專利名稱：作為腫瘤壞死因子抑制劑的噻吩并二苯并薁化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的1-硫雜二苯并薁衍生物、它們的藥理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物與前體藥物形式、它們的制備方法和它們的抗炎作用、特別是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與白介素-1(IL-1)的產(chǎn)生的抑制作用和它們的止痛作用。
背景技術(shù)：
迄今，在文獻(xiàn)中已經(jīng)描述過(guò)在2位被甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物取代的1-硫雜二苯并薁(Cagniant P.和Kirsch G.，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283638-686)。不過(guò)根據(jù)我們的知識(shí)和可以得到的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，迄今還沒(méi)有描述過(guò)通式I的1-硫雜二苯并薁衍生物和任何可能的它們的制備方法。也不知道1-硫雜二苯并薁具有抗炎作用。
1975年，TNF-α被定義為體外與體內(nèi)導(dǎo)致腫瘤壞死的內(nèi)毒素誘導(dǎo)的血清因子(Carswell E.A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào))1975，723666-3670)。除了抗腫瘤活性以外，TNF-α還具有若干其他生物活性，它們?cè)谏矬w內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及病理生理學(xué)條件中都是重要的。TNF-α的主要來(lái)源是單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞。
抗TNF-α抗體(cA2)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者的治療中有效這一發(fā)現(xiàn)(Elliott M.等，Lancet(柳葉刀)1994，3441105-1110)增強(qiáng)了人們找到新的TNF-α抑制劑的興趣，作為可能的有效的RA藥物。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以不可逆的關(guān)節(jié)病理改變?yōu)樘卣鞯淖泽w免疫性慢性炎性疾病。除了RA以外，TNF-α拮抗劑還可應(yīng)用于若干病理?xiàng)l件和疾病，例如脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)與其他關(guān)節(jié)炎癥、膿毒病、膿毒病性休克、中毒性休克綜合征、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癬、腎小球性腎炎、紅斑狼瘡、硬皮病、哮喘、惡病質(zhì)、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、胰島素抵抗、肺纖維變性、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、病毒感染和AIDS。
在TNF-α或其受體基因滅活的小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中得到了TNF-α的生物學(xué)重要性證據(jù)。這樣的動(dòng)物耐受膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(Mori L.等，J.Immunol.(免疫學(xué)雜志)1996，1573178-3182)和內(nèi)毒素誘導(dǎo)的休克(Pfeffer K.等，Cell(細(xì)胞)1993，73457-467)。在TNF-α水平增加的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，出現(xiàn)慢性炎性多關(guān)節(jié)炎(Georgopoulos S.等，J.Inflamm.(炎癥雜志)1996，4686-97；Keffer J.等，EMBO J.(歐洲分子生物學(xué)組織雜志)1991，104025-4031)，這被TNF-α產(chǎn)生的抑制劑所減輕。這類炎性與病理?xiàng)l件的治療通常包括非固醇類抗炎藥物的應(yīng)用，不過(guò)在嚴(yán)重情況下給以金鹽、D-青霉胺或甲氨蝶呤。所述藥物對(duì)癥治療，不會(huì)終止病理過(guò)程。已經(jīng)建立起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的新方法，例如基于替尼達(dá)普、來(lái)氟米特、環(huán)孢菌素、FK-506和中和TNF-α活性的生物分子。目前，市場(chǎng)上可以得到名為etanercept(Enbrel，Immunex/Wyeth)的可溶性TNF受體的融合蛋白和名為infliximab(Remicade，Centocor)的小鼠與人嵌合單克隆抗體。除了RA療法以外，etanercept和infliximab也被證實(shí)用于克羅恩氏病的治療(Exp.Opin.Inyest Drugs 2000，9，103)。
在RA療法中，除了TNF-α分泌的抑制作用以外，抑制IL-1分泌也是重要的，因?yàn)镮L-1代表細(xì)胞調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)和病理生理?xiàng)l件(例如炎癥)中的重要細(xì)胞因子(Dinarello C.A.等，Rev.Infect.Disease(感染性疾病評(píng)論)，1984，651)。已知IL-1的生物活性是T細(xì)胞的活化、體溫上升的誘導(dǎo)、前列腺素或膠原酶分泌的刺激、嗜中性白細(xì)胞的趨化性和血漿鐵水平的降低(Dinarello C.A.，J.Clinical Immunology(臨床免疫學(xué)雜志)，1985，5287)。已知IL-1可以與兩種受體結(jié)合IL-1RI和IL-1RII。IL-1RI在細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，而IL-1RII存在于細(xì)胞表面，在細(xì)胞內(nèi)不傳遞信號(hào)。由于IL1-RII與IL-1和IL1-RI都結(jié)合，因此它能夠充當(dāng)IL-1作用的負(fù)性調(diào)節(jié)劑。除了所提到的信號(hào)傳遞調(diào)節(jié)機(jī)理以外，細(xì)胞內(nèi)存在另一種天然的IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)。這種蛋白質(zhì)與IL-1RI結(jié)合，但是不傳遞任何信號(hào)。它在信號(hào)傳遞抑制中的效力不大，因此它的濃度必須比IL-1高500倍，才能中斷信號(hào)傳遞。臨床上試驗(yàn)了重組人IL-1ra(Amgen)(Bresnihan B.等，Arthrit.Rheum.(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)1996，3973)，所得結(jié)果證明472名RA患者癥狀對(duì)于安慰劑而言有所改善。這些結(jié)果說(shuō)明IL-1活性抑制在疾病治療中的重要性，例如RA，其中IL-1的產(chǎn)生被抑制了。由于TNF-α與IL-1的協(xié)同作用，二苯并薁可以用于治療與TNF-α與IL-1分泌增加有關(guān)的病癥與疾病。
根據(jù)已知和既定的現(xiàn)有技術(shù)，代表本發(fā)明主題的1-硫雜二苯并薁化合物、它們的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物、前體藥物形式和包含它們的藥物制劑迄今尚未被描述過(guò)。而且，還沒(méi)有代表本發(fā)明主題的化合物被描述為抗炎物質(zhì)或TNF-α與IL-1分泌的抑制劑或止痛劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及由通式I代表的化合物、即1-硫雜二苯并薁衍生物，涉及由通式I代表的化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物 其中X可以代表CH2或雜原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NR13，其中R13表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基或芳基磺?；琑1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此獨(dú)立地代表可以是氫、鹵素(氟、氯或溴)的取代基；或C1-C7烷基、烯基、芳基或雜芳基；或者可以代表不同的基團(tuán)鹵代甲基、羥基、C1-C7烷氧基或芳氧基、C1-C7烷硫基或芳硫基、C1-C7烷基磺?；?、氰基、氨基、一-與二-C1-C7取代的胺、羧基衍生物(C1-C7羧酸與它們的酸酐、C1-C7未取代的、一-、二-取代的酰胺、C1-C7烷基或芳基酯)、羰基的C1-C7衍生物(C1-C7烷基或芳基羰基)，R10可以代表取代基，例如C2-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、芳基或雜芳基、C1-C15鹵代烷基、C1-C15羥基烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C3-C15烷基羰基、C2-C15烷基羧酸、C2-C15烷基酯、C1-C15烷基磺?；?、C1-C15烷基芳基磺酰基、芳基磺酰基和由下列通式代表的C1-C15烷基胺-(CH2)n-A其中n表示1-15，一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被氧或硫原子取代，A代表五-或六-元飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子，或 其中R11和R12彼此獨(dú)立地代表氫、C1-C7烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，或具有1-3個(gè)雜原子的雜環(huán)。
本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)是如下所述定義的，另有指定除外。
“烷基”表示一價(jià)烷烴(烴)，由此衍生出原子團(tuán)，它可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的烴，或直鏈與環(huán)狀烴以及支鏈與環(huán)狀烴的組合。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)戊基和環(huán)己基。烷基還代表含有環(huán)烷基部分或者被它中斷的直鏈或支鏈烷基。
“烯基”表示直鏈、支鏈或環(huán)狀烴原子團(tuán)，或直鏈與環(huán)狀烴和支鏈與環(huán)狀烴的組合，它具有至少一條碳-碳雙鍵。特別是表示乙烯基、丙烯基、丁烯基和環(huán)己烯基。如上“烷基”的定義下所述，烯基也可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，烯基的一部分可以含有雙鍵，當(dāng)取代的烯基是令人感興趣的時(shí)，它還可以是被取代的。烯基還代表含有環(huán)烯基部分或者被它中斷的直鏈或支鏈烯基。
“炔基”表示這樣的烴原子團(tuán)，它是直鏈或支鏈的，并且含有至少一個(gè)、至多三個(gè)碳-碳叁鍵。特別是表示乙炔基、丙炔基和丁炔基。
“芳基”表示芳族環(huán)，例如苯基、取代的苯基或類似的基團(tuán)以及稠合的環(huán)，例如萘基等。芳基含有至少一個(gè)具有至少6個(gè)碳原子的環(huán)或者含有兩個(gè)共同具有10個(gè)碳原子的環(huán)，和在碳原子之間交替的雙鍵(共振)(確切為苯基和萘基)。芳基可以另外被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，例如鹵素(氟、氯和溴)、羥基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或芳氧基、C1-C7烷硫基或芳硫基、烷基磺?；⑶杌虬被?。
“雜芳基”表示含有至少一個(gè)雜原子、例如O、S或N的單環(huán)或二環(huán)芳香烴，其中碳和氮代表基本結(jié)構(gòu)式的結(jié)合位點(diǎn)。雜芳基可以另外被鹵素或CF3基團(tuán)和低級(jí)烷基取代，低級(jí)烷基例如甲基、乙基或丙基。雜芳基表示具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的芳香性與部分芳香性基團(tuán)。這種類型的實(shí)例是噻吩、吡咯、咪唑、吡啶、噁唑、噻唑、吡唑、四唑、嘧啶、吡嗪和三嗪。
本發(fā)明的另一目標(biāo)涉及由式I代表的二苯并薁衍生物的制備方法。這些化合物可以從通式I的噻吩酯制備，其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有上述含義，也就是說(shuō)，其中原子團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9具有上述含義，R10表示乙氧羰基(Cagniant P.和Kirsch G.，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283683-686)。借助進(jìn)一步的反應(yīng)，這些酯轉(zhuǎn)化為如R10所定義的其他取代基。這些反應(yīng)包括酯還原為對(duì)應(yīng)的醇或醛、乙氧羰基上的烷基化和其他親核反應(yīng)(流程1)。 流程1利用金屬氫化物進(jìn)行乙氧羰基的還原，得到醇(R10＝羥甲基)。反應(yīng)在適合的非極性溶劑(優(yōu)選脂族醚)中，在0至36℃的溫度下進(jìn)行1至5小時(shí)。化合物的分離和純化可以通過(guò)重結(jié)晶法或柱色譜法進(jìn)行。
通過(guò)其中R10代表羥甲基的通式I醇與式II氯化物的反應(yīng)，Cl-(CH2)n-A II其中符號(hào)n和A具有上述含義，
得到通式I的ω-氨基醚。
所述反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，溫度從20至100℃，時(shí)間為1至24小時(shí)，在相轉(zhuǎn)移催化條件下，在兩相系統(tǒng)中(優(yōu)選50％NaOH-甲苯)，在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下(優(yōu)選氯化芐基三乙銨、溴化芐基三乙銨、鯨蠟基三甲基溴)進(jìn)行。反應(yīng)混合物的處理之后，通過(guò)重結(jié)晶或硅膠柱色譜分離所得產(chǎn)物。
通過(guò)其中R10代表羥甲基的通式I醇與重鉻酸吡啶基酯或氯鉻酸吡啶基酯的氧化作用，得到其中R10＝CHO的通式I醛。反應(yīng)在二氯甲烷中、在室溫下進(jìn)行2至5小時(shí)。使所得醛通過(guò)硅酸鎂載體或硅膠柱進(jìn)行純化。
其中R10＝CHO的通式I醛與不同的對(duì)應(yīng)的磷-內(nèi)鎓鹽的反應(yīng)導(dǎo)致其中R10具有上述含義的式I化合物的生成，它在定義R10的鏈的2位具有烯官能度。這些反應(yīng)在無(wú)水溶劑中、例如甲苯、苯或己烷，在該溶劑的回流溫度下進(jìn)行3至5小時(shí)。所得產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法純化。
通過(guò)其中R10含有一條或多條碳-碳雙鍵的化合物I的氫化作用，得到其中R10具有飽和鏈的通式I化合物。這些反應(yīng)通常是這樣進(jìn)行的，利用5％披鈀活性碳，在6.7×104至4.0×105Pa的氫壓下，在乙醇、乙酸乙酯或其他適合的溶劑中進(jìn)行。通過(guò)過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑，得到飽和產(chǎn)物，可以通過(guò)重結(jié)晶或硅膠柱色譜法純化至所需純度。
代表本發(fā)明主題的化合物在藥學(xué)上適合的鹽包括與無(wú)機(jī)酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)或有機(jī)酸(酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、琥珀酸、甲磺酸和對(duì)-甲苯磺酸)所形成的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)主題是本發(fā)明化合物在炎性疾病與病癥治療中的用途，特別是所有由TNF-α與IL-1的過(guò)度分泌所誘發(fā)的疾病與病癥。
有效劑量的本發(fā)明的細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生的抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于藥物的制備，該藥物用于治療和預(yù)防任何由細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)的過(guò)度失調(diào)產(chǎn)生所誘發(fā)的病理?xiàng)l件或疾病。
更具體地，本發(fā)明涉及有效劑量的TNF-α抑制劑，它們可以通過(guò)普通方法測(cè)定。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及藥物制劑，含有有效的無(wú)毒劑量的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體和溶劑。
藥物制劑的制備可以包括混合、造粒、壓片和溶解各成分?；瘜W(xué)載體可以是固體或液體形式。固體載體可以是乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、硬脂酸鎂、脂肪酸等。液體載體可以是糖漿、油、水等，油例如橄欖油、葵花籽油或大豆油。類似地，載體還可以含有用于活性組分持續(xù)釋放的組分，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯?？梢灾苽淙舾蓜┬偷乃幬锝M合物。如果使用固體載體，那么這些劑型可以包括片劑、固體明膠膠囊劑、可以在膠囊內(nèi)口服給藥的粉劑或顆粒劑。固體載體的量可以各不相同，不過(guò)主要在25mg至1g的范圍內(nèi)。如果使用液體載體，那么制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑、無(wú)菌可注射液體(例如安瓿劑)或非水性液體懸液的劑型。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)口服、腸胃外、局部、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)和陰道內(nèi)方式給藥?！澳c胃外”表示靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下給藥。本發(fā)明化合物的相應(yīng)制劑可以用于預(yù)防以及治療若干由細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)(主要為TNF-α)的過(guò)度失調(diào)產(chǎn)生所導(dǎo)致的疾病和病理性炎癥。它們包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎與其他關(guān)節(jié)病癥與疾病、濕疹、牛皮癬以及其他皮膚炎癥(例如由UV輻射(太陽(yáng)射線和類似的UV光源)誘發(fā)的灼傷)、炎性眼疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和哮喘。
通過(guò)下列體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)TNF-α和IL-1分泌的抑制作用。
體外人外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞中TNF-α和IL-1分泌的測(cè)定外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞(PMBC)是從肝素化全血制備的，先在Ficoll-Hypaque(Amersham-Pharmacia)上分離PMBC。對(duì)于TNF-α水平的測(cè)定，在微量滴定平底平板(96孔，F(xiàn)alcon)上，將3.5-5×104細(xì)胞在200μl RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)18至24小時(shí)，培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％熱滅活的人AB血清(Hrvatski zavod za transfuzi jsku medicinu，Zagreb)、100單位/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和20mM HEPES(GIBCO)。在37℃下，在含5％ CO2的大氣中，在90％濕度下培養(yǎng)細(xì)胞。將陰性對(duì)照細(xì)胞僅在培養(yǎng)基中培養(yǎng)(NC)，而在陽(yáng)性對(duì)照中加入1μg/ml脂多糖(LPS，大腸桿菌血清型0111B4，SIGMA)刺激TNF-α的分泌(PC)，向用LPS刺激的細(xì)胞培養(yǎng)物加入供試物質(zhì)后測(cè)定它們對(duì)TNF-α分泌的作用(TS)。按照廠商(R&D Systems)的建議，用ELISA法測(cè)定細(xì)胞上清液中的TNF-α水平。試驗(yàn)敏感度為＜3pg/ml TNF-α。IL-1水平的測(cè)定如TNF-α測(cè)定所述進(jìn)行，只是使用1×105細(xì)胞/孔和0.1ng/mlLPS。用ELISA法測(cè)定IL-1水平(R&D Systems)。通過(guò)下列方程計(jì)算TNF-α或IL-1產(chǎn)生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100IC50被定義為抑制50％ TNF-α產(chǎn)生的物質(zhì)濃度。IC50為20μM或更低的化合物被視為活性的。
體外小鼠腹膜巨噬細(xì)胞分泌TNF-α和IL-1的測(cè)定為了得到腹膜巨噬細(xì)胞，向8至12周齡的雄性BALB/c小鼠i.p.注射300μg zimozane(SIGMA)的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)，總體積為0.1ml/小鼠。24小時(shí)后，按照Laboratory Animals Welfare Act(實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物福利法案)使小鼠安樂(lè)死。腹腔用5ml無(wú)菌鹽水洗滌。將所得腹膜巨噬細(xì)胞用無(wú)菌鹽水洗滌兩次，最后一次離心(800g)后，將它們?cè)俅螒腋≡赗PMI 1640中。關(guān)于TNF-α分泌的測(cè)定，在微量滴定平底平板(96孔，F(xiàn)alcon)上，將5×104細(xì)胞/孔在200μl RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)18至24小時(shí)，培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％熱滅活的胎牛血清(FCS)、100單位/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素、20mM HEPES和50μM 2-β-巰基乙醇(均來(lái)自GIBCO)。在37℃下，在含5％ CO2的大氣中，在90％濕度下培養(yǎng)細(xì)胞。將陰性對(duì)照細(xì)胞僅在培養(yǎng)基中培養(yǎng)(NC)，而在陽(yáng)性對(duì)照中加入1μg/ml脂多糖(LPS，大腸桿菌血清型0111B4，SIGMA)刺激TNF-α的分泌(PC)，向用LPS刺激的細(xì)胞培養(yǎng)物加入供試物質(zhì)后測(cè)定它們對(duì)TNF-α分泌的作用(TS)。按照廠商(R&D Systems，Biosource)的建議，用ELISA法測(cè)定細(xì)胞上清液中的TNF-α水平。IL-1水平的測(cè)定如TNF-α測(cè)定所述進(jìn)行，只是使用1×105細(xì)胞/孔和0.1ng/ml LPS。用ELISA法測(cè)定IL-1水平(R&D Systems)。通過(guò)下列方程計(jì)算TNF-α或IL-1產(chǎn)生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100IC50被定義為抑制50％ TNF-α產(chǎn)生的物質(zhì)濃度。IC50為10μM或更低的化合物被視為活性的。
LPS誘導(dǎo)的小鼠TNF-α或IL-1過(guò)度分泌的體內(nèi)模型按照前人所述方法誘導(dǎo)小鼠中的TNF-α或IL-1分泌(Badger A.M.等，J.of Pharmac.and Env.Therap.1996，2791453-1461)。試驗(yàn)使用8至12周齡的雄性BALB/c小鼠，每組6至10只動(dòng)物。將動(dòng)物僅用溶劑p.o.處理(陰性和陽(yáng)性對(duì)照)，或者用供試物溶液p.o.處理，30分鐘后用LPS(大腸桿菌血清型0111B4，SIGMA)i.p.處理，劑量為25μg/動(dòng)物。2小時(shí)后，借助i.p.注射Roumpun(Bayer)和Ketanest(Park-Davis)使動(dòng)物安樂(lè)死。在“vacutaner”試管(BectonDickinson)內(nèi)采集每只動(dòng)物的血樣，按照廠商的建議分離血漿。按照廠商所述方法用ELISA法(Biosource，R&D Systems)測(cè)定血漿中的TNF-α水平。試驗(yàn)敏感度為＜3pg/ml TNF-α。用ELISA法測(cè)定IL-1水平(R&D Systems)。通過(guò)下列方程計(jì)算TNF-α或IL-1產(chǎn)生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100在10mg/kg劑量下抑制30％或更高TNF-α產(chǎn)生的化合物被視為活性的。
關(guān)于止痛活性的扭曲試驗(yàn)本試驗(yàn)中，向小鼠腹腔注射刺激物，通常為乙酸，誘發(fā)疼痛。動(dòng)物反應(yīng)為特征性扭曲，因此而得名(Collier H.O.J.等，Pharmac。Chemother.(藥物與化學(xué)療法)，1968，32295-310；Fukawa K.等，J.Pharmacol.Meth.(藥理學(xué)方法雜志)，1980，4251-259；Schweizer A.等，Agents Actions(藥物作用)，1988，2329-31)。本試驗(yàn)適合于測(cè)定化合物的止痛活性。方法使用8至12周齡的雄性BALB/c小鼠(Charles River，Italy)。向?qū)φ战Mp.o.給以甲基纖維素，30分鐘后i.p.給以濃度0.6％的乙酸，而向試驗(yàn)組p.o.給以標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(乙酰水楊酸)或供試物質(zhì)的甲基纖維素溶液，30分鐘后i.p.給以0.6％乙酸(體積0.1ml/10g)。將小鼠單獨(dú)放置在玻璃漏斗下，在20分鐘內(nèi)記錄每只動(dòng)物扭曲的次數(shù)。按照下列方程計(jì)算扭曲的抑制百分率抑制％＝(對(duì)照組扭曲的平均次數(shù)-試驗(yàn)組扭曲的次數(shù))/對(duì)照組扭曲的次數(shù)*100止痛活性等于或好于乙酰水楊酸的化合物被視為活性的。
LPS誘導(dǎo)小鼠休克的體內(nèi)模型使用8至12周齡的雄性BALB/c小鼠(Charles River，Italy)。在無(wú)菌鹽水中稀釋從粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratie marcessans)分離的LPS(Sigma，L-6136)。第一次LPS注射是真皮內(nèi)給藥的，劑量為4μg/小鼠。18至24小時(shí)后，i.v.給以LPS，劑量為200μg/小鼠。按上述方式向?qū)φ战M給以兩次LPS注射。在每次LPS給藥之前半小時(shí)，向試驗(yàn)組p.o.給以供試物。觀察24小時(shí)后的存活率。
在30mg/kg劑量下導(dǎo)致40％或更好存活率的化合物被視為活性的。
實(shí)施例1、5、19和21化合物在至少兩項(xiàng)研究試驗(yàn)中證明有活性。不過(guò)，這些結(jié)果僅供闡述化合物的生物活性，決不限制本發(fā)明。
制備方法與實(shí)施例下列實(shí)施例闡述但決不限制本發(fā)明。
實(shí)施例A醇的制備向LiAlH4在無(wú)水乙醚中的懸液(10mmol/15ml無(wú)水乙醚)滴加酯的乙醚溶液(2mmol/15ml無(wú)水乙醚)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。隨后，當(dāng)全部酯在反應(yīng)中均被耗盡時(shí)(用薄層色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程)，加入二乙醚和水分解過(guò)量的LiAlH4。濾出所得白色沉淀，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥后，在減壓下蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱色譜法純化。
按照實(shí)施例A的方法，從對(duì)應(yīng)的酯開(kāi)始，制備由式I代表的二苯并薁醇，其中R1、R5、R6、R7、R8和R9＝H，R2、R3、R4和X具有表1所述含義。
表1

按照實(shí)施例1所述方法，從醇1和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例1-5所述化合物。
實(shí)施例1二甲基-[3-(8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(2.2g，0.014mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.1g，0.44mmol)和醇1(0.28g，0.001mol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流4小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.25g)。向胺的冷乙醇溶液加入濃鹽酸，得到結(jié)晶性產(chǎn)物，m.p.162-165℃。
C，H，N，S分析C 65.45(計(jì)算65.74)；H 6.12(計(jì)算6.02)；N 3.89(計(jì)算3.48)；S8.52(計(jì)算7.98)1H NMR(ppm，CDCl3)2.18(m，2H)；2.79(d，6H)；3.15(m，2H)；3.68(t，2H)；4.71(s，2H)；7.15-7.58(m，9H)，12.29(s，1H).
實(shí)施例2二甲基-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽通過(guò)醇1(0.45g，0.0015mol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(3.05g，0.021mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.3g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.203℃。
C，H，N分析C64.85(計(jì)算65.02)；H5.80(計(jì)算5.72)；N3.48(計(jì)算3.61).
1H NMR(ppm，CDCl3)2.89(s，6H)；3.27(m，2H)；4.07(m，2H)；4.78(s，2H)；7.16-7.47(m，9H)；12.5(s，1H).
實(shí)施例34-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過(guò)醇1(0.45g，0.0015mol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(3.9g，0.021mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.34g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.164℃。C，H，N分析C 63.57(計(jì)算64.25)；H 5.76(計(jì)算5.6)；N 3.79(計(jì)算3.26).1H NMR(ppm，CDCl3)2.99(bs，2H)；3.23(m，2H)；3.55(d，2H)；3.94(d，2H)；4.14(m，2H)；4.27(m，2H)；4.75(s，2H)；7.14-7.44(m，9H)；13.16(s，1H).
實(shí)施例41-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過(guò)醇1(0.45g，0.0015mol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(3.86g，0.021mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.48g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.179℃。C，H，N分析C 67.53(計(jì)算67.35)；H 6.30(計(jì)算6.12)；N 3.61(計(jì)算3.27).1H NMR(ppm，CDCl3)1.83(m，4H)；2.25(m，2H)；2.74(m，2H)；3.18(m，2H)；3.6(m，2H)；4.10(m，2H)；4.73(s，2H)；7.13-7.5(m，9H)；12.15(s，1H).
實(shí)施例51-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過(guò)醇1(0.45g，0.0015mol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(3.6g，0.021mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.41g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.203-205℃。C，H，N分析C 67.12(計(jì)算67.35)；H 6.03(計(jì)算5.84)；N 3.91(計(jì)算3.38).1H NMR(ppm，CDCl3)2.02(m，2H)；2.18(m，2H)；2.91(m，2H)；3.27(m，2H)；3.81(m，2H)；4.08(m，2H)；4.75(s，2H)；7.12-7.5(m，9H)；12.7(s，1H).
按照實(shí)施例6所述方法，從醇2和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例6-10所述化合物。
實(shí)施例6[3-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(2.37g，0.015mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.25g)和醇2(0.2g，0.64mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.11g)。1H NMR(ppm，CDCl3)1.93(m，2H)；2.39(s，6H)；2.59(m，2H)；3.64(m，2H)；4.72(s，2H)；7.05-7.56(m，8H).
實(shí)施例7[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺通過(guò)醇2(0.2g，0.64mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(2.6g，0.015mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.15g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.42(s，6H)；2.72(m，2H)；3.74(m，2H)；4.76(s，2H)；7.08-7.55(m，8H).
實(shí)施例84-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉通過(guò)醇2(0.2g，0.64mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(2.8g，0.015mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.19g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.51(m，4H)；3.71(m，8H)；4.75(s，2H)；7.08-7.56(m，8H).
實(shí)施例91-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶通過(guò)醇2(0.2g，0.64mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(2.76g，0.015mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.13g)。
實(shí)施例101-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷通過(guò)醇2(0.2g，0.64mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(2.55g，0.015mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.15g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.02(m，2H)；2.2(m，2H)；2.94(m，2H)；3.32(m，2H)；3.87(m，2H)；4.11(m，2H)；4.79(s，2H)；7.07-7.56(m，8H).
按照實(shí)施例11所述方法，從醇3和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例11-15所述化合物。
實(shí)施例11[3-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(2.2g，0.014mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.25g)和醇3(0.19g，0.6mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流5小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.18g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.05-2.14(m，2H)；2.63(s，6H)；2.91(t，2H)；3.71(t，2H)；4.74(s，2H)；7.2-7.5(m，8H).
實(shí)施例12[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺通過(guò)醇3(0.19g，0.6mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(2.01g，0.014mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.2g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.46(s，6H)；2.80(t，2H)；3.78(t，2H)；4.76(s，2H)；7.19-7.5(m，8H).
實(shí)施例134-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉通過(guò)醇3(0.19g，0.6mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(2.8g，0.015mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.3g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.61-2.84(m，6H)；3.82(m，6H)；4.77(s，2H)；7.2-7,48(m，8H).
實(shí)施例141-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶通過(guò)醇3(0.19g，0.6mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(2.76g，0.015mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.21g)。1H NMR(ppm，CDCl3)1.43(m，2H)；1.85(m，2H)；2.25(m，2H)；2.75(m，2H)；3.14(m，2H)；3.65(m，2H)；4.01-4.15(m，2H)；4.84(s，2H)；7.15-7.65(m，8H).
實(shí)施例151-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷通過(guò)醇3(0.19g，0.6mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(2.55g，0.015mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.25g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.8-2.2(m，8H)；2.9-3.25(m，2H)；3.98(m，2H)；4.8(s，2H)；7.19-7.45(m，8H).
按照實(shí)施例16所述方法，從醇4和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例16-20所述化合物。
實(shí)施例16[3-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(2.2g，0.014mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.15g)和醇4(0.2g，0.63mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流4小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.14g)。
實(shí)施例17[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過(guò)醇4(0.2g，0.63mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(2.01g，0.014mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.24g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.178-179℃。C，H，N，S分析C61.53(計(jì)算62.14)；H 5.19(計(jì)算5.21)；N 3.72(計(jì)算3.45)；S8.15(計(jì)算7.90).1H NMR(ppm，CDCl3)2.91(d，6H)；3.28(m，2H)；4.10(m，2H)；4.79(s，2H)；6.97-7.5(m，8H)；12.75(s，1H).
實(shí)施例184-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過(guò)醇4(0.2g，0.63mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(2.6g，0.014mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.25g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.207-208℃。C，H，N，S分析C61,28(計(jì)算61.67)；H 5.33(計(jì)算5.18)；N 3.36(計(jì)算3.13)；S7.44(計(jì)算7.16).
1H NMR(ppm，CDCl3)3.05(m，2H)；3.25(m，2H)；3.57(d，2H)；3.97(d，2H)；4.19(m，2H)；4.35(m，2H)；4.79(s，2H)；7.0-7.47(m，8H).
實(shí)施例191-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過(guò)醇4(0.2g，0.63mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(2.6g，0.014mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.2g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.122-124℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.95(m，4H)；2.17(m，2H)；2.27(m，2H)；2.75(m，2H)；3.12(m，2H)；3.65(d，2H)；4.78(s，2H)；6.98-7,68(m，8H)；12.2(s，1H).
實(shí)施例201-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過(guò)醇4(0.2g，0.63mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(2.4g，0.014mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.27g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.210℃。
C，H，N，S分析C63.02(計(jì)算63.95)；H5.42(計(jì)算5.37)；N 3.48(計(jì)算3.24)；S7.62(計(jì)算7.42).
1H NMR(ppm，CDCl3)2.09(m，2H)；2.17(m，2H)；2.94(m，2H)；3.31(m，2H)；3.85(m，2H)；4.10(m，2H)；4.79(s，2H)；6.97-7.48(m，8H)；12.3(s，1H).
按照實(shí)施例21所述方法，從醇5和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例21-25所述化合物。
實(shí)施例21[3-(1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(2.2g，0.012mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.15g，0.65mmol)和醇5(0.33g，0.0011mol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流5小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.32g)。向胺的冷乙醇溶液加入濃鹽酸，得到結(jié)晶性產(chǎn)物。C，H，N，S分析C62.74(計(jì)算63.21)；H 5.83(計(jì)算5.79)；N 3.63(計(jì)算3.35)；S15.51(計(jì)算15.34).1H NMR(ppm，CDCl3)2.20(m，2H)；2,80(d，6H)；3.17(m，2H)；3.72(m，2H)；4.73(s，2H)；7.11-7.63(m，9H)；12.27(s，1H).
實(shí)施例22[2-(1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺鹽酸鹽通過(guò)醇5(0.25g，0.84mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(2.7g，0.019mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.22g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.151℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.90(m，6H)；3.28(m，2H)；4.12(m，2H)；4.80(s，2H)；7.23-7.66(m，9H)；12.7(s，1H).
實(shí)施例234-[2-(1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過(guò)醇5(0.25g，0.84mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(3.47g，0.019mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.3g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.178-183℃。
C，H，N，S分析C 59,76(計(jì)算61.93)；H 5.30(計(jì)算5.42)；N 3.35(計(jì)算3.14)；S13.89(計(jì)算14.38).
1H NMR(ppm CDCl3)3.05(m，2H)；3.25(m，2H)；3.55(m，2H)；4.0(m，2H)；4.15-4.38(m，4H)；4.7(s，2H)；7.22-7.65(m，9H)；13.25(s，1H).
實(shí)施例241-[2-(1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過(guò)醇5(0.25g，0.84mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(3.3g，0.018mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.17g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.173℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.46(m，2H)；1.95(m，4H)；2.27(m，2H)；2.85(m，2H)；3.32(m，2H)；3.68(m，2H)；4.12(m，2H)；7.22-7.35(m，9H)；10.97(s，1H).
實(shí)施例251-[2-(1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過(guò)醇5(0.25g，0.84mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(3.1g，0.019mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.2g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
按照實(shí)施例26所述方法，從醇6和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例26-30所述化合物。
實(shí)施例26[3-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.8g，0.011mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.15g)和醇6(0.25g，0.8mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流5小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.18g)。向胺的冷乙醇溶液加入濃鹽酸，得到結(jié)晶性產(chǎn)物，m.p.209-214℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.30(m，2H)；2.88(d，6H)；3.24(m，2H)；3.80(m，2H)；4.82(s，2H)；7.08(m，1H)；7.28-7.71(m，7H)；12.5(s，1H).
實(shí)施例27[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過(guò)醇6(0.21g，0.67mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.5g，0.01mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.22g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.151-155℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.23(s，6H)；3.03(m，2H)；4.22(m，2H)；4.87(s，2H)；7.06-7.12(m，1H)；7.23-7.73(m，7H)；12.5(s，1H).
實(shí)施例284-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過(guò)醇6(0.21g，0.67mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(1.9g，0.01mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.15g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.168-170℃。1H NMR(ppm，CDCl3)3.05(m，4H)；3.65(m，2H)；4.05(m，2H)；4.28(m，4H)；4.87(s，2H)；7.09(m，1H)；7.23-7.74(m，7H)；13.25(s，1H).
實(shí)施例291-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過(guò)醇6(0.21g，0.67mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.9g，0.01mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.2g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.214-216℃。
實(shí)施例301-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過(guò)醇6(0.21g，0.67mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.8g，0.01mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.17g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.202-205℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.14(m，2H)；2.24(m，2H)；3.01(m，2H)；3.85(m，2H)；3.93(m，2H)；4.21(m，2H)；4.88(s，2H)；7.09(m，1H)；7.24-7.69(m，7H)；12.7(s，1H).
按照實(shí)施例31所述方法，從醇7和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例31-35所述化合物。
實(shí)施例31[3-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.7g，0.011mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.15g)和醇7(0.25g，0.75mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.17g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.199-200℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.31(m，2H)；2.89(d，6H)；3.25(m，2H)；3.80(m，2H)；4.8(s，2H)；7.26-7.69(m，8H)；12.5(s，1H).
實(shí)施例32[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過(guò)醇7(0.25g，0.75mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.5g，0.011mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.2g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.165-167℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.98(s，6H)；3.35(m，2H)；4.2(m，2H)；4.87(s，2H)；7.29-7.68(m，8H)；12.55(s，1H).
實(shí)施例334-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過(guò)醇7(0.2g，0.61mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(1.9g，0.01mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.21g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.190℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)3.08(m，2H)；3.32(m，2H)；3.63(m，2H)；4.05(m，2H)；4.25(m，4H)；4.87(s，2H)；7.29-7,69(m，8H)；13.25(s，1H).
實(shí)施例341-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過(guò)醇7(0.2g，0.61mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.9g，0.01mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.43g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.184-185℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.51(m，3H)；2.23(m，7H)；3.07(m，2H)；3.18(m，2H)；4.23(m，2H)；7.32-7.74(m，8H)；12.3(s，1H).
實(shí)施例351-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過(guò)醇7(0.2g，0.61mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.8g，0.01mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.27g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.238℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.14(m，2H)；2.29(m，2H)；3.01(m，2H)；3.38(m，2H)；3.93(m，2H)；4.25(m，2H)；4.88(s，2H)；7.28-7.69(m，8H)；12.7(s，1H).
按照實(shí)施例36所述方法，從醇8和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例36-40所述化合物。
實(shí)施例36[3-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.7g，0.011mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.15g)和醇8(0.23g，0.61mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.25g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.170-176℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.28(m，2H)；2.88(d，6H)；3.25(m，2H)；3.79(m，2H)；4.81(s，2H)；7.28-7.71(m，8H)；12.5(s，1H).
實(shí)施例37 奧-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過(guò)醇8(0.23g，0.61mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.5g，0.01mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.31g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，m.p.147-150℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.22(s，6H)；2.97(m，2H)；4.22(m，2H)；4.86(s，2H)；7.28-7.72(m，8H)；12.25(s，1H).
實(shí)施例384-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉通過(guò)醇8(0.23g，0.61mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(2.2g，0.012mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.11g)。
實(shí)施例391-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶通過(guò)醇8(0.23g，0.61mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(2.2g，0.012mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.09g)。
實(shí)施例401-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷通過(guò)醇8(0.23g，0.61mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(2.2g，0.012mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.17g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.02(m，4H)；3.05(m，6H)；3.96(m，2H)；4.81(s，2H)，7.23-7.76(m，8H).
按照實(shí)施例41所述方法，從醇9和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例41-45所述化合物。
實(shí)施例41[3-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.1g，0.007mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.15g)和醇9(0.18g，0.5mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.11g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.21(m，2H)；2.48(s，6H)；2.71(m，2H)；3.69(t，2H)；4.76(s，2H)，7.23-7.89(m，8H).
實(shí)施例42二甲基-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽通過(guò)醇9(0.18g，0.5mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1g，0.007mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(0.1g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.94(s，6H)；3.32(m，2H)；4.18(m，2H)；4.85(s，2H)；7.29-7.70(m，7H)；7.93(s，1H)；12.85(s，1H).
實(shí)施例434-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉通過(guò)醇9(0.18g，0.5mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(1.3g，0.007mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.20g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.55(m，7H)；3.58(m，2H)；3.74(m，3H)；4.79(s，2H)；7.24-7.90(m，8H).
實(shí)施例441-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過(guò)醇9(0.18g，0.5mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.3g，0.007mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.18g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.85(m，2H)；2.75-3.17(m，6H)；3.23(m，2H)；3.88(m，4H)；4.81(s，2H)；7.25-7.90(m，8H)；12.3(s，1H).
實(shí)施例45
1-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過(guò)醇9(0.18g，0.5mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.2g，0.007mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.1g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H NMR(ppm，CDCl3)2.01(m，2H)；2.75(m，2H)；3.10(m，4H)；3.99(m，2H)，4.17(m，2H)；4.83(s，2H)；7.26-7.91(m，8H)；12.3(s，1H).
按照實(shí)施例46所述方法，從醇10和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例46-49所述化合物。
實(shí)施例46[3-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.1g，0.007mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.15g)和醇10(0.16g，0.48mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.17g)。1H NMR(ppm，CDCl3)1.91(m，2H)；2.36(s，6H)；2.56(m，2H)，3.69(t，2H)；4.74(s，2H)；7.2-7.7(m，8H).
實(shí)施例47[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過(guò)醇10(0.16g，0.48mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(0.98g，0.0068mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(0.12g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.36(s，6H)；2.65(m，2H)；3.73(m，2H)；4.78(s，2H)；7.2-7.7(m，8H)；7.93(s，1H).
實(shí)施例481-[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過(guò)醇10(0.16g，0.48mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.25g，0.0067mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.11g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.57(m，2H)；2.95-3.87(m，10H)；4.78(s，2H)；7.2-7.(m，8H).
實(shí)施例491-[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷通過(guò)醇10(0.16g，0.48mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.15g，0.0067mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.14g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.87(m，4H)；2.76(m，4H)；2.88(m，2H)；3.86(m，2H)；4.78(s，2H)；7.2-7.65(m，8H).
按照實(shí)施例50所述方法，從醇11和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例50-54所述化合物。
實(shí)施例50[3-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.18g，0.0074mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.15g)和醇11(0.2g，0.53mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.17g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.23(m，2H)；2.81(d，6H)；3.17(m，2H)；3.74(m，2H)，4.75(s，2H)；7.21-7.81(m，8H)；12.3(s，1H).
實(shí)施例51[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過(guò)醇11(0.2g，0.53mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.18g，0.0074mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(0.12g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.91(m，6H)；3.27(m，2H)；4.15(m，2H)；4.80(s，2H)；7.23-7.84(m，8H)；12.4(s，1H).
實(shí)施例521-[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過(guò)醇11(0.2g，0.53mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.27g，0.0074mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.15g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3)1.38(m，2H)；1.85(m，2H)；2.17-2.36(m，2H)；2.76(m，2H)，3.12(m，2H)；3.17(m，2H)；4.18(m，2H)；4.78(s，2H)；7.25-7.90(m，8H)；12.3(s，1H).
實(shí)施例531-[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷通過(guò)醇11(0.2g，0.53mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.37g，0.0074mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.09g)。
1H NMR(CDCl3)1.69(m，4H)；2.62(m，4H)；2.69(m，2H)；3.81(m，2H)；4.78(s，2H)；7.22-7.85(m，8H).
實(shí)施例54[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過(guò)醇11(0.2g，0.53mmol)與1-二甲基氨基-2-丙基氯鹽酸鹽(1.18g，0.0074mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.12g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.17(d，3H)；2.47(s，6H)；3.02(m，1H)；3.68(m，2H)；4.77(s，2H)；7.1-7.85(m，8H).
按照實(shí)施例55所述方法，從醇12和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例55-57所述化合物。
實(shí)施例55[3-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.23g，0.0077mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.15g)和醇12(0.18g，0.55mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物(0.13g)，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.22(m，2H)；2.29(s，3H)；2.61(s，3H)；2.81(s，6H)；3.17(m，2H)；3.74(m，2H)；4.75(s，2H)；7.11-7.67(m，7H)；12.3(s，1H).
實(shí)施例56[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過(guò)醇12(0.18g，0.55mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.12g，0.0077mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(0.09g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.29(s，3H)；2.61(s，3H)；2.91(m，6H)；3.28(m，2H)；4.13(m，2H)；4.80(s，2H)；7.12-7.67(m，7H)；12.3(s，1H).
實(shí)施例571-[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過(guò)醇12(0.18g，0.55mmol)與1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(1.32g，0.0077mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物(0.11g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.07(m，2H)；2.24(m，2H)；2.69(m，2H)；2.29(s，3H)，2.61(s，3H)；2.95(m，2H)；3.31(m，2H)；3.85(m，2H)；4.12(m，2H)；4.80(s，2H)；7.22-7.85(m，7H)；12.5(s，2H).
按照實(shí)施例58所述方法，從醇13和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例58-62所述化合物。
實(shí)施例58[3-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.5g，0.0095mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.15g)和醇13(0.2g，0.68mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(0.075g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.25(m，2H)；2.83(s，6H)；3.19(m，2H)；3.75(m，2H)；4.76(s，2H)；7.22-7.74(m，7H)；12.35(s，1H).
實(shí)施例59[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過(guò)醇13(0.2g，0.68mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.4g，0.0095mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(0.08g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.97(s，6H)；3.47(m，2H)；4.15(m，2H)；4.81(s，2H)；7.23-7.74(m，7H)；12.3(s，1H).
實(shí)施例604-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過(guò)醇13(0.2g，0.68mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(1.7g，0.0095mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(0.11g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)3.02(m，2H)；3.27(m，2H)；3.60(m，2H)；3.99(m，2H)；4.16-4.36(m，4H)；4.80(s，2H)；7.22-7.74(m，7H)；12.55(s，1H).
實(shí)施例611-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過(guò)醇13(0.2g，0.68mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.7g，0.0095mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(0.045g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.42(m，2H)；1.87(m，2H)；2.23-2.37(m，2H)；2.78(m，2H)；3.22(m，2H)；3.65(m，2H)；4.19(m，2H)；4.79(s，2H)；7.22-7.74(m，7H)；12.1(s，1H).
實(shí)施例621-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過(guò)醇13(0.2g，0.68mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.62g，0.0095mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(0.09g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.02-2.25(m，4H)；2.94(m，2H)；3.32(m，2H)；3.88(m，2H)；4.15(m，2H)；4.81(s，2H)；7.22-7.73(m，7H)；12.4(s，1H).
按照實(shí)施例63所述方法，從醇14和對(duì)應(yīng)的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽制備實(shí)施例63-64所述化合物。
實(shí)施例63[3-(9-氯-11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.22g，0.0077mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化芐基三乙銨(0.15g)和醇14(0.19g，0.55mmol)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時(shí)。然后冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，分離油性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(0.095g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.24(m，2H)；2.82(s，6H)；3.18(m，2H)；3.74(m，2H)；4.77(s，2H)；7.11-7.73(m，7H)；12.35(s，1H).
實(shí)施例64[2-(9-氯-11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]二甲基-胺鹽酸鹽通過(guò)醇14(0.19g，0.55mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.12g，0.0077mol)的反應(yīng)，得到油性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(0.07g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.97(m，6H)；3.37(m，2H)，4.2(m，2H)；4.87(s，2H)；7.08-7.79(m，7H)；12.5(s，1H).
實(shí)施例B醛的制備向醇(表1)的二氯甲烷溶液(0.002mol/15ml)加入二吡啶氧化鉻(VI)(重鉻酸吡啶基酯，PDC，0.003mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3至18小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入二乙醚(20ml)，在硅酸鎂載體柱上純化所稀釋的反應(yīng)混合物。另外在硅膠柱上純化所得產(chǎn)物。
按照實(shí)施例B的方法，從適當(dāng)?shù)拇奸_(kāi)始(表1，化合物4和3)，得到二苯并薁衍生物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9＝H，R10＝CHO，R2、Rs、R4和X具有表2所示含義。
表2

按照實(shí)施例65所述方法，從表2所公開(kāi)的醛和對(duì)應(yīng)的磷-內(nèi)鎓鹽制備下列實(shí)施例65-68所述化合物。
實(shí)施例653-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯向醛15(0.07g，0.0024mol)的甲苯(10ml)溶液加入內(nèi)鎓鹽III(甲基(三苯基)正膦基內(nèi)鎓乙酸鹽)(0.08g，0.0024mol)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫，蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，得到結(jié)晶性產(chǎn)物(0.03g)。1H NMR(ppm，CDCl3)3.82(s，3H)；6.31(d，1H，J＝15.67 Hz)；7.01-7.07(m，2H)；7.12-7.17(m，1H)；7.21-7.46(m，4H)；7.48(s，1H)；7.80(d，1H，J＝15.69Hz).
實(shí)施例663-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯向醛16(0.15g，0.48mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液加入內(nèi)鎓鹽III(0.24g，0.72mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫，蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，得到結(jié)晶性產(chǎn)物(0.08g)。1H NMR(ppm，CDCl3)3.82(s，3H)；6.30(d，1H，J＝15.68 Hz)；7.08-7.57(m，8H)；7.80(d，1H，J＝15.68 Hz).
實(shí)施例674-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丁-3-烯-2-酮向醛15(0.14g，0.47mmol)的甲苯(10ml)溶液加入內(nèi)鎓鹽IV(乙?；鶃喖谆交?(0.15g，0.47mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫，蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，得到結(jié)晶性產(chǎn)物(0.08g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.35(s，3H)；6.60(d，1H，J＝15.85 Hz)；7.02-7.08(m，2H)；7.14-7.17(m，1H)；7.22-7.48(m，4H)；7.52(s，1H)；7.65(d，1H，J＝15.86 Hz).
實(shí)施例684-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丁-3-烯-2-酮向醛16(0.15g，0.48mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液加入內(nèi)鎓鹽IV(0.15g，0.47mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌4小時(shí)，然后冷卻至室溫，蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯萃取。經(jīng)過(guò)柱色譜純化后，得到結(jié)晶性產(chǎn)物(0.08g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.39(s，3H)；6.61(d，1H，J＝15.87 Hz)；7.01-7.60(m，8H)；7.65(d，1H，J＝15.86 Hz).
實(shí)施例693-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烯酸利用2M KOH進(jìn)行如實(shí)施例65所述制備的酯(0.03g，0.085mmol)的水解作用(回流，2至5小時(shí))，再用濃HCl酸化反應(yīng)混合物。濾出所得結(jié)晶性產(chǎn)物，用水洗滌(0.02g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)6.3(d，1H)；7.02-7.09(m，2H)；7.12-7.17(m，1H)；7.22-7.48(m，4H)；7.53(s，1H)；7.9(d，1H).
實(shí)施例703-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙酸向?qū)嵤├?6所制備的酸的乙醇溶液(10ml)加入用水(50％)濕潤(rùn)的5％Pd/C(5mg)。將反應(yīng)混合物在室溫和300kPa氫氣壓下攪拌。過(guò)濾催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化。
1H NMR(CDCl3)2.83(t，2H)；3.23(t，2H)；6.93-7.45(m，7H).
權(quán)利要求
1.由式I代表的二苯并薁衍生物、它們的藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物 其特征在于X可以代表CH2或雜原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NR13其中R13表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺?；蚍蓟酋；琑1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此獨(dú)立地代表可以是氫、鹵素(氟、氯或溴)的取代基；或C1-C7烷基、烯基、芳基或雜芳基；或者可以代表不同的基團(tuán)鹵代甲基、羥基、C1-C7烷氧基或芳氧基、C1-C7烷硫基或芳硫基、C1-C7烷基磺?；⑶杌?、氨基、一-與二-C1-C7取代的胺、羧基衍生物(C1-C7羧酸與它們的酸酐、C1-C7未取代的、一-、二-取代的酰胺、C1-C7烷基或芳基酯)、羰基的C1-C7衍生物(C1-C7烷基或芳基羰基)，R10可以代表取代基，例如C2-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、芳基或雜芳基、C1-C15鹵代烷基、C1-C15羥基烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C3-C15烷基羰基、C2-C15烷基羧酸、C2-C15烷基酯、C1-C15烷基磺?；?、C1-C15烷基芳基磺?；?、芳基磺?；陀上铝型ㄊ酱淼腃1-C15烷基胺-(CH2)n-A其中n表示1-15，一個(gè)或多個(gè)亞甲基可以被氧或硫原子取代，A代表五-或六-元飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子，或 其中R11和R12彼此獨(dú)立地代表氫、C1-C7烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，或具有1-3個(gè)雜原子的雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和鹽，其特征在于X代表-S-或-O-。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物和鹽，其特征在于R10代表-CH2O(CH2)n-A。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物和鹽，其特征在于A代表嗎啉-4-基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物和鹽，其特征在于A代表哌啶-1-基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物和鹽，其特征在于A代表吡咯烷-1-基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物和鹽，其特征在于A代表
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物和鹽，其特征在于R11和R12同時(shí)代表-CH3或-CH2CH3。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物和鹽，其特征在于R10代表-CH2OH。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物和鹽，其特征在于R10代表-CHO。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物和鹽，其特征在于R10代表-CH＝CH(CH2)nCOOR13，其中n可以從0至12，R13具有如前文所定義的含義。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物和鹽，其特征在于R10代表-(CH2)nCOOR13，其中n可以從0至13，R13具有如前文所定義的含義。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物和鹽，其特征在于n是0，R13是-H或-CH3。
14.根據(jù)權(quán)利要求2-9的化合物和鹽，其特征在于R2是F、Cl、Br或-CH3。
15.根據(jù)權(quán)利要求2-9的化合物和鹽，其特征在于R3是F、Cl、Br、-CF3或-CH3。
16.根據(jù)權(quán)利要求2-9的化合物和鹽，其特征在于R4是F、Cl或-CH3。
17.由式(ii)代表的二苯并薁衍生物的制備方法，其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有如權(quán)利要求9所定義的含義，其特征在于其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有前文所定義的含義的式(i)酯的氫化還原作用是這樣進(jìn)行的，在適合的非極性溶劑中(優(yōu)選脂肪醚)，在0至60℃的溫度下，在1至5小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，然后可以通過(guò)重結(jié)晶法或柱色譜法分離和純化所得醇化合物。
18.由式(iii)代表的二苯并薁衍生物的制備方法，其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有如權(quán)利要求10所定義的含義，其特征在于其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有如權(quán)利要求9所定義的含義的通式I醇與重鉻酸吡啶基酯或氯鉻酸吡啶基酯進(jìn)行氧化作用，在二氯甲烷中的反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行1至2小時(shí)的，然后可以通過(guò)柱色譜法分離和純化所得醛化合物。
19.通式I化合物的制備方法，其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有如權(quán)利要求3所定義的含義，其特征在于其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有如權(quán)利要求9所定義的含義的式(ii)醇與式II化合物反應(yīng)，Cl-(CH2)n-A II其中符號(hào)n和A具有如前文所定義的含義，該反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在20至100℃的溫度下，在1至24小時(shí)內(nèi)，在相轉(zhuǎn)移催化作用的條件下，在兩相堿性介質(zhì)中(優(yōu)選50％ NaOH-甲苯)，以及在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下(優(yōu)選氯化芐基三乙銨、溴化芐基三乙銨、鯨蠟基三甲基溴)，處理反應(yīng)混合物后，通過(guò)重結(jié)晶法或硅膠柱色譜法分離所得產(chǎn)物。
20.式I化合物的制備方法，其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有如權(quán)利要求11所定義的含義，其特征在于其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有如權(quán)利要求10所定義的含義的通式(iii)醛與式III三苯基磷試劑反應(yīng)，Ph3P+CH-(CH2)nCOOCH3III該反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在適合的無(wú)水溶劑中，在溶劑的回流溫度下，在1至24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，處理反應(yīng)混合物后，分離所得酯，通過(guò)重結(jié)晶法或硅膠柱色譜法純化，在20％ KOH中回流3小時(shí)進(jìn)行水解，然后通過(guò)HCl酸化和過(guò)濾，分離產(chǎn)物。
21.通式I化合物的制備方法，其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有如權(quán)利要求1所定義的含義，其特征在于其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有如權(quán)利要求10所定義的含義的通式(I)醛與式IV三苯基磷試劑反應(yīng)，Ph3P+CH-(CH2)nCOCH3IV該反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在適合的無(wú)水溶劑中，在溶劑的回流溫度下，在1至24小時(shí)內(nèi)，處理反應(yīng)混合物后，通過(guò)重結(jié)晶法或硅膠柱色譜法分離和純化所得甲基酮。
22.通式I化合物的制備方法，其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有如權(quán)利要求12所定義的含義，其特征在于其中所有原子團(tuán)和符號(hào)具有如權(quán)利要求11所定義的含義的如權(quán)利要求11所定義的烯烴化合物這樣進(jìn)行催化氫化作用在催化劑的存在下，所述催化劑可以是披鈀活性碳、銠或氧化鉑(IV)，在適合的有機(jī)溶劑中，在100kPa至300kPa的氫壓下，在2至6小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，然后通過(guò)硅膠柱色譜法純化產(chǎn)物。
23.化合物二甲基-[3-(8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺鹽酸鹽，二甲基-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽，4-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺，[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺，4-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉，1-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶，1-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，[3-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺，[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺，4-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉，1-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶，1-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，[3-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[eh]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉，1-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶，1-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，[3-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺，二甲基-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]胺鹽酸鹽，4-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]嗎啉，1-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]吡咯烷鹽酸鹽，[3-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺，[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，1-[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，[3-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，1-[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[3-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基v二甲基-胺鹽酸鹽，1-[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺鹽酸鹽，[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(9-氯-11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(9-氯-11-氟-1，8-二硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺鹽酸鹽，3-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯，3-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯，4-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丁-3-烯-2-酮，4-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丁-3-烯-2-酮，3-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙烯酸，3-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-丙酸。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至16的化合物作為細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生的抑制劑在治療或預(yù)防由細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)的過(guò)度失調(diào)產(chǎn)生所誘發(fā)的病理?xiàng)l件或疾病中的用途，其中可以通過(guò)口服、腸胃外或局部方式給以無(wú)毒劑量的適合的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及由式I代表的二苯并薁化合物以及它們的藥物制劑，用于在哺乳動(dòng)物有腫瘤壞死因子α(TNF－α)和白介素1(IL－1)過(guò)度分泌的疾病和病癥中抑制這些介質(zhì)。本發(fā)明的化合物還證明有止痛作用，可以用于減輕疼痛。
文檔編號(hào)C07D495/04GK1437605SQ01811589
公開(kāi)日2003年8月20日 申請(qǐng)日期2001年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月17日
發(fā)明者M·默塞普, M·梅斯奇, D·佩斯奇, Z·祖帕諾維奇, B·哈瓦科奇 申請(qǐng)人:普利瓦藥物工業(yè)公司