CDCl3)δ10.62(br，1H)；7.74(d，1H)；7.66(dd，1 H)；7.17(d，1H)；3.47(m，2H)；3.36(m，2H)；3.00(m，2H)；2.70(m，2H)；1.92(m，4H)；MS(ES+)265.2(M+H+；100％).
將該酰胺(900mg，3.4mmol)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，加入碳酸鉀(516mg)，接著加入碘甲烷(0.6ml，3.7mmol)。攪拌溶液5小時(shí)，然后真空濃縮。將所得殘留油狀物分配在乙酸乙酯(50ml)與H2O(50ml)之間，利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水層，利用鹽水(20ml)洗滌合并的有機(jī)層，得到3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(900mg，3.2mmol)，為黑色油狀物；1H NMR(CDCl3)δ7.78(dd，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)；7.68(d，1H，J＝2.2Hz)；7.36(d，1H，J＝8.2Hz)；3.93(s，3H)；3.46(t，4H，J＝6.6Hz)；3.34(t，2H，J＝7.7Hz)；2.55(t，2H，J＝7.7Hz)；1.89(m，4H)將該酰胺(900mg，3.2mmol)溶解在四氫呋喃(150ml)中，利用硼烷∶四氫呋喃(1M，10ml)處理。將反應(yīng)混合物加熱至50℃4小時(shí)，接著再加入硼烷四氫呋喃(10ml)。再加熱16小時(shí)后，加入第三部分(10ml)，再維持加熱3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，加入甲醇(10ml)，接著加入濃鹽酸(0.5ml)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃1小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。將殘留物分配在乙酸乙酯(50ml)與H2O(50ml)之間，利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，利用鹽水(20ml)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將所得粗的棕色油狀物進(jìn)行硅膠色譜純化，利用于二氯甲烷中的甲醇洗脫，得到1-[3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙基]吡咯烷(186mg，22％)，為清亮油狀物；
1H NMR(CDCl3)δ7.80(dd，1H，)；7.78(d，1H)；7.29(d，1H)；3.93(s，3H)；3.20(m，2H)，2.82(m，2H)；2.68(m，4H)；2.16(m，4H)；1.86(m，2H).
將該胺(186mg，0.7mmol)溶解在4∶1乙醇∶THF(20ml)混合物中，加入鈀/碳(10％濕糊狀物；100mg)。在氫氣氣氛下攪拌混合物16小時(shí)，然后通過助濾劑過濾并蒸發(fā)，得到3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯胺(148mg，90％)，為無色無油狀物；1H NMR(CDCl3)δ6.88(m，1H)；6.21(m，2H)；3.74(s，3H)；3.61(br，2H)；2.49(m，8H)；1.77(m，6H).
根據(jù)實(shí)施例A4的步驟，利用該胺替代3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯胺，得到2-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯基]-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮。
實(shí)施例G24-(1，3-二氧代-5-苯氧基-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-甲氧基甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺利用氫化鈉(60％油懸浮液，140mg，3.5mmol)處理2-氯-4-硝基苯酚[Specs](345mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液，再利用氯甲基甲醚(193mg，182μl，2.4mmol)處理。攪拌混合物24小時(shí)，然后加入甲醇(5ml)，再攪拌混合物1小時(shí)，然后蒸發(fā)，將殘留物溶劑在二氯甲烷中，過濾并蒸發(fā)。將殘留物進(jìn)行快速色譜純化(二乙基醚-己烷)，得到1-氯-2-甲氧基甲氧基-4-硝基苯，為清亮油狀物；1H NMR(CDCl3)δ3.55(3H，s)，5.35(2H，s)，7.53(1H，d)，7.84(1H，dd)，8.05(1H，d).
將該物質(zhì)(445mg，2.05mmol)溶解在DMF(5ml)中，利用N-2-羥乙基吡咯烷(288mg，2.5mmol)處理，加入氫化鈉(60％油懸浮液，90mg，2.3mmol)。將混合物加熱至80℃8小時(shí)，然后冷卻并在室溫下攪拌30小時(shí)。真空除去溶劑，將殘留物進(jìn)行快速色譜純化(氨水-甲醇-二氯甲烷)，得到1-[2-(2-甲氧基甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷(449mg，1.5mmol)，為蠟狀固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.81(4H，m)，2.66(4H，m)，2.97(2H，t)，3.53(H，s)，4.25(2H，t)，5.26(2H，s)，6.95(1H，d)，7.94(1H，dd)，8.00(1H，d).
將該物質(zhì)(449mg，1.5mmol)溶解在乙醇(30ml)中，在室溫常壓下，于10％鈀/碳(100mg)上氫化6小時(shí)。過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到3-甲氧基甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯胺，為白色固體；1H NMR(CDCl3)δ1.80(4H，m)，2.64(4H，m)，2.86(2H，t)，3.4(2H，brs)，3.50(3H，s)，4.07(2H，t)，5.16(2H，s)，6.28(1H，dd)，6.54(1H，d)，6.76(1H，d)根據(jù)實(shí)施例A4中處理4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺的相同方法處理3-苯氧基鄰苯二甲酸酸酐，得到標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物由稀的TFA醚溶液結(jié)晶，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例G32-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)實(shí)施例G2的方法，利用2-甲氧基乙基氯[Aldrich]替代氯甲基甲醚處理2-氯-4-硝基苯酚，得到標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物由稀的TFA醚溶液結(jié)晶，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例G42-[3-甲氧基甲基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)實(shí)施例G2的方法，利用1-氯-2-甲氧基甲基-4-硝基苯[專利US 5084449 A]替代1-氯-2-甲氧基甲氧基-4-硝基苯，得到標(biāo)題化合物，為白色固體三氟乙酸鹽。
實(shí)施例G52-[3-羥基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮利用三乙酸(1ml，1M，于二氯甲烷中)處理4-(1，3-二氧代-5-苯氧基-1，3-二氫異吲哚-2-基)-2-甲氧基甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺[實(shí)施例G2]。30分鐘后除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為三氟乙酸鹽。
實(shí)施例G62-(4-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)實(shí)施例G11中氮雜環(huán)丁烷的方法，處理2，5-二甲基吡咯烷，得到第-1-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮；1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，1H)，7.76(d，1H)，6.93(d，1H)，4.85 (bm，2H)，4.12(bm，2H)，3.96(s，3H)，2.11(bm，1H)，1.99(bm，1H)，1.70(bm，2H)，1.30(m，6H).
根據(jù)與1-氮雜環(huán)丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮[實(shí)施例19]相同的方法處理該物質(zhì)，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-2，5-二甲基吡咯烷；1HNMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)，6.92(m，1H)，4.16(t，2H)，3.94(s，3H)，2.71(m，2H)，1.87(m，2H)，1.39(m，2H)，1.15 & 1.05(d，6H).
根據(jù)與實(shí)施例G11中1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理該物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物(為內(nèi)消旋異構(gòu)體與對(duì)映體的混合物)。
實(shí)施例G72-{4-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例G11中氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理2-甲基吡咯烷，得到第-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-1-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙酮；
1H NMR(CDCl3)δ7.84(dd，1H)，7.75(d，1H)，6.94(d，1H)，4.79(s，2H)，4.23(bm，3H)，3.96(s，3H)，3.53(bm，2H)，1.96(bm，4H)，1.20(d，3H).
根據(jù)與1-氮雜環(huán)丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮[實(shí)施例19]相同的方法處理該物質(zhì)，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-2-甲基吡咯烷；1H NMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)，6.92(d，1H)，4.24(t，2H)，3.94(s，3H)，3.28(m，2H)，2.66(q，1H，J＝6.5Hz)，2.4(m，2H)，1.95(m，1H)，1.79(m，2H)，1.46(m，1H)，1.14(d，3H，J＝6.07Hz).
根據(jù)與實(shí)施例G11中1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理該物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G82-{4-[2-(2-甲基哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例G11中氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理2-甲基哌啶，得到第-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-1-(2-甲基哌啶-1-基)乙酮；1H NMR(CDCl3)δ7.85(dd，1H)，7.75(d，1H)，6.97(d，1H)，4.88(s，2H)，3.96(s，3H)，1.72-1.65(bm，6H)，1.30-1.13(bm，6H)；m/z[AP+]309.2(MH+，100％).
根據(jù)與1-氮雜環(huán)丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮[實(shí)施例19]相同的方法處理該物質(zhì)，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-2-甲基哌啶。
1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，1H)，7.76(d，1H)，6.93(d，1H)，4.91(bm，2H)，3.96(s，3H)，1.85(bm，2H)，1.63(bm，4H)，1.56-1.50(bm，2H)，1.32-1.21(bm，6H)；m/z[AP+]323.2(MH+，100％).
根據(jù)與實(shí)施例G11中1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理該物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G92-{4-[2-((順式)-2，6-二甲基哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例G11中氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理2，5-(順式)-二甲基哌啶，得到第一1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-(順式)-2，6-二甲基哌啶；1H NMR(CDCl3)；δ7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)，6.94(d，1H)，4.211(t，2H)，3.94(s，3H)，3.17(q，1H)，2.95(m，1H)，2.84(q，1H)，2.39(m，2H)，1.65(m，4H)，1.33(m，2H)，1.12(d，3H).
根據(jù)與1-氮雜環(huán)丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮[實(shí)施例19]相同的方法處理該物質(zhì)，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-(順式)-2，6-二甲基哌啶；1H NMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)，6.91(d，1H)，4.09(t，2H)，3.93(s，3H)，3.11(t，2H)，2.56(m，2H)，1.69(m，1H)，1.55(bm，2H)，1.32(m，3H)，1.18(d，6H).
根據(jù)與實(shí)施例G11中1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理該物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G102-{4-[2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮。
根據(jù)與實(shí)施例G11中氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理2，2，6，6-四甲基哌啶，得到第-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基)乙酮；1H NMR(CDCl3)δ7.84(dd，1H)，7.75(d，1H)，6.86(d，1H)，4.84(s，2H)，3.96(s，3H)，1.77(bm，6H)，1.49(s，12H).
根據(jù)與1-氮雜環(huán)丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮[實(shí)施例19]相同的方法處理該物質(zhì)，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]-2，2，6，6-四甲基哌啶；
1H NMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)，6.92(d，1H)，3.96(m，5H)，2.99(t，2H)，1.55(bm，2H)，1.08(s，12H).
根據(jù)與實(shí)施例G11中1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理該物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G112-[4-(2-氮雜環(huán)丁-1-基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮將(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酸[FEBS Lett.(1983)，153(2)，431](3.12g，15.9mmol)的二氯甲烷(100ml)懸浮液在冰浴中冷卻至0℃，之后加入草酰氯(5.26g，41.7mmol)。攪拌反應(yīng)混合物45分鐘，得到清亮溶液。真空除去溶劑，得到(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酰氯(3.41g，100％)，為淺黃色固體；1H NMR(CDCl3)δ7.87(dd，1H，)，7.81(d，1H)，6.92(d，1H)，5.09(s，2H)，3.98(s，3H).
將該酰氯溶液(300mg，1.22mmol)溶解在二氯甲烷(12ml)中，利用氮雜環(huán)丁烷(76mg，1.34mmol)處理，再利用三乙胺(370mg，3.66mmol)處理。在氬氣氣氛下，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑，得到黑棕色油狀物，將其進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用二氯甲烷-甲醇-氨水洗脫)，得到1-氮雜環(huán)丁-1-基-2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙酮(150mg，46％)，為黃色油狀物；1H NMR(CDCl3)7.88(dd，1H)，7.77(d，1H)，6.91(d，1H)，4.70(s，2H)，4.37(t，2H)，4.11(t，2H)，3.96(s，3H)，2.34(q，2H).
將該酰胺溶解在THF(15ml)中，然后引入硼烷(5.6ml，1M THF溶液)。在氬氣氣氛下，反應(yīng)混合物在50℃下攪拌18小時(shí)。通過滴加MeOH，然后滴加HCl水溶液(2M，200μl)，使過量的硼烷驟冷。真空除去溶劑，將殘留油狀物分配在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)之間。利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相，利用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，在MgSO4上干燥。真空除去溶劑，得到1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮雜環(huán)丁烷(53mg，38％)，為淺紅色油狀物；1H NMR(CDCl3)7.89(dd，1H，J＝8.9)，7.73(d，1H)，6.89(d，1H)，4.09(t，2H)，3.93(s，3H)，3.35(t，4H)，2.91(t，2H)，2.13(t，2H).
將1-[2-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)乙基]氮雜環(huán)丁烷(53.5mg，0.2 1mmol)溶解在1∶1 THF和乙醇混合物(7ml)中，加入10％鈀/碳糊狀物(150mg)。在室溫下，于氫氣氣氛中攪拌反應(yīng)混合物50小時(shí)。通過助濾劑過量催化劑，蒸發(fā)濾液，得到4-[2-氮雜環(huán)丁-1-基乙氧基]-3-甲氧基苯胺(47mg，100％)，為棕色油狀物。根據(jù)與實(shí)施例A4中4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法處理3-苯氧基鄰苯二甲酸酸酐，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G122-{4-[2-(7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-7-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例G11中氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷[J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(5)，1776-81]，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G132-{4-[2-(2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基苯基}-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例G11中氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷[J.Am.Chem.Soc.(1989)，111(5)，1776-81]，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G142-{3-甲氧基-4-[2-(4-苯基哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例G11中氮雜環(huán)丁烷相同的方法處理4-苯基哌啶[AstaTech]，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G155-苯氧基-2-(2-吡咯烷-1-基甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例A4中4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基鄰苯二甲酸酸酐處理2-吡咯烷-1-基甲基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基胺[WO 0121577A2]，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G16二甲基-[7-(5-苯氧基-1，3-二氫異吲哚-2-基)-苯并二氫吡喃-3-基甲基]-胺根據(jù)與實(shí)施例A4中4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基鄰苯二甲酸酸酐處理3-二甲基氨基甲基-苯并二氫吡喃-7-基胺[WO 0121577 A2]，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G175-苯氧基-2-(6-吡咯烷-1-基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例A4中4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基鄰苯二甲酸酸酐處理6-吡咯烷-1-基甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基胺[WO 0121577 A2]，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G185-苯氧基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基-2H-苯并吡喃-7-基)異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例A4中4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基鄰苯二甲酸酸酐處理3-吡咯烷-1-基甲基-2H-苯并吡喃-7-基胺[WO 0121577 A2]，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G19
5-苯氧基-2-(6-吡咯烷-1-基甲基-7，8-二氫萘-2-基)異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例A4中4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基鄰苯二甲酸酸酐處理6-吡咯烷-1-基甲基-7，8-二氫萘-2-基胺[WO 0121577 A2]，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G202-(3-甲氧基-4-[3-(4-苯基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例G21中吡咯烷相同的方法處理4-苯基哌啶[Aldrich]，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G212-[3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮利用1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.49g，mmol)處理3-溴-1-丙醇(0.685g，4.93mmol)、4-硝基愈創(chuàng)木酚(1g，5.91mmol)和三丁基膦(1.49g，7.36mmol)的20ml四氫呋喃溶液，在5分鐘內(nèi)滴加，攪拌所得混合物16小時(shí)。真空除去溶劑，將殘留物分配在乙酸乙酯(25ml)與0.5M HCl(25ml)之間。利用0.5M NaOH(4×25ml)、水(25ml)和飽和鹽水(25ml)洗滌有機(jī)相，然后干燥并濃縮得到淺黃色固體。將其進(jìn)行快速硅膠色譜純化(利用乙酸乙酯-己烷洗脫)，得到1-(3-溴丙氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯(300mg，21％)，為白色固體；1H NMR(DMSO)δ2.26-2.33(m，2H)，3.64-3.67(t，2H)，3.89(s，3H)，4.21-4.24(t，2H)，7.20-7.23(d，1H)，7.74-7.75(d，1H)，7.88-7.91(dd，1H).
在DMF(10ml)中，利用吡咯烷(27mg，0.37mmol)和碳酸鉀(96.7mg，0.68mmol)處理將該物質(zhì)。將該混合物加熱至70℃16小時(shí)，將所得溶液分配在水(25ml)與乙酸乙酯(25ml)之間。萃取有機(jī)相，利用水(10ml)和鹽水(5ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并濃縮得到1-[3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(90mg，94％)，為黃色油狀物；
1H-NMR(DMSO)δ1.66-1.70(m，4H)，1.89-1.96(m，2H)，2.44-2.55(m 6H)，3.88(s，3H)，4.14-4.18(t，2H)，7.17-7.19(d，1H)，7.73-7.75(d，1H)，7.87-7.9(dd，2H).
將該胺(90mg，0.32mmol)溶解在乙醇(5ml)中，利用10％鈀/碳(40mg)處理，然后將混合物在氫氣氣氛下攪拌16小時(shí)。通過硅藻土墊過濾混合物，濃縮濾液得到3-甲氧基-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯胺(75mg，93％)，為棕色油狀物；1H-NMR(DMSO)δ1.66-1.69(m，4H)，1.76-1.79(m，2H)，2.44(bm，6H)，3.66(s，3H)，3.79-3.82(t，2H)，4,64(bs，2H)，6.02-6.05(dd，1H)，6.24-6.25(d，1H)，6.61-6.63(d，1H).
根據(jù)與實(shí)施例A4中4-(2-二異丙氨基乙氧基)-3-甲氧基苯胺相同的方法，利用3-苯氧基鄰苯二甲酸酸酐處理該苯胺，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G222-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例G21中吡咯烷相同的方法處理N-甲基哌嗪[Aldrich]，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G232-[4-(3-Azepan-1-基丙氧基)-3-甲氧基苯基]-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例G21中吡咯烷相同的方法處理六亞甲胺[Aldrich]，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例G242-[3-甲氧基-4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]-5-苯氧基異吲哚-1，3-二酮根據(jù)與實(shí)施例G21中吡咯烷相同的方法處理嗎啉[Aldrich]，得到標(biāo)題化合物。
下表給出了例證性實(shí)施例，但其不以任何方式限制本發(fā)明。
表A該表包含了通式(A)化合物，它們是其中QY＝鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)、R6＝Ome和ML＝氧乙基基團(tuán)的一小類式(I)化合物。



表B該表B包含了通式(B)化合物，它們是其中QY＝與包含基團(tuán)J、J′和J″且通過J″相連的5-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)，R6＝OMe，ML為氧乙基且R3＝Ph的一小類式(I)化合物。

表C該表C包含了通式(C)化合物，它們是其中QY＝與包含基團(tuán)J、J′、J″和J且通過J相連的6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)，ML為氧乙基且NR1R2形成吡咯烷環(huán)的一小類式(I)化合物。
表D該表D包含了通式(D)化合物，它們是其中QY＝與包含基團(tuán)J、J′、J″和J且通過J相連的6-元雜環(huán)稠合的苯環(huán)，ML為氧乙基，R6＝OMe的一小類式(I)化合物。

表E該表E包含了通式(E)化合物，它們是其中QY＝與包含基團(tuán)J、J′、J″和J且通過J相連的6-元雜環(huán)稠合的噻吩環(huán)，ML為氧乙基，R3＝Ph，R6＝ OMe，Z＝鍵的一小類式(I)化合物。

表F該表F包含了通式(F)化合物，它們是其中QY＝與包含基團(tuán)J、J′、J″和J且通過J相連的6-元雜環(huán)稠合的噻吩環(huán)，ML為氧乙基，R3＝Ph，R6＝OMe，Z＝鍵的一小類式(I)化合物。

表G該表G包含了通式(G)化合物，它們是其中QY＝鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)且Z為O、R3＝Ph(苯基)的一小類式(I)化合物。


所給出的實(shí)施例表明，與11Cby受體的353形式結(jié)合的pKi＞6；最有效的實(shí)施例的pKi范圍為7.5～8，例如實(shí)施例A5、C5、F1。
用于本發(fā)明的化合物活性已通過下文的對(duì)11CBy受體的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定評(píng)價(jià)。
放射性配體結(jié)合研究放射性配體結(jié)合測(cè)定可在由HEK293細(xì)胞得到的充分洗滌的膜中進(jìn)行，其可穩(wěn)定地表達(dá)11CBy受體。在合50mM Tris和0.2％BSA的緩沖液(pH7.4)中，于37℃下，在存在或不存在競(jìng)爭(zhēng)化合物的條件下，將該膜(5-15mg蛋白質(zhì))與[125I]-黑色素濃縮激素(0.22nM)(由NEN獲得)孵育45分鐘。利用0.1mM黑色素濃縮激素(由Bachem獲得)定義非特定結(jié)合。試驗(yàn)化合物在10個(gè)濃縮步驟中以10M至10pM的濃度加入。在孵育之后，通過GF/B過濾器過濾使反應(yīng)停止，利用4×1ml冰冷50mM Tris緩沖液洗滌。向過濾器中加入Microscint 20(Packard)，利用Packard TopCount測(cè)定放射性。
在存在試驗(yàn)化合物條件下的結(jié)合cpm以不存在試驗(yàn)化合物的結(jié)合cpm與化合物濃度的分?jǐn)?shù)表達(dá)。由此通過計(jì)算pKi可得到IC50。
實(shí)施例中描述的化合物的pKi值大于6。利用實(shí)施例A5、C5和F1的化合物的pKi值為7.5至8的范圍。11CBy拮抗劑對(duì)血漿胰高血糖素和血糖水平的影響研究在股動(dòng)脈和靜脈中慢慢地插入導(dǎo)管的有知覺CD大鼠中，分別在5和15分鐘后，MCH@50μg/kg(iv)的血漿胰高血糖素預(yù)處理值增加48.7％和21％。在15分鐘后，MCH的親胰高血糖素作用使得血糖濃度得到的最大上升(101％)。
在大鼠胰高血糖素分泌模型中，在iv大藥丸注射5分鐘前以15mg/kg水平靜內(nèi)給用實(shí)施例A4(pki＝7.7)標(biāo)題化合物，15分鐘后血漿胰高血糖素升高2.7％，同時(shí)血糖僅升高44％，而在5分鐘后卻沒有血漿胰高血糖素升高。
表1 在有知覺CD大鼠中的血漿胰高血糖素(pg/ml)和血糖水平(mmol/l)
圓括號(hào)＝動(dòng)物數(shù)量。單獨(dú)給出的實(shí)施例A4的血漿胰高血糖素和血糖水平均沒有變化。血漿胰高血糖素水平通過商用RIA藥盒測(cè)定。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽或溶劑化物， 其中M選自O(shè)、S、C＝O、NH和CH2；L為2或3元亞烷基鏈；其中M-L一起可任意地被選自甲基、乙基、羥基和C1-3烷氧基的至少一部分取代；(i)R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、可任意地被苯基取代的C1-6直鏈或支鏈烷基，及可任意地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代的C3-6環(huán)烷基；或(ii)R1和R2及與其鍵合的氮原子一起形成含1、2，3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子的4至8元雜環(huán)或7至10元二環(huán)雜環(huán)，其中4至8元雜環(huán)或7至10元二環(huán)雜環(huán)可任意地被選自苯基和一至四個(gè)C1-3烷基的取代基取代；各個(gè)R6可相同或不同，獨(dú)立地選自羥基、C1-2烷基、C1-3烷氧基、鹵素、C2-3鏈烯基、芐基和-C(Ra)NORb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基；且n為1、2、3或4；QY為二環(huán)稠合雜環(huán)，其中Q和Y為所述二環(huán)稠合雜環(huán)基團(tuán)中的一個(gè)環(huán)，所述Y環(huán)含有1至3個(gè)雜原子且通過氮原子與式(I)苯環(huán)結(jié)合，所述Q環(huán)為5或6元芳基或帶有ZR3基團(tuán)的雜環(huán)；Z與Q環(huán)結(jié)合；Z選自直接鍵、NH、NCH3、O、S或CH2；以及R3選自芳基、烷-2-烯-1-基、環(huán)烷基和環(huán)烷-2-烯-1-基，且所述芳基、烷-2-烯-1-基、環(huán)烷基和環(huán)烷-2-烯-1-基任意地被選自C1-3烷基、鹵素、氨基、烷氨基、二烷氨基、羥基、C1-3烷氧基、氰基、三氟甲基和甲硫基的取代基取代1至3次。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中M為O或CH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中M為O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L為(CH2)2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中L通過位于基團(tuán)M鄰位的R6取代基與式(I)苯環(huán)相連，形成二環(huán)結(jié)構(gòu)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中二環(huán)結(jié)構(gòu)選自1，4-苯并二噁烷、苯并吡喃、1，2-二氫苯并吡喃、1，2，3，4-四氫萘和1，2-二氫萘。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中(i)R1和R2各自獨(dú)立地為C1-6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地為甲基和異丙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中(ii)當(dāng)R1和R2及與其相鍵合的氮原子一起形成4至8元雜環(huán)時(shí)，所述4至8元雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中NR1R2表示吡咯烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中NR1R2表示任意地被1至4個(gè)甲基基團(tuán)或苯基取代的5或6-元雜環(huán)基團(tuán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中QY為5，5、5，6、6，5或6，6二環(huán)稠合雜環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中QY選自異吲哚-1，3-二酮、2，3-二氫異吲哚-1-酮、3-H-苯并[d](1，2，3)三嗪-4-酮、3-H-喹唑啉-4-酮、1-H-喹唑啉-2，4-二酮、3-H-噻吩并[2，3-d]-1-三嗪-4-酮、3-H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮、3-H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮、2-硫氧代-2，3-二氫-1-H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮、2-甲基硫烷基-3H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中至少-個(gè)R6位于基團(tuán)M鄰位。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6為甲氧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z為鍵或氧原子。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自(i)被鹵素、羥基、C1-3烷氧基、C1-4烷基、氰基或三氟甲基任意取代的苯基，(ii)C5-7環(huán)烷基，(iii)C5-72-環(huán)烯基，及(iv)C3-6烷-2-烯-1-基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示苯基。
19.3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]-7-苯基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮及其生理可接受酸加成鹽。
20.3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-6-苯基-3H-噻吩-[3，2-d]嘧啶-4-酮及其生理可接受酸加成鹽。
21.一種藥物組合物，該藥物組合物包括權(quán)利要求1化合物或其生理可接受鹽或溶劑化物和一種或多種可藥用載體或賦形劑。
22.權(quán)利要求1化合物或其生理可接受鹽或溶劑化物用于治療。
23.一種治療一種或多種疾病的方法，該方法包括對(duì)患有這種疾病的哺乳動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求1化合物或其生理可接受鹽或溶劑化物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述疾病選自肥胖癥、糖尿病、成年人萎靡不振、精神分裂癥、睡眠疾病和憂郁癥。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。
26.權(quán)利要求1化合物在制備用于治療一種或多種疾病的治療藥劑中的用途。
27.一種制備其中Y為含兩個(gè)羰基基團(tuán)的5-元環(huán)的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括將式(II)苯胺或其被護(hù)衍生物， 與式(III)酸酐 或式(IV)原二羧酸 或式(V)酰亞胺 反應(yīng)，其中R1、R2、R3、R6、Z、Q、Y、M和L定義如式(I)。
28.一種制備其中Y為含單個(gè)羧基基團(tuán)的5-元環(huán)的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括包括還原其中Y為含兩個(gè)羧基基團(tuán)的5-元環(huán)的式(I)化合物。
29.一種制備其中Y為6-元雜環(huán)的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括環(huán)化式(VI)化合物， 其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)。
30.一種制備其中Y為嘧啶-2，4-二酮的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括在適宜非質(zhì)子溶劑中，將式(VI)胺， 與羧化劑和強(qiáng)堿反應(yīng)，其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)。
31.一種制備其中Y為1，2，3-三嗪-4-酮的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括重氮化式(VI)化合物， 接著利用強(qiáng)堿，其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)。
32.一種制備其中Y為在其2-位上含硫代羧基基團(tuán)的嘧啶的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括在高沸點(diǎn)溶劑加熱式(VII)硫脲， 反應(yīng)所述硫脲或其被護(hù)衍生物，其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)，且Alk為C1-4烷基。
33.一種制備其中Y為在其2-位上含烷硫基基團(tuán)的嘧啶的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括在極性質(zhì)子溶劑中，將式(VII)硫脲或其被護(hù)衍生物， 與烷基鹵反應(yīng)，其中R3、Z、Q、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)，且Alk為C1-4烷基。
34.一種制備其中Y為在其2-位上未取代的嘧啶酮衍生物的權(quán)利要求1式(I)化合物，該方法包括在溶劑中，將相應(yīng)的在其2-位帶有烷硫基基團(tuán)的嘧啶酮與阮內(nèi)鎳反應(yīng)。
35.一種制備權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括將式(VIII)化合物， 其中T為離去基團(tuán)，與能夠引入R3Z基團(tuán)的化合物反應(yīng)，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)。
36.一種制備其中Z為鍵且R3為芳基的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括將其中T為離去基團(tuán)的式(VIII)化合物 (i)利用Suzuki偶合反應(yīng)，與芳基硼酸反應(yīng)，或(ii)利用Stille置換反應(yīng)，與芳基錫試劑反應(yīng)，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)。
37.一種制備其中Z為亞甲基的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括在存在鈀催化劑的條件下，將其中T為離去基團(tuán)的式(VIII)化合物 與有機(jī)鋅或有機(jī)鎂化合物反應(yīng)，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)。
38.一種制備其中Z為NH或NCH3的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括在標(biāo)準(zhǔn)Buchwald條件下，在存在鈀催化劑下，將其中T為離去基團(tuán)的式(VIII)化合物 與胺反應(yīng)，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)。
39.一種制備其中Z為硫的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括在存在堿的條件下，將其中T為離去基團(tuán)的式(VIII)化合物 與硫醇反應(yīng)，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)。
40.一種制備其中Z為氧的權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，該方法包括在存在堿金屬氫化物和非質(zhì)子溶劑的條件下，將其中T為離去基團(tuán)的式(VIII)化合物 與烷醇反應(yīng)，其中Q、Y、R6、n、M、L、R1和R2定義如式(I)。
41.將式(I)化合物通過降低MCH誘導(dǎo)的高胰高血糖素癥用于抑制MCH誘導(dǎo)的高血糖的方法。
全文摘要
本發(fā)明由此提供了式(I)化合物及其鹽或溶劑化物。
文檔編號(hào)C07D257/12GK1596247SQ02823593
公開日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2002年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月15日
發(fā)明者S·A·阿姆斯特隆, D·W·哈姆普雷希特, M·瓊斯, D·R·維蒂, K·A·阿爾－巴拉贊吉, M·塔代約恩 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司