專利名稱:一種治療實(shí)體腫瘤的坦度替尼的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物的合成工藝,是一種治療實(shí)體腫瘤的坦度替尼的合成新工藝,屬于創(chuàng)新藥物制備和工藝的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù):
近年來,分子腫瘤學(xué)、分子 藥理學(xué)的發(fā)展使發(fā)生腫瘤的本質(zhì)正在逐步闡明,大規(guī)??焖俸Y選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)進(jìn)程,抗腫瘤藥物的研發(fā)已進(jìn)入嶄新的時(shí)代。酪氨酸激酶是最常見的生長因子受體,通過阻斷酪氨酸激酶可破壞腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳遞,從而達(dá)到抗腫瘤的目的。受體酪氨酸激酶抑制劑包括單靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。常規(guī)靶向治療試圖通過單靶點(diǎn)藥物阻斷某個(gè)受體來阻斷腫瘤細(xì)胞所有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),療效可能不夠客觀,也有可能引起耐藥。近年有關(guān)多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑的研究非?;钴S,為腫瘤治療開啟了希望之門。N- (4-1sopropoxyphenyl)-4-(6-methoxy-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide,4- (6_ 甲氧基-rJ- (3_ 哌唆-1 基丙氧基)喹唑啉-4-基)-N-(4-異丙基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺(坦度替尼,Tandutinib)是Millennium制藥公司研制開發(fā)的一種新型口服小分子多靶點(diǎn)受體表皮生長因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,屬于一種合成的哌喹唑啉類化合物,主要治療急性骨髓系白血病并嘗試用于其它多種實(shí)體腫瘤的靶向治療。坦度替尼對(duì)受體酪氨酸激酶有抑制作用,包括FMS樣酪氨酸激酶一 3 ( FLT-3)、PDGFR和干細(xì)胞因子受體(c 一 KitR)。坦度替尼抑制FLT-3的磷酸化。各個(gè)階段的臨床研究表明,坦度替尼對(duì)白血病患者具有很好的抗癌活性,為治療、改善患者生活質(zhì)量,延長生存時(shí)間帶來了希望。目前坦度替尼的技術(shù)主要采用美國Millenium制藥公司的專利W02010/59239(A2)公開的制備方法:以3-甲氧基_4_羥基苯甲酸為原料,經(jīng)過雙芐基保護(hù)、硝化、還原、環(huán)化、氯化和哌嗪取代、解除芐基保護(hù)、醚化、哌啶取代、解除Boc保護(hù)、引入苯胺等步驟得到坦度替尼。這個(gè)路線經(jīng)過11步反應(yīng),包含多個(gè)保護(hù)和解保護(hù)的過程,路線冗長、操作繁瑣,完全不適合工業(yè)化生產(chǎn)。一個(gè)改進(jìn)的方法是以3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯為原料,經(jīng)過醚化、硝化、取代、還原、環(huán)化、氯化和取代等步驟得到坦度替尼。但此方法還是有如下問題:(I)醚化反應(yīng)需要很長時(shí)間,能耗高;(2)硝化反應(yīng)需要長達(dá)I天的反應(yīng)時(shí)間;(3)哌啶取代反應(yīng)需要比較長的時(shí)間,且產(chǎn)物需要硅膠柱層析以去除雜質(zhì),否則雜質(zhì)可能毒化昂貴的二氧化鉬催化劑;(4)采用昂貴的二氧化鉬作催化劑,成本高;(5)氯化反應(yīng)得到的粗品純度低,需要硅膠柱層析提純;(6)取代反應(yīng)得到很多副產(chǎn)物,產(chǎn)物的提純需要柱層析。這樣的工藝依然不適合工業(yè)化。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題在于提供一種4- (6-甲氧基-7- (3-哌啶-1基丙氧基)喹唑啉-4-基)-#-(4-異丙基苯基)-哌嗪-1-甲酰胺的合成新工藝,以解決現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷。本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)4-(6-甲氧基-7-(3-哌啶-1基丙氧基)喹唑啉_4_基)-#-(4-異丙基苯基)_哌嗪-1-甲酰胺的新工藝,該工藝方法包括如下步驟:
①以3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯I為原料,和I,3-二溴丙烷反應(yīng)轉(zhuǎn)化為醚化合物
2
②化合物2在混酸中硝化得到化合物3;
③硝基化合物與哌啶反應(yīng)得到化合物4,粗產(chǎn)物通過硅膠、硅藻土和活性炭的混合物過濾提純,以去除可能毒化鈀碳催化劑的雜質(zhì);
④化合物4催化氫化得到胺基化合物5;
⑤化合物5與原甲酸三甲酯、或者原甲酸三乙酯/乙酸銨反應(yīng)得到高收率的化合物
6 ;
⑥化合物6與二氯亞砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷反應(yīng)得到化合物7;
⑦在極性溶劑中化合物7和10反應(yīng)得到坦度替尼粗品;
⑧中間體10由取代苯胺9和三光氣、哌嗪反應(yīng)得到;
⑨粗品8通過重結(jié)晶提純,得到純度超過99.8%的純品坦度替尼。步驟①中,反應(yīng)的溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺;反應(yīng)的烷基化原料為I,3-二溴丙烷或者I,3-二氯丙烷。步驟②中,濃硝酸、濃硫酸和醋酸溶劑的比例為1:1:10以及反應(yīng)溫度控制在50-60 度。步驟③中,哌啶在碘化四丁基胺催化劑存在下與3反應(yīng)得到4。產(chǎn)物4通過精確調(diào)配的硅膠、硅藻土和活性炭填料過濾提純,去除絕大部分雜質(zhì),特別是可能毒化鈀碳催化劑的雜質(zhì);硅膠、硅藻土和活性炭的比例為1:1:1。步驟④中,采用鈀碳催化劑,而避免使用二氧化鉬,降低成本。步驟⑤中,反應(yīng)用醇作溶劑,原料與原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯/乙酸胺反應(yīng)關(guān)環(huán)得到高純度的化合物6。步驟⑥中,氯化試劑為二氯亞砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷,溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或者1,2-二氯乙烷;粗產(chǎn)物7可以通過具有硅膠、硅藻土和活性炭的混合填料進(jìn)行過濾而提純;硅膠、硅藻土和活性炭的比例為1:1:1。步驟⑦中,溶劑為2-5個(gè)碳的醇、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜。步驟⑧中,化合物10通過取代苯胺9和三光氣、哌嗪反應(yīng)得到。步驟⑨中,重結(jié)晶溶劑為反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、石油醚或者混合溶劑。傳統(tǒng)合成路線中,步驟①采用1,3-二氯丙烷,反應(yīng)需要長達(dá)數(shù)小時(shí)甚至廣2天。工時(shí)長,能耗大。改用1,3-二溴丙烷后,反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)基本完成。傳統(tǒng)合成路線中,步驟②采用醋 酸作溶劑,濃硝酸作硝化試劑,在(Γ20度下耗時(shí) (Γ數(shù)十小時(shí)完成硝化反應(yīng)。本發(fā)明添加一定量的濃硫酸,并升高反應(yīng)溫度,促使反應(yīng)在半小時(shí)內(nèi)完成,效率高,能耗低。傳統(tǒng)合成路線中,步驟③由于在第一步采用的是I,3-二氯丙烷或者1-溴-3-氯丙烷,導(dǎo)致哌啶反應(yīng)非常緩慢。本發(fā)明改用溴化物后,反應(yīng)時(shí)間縮短,收率提高。傳統(tǒng)方法得到的產(chǎn)物需要通過硅膠柱層析提純,否則雜質(zhì)容易毒化二氧化鉬催化劑。本發(fā)明簡化了提純方法:粗產(chǎn)品的溶液通過硅膠、硅藻土、活性炭過濾,可以去除大部分雜質(zhì),得到的化合物4的純度可以適應(yīng)步驟④的催化還原。步驟④中,采用相對(duì)廉價(jià)的鈀碳催化劑代替二氧化鉬,而且催化劑可以循環(huán)使用,大幅度降低成本。步驟⑤中,采用原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯在60度下關(guān)環(huán),收率超過95%。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
一、本發(fā)明使用廉價(jià)易得的3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯為原料,避免了專利方法中繁瑣的保護(hù)和解保護(hù)步驟,縮短了合成路線;
二、本發(fā)明通過加入少量濃硫酸來調(diào)配混酸,把硝化的反應(yīng)時(shí)間由24小時(shí)縮短為
0.5^1小時(shí),大幅度降低能耗,提高了效率;
三、本發(fā)明用通過硅膠、硅藻土或者活性炭過濾的方法提純中間體4,避免了繁瑣的柱層析過程,縮短工時(shí),降低成本,也大幅度減少溶劑使用量,從而減少對(duì)環(huán)境的危害;
四、催化還原反應(yīng)的催化劑由昂貴的二氧化鉬改為廉價(jià)的鈀碳,而且催化劑實(shí)現(xiàn)循環(huán)使用,大幅度降低成本;
五、采用原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯代替甲酰胺,使合成化合物6的反應(yīng)溫度由大于200度降低為50-60度,反應(yīng)時(shí)間由12小時(shí)縮短為0.5小時(shí),關(guān)環(huán)反應(yīng)的能耗降低80%以上,產(chǎn)物純度大于95%,三廢排放很少; 六、全路線合成一共7步,每一步都只要洗滌、濃縮、重結(jié)晶或者過濾即可得到高純度的中間體或者產(chǎn)物,無需冗長的提純過程;
七、本發(fā)明工藝條件溫和,所有操作的溫度都處于常溫 100度之間,能耗??;
八、本發(fā)明的工藝路線簡單,收率高、操作簡便、排放少、重復(fù)性極高,本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上述技術(shù)方案,結(jié)合具體實(shí)施例,不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動(dòng)既可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明,便于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
:
以下的實(shí)施例只是用于說明本發(fā)明,而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1,化合物 2 (methyl 4_(3_bromopropoxy)-3_methoxybenzoate)的合成: 向一個(gè)10升四口瓶中加入182克(I mol)3-甲氧基_4_羥基苯甲酸甲酯,520克
(2.57mol) 1,3- 二溴丙烷,700克碳酸鉀,20克四丁基碘化銨和2升丙酮。反應(yīng)混合物在攪拌下回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫,過濾。濾餅用I升丙酮洗滌,濾液濃縮得到264克粘稠的黃色固體。收率264克,87%。實(shí)施例 2,化合物 3 (methyl 4-(3-bromopropoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoate)的合成:
151克化合物2溶解于3升醋酸,向溶液中加入400毫升濃硝酸。在攪拌下緩慢加入400毫升濃硫酸。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘,然后在50-60度下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到室溫,通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大部分醋酸。殘余的混合物倒入10升水中。水相用二氯甲烷(10升X3)萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥,過濾。濾液濃縮得到148克淺黃色固體。收率85%。
實(shí)施例 3,化合物 4 (methyl 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(piperidin-l-yl)propoxy)benzoate)的合成: 在10升的燒瓶中加入87克化合物3、200克碳酸鉀、10克碘化四丁基胺和3升乙腈。反應(yīng)混合物攪拌半小時(shí),向燒瓶內(nèi)加入80克哌啶。反應(yīng)液在劇烈攪拌下回流2小時(shí)。冷卻到室溫,過濾,濾餅用乙腈洗滌。濾液濃縮干,粗產(chǎn)物用乙酸乙酯溶解。在一個(gè)直徑為80厘米的漏斗中加入硅膠、硅藻土和活性炭(比例,10:1:1,高度20厘米)。化合物4的乙酸乙酯溶液通過硅膠-硅藻土 -活性炭過濾,濾液濃縮干得到80克淺黃色的油狀物,收率91%。實(shí)施例4,化合物 5 (methyl 2-amino-5-methoxy-4- (3- (piperidin-l-yl)propoxy) benzoate )的合成:
在35.2克化合物4的3升乙醇溶液中加入3克5%的鈀碳。反應(yīng)容器反復(fù)用氫氣置換,并在室溫下氫氣氣氛中攪拌過夜直到TLC顯示原料全部消耗完畢。反應(yīng)混合物通過雙層濾紙過濾,濾紙上的催化劑用乙醇洗滌。濾液再次通過5厘米厚度的硅藻土過濾以去除少量的鈀碳。濾液不做提純,可以直接用于下一步反應(yīng)。濾紙上的鈀碳可以循環(huán)使用3-10次。實(shí)施例5,化合物 6 (methyl 2-amino-5-methoxy-4- (3- (piperidin-l-yl)propoxy) benzoate)的合成:
向?qū)嵤├?得到的化合物5的乙醇溶液中加入42克原甲酸三甲酯和28克乙酸銨。反應(yīng)混合物密閉于5升的水熱反應(yīng)釜中并在60度下加熱I小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫。濃縮到300毫升,過濾,固體在空氣中干燥過夜,得到30.7克白色固體,收率95%。粗產(chǎn)品可以溶解于熱的乙酸乙酯中(2升),冷卻到室溫,過濾。固體用乙酸乙酯、乙醚洗滌。收率28克,88%,純度 99% (HPLC)。實(shí)施例6,化合物 7 (4-chloro-6-methoxy-7-(3-(piperidin-l-yl)propoxy)quinazoline)的合成:
向化合物6 (32克)的二氯甲烷(I升)溶液中加入I毫升二甲基甲酰胺和20毫升二氯亞砜。反應(yīng)混合物在室溫下機(jī)械攪拌半小時(shí),然后回流I天。反應(yīng)混合物冷卻、濃縮。殘余的油狀物溶解于I升二氯甲烷和200毫升乙酸乙酯。在一個(gè)直徑為80厘米的砂芯漏斗中加入20厘米厚度的硅膠、硅藻土、活性炭(比例:1:1:1 ),反應(yīng)粗產(chǎn)物的溶液通過硅膠、硅藻土、活性炭過濾,濾餅用500毫升二氯甲烷洗滌。濾液濃縮干得到30.8克淺黃色油狀物,收率 92%。實(shí)施例 7,化合物 10 (N-(4-1sopropoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide)的合成:
在5升燒瓶中加入100克化合物9和甲苯(I升),向燒瓶內(nèi)緩慢滴加三光氣(130克)的甲苯溶液(I升),滴加時(shí)控制反應(yīng)瓶內(nèi)溫度不要超過20度。反應(yīng)混合物攪拌半小時(shí),然后在90度下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻到室溫,用飽和碳酸氫鈉洗滌,碳酸氫鈉洗滌液用乙醚萃取。萃取的乙醚溶液和甲苯溶液合并,濃縮除去乙醚。得到的殘余物加入到哌嗪(280克)的甲苯(2升)溶液中?;旌衔镌?00度下攪拌5小時(shí)。冷卻,濃縮,得到化合物10的粗品。收率:90克,51%。實(shí)施例 8,化合物 8 (N- (4-1sopropoxyphenyl) ~4~ (6_methoxy-7- (3_ (piperidin-1-yl) propoxy) quinazolin-4-yl) piperazine-1-carboxamide)的合成:
向500毫升二甲基甲酰胺中加入70克化合物10和136克碳酸鉀?;旌衔镌谑覝叵聰嚢鐸小時(shí)。向混合物中加入80克化合物7。反應(yīng)混合物在60度下攪拌過夜。反應(yīng)液冷卻,用水(2升)稀釋,二氯甲烷萃取(5升)。萃取液用硫酸鈉干燥,濃縮得到黃色粘稠的固體。產(chǎn)物溶解于熱的乙酸乙酯中,向溶液中緩慢加入石油醚直到溶液開始出現(xiàn)渾濁?;旌衔锝菰诒≈羞^夜以結(jié)晶出更多產(chǎn)物?;旌衔镞^濾,石油醚洗滌,干燥,得到125克產(chǎn)物8。IH-NMR圖譜 和文獻(xiàn)吻合。
權(quán)利要求
1.一種坦度替尼的合成新工藝,其特征在于該工藝包含如下步驟: ①以3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯I為原料,和1,3-二溴丙烷反應(yīng)轉(zhuǎn)化為醚化合物2 ; ②化合物2在混酸中硝化得到化合物3; ③硝基化合物與哌啶反應(yīng)得到化合物4,粗產(chǎn)物通過硅膠、硅藻土和活性炭的混合物過濾提純,以去除可能毒化鈀碳催化劑的雜質(zhì); ④化合物4催化氫化得到胺基化合物5; ⑤化合物5與原甲酸三甲酯、或者原甲酸三乙酯/乙酸銨反應(yīng)得到高收率的化合物6; ⑥化合物6與二氯亞砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷反應(yīng)得到化合物7; ⑦在極性溶劑中化合物7和10反應(yīng)得到坦度替尼粗品; ⑧中間體10由取代苯胺9和三光氣、哌嗪反應(yīng)得到; ⑨粗品8通過重結(jié)晶提純,得到純度超過99.8%的純品坦度替尼。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法,其特征在于步驟①中,反應(yīng)的溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺;反應(yīng)的烷基化原料為1,3-二溴丙烷或1,3-二氯丙烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法,其特征在于步驟②中,濃硝酸、濃硫酸和醋酸溶劑的比例為I:1:10以及反應(yīng)溫度控制在50-60度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法,其特征在于步驟③中,哌啶在碘化四丁基胺催化劑存在下與3反應(yīng)得到4 ;產(chǎn)物4通過精確調(diào)配的硅膠、硅藻土和活性炭填料過濾提純,去除大部分可能毒化鈀碳催化劑的雜質(zhì);硅膠、硅藻土和活性炭的比例為1:1:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法,其特征在于步驟④中,采用鈀碳催化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法,其特征在于步驟⑤中,反應(yīng)用醇作溶劑,原料與原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯/乙酸胺反應(yīng)得到高純度的化合物6。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法,其特征在于步驟⑥中,氯化試劑為二氯亞砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷,溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或者1,2_ 二氯乙烷;粗產(chǎn)物7可以通過比例為1:1:1的硅膠、硅藻土和活性炭的混合填料進(jìn)行過濾而提純。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝方法,其特征在于步驟⑦中,溶劑為2-5個(gè)碳的醇、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于步驟⑨中,重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、石油醚或者數(shù)種溶劑的混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療實(shí)體腫瘤的坦度替尼的合成工藝。本發(fā)明用3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯為起始原料,經(jīng)過醚化、硝化、取代、鈀碳加氫還原、原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯環(huán)化、氯化和取代反應(yīng),合成Tandutinib(坦度替尼)。本發(fā)明的合成路線短、耗時(shí)少、收率高、成本低。產(chǎn)物通過重結(jié)晶得到純度超過99.8%的純品坦度替尼。
文檔編號(hào)C07D239/94GK103145629SQ201310112708
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月2日
發(fā)明者朱志成 申請(qǐng)人:朱志成