專利名稱：β－欖香烯五元氮雜環(huán)衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物β-欖香烯，以及一系列β-欖香烯五元氮雜環(huán)衍生物，并提供了合成該系列衍生物的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供制備上述衍生物的方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的β-欖香烯的含氮五元雜環(huán)衍生物其分子結(jié)構(gòu)如I式或II式所示 其中R為苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-溴-苯基、3-溴-苯基、2-溴-苯基、4-甲基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2，4-二氯-苯基、4-碘-苯基、3-碘-苯基、2-碘-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基或烷烴取代基，M＝O、S、NH。
本發(fā)明提供制備權(quán)利上述β-欖香烯五元氮雜環(huán)類衍生物的方法，其主要步驟有(1)制備β-欖香烯鹵代物中間體將β-欖香烯溶于冰醋酸，反應(yīng)溫度控制在0-5℃，加入相當(dāng)于β-欖香烯量(物質(zhì)的量)0.5-10倍的次氯酸鹽，在此溫度下攪拌1-4小時(shí)，將反應(yīng)混合液用石油醚萃取5-6次，合并有機(jī)相，并用干燥劑進(jìn)行干燥，得到黃色油狀物。該油狀物可直接用于制備β-欖香烯五元氮雜環(huán)類衍生物，或?qū)⒂蜖钗锝?jīng)硅膠柱層析得到β-欖香烯鹵代物再用于制備β-欖香烯五元氮雜環(huán)類衍生物。
也可以將β-欖香烯和過(guò)渡金屬氯化物，按100∶1-100(物質(zhì)的量)的比例混合加到正己烷或乙醚中，冷卻至0℃以下，攪拌下加入次氯酸鹽或N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)，加入量相當(dāng)于β-欖香烯的0.5-10倍物質(zhì)的量，反應(yīng)3-4小時(shí)，過(guò)濾反應(yīng)液，用石油醚萃取幾次，將有機(jī)相濃縮，快速硅膠柱層析，用石油醚為洗脫劑，得到未反應(yīng)的β-欖香烯和β-欖香烯氯代物或溴代物的混合物。該混合物可直接用于制備β-欖香烯五元氮雜環(huán)類衍生物，或進(jìn)一步柱層析得到較純的β-欖香烯氯代物或溴代物，用于制備β-欖香烯五元氮雜環(huán)類衍生物。
本發(fā)明所述的次氯酸鹽為次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、漂白粉或漂白精。
本發(fā)明所述的過(guò)渡金屬氯化物為三氯化鐵、二氯化鈷、三氯化銥、二氯化鈀或二氯化鎳。
本發(fā)明所述的過(guò)渡金屬氯化物直接加入反應(yīng)體系或吸附到硅膠上再加入反應(yīng)體系。
(2)制備β-欖香烯五元氮雜環(huán)類衍生物將制得的β-欖香烯鹵代物與五元氮雜環(huán)硫醇類衍生物溶解于無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)中，在惰性氣體保護(hù)下，攪拌并保溫60-70℃，反應(yīng)24小時(shí)，冷卻至室溫。反應(yīng)完全后，加入飽和食鹽水將反應(yīng)淬滅，用氯仿萃取，有機(jī)相用水洗后用干燥劑進(jìn)行干燥。減壓蒸除溶劑后，經(jīng)硅膠柱層析，用石油醚和相應(yīng)的溶劑進(jìn)行梯度沖洗后可得到目標(biāo)化合物。
用步驟(1)制備的β-欖香烯溴代物與五元氮雜環(huán)類衍生物反應(yīng)時(shí)，其反應(yīng)在常溫下進(jìn)行。
本發(fā)明所述的五元氮雜環(huán)衍生物為1，3，4-噁二唑或1，2，4-三唑硫醇類衍生物。
本發(fā)明所述的干燥劑為無(wú)水硫酸鈉、硫酸鎂或氯化鈣。
本發(fā)明所述的惰性氣體為氬氣、氮?dú)饣蚨趸肌?br> 本發(fā)明中β-欖香烯鹵代物與五元氮雜環(huán)硫醇類衍生物之間的加入比例沒(méi)有特別嚴(yán)細(xì)的要求，一般以1∶1-2(物質(zhì)的量)為好。
本發(fā)明提供的β-欖香烯五元氮雜環(huán)衍生物的合成方法簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和易于控制，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。此類化合物有可能具有多種生物活性，特別是抗癌活性。
實(shí)施例1步驟1、β-欖香烯用次氯酸鹽在醋酸中反應(yīng)制備鹵代物中間體在裝有電磁攪拌器的100mo的圓底瓶中，加入10.2g β-欖香烯、10ml冰醋酸，反應(yīng)溫度控制在0-5℃左右。在劇烈攪拌下由恒壓滴液漏斗滴加40ml次氯酸鈉(含有效氯8.6％)，并注意維持反應(yīng)體系溫度不超過(guò)5℃，在4小時(shí)內(nèi)加完。繼續(xù)在此溫度下攪拌1小時(shí)，然后將反應(yīng)混合液倒入分液漏斗中，用石油醚萃取3次(3×60ml)，合并有機(jī)相，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。有機(jī)相濃縮后得黃色油狀物，經(jīng)硅膠柱層析得到6.8g β-欖香烯氯代物用于步驟3的反應(yīng)。也可以將油狀物直接濃縮后，經(jīng)GC-mass分析后直接用于步驟3的反應(yīng)。
步驟2、β-欖香烯五元氮雜環(huán)類衍生物的制備將4.9gβ-欖香烯和其氯代物的混合物(含氯代物40％)與0.01moL的2-苯基-1，3，4-噁二唑-5-硫醇加入100mL圓底燒瓶中，用15mL無(wú)水DMF將其溶解，并加入0.03moL的無(wú)水K2CO3，氬氣保護(hù)下，在電磁攪拌的條件下，60℃保溫，反應(yīng)24小時(shí)后，冷卻至室溫，加入100mL飽和的食鹽水，并用150mL(3×50mL)氯仿萃取，合并有機(jī)相并用大量的水洗后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析，用石油醚進(jìn)行梯度沖洗得到目標(biāo)化合物13-(2-苯基-1，3，4-噁二唑-5-硫基)-β-欖香烯。
實(shí)施例2步驟1、FeCl3等過(guò)渡金屬的處理將5g三氯化鐵溶于10mL丙酮中，然后加入20g硅膠，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去丙酮，然后將硅膠置于烘箱中，于120℃的溫度下干燥3-4小時(shí)后，冷卻后置于干燥器中備用。用同樣的方法制得NiCl2，CoCl2的催化劑。IrCl3的制法是將IrCl3溶于20ml水中，然后減壓蒸除大部分水，得到的粉末置于烘箱中，于140℃干燥4-5小時(shí)后，自然冷卻后置于干燥器中備用。
步驟2、β-欖香烯用次氯酸鹽在過(guò)渡金屬氯化物催化反應(yīng)下制備鹵代物中間體在裝有電磁攪拌器的100ml的圓底瓶中，加入10.2g β-欖香烯、50ml正己烷，F(xiàn)eCl350％moL)，冷卻至0℃以下，在劇烈攪拌下由恒壓滴液漏斗滴加40ml次氯酸鈉(含有效氯8.6％)。在此溫度下反應(yīng)3-4小時(shí)后，將反應(yīng)液過(guò)濾，用正己烷洗滌，然后用石油醚萃取，用大量的水洗，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮有機(jī)相，快速硅膠柱層析，用石油醚為洗脫劑，除去無(wú)機(jī)鹽，得到欖香烯和欖香烯氯代物，該混合物直接用于步驟3；也可以進(jìn)一步柱層析得到較純的欖香烯氯代物用于步驟3。
同時(shí)，F(xiàn)eCl3吸附在硅膠上，加入反應(yīng)體系作為鹵代反應(yīng)催化劑，反應(yīng)效果也很好。
步驟3、同實(shí)施例1。
實(shí)施例3步驟1、FeCl3等過(guò)渡金屬的處理同實(shí)施例2。
步驟2、β-欖香烯用NBS在過(guò)渡金屬氯化物催化反應(yīng)下制備β-欖香烯溴代物中間體在裝有電磁攪拌器的100mL的圓底瓶中，加入10.2g β-欖香烯、30mL乙醚，二氯化鈷10％moL，冷卻至0℃以下，在劇烈攪拌下分批加入10gNBS，反應(yīng)4小時(shí)后，將反應(yīng)液過(guò)濾，用正己烷洗滌，然后將有機(jī)相濃縮，快速硅膠柱層析，用石油醚為洗脫劑，除去無(wú)機(jī)鹽及反應(yīng)生成的琥珀酰亞胺，得到未反應(yīng)的β-欖香烯和β-欖香烯溴代物，該混合物直接用于步驟3的反應(yīng)。也可以進(jìn)一步柱層析得到較純的β-欖香烯溴代物用于步驟3的反應(yīng)。
步驟3、β-欖香烯五元氮雜環(huán)類衍生物的制備將步驟2得到的6g β-欖香烯和其溴代物的混合物(含溴代物40％)與0.01moL的3-苯基-5-巰基-1，2，4-三唑加入100mL圓底燒瓶中，用15mL無(wú)水DMF將其溶解，并加入0.03moL的無(wú)水K2CO3，氬氣保護(hù)下，在電磁攪拌的條件下反應(yīng)24小時(shí)后，加入100mL飽和的食鹽水，并用150mL(3×50mL)氯仿萃取，有機(jī)相用大量的水洗后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析，用石油醚進(jìn)行梯度沖洗得到目標(biāo)化合物13-(3-苯基-1，2，4-三唑-5-硫基)-β-欖香烯。
實(shí)施例4步驟1、FeCl3等過(guò)渡金屬的處理同實(shí)施例2步驟1。
步驟2、制備β-欖香烯溴代物中間體如實(shí)施例3步驟2。
步驟3、β-欖香烯1，2，4-三唑類衍生物的制備如實(shí)施例3步驟3，利用β-欖香烯溴代物和3-甲基-5-巰基-1，2，4-三唑的縮合反應(yīng)制得13-(3-甲基-1，2，4-三唑-5-硫基)-β-欖香烯。
實(shí)施例5步驟1、制備β-欖香烯氯代物中間體如實(shí)施例1步驟1。
步驟2、β-欖香烯1，3，4-噁二唑類衍生物的制備如實(shí)施例1步驟2，利用β-欖香烯氯代物和5-丙基-2-巰基-1，3，4-噁二唑的縮合反應(yīng)制得13-(5-丙基-1，3，4-噁二唑-2-硫基)-β-欖香烯。
實(shí)施例6步驟1、制備β-欖香烯氯代物中間體如實(shí)施例1步驟1。
步驟2、β-欖香烯1，3，4-噁二唑類衍生物的制備如實(shí)施例1步驟2，利用β-欖香烯氯代物和5-吡啶基-2-巰基-1，3，4-噁二唑的縮合反應(yīng)制得13-(5-吡啶基-1，3，4-噁二唑-2-硫基)-β-欖香烯
權(quán)利要求
1.一種β-欖香烯五元氮雜環(huán)衍生物，其分子結(jié)構(gòu)如I式或II式所示 其中R為苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-溴-苯基、3-溴-苯基、2-溴-苯基、4-甲基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2，4-二氯-苯基、4-碘-苯基、3-碘-苯基、2-碘-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基或C1-C5烷烴取代基，M＝O、S或NH。
2.制備權(quán)利要求1所述的β-欖香烯五元氮雜環(huán)類衍生物的方法，其主要步驟有(1)制備β-欖香烯鹵代物中間體將β-欖香烯溶于冰醋酸，反應(yīng)溫度控制在0-5℃，加入相當(dāng)于β-欖香烯量(質(zhì)量比)0.5-10倍的次氯酸鹽，在此溫度下攪拌1-4小時(shí)，反應(yīng)混合液用石油醚萃取數(shù)次，合并有機(jī)相，用干燥劑進(jìn)行干燥，得黃色油狀物；(2)制備β-欖香烯五元氮雜環(huán)類衍生物將步驟(1)制得的β-欖香烯鹵代物與五元氮雜環(huán)硫醇類衍生物以1∶1-2(質(zhì)量比)溶解于無(wú)水二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，惰性氣體保護(hù)下，攪拌并保溫60-70℃，反應(yīng)18-30小時(shí)，冷卻至室溫，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取，有機(jī)相用水洗后用干燥劑進(jìn)行干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析，用石油醚進(jìn)行梯度沖洗得到目標(biāo)化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)得到的黃色油狀物，經(jīng)硅膠柱層析得到β-欖香烯氯代物用于步驟(2)的反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)制備β-欖香烯鹵代物中間體，其主要步驟為加入β-欖香烯、正己烷或乙醚、過(guò)渡金屬氯化物，其中β-欖香烯和過(guò)渡金屬氯化物的加入比例為100∶1-100(質(zhì)量比)，冷卻至0℃以下，攪拌下加入次氯酸鹽，反應(yīng)3-4小時(shí)，過(guò)濾反應(yīng)液，用正己烷洗滌，將有機(jī)相濃縮，快速硅膠柱層析，用石油醚為洗脫劑，得到未反應(yīng)的β-欖香烯和β-欖香烯鹵代物的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述β-欖香烯、正己烷或乙醚、過(guò)渡金屬氯化物的混合溶液中加入相當(dāng)β-欖香烯0.5-10倍的N-溴代琥珀酰亞胺(質(zhì)量比)，其中β-欖香烯和過(guò)渡金屬氯化物的比例為100∶1-100(質(zhì)量比)，制備β-欖香烯溴代物。
6.如權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，所述過(guò)渡金屬氯化物直接加入反應(yīng)體系或吸附到硅膠上再加入反應(yīng)體系。
7.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)制備β-欖香烯五元氮雜環(huán)類衍生物為將權(quán)利要求5制備的β-欖香烯溴代物與五元氮雜環(huán)硫醇類衍生物以1∶1-2(物質(zhì)的量)溶解于無(wú)水二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，惰性氣體保護(hù)下攪拌反應(yīng)18-30小時(shí)，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取，有機(jī)相用水洗后用干燥劑進(jìn)行干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析，用石油醚進(jìn)行梯度沖洗得到目標(biāo)化合物。
8.如權(quán)利要求2或4所述的制備方法，其特征在于，所述次氯酸鹽為次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、漂白粉或漂白精。
9.如權(quán)利要求2或7所述的制備方法，其特征在于，所述五元氮雜環(huán)硫醇類衍生物為1，3，4-噁二唑或1，2，4-三唑類衍生物。
10.如權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，所述過(guò)渡金屬氯化物為三氯化鐵、二氯化鈷、三氯化銥、二氯化鈀或二氯化鎳。
11.如權(quán)利要求2或7所述的制備方法，其特征在于，所述干燥劑為無(wú)水硫酸鈉、硫酸鎂或氯化鈣。
12.如權(quán)利要求2或7所述的制備方法，其特征在于，所述惰性氣體為氬氣、氮?dú)饣蚨趸肌?br> 全文摘要
一種β－欖香烯五元氮雜環(huán)衍生物，其結(jié)構(gòu)如I式或II式,其中R為苯基、4－氯－苯基、3－氯－苯基、2－氯－苯基、4－吡啶基、3－吡啶基、2－吡啶基、4－氟－苯基、3－氟－苯基、2－氟－苯基、4－溴－苯基、3－溴－苯基、2－溴－苯基、4－甲基－苯基、3－甲基－苯基、2－甲基－苯基、2，4－二氯－苯基、4－碘－苯基、3－碘－苯基、2－碘－苯基、4－甲氧基－苯基、3－甲氧基－苯基、2－甲氧基－苯基、4－三氟甲基－苯基、3－三氟甲基－苯基、2－三氟甲基－苯基或C1－C5的烷烴取代，M＝O、S或NH基。該化合物通過(guò)β－欖香烯與次氯酸鹽或者NBS反應(yīng)制得的中間鹵代物與1，3，4－噁二唑，1，2，4－三唑硫醇類中間體在DMF或者DMSO等溶劑中縮合得到相應(yīng)的β－欖香烯1，3，4－噁二唑，1，2，4－三唑類衍生物。
文檔編號(hào)C07D249/00GK1462746SQ0212167
公開(kāi)日2003年12月24日 申請(qǐng)日期2002年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月31日
發(fā)明者褚長(zhǎng)虎, 梁鑫淼, 肖紅斌, 胡皆漢 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所