專利名稱：旋光性(3r,5s,6e)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸乙 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的制造方法。本發(fā)明特別涉及能有效預(yù)防和治療高脂血癥和動脈硬化癥等、本身是雙{(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯}鈣的中間體、能以良好生產(chǎn)率制造旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的、制造旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的制造方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，即使是化學(xué)上相同的化合物，其旋光異構(gòu)體對生物體的作用通常也不盡相同。因此在涉及醫(yī)藥、制藥和與生物化學(xué)的產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域中，為提高單位藥效和防止副作用所引起的藥害，制備光學(xué)上純凈的化合物便成為一項重要的課題。
旋光性スタチン系化合物對于高脂血癥和動脈硬化癥等的預(yù)防和治療非常有效，例如在WO95/23125號公報中公開了工業(yè)上得到旋光性スタチン系化合物的方法。
但是，過去使用的光學(xué)離析用填充劑的載帶量由于為10～20重量％而生產(chǎn)率低，所以人們強烈希望有一種分離提取生產(chǎn)率更加優(yōu)良的旋光性スタチン系化合物的制造方法。
本發(fā)明正是基于上述課題而提出的。也就是說，本發(fā)明目的在于提供一種能以更高分離提取生產(chǎn)率制造旋光性スタチン系化合物，特別是制造旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的制造方法。
發(fā)明的公開解決上記課題用的本發(fā)明手段，是一種旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其特征在于相對于纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)和載體的總重量，至少以23重量％比例將纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)載帶于載體上，通過使用這樣形成的液相色譜用填充劑的模擬移動床式色譜法，在由下式算出的保留體積比值k1’和/或k2’至少為1的條件下，在載體上分離7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的光學(xué)異構(gòu)體混合物。
k1’＝(v1-v0)/v0k2’＝(v2-v0)/v0(式中v1和v2表示各光學(xué)異構(gòu)體溶質(zhì)成份的保留體積，v0表示死體積。)附圖的簡要說明圖1是表示實施本發(fā)明的一種模擬移動床式色譜分離裝置實例的說明圖。圖1中，1～12表示柱單元，13表示洗脫液供給管路，14表示提取排出管路，15表示光學(xué)異構(gòu)體混合溶液供給管路，16表示提余液排出管路，17表示循環(huán)管路，18表示循環(huán)泵。圖2中的符號與上述相同。
圖2是表示實施本發(fā)明的另一種模擬移動床式色譜分離裝置實例的說明圖。
圖3是實施例1得到的色譜圖。
圖4是實施例2得到的色譜圖。
圖5是對照例1得到的色譜圖。
圖6是對照例2得到的色譜圖。
圖7是對照例3得到的色譜圖。
實施發(fā)明的最佳方式以下詳細說明本發(fā)明的實施方式。
在本發(fā)明的方法中，作為液相色譜用填充劑，使用以特定的比例將纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)載帶于載體上的特別的填充劑。
這種纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中纖維素的數(shù)均聚合度(一個分子中所含吡喃糖或呋喃糖環(huán)的平均數(shù))大于5，優(yōu)選大于10。另一方面雖然對其上限并無特別限制，但是從容易處理來看優(yōu)選1000以下，更優(yōu)選500以下。因此，若要列舉纖維素的優(yōu)選數(shù)均聚合度的話，則為5～1000，更優(yōu)選10～500。
本發(fā)明中，有關(guān)4-氯代苯基氨基甲酸酯在纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中的導(dǎo)入率，通常為10％～100％，優(yōu)選30％～100％，更優(yōu)選80％～100％。該導(dǎo)入率一旦低于10％，光學(xué)離析能力往往幾乎顯示不出來而不優(yōu)選。而且所說的導(dǎo)入率低于30％的場合下，由于要光學(xué)離析的光學(xué)異構(gòu)體混合物，即互為光學(xué)異構(gòu)體關(guān)系的旋光性混合物的種類和濃度的不同而導(dǎo)致分離不充分，所以也不優(yōu)選。所說的導(dǎo)入率一旦超過80％，就能獲得光學(xué)異構(gòu)體分離能力優(yōu)良的粒子而特別優(yōu)選。所說的取代基的導(dǎo)入率，例如可以通過用元素分析研究取代基導(dǎo)入前后碳、氫和氮變化的方法求出。
本發(fā)明中的載體，可以舉出多孔有機載體和多孔無機載體，優(yōu)選多孔無機載體。適用的多孔有機載體，是從聚苯乙烯、聚丙烯酰胺和聚丙烯酸酯等之中選出的高分子物質(zhì)，而適用的多孔無機載體是氧化硅、氧化鋁、氧化鎂、玻璃、高嶺土、氧化鈦、硅酸鹽和羥磷灰石等。特別優(yōu)選的載體是氧化硅。氧化硅的粒徑為0.1微米～10毫米，優(yōu)選1微米～300微米的，平均孔徑為10?！?00微米，優(yōu)選50?！?0,000。為了清除表面殘存硅烷醇的影響優(yōu)選對表面實施處理，但是即使對表面根本不實施處理也無問題。
載體上纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中纖維素的載帶量，相對于纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中纖維素與載體的合量計優(yōu)選至少占23重量％，從生產(chǎn)率考慮更優(yōu)選至少占27重量％，特別優(yōu)選27～60重量％。對于上限雖無特別限制，但是載帶量一旦超過60重量％，就會因級數(shù)減少而使分離效率降低，所以不好。
本發(fā)明中液相色譜用的填充劑，可以采用直接將纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)化學(xué)結(jié)合在載體上的方法，以及將含有纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的溶液涂布在載體上后蒸餾除去溶劑的方法，利用這兩個方法中任何一種方法得到。此時溶解纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)用的溶劑，只要是能夠溶劑纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的，通常使用的有機溶劑都可以使用。
為了使載體與涂布的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)間化學(xué)結(jié)合、載體上的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)間化學(xué)結(jié)合、和使用的第三成份的化學(xué)結(jié)合，通過對載體上的多糖衍生物進行光線照射、γ射線等射線照射、微波等電磁波照射產(chǎn)生的反應(yīng)，和游離基引發(fā)劑等產(chǎn)生的反應(yīng)等使之形成化學(xué)鍵，也可以使多糖衍生物進一步牢固地固定在載體上。
本發(fā)明制造的旋光性化合物，可以舉出下式(I)表示的(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯。
化1
在本發(fā)明的制造方法中，采用以超臨界流體或一般溶劑作移動相的色譜法，對上記7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯光學(xué)異構(gòu)體混合物進行光學(xué)離析，但是特別優(yōu)選采用以通常溶劑為移動相的模擬移動床式液相色譜法。以下說明采用模擬移動床式色譜法分離的一個實例，但是本發(fā)明并不僅僅限于這種方法，例如也可以像WO00/25885號公報所公開的那樣，也可以為使運轉(zhuǎn)最佳化而任意設(shè)定循環(huán)時間等條件。
用模擬移動床式色譜法進行吸附分離，可以連續(xù)循環(huán)實施作基本操作用的吸附操作、濃縮操作、解吸操作和流出回收操作。
(1)吸附操作使光學(xué)異構(gòu)體混合物與填充劑接觸，吸附容易吸附的工學(xué)異構(gòu)體(強吸附成份)，而難吸附的其他光學(xué)異構(gòu)體(弱吸附成份)以提余液液流形式與流出液一起回收。
(2)濃縮操作使吸附了強吸附成份的填充劑與后述的一部分提取液接觸，逐出殘存在填充劑上的弱吸附成份，將強吸附成份濃縮。
(3)解吸操作使含有被濃縮了強吸附成份的填充劑與解吸液接觸，將強吸附成份從填充劑中逐出，與解吸液一起以提取液形式回收。
(4)解吸液回收操作使實質(zhì)上僅吸附了解吸液的填充劑與一部分提余液液流接觸，以解吸液回收液流形式回收填充劑中所含的一部分解吸液。
以下基于


本發(fā)明的方法。圖1是表示本發(fā)明使用的一種模擬移動床實例的示意圖，圖2是表示本發(fā)明使用的另一種模擬移動床實例的示意圖。
圖1中作為模擬移動床主要部分的填充床內(nèi)部被劃分為12個填充床單元，而圖2中被劃分為8個填充床單元，但是其數(shù)目和大小可以根據(jù)含有旋光性化合物的溶液組成、流量、壓頭損失和裝置大小等主要因素來決定，不受限制。
圖1中1～12是填充劑的裝入室(吸附室)，互相連接。13表示解吸液供給管路，14表示提取液排出管路，15表示旋光異構(gòu)體混合溶液供給管路，16表示提余液排出管路，17表示循環(huán)管路，18表示泵。
在圖1所示的吸附室1～12和各管路13～16的配置狀態(tài)下，吸附室1～3、吸附室4～6、吸附室7～9和吸附室10～12分別進行解吸操作、濃縮操作、吸附操作和流出液回收操作。對于這種模擬移動床每隔一定時間間隔通過閥門操作，使各供液和排液管路朝著液流方向分別僅移動一個吸附室。從而在以下吸附室的配置狀態(tài)下，變成分別在吸附室2～4、吸附室5～7、吸附室8～10和吸附室11～1中進行解吸操作、濃縮操作、吸附操作和流出液回收操作。通過依次進行這樣的操作，能夠連續(xù)高效地對旋光異構(gòu)體混合物進行分離處理。
而且在圖2所示的吸附室1～8與各管路13～16的配置狀態(tài)下，吸附室1、吸附室2～5、吸附室6～7和吸附室8分別進行流出液回收操作、吸附操作、濃縮操作和解吸操作。對于這種模擬移動床每隔一定時間間隔通過閥門操作，使各供液和排液管路朝著液流方向分別僅移動一個吸附室。從而在以下吸附室的配置狀態(tài)下，變成分別在吸附室2、吸附室3～6、吸附室7～8和吸附室1中進行解吸操作、濃縮操作、吸附操作和流出液回收操作。通過依次進行這樣的操作，能夠連續(xù)高效地對旋光異構(gòu)體混合物進行分離處理。
在本發(fā)明的模擬床移動式色譜法中，優(yōu)選使各旋光異構(gòu)體的保留體積比k1’和/或k2’大于1的條件下進行色譜分離提取。這里所說的k1’和k2’是由下式算出的保留體積比。
k1’＝(v1-v0)/v0k2’＝(v2-v0)/v0此時式中v1和v2表示各異構(gòu)體溶出成份的保留體積，v0表示死體積。
全部保留體積比k1’和k2’小于1的場合下，因生產(chǎn)率降低而不優(yōu)選。保留體積比k1’和k2’優(yōu)選至少處于1以上，從提高生產(chǎn)率的觀點來看更優(yōu)選k1’和k2’中任何一個均處于1以上。
(實施例)(合成例1)由載帶量為24重量％的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的載帶填充劑構(gòu)成的HPLC柱的制作①氧化硅凝膠表面處理利用公知方法，通過使之與3-氨基丙基三甲氧基甲硅烷反應(yīng)對多孔氧化硅凝膠(粒徑20微米，平均孔徑1300)進行了氨基丙基甲硅烷處理(APS處理)。使得到的APS處理的氧化硅凝膠與3，5-二甲基苯基異氰酸酯反應(yīng)后，得到了實施氨基甲酰基表面處理的氧化硅凝膠。
②纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的合成氮氣氣氛下，在3.8升無水吡啶中，在714.1克(2.5當(dāng)量)4-氯代苯基異氰酸酯和吡啶回流溫度下，將100克纖維素加熱攪拌60小時后，注入40升2-丙醇中。用玻璃漏斗過濾析出的固體，用2-丙醇洗滌數(shù)次后，進行真空干燥(80℃，15小時)。結(jié)果得到了帶有若干黃色的白色固體287克(75％)。
③24重量％載帶量的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的氧化硅凝膠填充劑的制備將上面②得到的120克纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)溶解在600毫升丙酮中，將一半量這種聚合物摻雜物均一涂布在380克①的氧化硅凝膠上。涂布后用45分鐘在40℃和40kPa條件下蒸餾除去丙酮。再將剩余的一半量聚合物摻雜物均一涂布在3氧化硅凝膠上，于同樣條件下蒸餾后，得到了所需的具有24重量％載帶量的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)載帶型填充劑。
④用制備的填充劑制作HPLC用填充柱用漿液填充法將上記③中制作的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)載帶型填充劑，充填在長25厘米和內(nèi)徑0.46厘米的不銹鋼柱中，制成旋光異構(gòu)體用分離柱。
(合成例2)由載帶量為30重量％的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的載帶填充劑構(gòu)成的HPLC柱的制作①氧化硅凝膠表面處理采用與合成例1中①相同方法進行了表面處理。
②纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的合成用與合成例1中②相同的方法合成了纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)。
③30重量％載帶量纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的氧化硅凝膠填充劑的制備將上面②得到的150克纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)溶解在800毫升丙酮中，將這種聚合物摻雜物均一涂布在350克①的氧化硅凝膠上。涂布后用30分鐘在40℃和40kPa條件下蒸餾除去丙酮，得到了具有所需的30重量％載帶量纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的載帶型填充劑。
④用制備的填充劑制作HPLC用填充柱用漿液填充法將上記③中制作的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)載帶型填充劑，充填在長25厘米和內(nèi)徑0.46厘米的不銹鋼柱中，制成旋光異構(gòu)體用分離柱。
(合成例3)由載帶量為20重量％纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的載帶填充劑構(gòu)成的HPLC柱的制作①氧化硅凝膠表面處理采用與合成例1中①相同方法進行了表面處理。
②纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的合成用與合成例1中②相同的方法合成了纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)。
③20重量％載帶量纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的氧化硅凝膠填充劑的制備將上面②得到的100克纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)溶解在600毫升丙酮中，將這種聚合物摻雜物均一涂布在400克①的氧化硅凝膠上。涂布后用30分鐘在40℃和40kPa條件下蒸餾除去丙酮后，得到了所需具有20重量％載帶量的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)載帶型填充劑。
④用制備的填充劑制作HPLC用填充柱用漿液填充法將③中制作的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)載帶型填充劑，充填在長25厘米和內(nèi)徑0.46厘米的不銹鋼柱中，制成旋光異構(gòu)體用分離柱。
(實施例1)用合成例1制作的柱和填充劑對保留體積比的測定和模擬移動床式色譜分離。
使用液相色譜裝置和合成例1制作的HPLC用柱，對式(I)所示的(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯進行了分析。分析條件和分析結(jié)果得到的保留體積比記載在表1之中，色譜圖示于圖3之中。
用漿液充填法將合成例1制作的填充劑充填在8根Φ1.0cm×L10cm的不銹鋼制柱中，安裝在小型模擬移動床式色譜分離提取裝置上，進行分離提取。操作條件記載如下。小型模擬移動床式色譜分離提取裝置運轉(zhuǎn)結(jié)果得到的前餾分(Raffinate)的光學(xué)純度、后餾分(Extract)的光學(xué)純度和前餾分的生產(chǎn)率記載在表2之中。
移動相正已烷/2-丙醇＝68/32(v/v)柱溫度40℃進料流速1.15毫升/分鐘提余液流速2.97毫升/分鐘提取液流速10.43毫升/分鐘洗脫液流速12.24毫升/分鐘分級時間(Step time)1.5分鐘進料濃度20(毫克/毫升-移動相)I區(qū)流速14.40毫升/分鐘II區(qū)流速3.97毫升/分鐘III區(qū)流速5.13毫升/分鐘IV區(qū)流速2.16毫升/分鐘。
(實施例2)用合成例2制作的柱和填充劑對保留體積比的測定和模擬移動床式色譜分離。
使用液相色譜裝置和合成例2制作的HPLC用柱，對式(I)所示的(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯進行了分析。分析條件和分析結(jié)果得到的保留體積比記載在表1之中，色譜圖示于圖4之中。
用漿液充填法將合成例2制作的填充劑充填在8根Φ1.0cm×L10cm的不銹鋼制柱中，安裝在小型模擬移動床式色譜分離提取裝置上進行分離提取。操作條件記載如下。小型模擬移動床式色譜分離提取裝置運轉(zhuǎn)結(jié)果得到的前餾分(Raffinate)的光學(xué)純度、后餾分(Extract)的光學(xué)純度和前餾分的生產(chǎn)率記載在表2之中。
移動相正己烷/2-丙醇＝68/32(v/v)柱溫度40℃進料流速1.18毫升/分鐘提余液流速4.59毫升/分鐘提取液流速17.15毫升/分鐘洗脫液流速20.56毫升/分鐘分級時間1.5分鐘進料濃度20(毫克/毫升-移動相)
I區(qū)流速23.58毫升/分鐘II區(qū)流速6.43毫升/分鐘III區(qū)流速7.61毫升/分鐘IV區(qū)流速3.02毫升/分鐘。
(對照例1)用合成例1制作的柱和填充劑對保留體積比的測定和模擬移動床式色譜分離。
用液相色譜裝置和合成例1制作的HPLC用柱，對式(I)所示的(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯進行了分析。分析條件和分析結(jié)果得到的保留體積比記載在表1之中，色譜圖示于圖5之中。
用漿液充填法將合成例1制作的填充劑充填在8根Φ1.0cm×L10cm的不銹鋼制柱中，安裝在小型模擬移動床式色譜分離提取裝置上，進行分離提取。操作條件記載如下。小型模擬移動床式色譜分離提取裝置運轉(zhuǎn)結(jié)果得到的前餾分(Raffinate)的光學(xué)純度、后餾分(Extract)的光學(xué)純度和前餾分的生產(chǎn)率記載在表2之中。
移動相正己烷/2-丙醇＝55/45(v/v)柱溫度40℃進料流速0.59毫升/分鐘提余液流速1.90毫升/分鐘提取液流速6.55毫升/分鐘洗脫液流速7.87毫升/分鐘分級時間1.5分鐘進料濃度20(毫克/毫升-移動相)I區(qū)流速9.43毫升/分鐘
II區(qū)流速2.88毫升/分鐘III區(qū)流速3.46毫升/分鐘IV區(qū)流速1.56毫升/分鐘。
(對照例2)用合成例2制作的柱的保留體積比的測定。
用液相色譜裝置和合成例2制作的HPLC用柱，對式(I)所示的(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯進行了分析。分析條件和分析結(jié)果記載在表1之中，色譜圖示于圖6之中。
從圖6可以看出，在本分析條件下能夠進行對映體分離。
(對照例3)用合成例3制作的柱和填充劑對保留體積比的測定和模擬移動床式色譜分離。
用液相色譜裝置和合成例3制作的HPLC用柱，對式(I)所示的(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯進行了分析。分析條件和分析結(jié)果得到的保留體積比記載在表1之中，色譜圖示于圖7之中。
用漿液充填法將合成例1制作的填充劑充填在8根Φ1.0cm×L10cm的不銹鋼制柱中，安裝在小型模擬移動床式色譜分離提取裝置上進行分離提取。操作條件記載如下。小型模擬移動床式色譜分離提取裝置運轉(zhuǎn)結(jié)果，得到的前餾分(Raffinate)的光學(xué)純度、后餾分(Extract)的光學(xué)純度和前餾分的生產(chǎn)率記載在表2之中。
移動相正己烷/2-丙醇＝68/32(v/v)柱溫度40℃
進料流速1.05毫升/分鐘提余液流速2.59毫升/分鐘提取液流速9.32毫升/分鐘洗脫液流速10.86毫升/分鐘分級時間1.5分鐘進料濃度20(毫克/毫升-移動相)I區(qū)流速12.80毫升/分鐘II區(qū)流速3.48毫升/分鐘III區(qū)流速4.53毫升/分鐘IV區(qū)流速1.94毫升/分鐘。
表1

分析條件①移動相正己烷/2-丙醇＝68/32，流速1.0毫升/分鐘，溫度40℃，檢出254nm，打入量1.5毫克/毫升(移動相)×2.5微升②移動相正己烷/2-丙醇＝55/45，流速0.5毫升/分鐘，溫度40℃，檢出254nm，打入量1.5毫克/毫升(移動相)×2.5微升③移動相正己烷/2-丙醇＝55/45，流速1.0毫升/分鐘，溫度40℃，檢出254nm，打入量1.5毫克/毫升(移動相)×2.5微升k’＝(v-v0)/v0，v0是三叔丁基苯的保留體積，v是該溶質(zhì)成份的保留體積。
表2

移動相①正己烷/2-丙醇＝68/32(v/v)，②正己烷/2-丙醇＝55/45(v/v)，*1前餾分，*2后餾分，*3相當(dāng)于1千克填充劑一天能處理的外消旋體的質(zhì)量(千克)，*4因未在單柱中分離，所以沒有用小型模擬移動床式色譜分離提取裝置實施。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性按照本發(fā)明，可以提供一種通過用具有優(yōu)良光學(xué)離析能力的填充劑作為光學(xué)離析填充劑，連續(xù)而生產(chǎn)率優(yōu)良的旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的模擬移動床式色譜分離方法，可以大幅度減低工業(yè)成本。
權(quán)利要求
1.一種旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其特征在于相對于纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)和載體的總重量，至少以23重量％比例將纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)載帶于載體上，通過使用這樣形成的液相色譜用填充劑的模擬移動床式色譜法，在由下式算出的保留體積比值k1’和/或k2’至少為1的條件下，在載體上分離7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的光學(xué)異構(gòu)體混合物。
k1’＝(v1-v0)/v0k2’＝(v2-v0)/v0(式中v1和v2表示各光學(xué)異構(gòu)體溶質(zhì)成份的保留體積，v0表示死體積)
2.按照權(quán)利要求1所述的旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其中所說的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)，其纖維素的數(shù)均聚合度至少為5。
3.按照權(quán)利要求1所述的旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其中所說的纖維素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中，4-氯代苯基氨基甲酸酯的導(dǎo)入率為10～100％。
4.按照權(quán)利要求1所述的旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其中所說的載體是多孔無機載體。
5.按照權(quán)利要求1所述的旋光性(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其中所說的載體是氧化硅凝膠。
全文摘要
本發(fā)明目的在于提供一種以優(yōu)良生產(chǎn)率對7－[2－環(huán)丙基－4－(4－氟代苯基)喹啉－3－基]－3，5－二羥基－6－庚烯酸乙酯的光學(xué)異構(gòu)體混合物進行光學(xué)離析，制造旋光性上記化合物的方法，其特征在于使用以特定比例將纖維素三(4－氯代苯基氨基甲酸酯)載帶在載體上形成的填充劑，在形成特定保留體積比的條件下進行色譜分離提取。
文檔編號C07B57/00GK1468223SQ01817117
公開日2004年1月14日 申請日期2001年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月13日
發(fā)明者大西敦, 橘浩三, 村角公一, 一 申請人:大賽璐化學(xué)工業(yè)株式會社, 日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社