專利名稱：一種合成氮雜環(huán)化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成多種雜環(huán)化合物的新方法，特別是涉及合成氮雜環(huán)化合物的方法。
背景技術(shù)：
嗎啉類，哌嗪類等有機(jī)雜環(huán)化合物廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、農(nóng)藥、醫(yī)藥等領(lǐng)域，是這些領(lǐng)域中重要的化工產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)單元。在許多具有生理活性的分子中，也包含了這些結(jié)構(gòu)單元。例如，化合物1是抗抑郁劑(Carlos，C.；Lissavetzky，J.；Manzanares，I.；Darias，V.；Exposito-Orta，M.A.；Conde，J.A.；Sánchez-Mateo C.C.；Bioorg.Med.Chem.1999，7，1349)?；衔?是血小板活化因子的拮抗劑(Walser，A.；Flynn，T.；Mason，C.；Crowley，H.；Maresca，C.Yaremko，B；O’Donnell，M J.Med.Chem.1991，34，1209)，化合物3(draflazine)是具有保護(hù)心臟功能的核苷轉(zhuǎn)移抑制劑(Bruce，M.A.；St.Laurent，D.R.；Poindexter，G.S.；Monkovic，I.；Huang，S.；Balasubramanian，N.Syn.Commun.1995，25，2673)，化合物4(Crixivan)是Merck公司開發(fā)的抗HIV的藥物(HamNer，S.M.；Demeter，L.M.；Currier，J.S.；Eron，J.J.；Fienberg，J.E.；Balfour，H.H.；Deyton，L.R.；Chodakewitz，J.A.；Fischl，M.A.；N.Engl.J.Med.1997，337，725)，化合物5(CPP)是谷氨酸受體的拮抗劑(Hess，S.D.；Daggett，L.P；Crona，J.；Deal，C.；Lu，C.-C.；Urrutia，A.；Chavez-Noriega，L.；Ellis，S.B.；Johnson，E.C.；Velicelebi，G.J.Pharmacol.Exp.Ther.1996，278，808)，化合物6(2-哌嗪羧酸)及其衍生物不僅是合成3(draflazine)，4(Crixivan)，5(CPP)的原料，也是合成多種具有生理活性分子的中間體。合成以上雜環(huán)化合物的方法比較多，常見的有利用酸堿催化的離子型反應(yīng)，自由基反應(yīng)，金屬催化的反應(yīng)等(Newkome，G.R.；Paudler，W.W.Contemporary Heterocyclic ChemistrySyntheses，Reactions and Application，WileyNew York 1982)。一種適用于以上各種雜環(huán)化合物合成的較為通用的溫和的方法還比較少見。同時(shí)，很多合成雜環(huán)的反應(yīng)條件需用重金屬催化或反應(yīng)條件較為劇烈，這無疑限制了其應(yīng)用范圍。以合成化合物6(2-哌嗪羧酸)為例，較為常用的合成方法是從相應(yīng)的芳環(huán)化合物(2-吡嗪羧酸)在Pd/C存在下，氫化還原制得(Bigge，C.F.；Hays，S.J.；Novak，P.M.；Drummond，J.T.；Bobovski，T.P.Tetrahedron Lett.1989，30，5193)。該芳環(huán)化合物(2-吡嗪羧酸)則是從吡嗪出發(fā)，經(jīng)歷烷基化和氧化制得，反應(yīng)條件劇烈且產(chǎn)率較低(Barton，G.B.ThePyrazines，John Wiley&Sons，New York 1982，P79)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的要解決的問題是提供一種簡(jiǎn)便、高效，條件溫和的合成氮雜環(huán)化合物的通用方法，其中某些產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)化成重要的藥物中間體。
本發(fā)明方法所涉及的雜環(huán)化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式 n＝0，1，2m＝0，1式中Y為N或O，并且當(dāng)Y為O時(shí)R5不存在，R1、R2、R3為氫、烴基或取代烴基，推薦為氫、C1～C5的烴基或取代烴基，所述的烴基上的取代基例如甲氧基、乙氧基等，R1、R2、R3為相同或不同的基團(tuán)，R4、R5為氫、對(duì)甲苯磺?；?，苯磺?；蛲榛酋；龋琑4、R5為相同或不同的基團(tuán)；取代基E是吸電子基團(tuán)，推薦為酯基或?；?，尤其推薦C1～C10的酯基或?；鏑OOEt、COOMe、COOBn、COCH3、COPh、COCy、COnpr等。
推薦涉及的雜環(huán)化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式 n＝1，2m＝0，1R4、R5、E如前所述。
所合成的雜環(huán)化合物中包含新化合物例如 R＝Me，Cy，Ph，nPr，本發(fā)明方法涉及的化合物 則為已知化合物。(相關(guān)數(shù)據(jù)亦可參見文獻(xiàn)Bach，F(xiàn).L.；Krushner，S.；Williams，J.H.J.Am.Chem.Soc.1955，77，6049.)本發(fā)明方法是以貧電子炔烴與具有雙親核中心的親核試劑為原料，在有機(jī)溶劑中，以分子式為R’3P的有機(jī)膦為催化劑進(jìn)行反應(yīng)制得，其中貧電子炔烴，親核試劑，有機(jī)膦的摩爾比為0.2-2∶1∶0.01-0.5，在0℃至150℃溫度下，反應(yīng)0.5-96小時(shí)；推薦貧電子炔烴，親核試劑，有機(jī)膦的摩爾比為0.8-1.2∶1∶0.1-0.3，推薦的反應(yīng)溫度為室溫到130℃，尤其推薦為60～130℃。
所述的貧電子炔烴是含吸電子基團(tuán)E的炔烴，其中推薦炔烴部分含2至3個(gè)碳原子，例如取代的2-丙炔酮，丙炔酸酯，2-丁炔酮，2-丁炔酸酯等。E如前所述。
所述的親核試劑的分子通式為 推薦為 式中n、Y、R1、R2、R3、R4、R5如前所述；所述的有機(jī)膦催化劑中R’為烴基、環(huán)烷基、芳基，推薦R’為C1-12的直鏈或支鏈烷烴，C5-6的環(huán)烷基、芳基或取代的芳基，尤其推薦為苯基。
反應(yīng)式描述例如下 推薦使用的貧電子炔烴如下 R＝OEt，CH3，Ph，Cy，nPr推薦使用的雙中心親核試劑例如下 本發(fā)明方法中，所述有機(jī)溶劑可以是極性溶劑或非極性溶劑，最好使用經(jīng)干燥的溶劑。如苯、四氯化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、三氯甲烷、甲苯、二氯甲烷、二甲苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、二氧六環(huán)、乙腈等。
利用本發(fā)明方法所合成的雜環(huán)化合物可以轉(zhuǎn)化為重要的藥物中間體，應(yīng)用于有機(jī)合成、農(nóng)藥、醫(yī)藥等領(lǐng)域。例如產(chǎn)物p13可以轉(zhuǎn)化為6(2-哌嗪羧酸)，6及其衍生物不僅是合成藥物3(draflazine)，4(crixivan)，5(CPP)的原料，也是合成多種具有生理活性分子的中間體。p13轉(zhuǎn)化為6的過程可參照文獻(xiàn)Bach，F(xiàn).L.；Krushner，S.；Williams，J.H.J.Am.Chem.Soc.1955，77，6049.
采用本方法所制得的產(chǎn)物可以用重結(jié)晶，柱層析等方法加以分離。如用重結(jié)晶的方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。例如，異丙醇—石油醚，二氯甲烷—石油醚，乙酸乙酯—石油醚，乙酸乙酯—正己烷，丙酮—石油醚，異丙醇—乙酸乙酯—石油醚等混合溶劑。用柱層析，可以用硅膠或氧化鋁的固定相，所用的展開劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑為異丙醇—石油醚，二氯甲烷—石油醚，乙酸乙酯—石油醚，乙酸乙酯—正己烷，丙酮—石油醚，異丙醇—乙酸乙酯—石油醚等混合溶劑，其體積比可以分別是極性溶劑∶非極性溶劑＝1-0.1∶1。例如乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，異丙醇∶石油醚＝1∶10。
本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)便、高效的合成雜環(huán)化合物的方法，與現(xiàn)有方法相比，該方法使用于多種不同類型的雜環(huán)化合物的合成，該方法簡(jiǎn)單，條件溫和，可在中性條件下順利地合成雜環(huán)化合物，反應(yīng)產(chǎn)率較好，一般達(dá)到66-99％。
實(shí)施例1貧電子炔烴在三苯基膦存在下與雙氮型雙中心親核試劑的反應(yīng)。
在乙腈中，加入三苯基膦(0.2mmol)及相應(yīng)的雙氮型雙中心親核試劑(1mmol)，升溫至80℃溶解，隨后加入貧電子炔烴(1mmol)的乙腈溶液，繼續(xù)反應(yīng)直至薄層層析顯示原料消失，減壓除去溶劑，柱層析得相應(yīng)的雙氮雜環(huán)狀化合物。
P9(反應(yīng)物3-戊炔-2-酮，N，N’-對(duì)甲基苯磺酰基-乙二胺) Mp 146-147℃.IR(KBr)ν2924，1701，1341，1168，942，667cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，4.50(brd，J＝8.7Hz，1H)，3.80(dd，J＝13.2，1.5Hz，1H)，3.69(dt，J＝11.7，1.5Hz，1H)，3.50(dt，J＝11.7，1.8Hz，1H)，3.07-3.20(m，2H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.21-2.38(m，3H)，2.09(s，3H).MS(m/z)392(M+-CH3COCH3)，295，253，155，140，91(100)，65.元素分析C21H26N2O5S2計(jì)算值C，55.98；H，5.82；N，6.22.實(shí)測(cè)值C，55.99；H，5.79；N，6.05.
實(shí)施例2貧電子炔烴在三丁基膦存在下與雙氮型雙中心親核試劑的反應(yīng)。
反應(yīng)過程及后處理同實(shí)施例1，催化劑改為三丁基膦。P10(反應(yīng)物1-環(huán)己基-2-丁炔酮，N，N’-對(duì)甲基苯磺酰基-乙二胺) Mp 142-143℃ IR(KBr)ν2931，2855，1702，1344，1162，941cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，4.51(brd，J＝8.4Hz，1H)，3.82(d，J＝12.9Hz，1H)，3.69(d，J＝11.7，1H)，3.45(d，J＝11.7Hz，1H)，3.18(dd，J＝10.5，18Hz，1H)，3.12(dt J＝3.3，12.9Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.12-2.31(m，4H)，1.63-1.77(m，5H)，1.18-1.27(m，5H).MS(m/z)363(M+-Ts)，253，237，208(100)，154，91，83，55.元素分析C26H34N2O5S2計(jì)算值C，60.21；H，6.61；N，5.40.實(shí)測(cè)值C，60.17；H，6.49；N，5.19.
P11(反應(yīng)物1-苯基-2-丁炔酮，N，N’-對(duì)甲基苯磺?；?乙二胺) Mp 210-211℃ IR(KBr)ν2922，1682，1341，1170，938，670cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53-7.61(m，5H)，7.44(t，J＝7.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，4.73(brd，J＝8.7Hz，1H)，3.88(d，J＝13.2Hz，1H)，3.74(d，J＝11.7，1H)，3.52-3.65(m，2H)，3.21(dt，J＝3.0，13.2Hz，1H)，2.73(d，J＝13.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.35-2.46(m，2H)，2.32(s，3H).MS(m/z)407(M+-PhCO)，393，392，357，237，105(100).元素分析C26H34N2O5S2計(jì)算值C，60.92；H，5.51；N，5.46.實(shí)測(cè)值C，60.95；H，5.35；N，5.66.
實(shí)施例3貧電子炔烴在三苯基膦存在下與雙氮型雙中心親核試劑的反應(yīng)。
在N，N-二甲基甲酰胺中，加入三苯基膦(0.2mmol)及相應(yīng)的雙氮型雙中心親核試劑(1mmol)，80℃溶解，隨后加入貧電子炔烴(1mmol)的乙腈溶液(在化合物P11，P12的合成反應(yīng)中，貧電子炔烴的乙腈溶液用注射泵緩慢滴加至反應(yīng)體系中)，繼續(xù)反應(yīng)直至薄層層析顯示原料消失，減壓除去溶劑，柱層析得相應(yīng)的雙氮雜環(huán)狀化合物。P12(反應(yīng)物1-己炔-3-酮，N，N’-對(duì)甲基苯磺?；?乙二胺) Mp 142-143℃ IR(KBr)ν2938，2935，1724，1341，1169，942cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.63(m，4H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，4.60(m，1H)，4.22(dt，J＝12.6，1.5Hz，1H)，3.71(dt，J＝13.2，1.5Hz，1H)，3.56(dt，J＝11.5，1.5Hz，1H)，3.33(dd，J＝3.3，12.6Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.37-2.59(m，3H)，2.31(dt，J＝3.3，11.5Hz，1H)，1.59(m，2H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H).MS(m/z)394(M+-C3H6CO)，393，238(100)，155，91，83，55.元素分析C22H28N2O5S2計(jì)算值C，56.87；H，6.07；N，6.03.實(shí)測(cè)值C，56.76；H，6.15；N，5.91.P13(反應(yīng)物丙炔酸乙酯，N，N’-對(duì)甲基苯磺?；?乙二胺) Mp 146-147℃.(文獻(xiàn)值150.9-154.9℃ Saari，W.S.；Raab，A.W.；King，S.W.；J.Org.Chem.1971，36，1711.)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝8.4Hz)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，4.74(m，1H)，4.22(dt，J＝11.7 1.8Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz)，3.71(m，2H)，3.45(dt，J＝12.3，3.3Hz，1H)，2.54(dd，J＝3.6，11.7Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.42(s，3H)，2.36(dd，J＝3.6，11.7Hz，1H)，1.20(t，3H，J＝7.2Hz).P14(反應(yīng)物丙炔酸乙酯，N，N’-對(duì)甲基苯磺?；?丙二胺) IR(neat)ν1716，1342，1160，736cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(t，J＝7.5Hz，4H)，4.88(t，J＝6.0Hz，1H)，4.10(m，2H)，3.84(dt，J＝15.3，4.2Hz，1H)，3.72(dd，J＝6.6，14.7Hz，1H)，3.60(dd，J＝5.1，14.7Hz，1H)，3.42(ddd，J＝3.6，7.2，15.3Hz，1H)，3.24(m，2H)，2.43(s，3H)，2.42(s，3H)，1.81(m，2H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H).MS(m/z)407(M+-CO2Et)，325(100)，252，210，155，116，97，91.HRMSC19H23N2S2O4(M+-CO2Et)計(jì)算值407.1099，實(shí)測(cè)值407.1103.
實(shí)施例4貧電子炔烴在三苯基膦存在下與氮—氧型雙中心親核試劑的反應(yīng)。
在乙腈中，加入三苯基膦(0.2mmol)及相應(yīng)的氮—氧型雙中心親核試劑(1mmol)，升溫溶解，貧電子炔烴(1mmol)的乙腈溶液用注射泵緩慢滴加至反應(yīng)體系中，繼續(xù)反應(yīng)直至薄層層析顯示原料消失，減壓除去溶劑，柱層析得相應(yīng)的嗎啉衍生物。P15(反應(yīng)物3-戊炔-2-酮，N-對(duì)甲基苯磺?；?乙醇胺) Mp 86-87℃ IR(KBr)ν2922，2899，1722 1344，1160，752cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，4.02(m，1H)，3.87(dq，J＝1.7，11.7Hz，1H)，3.68(dt，J＝2.7，11.7，1H)，3.53(m，2H)，2.59(dd，J＝7.6，18.0Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.39-2.48(m，2H)，2.16(s，3H)，2.15(m，1H).MS(m/z)407(M+-PhCO)，393，392，357，237，105(100).元素分析C14H19NO4S計(jì)算值C，56.55；H，6.44；N，4.71.實(shí)測(cè)值C，56.40；H，6.42；N，4.57.
實(shí)施例5貧電子炔烴在三丁基膦存在下與氮氧型雙中心親核試劑的反應(yīng)。
在乙腈中，加入三丁基膦(0.2mmol)及相應(yīng)的氮—氧型雙中心親核試劑(1mmol)，60℃左右溶解，貧電子炔烴(1mmol)的乙腈溶液用注射泵緩慢滴加至反應(yīng)體系中，繼續(xù)反應(yīng)直至薄層層析顯示原料消失，減壓除去溶劑，柱層析得相應(yīng)的嗎啉衍生物。P16反應(yīng)物(1-環(huán)己基-2-丁炔酮，N-對(duì)甲基苯磺?；?乙醇胺) Mp 99-100℃ IR(KBr)ν2931，2854，1712 1348，1168，979，756cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，4.03(m，1H)，3.86(dt，J＝10.2，1.5Hz，1H)，3.66(dt，J＝2.7，11.4，1H)，3.58(d，J＝11.4Hz，1H)，3.49(d，J＝11.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝7.5，16.5Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.40-2.49(m，2H)，2.16(s，3H)，2.31(m，1H)，2.17(t，J＝10.7Hz)，1.70-1.81(m，4H)，1.66(m，1H)，1.16-1.36(m，5H).MS(m/z)366(M++1)，254，239(100)，210，91，81，55，41.元素分析C19H27NO4S計(jì)算值C，62.44；H，3.83；N，4.71.實(shí)測(cè)值C，62.45；H，7.23；N，3.71.
實(shí)施例5雜環(huán)化合物P13轉(zhuǎn)化為2-哌嗪羧酸。
過程可參照文獻(xiàn)Bach，F(xiàn).L.；Krushner，S.；Williams，J.H.J.Am.Chem.Soc.1955，77，6049.
權(quán)利要求
1.一種合成氮雜環(huán)化合物的方法，其特征是以貧電子炔烴與各種具有雙親核中心的親核試劑為原料，在有機(jī)溶劑中，以分子式為R’3P的有機(jī)膦為催化劑進(jìn)行反應(yīng)制得，其中貧電子炔烴，親核試劑，有機(jī)膦的摩爾比為0.2-2∶1∶0.01-0.5，在0℃至150℃溫度下，反應(yīng)0.5-96小時(shí)；所述的貧電子炔烴是含吸電子基團(tuán)E的炔烴，其中炔烴部分含2至3個(gè)碳原子；所述的吸電子基E是酯基或?；?；所述的親核試劑的分子通式為 式中n為0、1、2，Y為N或O，并且當(dāng)Y為O時(shí)R5不存在，R1、R2、R3為氫、烴基或取代烴基，R4、R5為氫、對(duì)甲苯磺?；?，苯磺?；蛲榛酋；?；所述的有機(jī)膦催化劑中R’為C1-12的直鏈或支鏈烷烴，C5-6的環(huán)烷基、芳基。
2.如權(quán)利要求1所述的一種合成氮雜環(huán)化合物的方法，其特征是所述的氮雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)通式為 n＝0，1，2m＝0，1R1、R2、R3、R4、R5、Y、E如權(quán)利要求1所述。
3.如權(quán)利要求2所述的一種合成氮雜環(huán)化合物的方法，其特征是所述的氮雜環(huán)化合物的結(jié)構(gòu)通式為 n＝1，2m＝0，1R4、R5、Y、E如權(quán)利要求1所述。
4.如權(quán)利要求1或2所述的一種合成氮雜環(huán)化合物的方法，其特征是所述的R1、R2、R3為氫、C1～C5的烴基或取代烴基。
5.如權(quán)利要求1所述的一種合成氮雜環(huán)化合物的方法，其特征是所述的氮雜環(huán)化合物中包含以下新化合物 R＝Me，Cy，Ph，nPr及已知化合物
6.如權(quán)利要求1所述的一種合成氮雜環(huán)化合物的方法，其特征是所得產(chǎn)物再經(jīng)重結(jié)晶、柱層析純化。
7.如權(quán)利要求1所述的一種合成氮雜環(huán)化合物的方法，其特征是反應(yīng)物采用慢滴加的方式進(jìn)樣。
8.如權(quán)利要求1所述的一種合成氮雜環(huán)化合物的方法，其特征是反應(yīng)所使用的溶劑是極性或非極性溶劑。
9.如權(quán)利要求1所述的一種合成氮雜環(huán)化合物的方法，其特征是反應(yīng)所述的重結(jié)晶、柱層析純化方法中使用的溶劑是極性或非極性溶劑的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成氮雜環(huán)化合物的方法，可以制備多種氮雜環(huán)化合物。其制備方法是由貧電子的炔烴與具有雙親核中心的親核試劑的反應(yīng)，制備的氮雜環(huán)化合物具有如上結(jié)構(gòu)通式，式中Y為N或O，并且當(dāng)Y為O時(shí)R
文檔編號(hào)C07D295/027GK1401639SQ0213712
公開日2003年3月12日 申請(qǐng)日期2002年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月25日
發(fā)明者陸琤, 陸熙炎 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所