專利名稱：抗細(xì)小核糖核酸病毒化合物和組合物,其藥用,和其合成原料的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及能夠抑制細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶，尤其是鼻病毒3C蛋白酶(RVPs)地酶活性，并在細(xì)胞培養(yǎng)物中阻滯病毒生長的含吡啶酮肽模擬化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物在藥物組合物中的應(yīng)用，用這些化合物和組合物治療鼻病毒感染的方法，和合成這些化合物的方法，以及可用于其合成的化合物。相關(guān)
背景技術(shù)：
細(xì)小核糖核酸病毒是會感染人和其他動物的一族含正鏈RNA的微小無包膜病毒。這些病毒包括人鼻病毒，人脊髓灰質(zhì)炎病毒，人柯薩奇病毒，人艾科病毒，人和牛腸道病毒，腦心肌炎病毒，腦脊膜病毒，口蹄病毒，甲肝病毒，等等。人鼻病毒是感冒的主要病因。迄今為止還沒有能夠治愈感冒的有效治療，只能緩解癥狀。
細(xì)小核糖核酸病毒感染可以通過抑制細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶而治療。這些酶是細(xì)小核糖核酸病毒自然成熟所需要的。它們對于基因組，大多蛋白自催化裂解為必需病毒蛋白有反應(yīng)。3C蛋白酶家族的成員有半胱氨酸蛋白酶，其中巰基最經(jīng)常斷開谷氨酸-甘氨酸的酰胺鍵。3C蛋白酶的抑制被認(rèn)為會阻斷病毒多蛋白的蛋白酶催化裂解，這反過來可以通過干擾病毒顆粒的產(chǎn)生來阻滯病毒的成熟和復(fù)制。因此，用被識別的選擇性小分子抑制該半胱氨酸蛋白酶的加工為治療并治愈自然，特別是感冒的病毒感染提供一個重要和有用的途徑。
一些細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶的酶活性的小分子抑制劑(即抗細(xì)小核糖核酸病毒化合物)近來已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。參見例如US-5856530；US-5962487；1997年12月16日由Dragvich等人提出的美國專利申請08/991282；和1999年4月29日由Dragvich等人提出的美國專利申請09/301977。也參見Dragvich等人，“Structure-Based Design，Synthesis，and Biological Evaluation of Irreversible HumanRhinovirus 3C Protease Inhibitors…”，J.Med.Chem.(1999)，Vol.42，No.7，1203-1212，1213-1224；和Dragvich等人，“Solid-Phase Synthesis of Irreversible Human Rhinovirus 3CProtease Inhibitors…”，Bioorg.& Med.Chem.(1999)，Vol.7，589-598。但是，仍然需要開發(fā)作為特效抗細(xì)小核糖核酸病毒劑的小分子化合物。
其他相關(guān)半胱氨酸蛋白酶如組織蛋白酶的抑制劑已經(jīng)在例如US-5374623；US-5498616；和WO 94/04172，WO 95/15749，WO 97/19231，和WO 97/49668中描述。仍然需要瞄準(zhǔn)細(xì)小核糖核酸病毒3C半胱氨酸蛋白酶，具有所需的藥學(xué)性質(zhì)，如高專一性的抑制劑。
發(fā)明提要
本發(fā)明涉及具有下式的可用于抑制細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶的化合物
其中
Ra是取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；
Rb是具有下式的取代基
其中
Rf和Rg獨立地是H或低級烷基；
m是0或1；
p是0至5的整數(shù)；
A1是CH或N；
A2是C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各個Rh，Ri和Rj獨立地是H或低級烷基；
各存在的A3獨立地是C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各個Rh，Ri和Rj獨立地是H或低級烷基；
當(dāng)p是1，2，3，4或5時，A4是N(Rk)，C(Rh)(Ri)或O；當(dāng)p是O(即A3不存在)時，A4是N(Rk)(R1)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(R1)，其中各個Rh，Ri和Rj獨立地是H或低級烷基，各Rk是H，烷基，芳基，或?；鱎1是H，烷基，或芳基；
條件是在由A1，(A2)m，(A3)p，A4，和C＝O形成的環(huán)上不連續(xù)存在超過兩個雜原子，其中當(dāng)A2存在(即m＝1)時各虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在(即m＝0)時，表示氫原子；
Rc是H，鹵原子或取代或未取代的低級烷基；
Rd是H，鹵原子，羥基，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基；
Re是H或取代或未取代的烷基；和
Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)Rn，-CO2Rn，-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn，-C(S)NRnRo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，或-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp，和Rq獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中Rn，Ro，Rp，和Rq的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，
或Z和Rd與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和Rd如上定義，除去不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分，
或Z和Z1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和R1如上定義，除去不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分。
優(yōu)選地，當(dāng)Ra是取代或未取代的雜環(huán)烷基烷基時，其烷基部分是取代或未取代的飽和烷基部分。
具體地，本發(fā)明涉及具有通式I的可用于抑制細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶的化合物
其中
R1是H，取代或未取代的低級烷基或合適的氮保護(hù)基；
R2是烷基羰基，芳基羰基，環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜芳基羰基，或烷氧羰基，其中在上述基團(tuán)中各烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或雜芳基部分可以是取代的或未取代的，或合適的氮保護(hù)基；
R3是H或合適的取代基；或
R1與R2一起形成合適的氮保護(hù)基；或
R2與R3一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳基環(huán)；
R4是H或合適的取代基；
虛線表示可選擇性存在的鍵；
R5是H或合適的取代基；
R6是H或取代或未取代的烷基；或
R5與R6一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基環(huán)；
R7和R10獨立地是H，鹵原子或取代或未取代的低級烷基；
R8是H或取代或未取代的低級烷基；
R11是H，鹵原子，羥基，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基；
R9是具有下式的取代基
其中
R12和R13獨立地是H或低級烷基；
m是0或1；
p是0至5的整數(shù)；
A1是CH或N；
A2是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各個R14，R15和R16獨立地是H或低級烷基；
各存在的A3獨立地是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各個R14，R15和R16獨立地是H或低級烷基；
當(dāng)p是1，2，3，4或5時，A4是N(R17)，C(R14)(R15)或O；當(dāng)p是0(即A3不存在)時，A4是N(R17)(R18)，C(R14)(R15)(R18)，和O(R18)，其中各個R14，R15和R16獨立地是H或低級烷基，各R17是H，烷基，芳基，或?；?，而各R18是H，烷基，或芳基；
條件是在由A1，(A2)m，(A3)p，A4，和C＝O形成的環(huán)上不連續(xù)存在超過兩個雜原子，其中當(dāng)A2存在(即m＝1)時各虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在(即m＝0)時，表示氫原子；
Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)R19OR20，-C(S)R19，-C(S)OR19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中R19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，
或Z和R11與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和R11如上定義，除去不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分，
或Z和Z1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和R1如上定義，除去不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分。
在上式化合物的另一方案中，Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19R20R21，或-C(S)NR19N20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中R19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，或Z和R1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
在上式化合物的另一方案中，Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19R20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，酰基或硫代?；?，或其中R19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基。
除了上式化合物外，本發(fā)明的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑包括這類化合物的前藥，藥學(xué)活性代謝物，和藥用鹽和溶劑化物。
發(fā)明詳述和最佳方案
在一個方案中，可用于抑制細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶活性的化合物具有式I-A
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，Z和Z1，和其中所含的可變因素如上定義，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，和溶劑化物。
優(yōu)選地，在式I-A中
R1，R7，R8，R10和R11獨立地是H或取代或未取代的低級烷基；
R2是烷基羰基，芳基羰基，環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜芳基羰基，芳氧基羰基或烷氧羰基，其中在上述基團(tuán)中各烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或雜芳基部分可以是取代的或未取代的；
R3是H或合適的取代基；或
R2與R3一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳基環(huán)；
R4是H或合適的取代基；
R5是H或合適的取代基；
R6是H或或未取代的烷基或被環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基非強制性取代的低級烷基，其中各烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或雜芳基部分可以被非強制性取代；或
R5與R6一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基環(huán)；
其中當(dāng)R3，R4和R5是合適的取代基時，所說的合適取代基可以獨立地選自烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基(三氟甲基)，羥基，烷氧基，亞烷二氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，雜芳氧基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰氧基，芳基羰基，芳基羰氧基，芳氧羰基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基羰氧基，環(huán)烷氧基羰基，雜芳基羰基，雜芳基羰氧基，雜芳氧基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰氧基，雜環(huán)烷氧基羰基，羧基，氨基甲?；柞；?氧代基)，硫代酮基，磺基，烷基氨基，環(huán)烷基氨基，芳基氨基，雜環(huán)烷基氨基，雜芳基氨基，二烷基氨基，烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，雜芳基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基硫代羰基，環(huán)烷基氨基硫代羰基，芳基氨基硫代羰基，雜環(huán)烷基氨基硫代羰基，雜芳基氨基硫代羰基，二烷基氨基硫代羰基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，烷基亞磺酰基，芳基亞磺?；榛驶被?，環(huán)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜環(huán)烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基，烷基硫代羰基氨基，環(huán)烷基硫代羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，雜環(huán)烷基硫代羰基氨基，雜芳基硫代羰基氨基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，巰基，烷硫基，芳硫基和雜芳硫基，其中在上述取代基中存在的任何烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基部分都可以進(jìn)一步被一個或多個合適的取代基，優(yōu)選地選自硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，酮基和未取代的烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，烷氧基，或芳氧基取代；
R9是氨基羰基烷基，烷基羰基氨基烷基，烷基氨基羰基烷基或具有下式的取代基
其中
R12和R13獨立地是H或低級烷基；
m是1；
p是1或2；
A1是CH或N；
A2是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；
各存在的A3獨立地是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；
A4是N(R17)，C(R14)(R15)或O；
其中各個R14，R15和R16獨立地是14或低級烷基，各R17是H，烷基，芳基，或酰基；
條件是在由A1，(A2)m，(A3)p，A4，和C＝O形成的環(huán)上不連續(xù)存在超過兩個雜原子，其中各虛線表示單鍵；和
Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)R19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19R20R21或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中R19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，
或Z和Z1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和R1如上定義，除去不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分。
優(yōu)選地，R3，R4和R5可以獨立地選自H，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基(三氟甲基)，羥基，酮基，烷氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，烷氧羰基，芳氧羰基，環(huán)烷氧羰基，雜芳基羰基，雜芳氧基羰基，雜芳基羰氧基，雜環(huán)烷氧基羰基，羧基，烷基氨基，芳基氨基，二烷基氨基，烷基氨基羰基，烷基磺?；?，或芳基磺酰基，其中任何上述取代基的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，和雜芳基部分可以非強制性地被一個或多個鹵代烷基，硝基，氨基，氰基，鹵原子，羥基，鹵代烷氧基，巰基，酮基或未取代的烷基(烷基的情況除外)，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基或芳硫基取代。
根據(jù)本專業(yè)的習(xí)慣，在結(jié)構(gòu)式中所用的
表示取代基與芯或骨架結(jié)構(gòu)連接點的鍵。
本文所用的術(shù)語“烷基”表示含有1至10個碳原子，未取代或可被一個或多個下述取代基取代的直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基。烷基取代基的例子包括，但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，乙炔基，丁炔基，丙炔基(炔丙基，異丙炔基)，戊炔基，己炔基等。術(shù)語“低級烷基”指含有1至4個碳原子的烷基。
“環(huán)烷基”指含有3至14個碳原子，未取代或被一個或多個下述取代基取代，飽和或不飽和的非芳香單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)烴基。環(huán)烷基的例子包括具有3-7，優(yōu)選3-7個碳原子的單環(huán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等，并可以是全飽和的或部分不飽和的。環(huán)烷基的例子包括如下
和
“雜環(huán)烷基”表示包括含有包括1至5個選自氮，氧和硫的雜原子的3至18個環(huán)原子，未取代或被一個或多個下述取代基取代的飽和或部分飽和的非芳香，一價單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)基的基團(tuán)。雜環(huán)烷基的例子包括，但不限于氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，四氫-2H-1，4-噻嗪基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氫呋喃基，二氫吡喃基，1，3-二氧戊環(huán)基，1，3-二噁烷基，1，4-二噁烷基，1，3-氧硫戊環(huán)基，1，3-氧硫雜環(huán)己基，1，3-二硫戊環(huán)基，氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基，氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基，氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基，氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基，1，5，9-三氮雜十二烷基等。雜環(huán)烷基的例子包括下列部分
和
“芳基”表示包括含有6至18個碳環(huán)原子，未取代或被一個或多個下述取代基，并在其上稠合了一個或多個本身未取代或被一個或多個合適的取代基取代的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或雜芳基的芳香一價單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)基的基團(tuán)。芳基的例子包括下列部分
和
“雜芳基”表示包括含有5至18個環(huán)原子，包括1至5個選自氮，氧和硫的雜原子，未取代或被一個或多個下述取代基取代的芳香一價單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)基的基團(tuán)。雜芳基的例子包括，但不限于噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，異噻唑基，呋咱基，異噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻蒽基，異苯并呋喃基，色烯基，占噸基，吩噁噻吩基，中氮茚基，異吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，四氫喹啉基，噌啉基，蝶啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲基，吖啶基，白啶基，菲咯啉基，吩嗪基，異噻唑，吩噻嗪基，和吩噁嗪基。雜芳基進(jìn)一步的例子包括下列部分
和
可以在任何上述烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或雜芳基中存在的“合適的取代基”的例子在本文描述并包括烷基(對烷基除外)，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，硝基，氨基，氰基，鹵原子，羥基，烷氧基，亞烷二氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，雜芳氧基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰氧基，芳基羰基，芳基羰氧基，芳氧羰基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基羰氧基，環(huán)烷氧基羰基，雜芳基羰基，雜芳基羰氧基，雜芳氧基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰氧基，雜環(huán)烷氧基羰基，羧基，氨基甲酰基，甲?；?，酮基(氧代基)，硫代酮基，磺基，烷基氨基，環(huán)烷基氨基，芳基氨基，雜環(huán)烷基氨基，雜芳基氨基，二烷基氨基，烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，雜芳基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基硫代羰基，環(huán)烷基氨基硫代羰基，芳基氨基硫代羰基，雜環(huán)烷基氨基硫代羰基，雜芳基氨基硫代羰基，二烷基氨基硫代羰基，烷基磺?；蓟酋；榛鶃喕酋；?，芳基亞磺酰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜環(huán)烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基，烷基硫代羰基氨基，環(huán)烷基硫代羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，雜環(huán)烷基硫代羰基氨基，雜芳基硫代羰基氨基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，巰基，烷硫基，芳硫基和雜芳硫基，其中在上述取代基中存在的任何烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基部分都可以進(jìn)一步被取代。優(yōu)選的“合適的取代基”包括烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，鹵原子，羥基，烷氧基，亞烷二氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，和羧基。任何上述取代基的烷基，亞烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基和雜芳基部分都可以非強制性地被一個或多個烷基(對烷基除外)，鹵代烷基，芳基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，鹵原子，羥基，烷氧基，鹵代烷氧基，芳氧基，巰基，烷硫基或芳硫基取代。
如果取代基本身與本發(fā)明的合成方法不匹配，該取代基可以用對用于這些方法中的反義條件穩(wěn)定的適當(dāng)保護(hù)基來保護(hù)。保護(hù)基可以在該方法反應(yīng)程序的合適點脫去，觀察所需的中間體或目標(biāo)化合物。合適的保護(hù)基和用這類合適的保護(hù)基對不同取代基進(jìn)行保護(hù)或脫保護(hù)的方法是本專業(yè)技術(shù)人員已知的；其例子可以在T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis 3rd ed.)，John Wiley&Sons，NY(1999)中找到，該書被引作本文參考。在一些情況下，可以特別選擇一些取代基，該取代基在用于本發(fā)明方法中的反應(yīng)條件下是反應(yīng)活性的。在這些情況下，反應(yīng)條件將所選擇的取代基轉(zhuǎn)化為要么在本發(fā)明的方法中可用作中間體化合物，或者是目標(biāo)化合物中所需的取代基的另一取代基。
在本發(fā)明的化合物中，R1和R2獨立地或一起可以是合適的氮保護(hù)基。如上指出的，氮保護(hù)基是本專業(yè)已知的，可以使用對本發(fā)明化合物制備方法有用，或者在本發(fā)明的抗細(xì)小核糖核酸病毒化合物中有用的任何但保護(hù)基。氮保護(hù)基的例子包括烷基，取代的烷基，氨基甲酸酯，脲，酰胺，亞酰胺，烯胺，亞磺?；酋；?，硝基，亞硝基，氧化物，膦基，磷酰基，甲硅烷基，有機金屬，有機亞硼酸基和有機硼酸基。這些基團(tuán)，用這些基團(tuán)保護(hù)氮部分的方法和從氮部分脫去這些基團(tuán)的方法在T.Greene和P.Wuts的上述文獻(xiàn)中披露。優(yōu)選地，當(dāng)R1和/或R2獨立地是合適的氮保護(hù)基時，合適的R1和R2取代基包括，但不限于氨基甲酸保護(hù)基如烷氧羰基(例如，Boc叔丁氧羰基)和芳氧羰基(例如，Cbz芐氧羰基，或FMOC芴-9-甲氧羰基)，烷氧羰基(例如甲氧羰基)，烷基或芳基羰基，取代的烷基，尤其是芳烷基(例如三苯甲基(三苯基甲基)，芐基和取代的芐基)等。當(dāng)R1和R2一起是合適的氮保護(hù)基時，合適的R1/R2取代基包括苯二甲酰亞氨基和stabase(1，2-二(二烷基甲硅烷基)亞乙基)。
術(shù)語“鹵素”和“鹵原子”表示氯，氟，溴或碘取代基?！半s環(huán)”指雜芳基或雜環(huán)烷基?！磅；敝?C(O)-R基，其中R是取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或雜芳基?！磅Ｑ趸敝?OC(O)-R基，其中R是取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或雜芳基。“硫代酰基”指-C(S)-R基，其中R是取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或雜芳基?！盎酋；敝?SO2-雙基?！皝喕酋；敝?SO-雙基?！盎腔敝?SO2H基?！傲u基”指基團(tuán)-OH?！鞍贰被颉鞍被敝富鶊F(tuán)-NH2?！巴榛被敝?NHRa，其中Ra是烷基?！岸榛被敝?NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地是烷基，并且可包括雜環(huán)烷基，其中Ra和Rb一起形成包括胺氮的雜環(huán)?！巴檠趸敝富鶊F(tuán)-ORa，其中Ra是烷基。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基等?！暗图壨檠趸敝妇哂泻?至4個碳原子烷基的部分?！巴檠豸驶敝富鶊F(tuán)-C(O)ORa，其中Ra是烷基。“烷基磺?；敝?SO2Ra，其中Ra是烷基。“亞烷二氧基”指與相鄰原子(例如在苯環(huán)或萘環(huán)上相鄰的原子)連接的二價基團(tuán)-ORaO-，其中Ra是低級烷基?！巴榛被驶敝富鶊F(tuán)-C(O)NHRa，其中Ra是烷基?！岸榛被驶敝富鶊F(tuán)-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地是烷基?！皫€基”指基團(tuán)-SH。“烷硫基”指基團(tuán)-SRa，其中Ra是烷基。“羧基”指基團(tuán)-C(O)OH?！巴被颉把醮敝鸽p基＝O?！傲虼敝鸽p基＝S?！鞍被柞；敝富鶊F(tuán)-C(O)NH2?！碍h(huán)烷基烷基”指基團(tuán)-烷基-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如上定義，并以在基團(tuán)-CH2-環(huán)己烷或-CH2-環(huán)己烯中存在的連接排列為代表?！胺蓟榛敝富鶊F(tuán)-烷基芳基，其中烷基和芳基如上定義，并以在芐基中存在的連接排列為代表?！鞍被驶榛敝富鶊F(tuán)-烷基C(O)NH2并以在基團(tuán)-CH2CH2C(O)NH2中存在的連接排列為代表?！巴榛被驶榛敝富鶊F(tuán)-烷基C(O)NHRa，其中Ra是烷基，并以在基團(tuán)-CH2CH2C(O)NHRa中存在的連接排列為代表。“烷基羰基氨基烷基”指基團(tuán)-烷基NHC(O)-烷基，并以在基團(tuán)-CH2NHC(O)CH3中存在的連接排列為代表?！岸榛被驶榛敝富鶊F(tuán)-烷基C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自獨立地是烷基?！胺佳趸敝富鶊F(tuán)-ORc，其中Rc是芳基?！半s芳氧基”指基團(tuán)-ORd，其中Rd是雜芳基?！胺剂蚧敝富鶊F(tuán)-SRc，其中Rc是芳基?！半s芳硫基”指基團(tuán)-SRd，其中Rd是雜芳基。
如果所發(fā)明的化合物是堿，則所需的鹽可以通過本專業(yè)已知的方法，包括用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或用有機酸，如醋酸，馬來酸，琥珀酸，肉豆蔻酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水楊酸，吡喃糖苷酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羥基酸，如檸檬酸或酒石酸，氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，如對甲苯磺酸或乙磺酸等處理游離堿而制備。
如果所發(fā)明的化合物是酸，則所需的鹽可以通過本專業(yè)已知的方法，包括用無機或有機堿，如胺(伯，仲或叔胺)；堿金屬或堿土金屬氫氧化物等處理游離酸而制備。合適的鹽的例子包括從氨基酸如甘氨酸和精氨酸；氨；伯，仲或叔胺；和環(huán)狀胺，如哌啶，嗎啉，和哌嗪衍生的有機鹽；以及從鈉，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁，和鋰衍生的無機鹽。
所有本發(fā)明的化合物都至少含有一個手性中心，并可以單個立體異構(gòu)體(例如單個對映體或單個非對映體)，其立體異構(gòu)體的任何混合物(例如對映體或非對映體的任何混合物)或外消旋混合物存在。所有這類單個立體異構(gòu)體，混合物和外消旋體都包括在本發(fā)明的寬范圍內(nèi)。本文被標(biāo)明為單個立體異構(gòu)體的化合物指以含有至少90％在化合物中存在的各手性中心的單個立體異構(gòu)體的形式存在的化合物。當(dāng)存在于本文舉例的化學(xué)結(jié)構(gòu)中的手性碳原子的立體化學(xué)非專一時，該化學(xué)結(jié)構(gòu)包括含有存在于化合物中的各手性中心的任何立體異構(gòu)體的化合物。然而，優(yōu)選地，本發(fā)明化合物以光學(xué)純，即立體異構(gòu)純的形式，或者基本上光學(xué)純(基本上立體異構(gòu)純)的形式使用。本文所用的術(shù)語“立體異構(gòu)”純度(或“光學(xué)”純度)指化合物的“對映體”純度和/或“非對映體”純度?；旧蠈τ丑w純的化合物含有至少90％的存在于對映體中的各手性中心的單個異構(gòu)體，優(yōu)選地含有至少95％的存在于對映體中的各手性中心的單個異構(gòu)體。更優(yōu)選地，在本發(fā)明中的基本上對映體和非對映體純的化合物含有至少97.5％的存在于對映體中的各手性中心的單個異構(gòu)體，最優(yōu)選地含有至少99％的存在于對映體中的各手性中心的單個異構(gòu)體。術(shù)語“外消旋”或“外消旋混合物”指等量對映體的混合物，包括對映體的混合物和對映異構(gòu)的非對映體的混合物。本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)純(即對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)純)或基本上立體異構(gòu)純(即基本上對映異構(gòu)和/或非對映異構(gòu)純)形式獲得。這類化合物可以根據(jù)本文所述的方法用光學(xué)純或基本上光學(xué)純原料合成得到。另外，這些化合物可以用常規(guī)方法通過拆分/分離立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物而獲得?？梢杂糜诓鸱?分離立體異構(gòu)混合物的舉例性方法包括層析和結(jié)晶/重結(jié)晶。其它有用的方法可以在“Enantiomers，racemates，and Resolutions，”J.Jacqes等人，1981，John Wiley and Sons，New York，NY中找到，其公開引作本文參考。優(yōu)選的本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體在本文描述。
本發(fā)明其它方案包括由式I-a(相當(dāng)于其中虛線表示一條鍵的式I)表示的化合物
其中
R2是烷基羰基，芳基羰基，環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜芳基羰基，芳氧羰基或烷氧羰基，其中上述基團(tuán)的各烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或雜芳基部分可以是取代或未取代的；
R3，R4，R5獨立地是H或上述合適的取代基，和
R1，R6，R7，R8，R9，R10，Z和Z1，和其中所含的可變因素如上定義。
本發(fā)明的另一方案包括由式I-b表示的化合物
其中
R2是烷基羰基，芳基羰基，環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜芳基羰基，芳氧羰基或烷氧羰基，其中上述基團(tuán)中的各烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或雜芳基部分可以是取代或未取代的；
Rx表示H或一個或多個取代基；
R3和R4獨立地是H或如上所述的合適取代基；和
R1，R9，R10，Z和Z1和其中所含的可變因素如上定義。
本發(fā)明的另一方案由式I-c表示
其中
R7，R8和R10獨立地是H或取代或未取代的烷基；
Ry表示H或一個或多個取代基；
R4和R5獨立地是H或如上所述的合適取代基；和
R1，R6，R9，Z和Z1，和其中所含的可變因素如上定義。
本發(fā)明的另一方案由式I-d表示
其中
R7，R8和R10獨立地是H或取代或未取代的低級烷基；
Ry表示H或一個或多個取代基；
R4和R5獨立地是H或如上所述的合適取代基；和
R1，R6，R9，Z和Z1，和其中所含的可變因素如上定義。
本發(fā)明的另一方案由式I-e表示
其中
R7，R8和R10獨立地是H或取代或未取代的低級烷基；
Ry表示H或一個或多個合適的取代基；
R4和R5獨立地是H或如上所述的合適取代基；和
R1，R6，R9，Z和Z1，和其中所含的可變因素如上定義。
在式I-a和I-b的優(yōu)選方案中，R2選自取代或未取代的烷氧羰基，烷基羰基，環(huán)烷基羰基，芳基羰基，雜環(huán)烷基羰基或雜芳基羰基。優(yōu)選地，當(dāng)R2是取代的烷氧羰基時，R2是未取代或取代的芳基烷氧羰基。R2基的例子包括，但不限于芐氧羰基，甲基羰基，叔丁基羰基，三氟甲基羰基，環(huán)烷基羰基，四氫呋喃-2-羰基，1，3-二硫戊環(huán)-2-羰基等。優(yōu)選地，R2是取代或未取代的芐氧羰基，芳基羰基，或雜芳基羰基。更優(yōu)選地，R2是未取代或取代的芐氧羰基或雜芳基羰基，其中雜芳基部分是具有1至3個選自O(shè)，N和S的雜原子的五員雜環(huán)，更優(yōu)選地是具有至少一個氮雜原子和至少一個氧雜原子的五員雜環(huán)(例如未取代或取代的1，2-噁唑基(即異噁唑基)，1，3-噁唑基(即噁唑基)或噁二唑基(1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，或1，2，5-噁二唑基)。當(dāng)雜芳基部分是噁二唑基時，未取代和一甲基-取代的1，2，4-噁二唑基是優(yōu)選的。在特別優(yōu)選的方案中，雜芳基部分是3-異噁唑基或5-異噁唑基，是未取代的或者被一個或兩個甲基和/或鹵原子(F，Cl，Br或I)取代，其中氯和氟是優(yōu)選的。相應(yīng)地，在特別優(yōu)選的方案中，雜芳基羰基是未取代或取代的3-羰基-1，2-噁唑基(即3-羰基-異噁唑基)或5-羰基-1，2-噁唑基(即5-羰基-異噁唑基)。
在本發(fā)明優(yōu)選的方案中，存在于式I-a，I-b，I-c，I-d和I-e化合物中的取代基可變因素R3，R4和R5選自H，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，酮基，烷氧基，芳氧基，其中存在于上述取代基中的任何烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基部分可以進(jìn)一步被一個或多個選自硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，酮基取代，和未取代的烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，烷氧基，或芳氧基。
在本發(fā)明化合物的優(yōu)選方案中，在式I-b化合物中的取代基可變因素Rx選自H，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，烷氧基，亞烷二氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，雜芳氧基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰氧基，芳基羰基，芳基羰氧基，芳氧羰基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基羰氧基，環(huán)烷氧基羰基，雜芳基羰基，雜芳基羰氧基，雜芳氧基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰氧基，雜環(huán)烷氧基羰基，羧基，氨基甲酰基，甲?；?，酮基，硫代酮基，磺基，烷基氨基，環(huán)烷基氨基，芳基氨基，雜環(huán)烷基氨基，雜芳基氨基，二烷基氨基，烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，雜芳基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基硫代羰基，環(huán)烷基氨基硫代羰基，芳基氨基硫代羰基，雜環(huán)烷基氨基硫代羰基，雜芳基氨基硫代羰基，二烷基氨基硫代羰基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，烷基亞磺?；蓟鶃喕酋；?，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜環(huán)烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基，烷基硫代羰基氨基，環(huán)烷基硫代羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，雜環(huán)烷基硫代羰基氨基，雜芳基硫代羰基氨基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，巰基，烷硫基，芳硫基和雜芳硫基，其中在上述取代基中存在的任何烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基部分都可以進(jìn)一步被一個或多個選自硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，酮基和未取代的烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，烷氧基或芳氧基取代。
在本發(fā)明化合物的優(yōu)選方案中，在式I-c，I-d和I-e化合物中的取代基可變因素Ry選自H，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，烷氧基，亞烷二氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，雜芳氧基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰氧基，芳基羰基，芳基羰氧基，芳氧羰基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基羰氧基，環(huán)烷氧基羰基，雜芳基羰基，雜芳基羰氧基，雜芳氧基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰氧基，雜環(huán)烷氧基羰基，羧基，氨基甲?；?，甲?；?，酮基，硫代酮基，磺基，烷基氨基，環(huán)烷基氨基，芳基氨基，雜環(huán)烷基氨基，雜芳基氨基，二烷基氨基，烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，雜芳基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基硫代羰基，環(huán)烷基氨基硫代羰基，芳基氨基硫代羰基，雜環(huán)烷基氨基硫代羰基，雜芳基氨基硫代羰基，二烷基氨基硫代羰基，烷基磺?；蓟酋；榛鶃喕酋；蓟鶃喕酋；?，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜環(huán)烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基，烷基硫代羰基氨基，環(huán)烷基硫代羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，雜環(huán)烷基硫代羰基氨基，雜芳基硫代羰基氨基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，巰基，烷硫基，芳硫基和雜芳硫基，其中在上述取代基中存在的任何烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基部分都可以進(jìn)一步被一個或多個選自硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，酮基和未取代的烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，烷氧基或芳氧基取代。
在式I-a，I-c，I-d和I-e特別優(yōu)選的方案中，R6是H或未取代的烷基或非強制性取代的低級烷基，其中這些基團(tuán)包括直鏈或支鏈飽和烴基，直鏈或支鏈取代的飽和烴基，或包括直鏈或支鏈飽和烴基部分和不飽和烴基部分的基團(tuán)。當(dāng)R6是取代的烷基時，R6的連接點是經(jīng)飽和烴基部分連接的。當(dāng)R6是取代的飽和烴基時，飽和烴基可以非強制性地被環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基取代，其中其各烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基或雜芳基部分可以非強制性地被取代。當(dāng)R6包括飽和烴基部分和不飽和烴基部分時，飽和烴基部分可以與含有一個或多個雙鍵或叁鍵的不飽和烴基連接，其末端位置可以被上述取代基取代，或可以含有另外的直鏈或支鏈飽和烴基部分。優(yōu)選地，不飽和烴基部分含有一個雙鍵或一個叁鍵，其末端位置非強制性地含有直鏈或支鏈飽和烴基部分。優(yōu)選地，如果不飽和烴基部分含有雙鍵，則雙鍵的兩個末端含有直鏈或支鏈飽和烴基部分。在特別優(yōu)選的方案中，R6是H或取代或未取代的低級烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基烷基，或包括直鏈飽和烴基部分和不飽和烴基部分的基團(tuán)。優(yōu)選地，R6是H，甲基，取代的甲基，乙基，正丙基，正丁基，仲丁基，2-丙炔-1-基，3-甲基-3-丁烯-1-基，-甲基環(huán)己基，取代或未取代的-甲基噻吩基或取代或未取代的芐基，其中取代的芐基的苯基部分被一個或多個獨立地選自低級烷基，低級烷氧基，羥基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基或鹵原子的取代基取代，取代的-甲基噻吩基的噻吩部分被一個或多個獨立地選自低級烷基，低級烷氧基，羥基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基或鹵原子的取代基取代。當(dāng)R6是取代的甲基時，甲基(亞甲基)部分可以被烷氧基，芳氧基，烷硫基或芳硫基取代。最優(yōu)選地，R6是H，乙基，2-丙炔-1-基，-甲基環(huán)己基，取代或未取代的芐基，其中取代的芐基的苯基部分被一個或多個獨立地選自低級烷基，低級烷氧基或鹵原子的取代基取代。
在本發(fā)明化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物的優(yōu)選方案中，Rb和R9如上定義，而m是1，p是1或2(即A2和A3都存在)，或當(dāng)p是0時，m是0(即A2和A3都不存在)。更優(yōu)選地，在Rb和R9中，當(dāng)m是1和p是1或2時，A2和A3都分別是C(Rh)(Ri)或C(R14)(R15)。更優(yōu)選地，當(dāng)m是1時，p是1。
在式I-a，I-b，I-c，I-d和I-e的優(yōu)選方案中，R9選自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n是1或2。更優(yōu)選地，R9是
在本發(fā)明化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物的優(yōu)選方案中Z和Z1獨立地是氫，取代或未取代的烷基，-CO2Rn或-CO2R19，其中Rn和R19如上定義，或Z和Z1與其所連接的原子一起形成如上定義的雜環(huán)烷基。在本發(fā)明化合物的另一有用的方案中，Z和/或Z1可以是-C(S)ORn或-C(S)OR19，其中Rn和R19如上定義。這類化合物可以用K.Hartke等人，Liebigs Ann.Chem.，321-330(1989)和K.Hartke等人，Synthesis，960-961(1985)。優(yōu)選地，在式I-a，I-b，I-c，I-d和I-e的化合物中，Z和Z1獨立地是氫，取代或未取代的烷基，-CO2R19，或與其所連接的原子一起形成非強制性取代的雜環(huán)烷基。更優(yōu)選地，Z和Z1獨立地是氫，-CO2H，取代或未取代的低級烷基，-CO2-烷基，-CO2-環(huán)烷基，-CO2-烷基芳基(例如-CO2-芐基)，-CO2-烷基雜芳基(例如-CO2-(CH2)n吡啶基)，或者與其所連接的原子一起形成可倍非強制性取代的雜環(huán)烷基。該雜環(huán)烷基可以非強制性地含有O，N，S和/或P，并可以倍一個或多個氧代基(酮基)或硫代酮基。在本發(fā)明優(yōu)選的方案中，Z和Z1都是H。更優(yōu)選地，Z1是H或低級烷基，而Z是-CO2H，取代或未取代的-CO2-烷基，-CO2-烷基芳基，-CO2-烷基雜芳基，-CO2-環(huán)烷基或者與其所連接的原子一起形成可倍非強制性取代的雜環(huán)烷基。Z的例子包括，但不限于取代或未取代的-CO2-烷基，該烷基包括直鏈或支鏈烷基，如乙氧羰基，叔丁氧羰基，異丙氧基羰基，(2，2-二甲基丙基)氧基羰基等，包括直鏈或支鏈的芳基烷基和雜芳基烷基，如芐氧羰基，吡啶基亞甲氧基羰基等，取代或未取代的-CO2-環(huán)烷基，如環(huán)丁氧基羰基，環(huán)戊氧基羰基，環(huán)己氧基羰基，環(huán)庚氧基羰基等，或者與Z1和其所連接的原子一起形成
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括具有下式的化合物的立體異構(gòu)體
本發(fā)明的另一優(yōu)選方案包括具有下式的化合物的立體異構(gòu)體
本發(fā)明特別優(yōu)選的方案包括具有下式的化合物的立體異構(gòu)體
本發(fā)明還特別優(yōu)選的方案包括如下式I-a’，I-b’，I-c’，I-d’和I-e’的化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R9，Z和Z1如前定義；
其中R1，R2，R3，R4，R9，Rx，Z和Z1如前定義；
其中R4，R5，R6，R9，Ry，Z和Z1如前定義；
其中R4，R5，R6，R9，Ry，Z和Z1如前定義；和
其中R4，R5，R6，R9，Ry，Z和Z1如前定義。
在I-a’和I-b’特別優(yōu)選的方案中，R2是未取代或取代的芐氧羰基，芳基羰基，或雜芳基羰基，更優(yōu)選地是雜芳基羰基，其中雜芳基部分是具有1至3個選自O(shè)，N和S的雜原子的五員雜環(huán)。更優(yōu)選地，R2是其中雜芳基部分是具有至少一個氮原子和至少一個氧雜原子的五員雜環(huán)(例如未取代或取代的1，2-噁唑基(即異噁唑基)，1，3-噁唑基(即噁唑基)，或噁二唑基(1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，或1，2，5-噁二唑基)；優(yōu)選的噁二唑基是未取代的和一甲基-取代的1，2，4-噁二唑基的雜芳基羰基。在特別優(yōu)選的方案中，雜芳基部分是3-異噁唑基或5-異噁唑基，未取代或倍一個或兩個選自甲基和鹵原子的取代基取代，其中氯和氟是優(yōu)選的鹵素取代基。
在特別優(yōu)選的式I-a’，I-b’，I-c’，I-d’和I-e’的方案中，R6選自H或
其中R’可以是H或烷基，而R″可以是H或者獨立地選自低級烷基，低級烷氧基，羥基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，和鹵素。
優(yōu)選的
是
和
本發(fā)明特別優(yōu)選的方胺包括具有下式的化合物
和其前藥，藥學(xué)活性代謝物，和藥用鹽和溶劑化物。本發(fā)明其它有用的方案包括上述化合物的任何立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明化合物一個優(yōu)選的立體異構(gòu)體可以由下式表示
本發(fā)明化合物另一個優(yōu)選的立體異構(gòu)體可以由下式表示
本發(fā)明一個特別優(yōu)選的立體異構(gòu)體可以由下式表示
優(yōu)選的具體化合物特別包括下列例子
本發(fā)明也涉及可用于合成某些式I化合物的式II中間體
其中可變因素R1，R2，R3，R4和Rx，如前定義，而B是H，-OR24，當(dāng)R1和/或R2獨立地是合適的氮保護(hù)基時，可以使用本專業(yè)已知的任何合適的氮保護(hù)基(參見，例如，Greene&Wuts，前述文獻(xiàn))。合適的R1和R2取代基包括，但不限于氨基甲酸保護(hù)基如烷氧羰基(例如Boc)和芳氧羰基(例如Cbz或FMOC)，烷氧羰基(例如甲氧羰基)，烷基或芳基羰基，取代的烷基，尤其是芳烷基(例如三苯甲基，芐基和取代的芐基)等。優(yōu)選地，當(dāng)R1和R2獨立地是合適的氮保護(hù)基時，合適的R1和R2取代基包括，但不限于Boc，Cbz，F(xiàn)MOC，甲氧羰基和三苯甲基。當(dāng)R1和R2一起是合適的氮保護(hù)基時，合適的R1/R2取代基包括苯二甲酰亞氨基和stabase(1，2-二(二烷基甲硅烷基)亞乙基)。R24可以是H或合適的羧基保護(hù)基。合適的羧基保護(hù)基也是本專業(yè)已知的，其例子可以在Greene&Wuts，前述文獻(xiàn)中找到，包括，但不限于其中R24是烷基，取代或未取代的芳基，烷基和/或芳基取代的甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS))等的保護(hù)基。
本發(fā)明也涉及式II化合物的藥用鹽?？捎米髦虚g體的式II優(yōu)選的例子包括如下
和其藥用鹽。
本發(fā)明的抗細(xì)小核糖核酸病毒化合物包括其前藥，藥學(xué)活性代謝物，和藥用鹽和溶劑化物。在優(yōu)選的方案中，式I化合物，其前藥，藥學(xué)活性代謝物，和藥用鹽和溶劑化物具有抗細(xì)小核糖核酸病毒活性，更優(yōu)選地有抗鼻病毒活性，相應(yīng)地在H1-Hela細(xì)胞培養(yǎng)試驗中EC50小于或等于100μM。
“前藥”指在生理條件下或通過溶劑解或代謝而轉(zhuǎn)化為有藥學(xué)活性的特定化合物的化合物。前藥可以是本發(fā)明化合物的衍生物，它含有在生理條件下或通過溶劑解能夠裂解的部分，例如-CO2R，或-PO(OR)2。任何合適的R取代基都可以被試驗以提供藥用的溶劑解或裂解產(chǎn)物。含有這類部分的前藥可以根據(jù)常規(guī)工藝，通過用合適的試劑處理含有例如酰胺基，羧酸，或羥基部分的本發(fā)明化合物而制備。“藥學(xué)活性代謝物”指通過特定化合物在體內(nèi)代謝而產(chǎn)生的藥理活性化合物?！八幱名}”指具有特定化合物的游離酸和堿的生物功效，并且對生物體無副作用的鹽。藥用鹽的例子包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磷酸鹽，一氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，醋酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，苯甲酸鹽，氯苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，γ-羥基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，丙磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，和扁桃酸鹽。“溶劑化物”指保留了這類化合物的生物功效的特定化合物的藥用溶劑化物。溶劑化物的例子包括與水，異丙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸，或乙醇胺結(jié)合的本發(fā)明化合物。在化合物，鹽，或溶劑化物是固體的情況下，本專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)該理解本發(fā)明化合物，鹽，和溶劑化物可以以不同晶型存在，它們所有的都包括在本發(fā)明和特定式子的范圍內(nèi)。
本發(fā)明也涉及抑制細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶活性的方法，包括使該蛋白酶與有效量的式I化合物，或其藥用鹽，前藥，藥學(xué)活性代謝物，或溶劑化物接觸。例如，細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶活性可以通過施用式I化合物，或其藥用鹽，前藥，藥學(xué)活性代謝物，或溶劑化物而在哺乳動物組織內(nèi)抑制。更優(yōu)選地，本方法涉及抑制鼻病毒蛋白酶活性。“治療”指對哺乳動物如人至少緩解病癥，即通過抑制一種或多種細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶，包括但不限于人鼻病毒，人脊髓灰質(zhì)炎病毒，人科薩奇病毒，人艾科病毒，人和牛腸道病毒，腦心肌炎病毒，腦脊膜病毒，口蹄病毒，甲肝病毒的活性而緩解。用于緩解病癥的治療方法包括以任何常規(guī)的方式使用本發(fā)明的化合物，例如預(yù)防。本發(fā)明化合物作為細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶活性抑制劑的活性可以通過本專業(yè)已知的任何合適的方法，包括體內(nèi)和體外試驗而測定。合適的活性測定試驗的例子是本文所述的抗病毒H1-HeLa細(xì)胞培養(yǎng)試驗。
式I化合物，或其藥用鹽，前藥，藥學(xué)活性代謝物，或溶劑化物的給藥可以根據(jù)本專業(yè)可接受的任何方式進(jìn)行。合適的給藥方式的例子包括口服，經(jīng)鼻，腸胃外，局部，經(jīng)皮，和直腸內(nèi)給藥。
式I化合物，或其藥用鹽，前藥，藥學(xué)活性代謝物，或溶劑化物可以作為藥物組合物以任何本專業(yè)技術(shù)人員所熟知的藥物形式給藥。合適的藥物形式包括固體，半固體，液體，或凍干的制劑，如片劑，粉劑，膠囊，栓劑，懸浮劑，脂質(zhì)體，和氣霧劑。根據(jù)其用途或給藥方式，本發(fā)明的藥物組合物也包括合適的賦形劑，稀釋劑，賦形劑和載體，以及其它藥學(xué)活性劑。在優(yōu)選的方案中，本發(fā)明的藥物組合物倍口服輸送，或以懸浮劑的形式鼻內(nèi)輸送。制備藥物組合物的適當(dāng)藥物形式的可接受方法可以由本專業(yè)技術(shù)人員按常規(guī)確定。例如，藥物制劑可以按照藥物化學(xué)的常規(guī)技術(shù)制備，包括諸如混合，造粒，當(dāng)需要片劑形式時要壓片，或混合，填充，并溶解合適的成分，給出所需的口服，腸胃外，局部，陰道內(nèi)，鼻內(nèi)，支氣管內(nèi)，眼內(nèi)，耳內(nèi)，和/或直腸內(nèi)給藥的產(chǎn)品。
固體或液體藥用載體，稀釋劑，賦形劑可以被用于藥物組合物中。固體載體的例子包括淀粉，乳糖，二水硫酸鈣，石膏粉，蔗糖，滑石，明膠，果膠，金合歡，硬脂酸鎂，和硬脂酸。液體載體的例子包括糖漿，花生油，橄欖油，鹽水溶液，和水。載體或稀釋劑可包括合適的緩釋材料，如單獨的甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或與蠟一起。當(dāng)使用液體載體時，制劑可以是糖漿，弛劑，乳劑，軟膠囊，無菌注射液(例如溶液)，或非水或含水懸浮液。藥物組合物的劑量含有至少治療有效量的活性化合物(即式I化合物或其藥用鹽，前藥，活性代謝物，或溶劑化物)，并優(yōu)選地由一個或多個藥物劑量單位組成。選擇的劑量可以對哺乳動物，例如需要治療由細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶活性的抑制而介導(dǎo)的病人，通過已知的或合適的給藥方法，包括局部，例如軟膏或乳油；口服；直腸，例如以栓劑形式；通過注射而腸胃外；或者連續(xù)地陰道內(nèi)，鼻內(nèi)，支氣管內(nèi)，耳內(nèi)或眼內(nèi)灌注而給藥?！爸委熡行Я俊敝府?dāng)對需要的哺乳動物給藥時，足以緩解病癥，即通過抑制一種或多種細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶，如人鼻病毒，人脊髓灰質(zhì)炎病毒，人科薩奇病毒，人艾科病毒，腦心肌炎病毒，腦脊膜病毒，和甲肝病毒的活性而緩解病癥的量。治療有效的本發(fā)明給定化合物的量將隨諸如特定化合物，病癥和病情，需要治療的哺乳動物的個性等因素而變化，該量可以由本專業(yè)技術(shù)人員按常規(guī)確定。一般合成方法
優(yōu)選地，本發(fā)明式I和II的化合物通過本發(fā)明的方法，包括如下所示的一般方法制備。當(dāng)立體化學(xué)在化學(xué)結(jié)構(gòu)中不確定時，所有的立體中心都可以應(yīng)用。盡管幾種中間體被描述和描繪為2-羥基吡啶，但應(yīng)該理解其實體也以相應(yīng)的2-吡啶酮互變異構(gòu)體存在。使用下列縮寫B(tài)oc(叔丁氧羰基)，Ac(乙?；?，Cbz(芐氧羰基)，DMB(2，4-二甲氧基芐基)，TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)，TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)，Ms(甲磺酸基)，Bn(芐基)，和Tr(三苯基甲基)。一般方法1
在一般方法1中，其中P1是胺官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基(例如Cbz，Boc或Ac)，而P2是酰胺氮的適當(dāng)保護(hù)基(例如Tr)的氨基酸A(市售或通過在化學(xué)文獻(xiàn)中所述的方法制備)被還原性地轉(zhuǎn)化為醇B。化合物B隨后被轉(zhuǎn)化為其中P3是醇官能團(tuán)適當(dāng)保護(hù)基(例如(TBS)的化合物C。在此點上，存在于C中的P1保護(hù)基被脫去，而所產(chǎn)生的胺或其鹽(沒有示出)與合適的α-羥基羧酸進(jìn)行酰胺鍵形成反應(yīng)(引入R6并且其中R7是H；也沒有示出)以提供中間體D。存在于D官能團(tuán)中的醇官能團(tuán)然后轉(zhuǎn)化為合適的離去基(例如甲磺酸基，甲苯磺酸基)E，并與2-羥基吡啶F偶合(引入R1，R2，R3，R4和R5)給出中間體G。注意存在于F中的R1和R2部分可以是胺官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基。隨后從G中脫去P3保護(hù)基，產(chǎn)生的醇(H)被氧化為相應(yīng)的醛(未示出)，并進(jìn)行烯烴-形成反應(yīng)，給出中間體I(引入R11，Z，和Z1)。然后將存在于I中的P2保護(hù)基脫去，給出產(chǎn)物J。如果R1和/或R2是胺官能團(tuán)的起始保護(hù)基，它可以從中間體G，H，或I或產(chǎn)物J中除去，并被R1和/或R2取代基替換，給出另外的中間體G，H，或I或產(chǎn)物J。一般方法2
在一般方法2中，引入R9，其中R10是H，P1是胺官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基(例如Cbz，Boc或Ac)，而P2是酰胺氮的適當(dāng)保護(hù)基(例如DMB)的氨基醇K(通過在化學(xué)文獻(xiàn)中所述的方法制備)被轉(zhuǎn)化為其中P3是醇官能團(tuán)適當(dāng)保護(hù)基(例如TBDPS)的化合物L(fēng)。存在于L中的P1保護(hù)基被脫去，而所產(chǎn)生的胺或其鹽(沒有示出)與合適的α-羥基羧酸進(jìn)行酰胺鍵形成反應(yīng)(引入R6并且其中R7是H；也沒有示出)以提供中間體M。存在于M的官能團(tuán)中的醇官能團(tuán)然后轉(zhuǎn)化為合適的離去基(例如甲磺酸基，甲苯磺酸基)N，并與2-羥基吡啶F偶合(引入R1，R2，R3，R4和R5)給出中間體O。注意存在于F中的R1和R2部分可以是胺官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基。隨后從O中脫去P3保護(hù)基，產(chǎn)生的醇(P)被氧化為相應(yīng)的醛(未示出)，并進(jìn)行烯烴-形成反應(yīng)，給出中間體Q(引入R11，Z，和Z1)。然后將存在于Q中的P2保護(hù)基脫去，給出產(chǎn)物R。如果R1和/或R2是胺官能團(tuán)的起始保護(hù)基，它可以從中間體O，P，或Q或產(chǎn)物R中除去，并被R1和/或R2取代基替換，給出另外的中間體O，P，或Q或產(chǎn)物R。一般方法3
制備產(chǎn)物J或產(chǎn)物R的另一方法在一般方法3中舉例說明。引入R6并且其中R7是H的α-羥基羧酸S(商購或者通過在化學(xué)文獻(xiàn)中所述的方法制備)被轉(zhuǎn)化為其中P4是羧酸官能團(tuán)保護(hù)基(例如甲基，芐基，或者叔丁基)的α-羥基酯T。存在于T中的醇官能團(tuán)然后轉(zhuǎn)化為合適的離去基(例如甲磺酸基，甲苯磺酸基，三氟甲磺酸基)U，并與2-羥基吡啶F偶合(引入R1，R2，R3，R5和R5)給出中間體V。注意存在于F中的R1和R2部分可以是胺官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基。隨后從V中脫去P4保護(hù)基給出羧酸W。獨立地，引入R11，Z，和Z1，并且其中P1是胺官能團(tuán)保護(hù)基(例如Cbz，Boc，或者Ac)，而P2是合適的酰胺氮原子保護(hù)基(例如Tr)的中間體X和Z分別被轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的胺Y和AA(或其鹽)。胺AA和Y然后獨立地與羧酸W偶合，分別給出中間體I和產(chǎn)物R。存在于中間體I中的P2保護(hù)基隨后被脫去，給出產(chǎn)物J。應(yīng)該注意，盡管沒有在一般方法3中描繪，但存在于中間體X中的內(nèi)酰胺氮原子可以用合適的保護(hù)基(例如DMB)保護(hù)。如果這類部分存在于X中，則可以在W與Y偶合后除去，給出產(chǎn)物R。一般方法4
制備雙環(huán)產(chǎn)物k和l的方法在一般方法4中舉例說明。其中P11和P12是醇官能團(tuán)保護(hù)基(例如甲硅烷基醚，甲基)的吡啶g(引入R1，R2，R3，R4，并且被未示出的Rx可選性取代)(其例子可以如下面特定方法7所述制備)進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化/脫保護(hù)，其中P11和P12都被脫去，給出吡啶酮h。注意存在于g中的R1和R2部分可以是胺官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基(例如Cbz)。存在于h中的醇部分然后被氧化為羧酸i。此氧化可以經(jīng)過醛中間體(未示出)完成。羧酸i然后獨立地與胺AA和Y(或其鹽)(如上面一般方法3所述制備)偶合，分別給出中間體j和產(chǎn)物l。存在于中間體j和產(chǎn)物l中的P2保護(hù)基隨后被脫去，給出產(chǎn)物k。應(yīng)該注意，盡管沒有在一般方法4中描繪，但存在于中間體Y中的內(nèi)酰胺氮原子可以用合適的保護(hù)基(例如DMB)保護(hù)。如果這類部分存在于Y中，則可以在i與Y偶合后除去，給出產(chǎn)物l。另外，如果R1和/或R2是胺官能團(tuán)的起始保護(hù)基，它可以從中間體g，h，i或j或產(chǎn)物k或者l中除去，并被R1和/或R2取代基替換，給出另外的中間體g，h，i或j或產(chǎn)物k或者l。一般方法5
制備具體類型中間體的另一方法在一般方法5中舉例說明。其中Rx是H而P13是羧酸官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基(例如甲基，乙基，芐基，或者叔丁基酯)的砜m(可以通過在Org.Lett.1999，1，83中所述的方法制備)被轉(zhuǎn)化為重氮化合物n。該中間體進(jìn)行與苯基乙烯基砜有關(guān)的銠-催化的環(huán)化反應(yīng)，給出中間體o(其中R3是H)。存在于o中的羥基被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯(OTf)p，該中間體進(jìn)一步經(jīng)亞胺q轉(zhuǎn)化為胺r。存在于r中的胺用合適的部分衍生給出中間體s(含有R2官能團(tuán)，并且其中R1是H)。中間體s進(jìn)行脫硫反應(yīng)給出中間體t，其實體被脫保護(hù)，給出羧酸i(其中R1，R3，R4，和Rx是H)。另外，中間體s可以脫保護(hù)給出在上面一般方法4中可用于代替i的羧酸u(其中R1，R3，R4，和Rx是H)。一般方法6
制備與i有關(guān)中間體的另一方法在一般方法6中舉例說明。其中Rx是H而P13是羧酸官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基(例如甲基，乙基，芐基，或者叔丁基酯)的重氮化合物n(在上面一般方法5中制備)進(jìn)行與硝基乙烯有關(guān)的銠-催化的環(huán)化反應(yīng)，給出中間體v(其中R3是H)。存在于v中的羥基被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯(OTf)w，該中間體進(jìn)一步經(jīng)亞胺x轉(zhuǎn)化為胺y。存在于y中的胺用合適的部分衍生給出中間體z(含有R2官能團(tuán)，并且其中R1是H)。中間體z被還原，給出中間體aa，其實體被轉(zhuǎn)化為其中X是鹵素的中間體bb。中間體bb隨后脫保護(hù)給出羧酸cc。如果需要，中間體aa也可以被轉(zhuǎn)化為中間體dd，它隨后被脫保護(hù)給出羧酸ee。另外，中間體aa被轉(zhuǎn)化為其中R是烷基，酰基，磺酰基，或者酰氧基的中間體ff。中間體ff隨后脫保護(hù)給出羧酸gg。羧酸cc，ee，和gg在上面方法4中可被用于代替i。一般方法7
制備與i有關(guān)中間體的另一方法在一般方法7中舉例說明。其中Rx是H而P13是羧酸官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基(例如甲基，乙基，芐基，或者叔丁基酯)的重氮化合物n(在上面一般方法5中制備)進(jìn)行與丙烯酸酯或者乙烯基酮有關(guān)的銠-催化的環(huán)化反應(yīng)，給出中間體hh(其中R3是H，而Z2是烷基，芳基，烷氧基，和芐氧基)。存在于hh中的羥基被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯(OTf)ii，該中間體進(jìn)一步經(jīng)亞胺jj轉(zhuǎn)化為胺kk。存在于kk中的胺用合適的部分衍生給出中間體11(含有R2官能團(tuán)，并且其中R1是H)。中間體11隨后脫保護(hù)給出羧酸mm，它在上面方法4中可被用于代替i。在上面程序的如何一點，如果Z2是烷氧基還芐氧基，它可以被羥基官能團(tuán)代替。產(chǎn)生的羧酸隨后用確定的方法重排為相應(yīng)的胺，含胺的中間體可被用于一般方法6中。例如，中間體11(當(dāng)Z2是OH時)可以被重排為中間體aa(一般方法6)。一般方法8
用于制備中間體11的另一方法在一般方法8中描繪。α-脫氫氨基丙酸衍生物的鈉鹽nn(引入R2，其中R1是H)(商購或者可以從絲氨酸通過各種文獻(xiàn)技術(shù)制備)與其中Rx是H而P13是羧酸官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基(例如甲基，乙基，芐基，或者叔丁基酯)，其中Z2是烷基，芳基，烷氧基，和芐氧基的中間體oo(可以如Tetrahedron Lett.1989，30，3621所述的制備)縮合，給出中間體pp。中間體pp隨后被氧化(通過各種文獻(xiàn)方法)，給出可被用于一般方法7中的中間體11。一般方法9
用于制備中間體z(來自上面一般方法6)的另一方法在一般方法9中描繪。引入R2其中R1是H，而P14是合適的羧酸官能團(tuán)的保護(hù)基(例如甲基或乙基)的硝基化合物qq(通過類似于J.Chem.Soc.，PerkinTrans.11998，1113)與其中Rx是H而P13是羧酸官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基(例如甲基，乙基，芐基，或者叔丁基酯)的中間體rr(根據(jù)J.HeterocyclicChem.1992，29，1285制備)縮合，給出中間體ss。中間體ss隨后被氧化(通過各種文獻(xiàn)方法)，給出可用于一般方法6中的中間體z。一般方法10
一般方法10描繪了從根據(jù)Smith，K.M.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1973，p.516中所述的工藝制備的醛tt來制備雙環(huán)吡咯。該化合物在與胺的還原性胺化條件下給出化合物uu。除去羧酸保護(hù)基P16，產(chǎn)生的酸與仲胺分子內(nèi)縮合給出雙環(huán)vv。該雙環(huán)化合物可以根據(jù)一般方法3中所述的方法偶合為胺Y或者AA。特定方法
下列特定方法也可以用于制備一些本發(fā)明的化合物。特定方法1
特定方法1描述了特定化合物J1(化合物5)的制備。商購的氨基酸A1被還原為醇B1，然后被轉(zhuǎn)化為化合物C1。存在于C1中的Cbz部分被氫化脫去，產(chǎn)生的胺(未示出)與D-3-苯基乳酸(商購)偶合給出中間體D1。后者隨后被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯(E1)，并與2-羥基吡啶的鈉鹽F1偶合給出中間體G1。2-羥基吡啶F1從商購的2-羥基-3-硝基吡啶通過還原，并使產(chǎn)生的胺隨后Boc保護(hù)而制備。存在于G1中的甲硅烷基保護(hù)基被脫去，所得的醇(H1)被氧化為相應(yīng)的醛(未示出)，并進(jìn)行烯烴-形成反應(yīng)，給出中間體I1。在I1中所含的Boc部分然后被加熱脫保護(hù)，產(chǎn)生的胺(未示出)與商購的5-甲基異噁唑-3-羰基氯衍生，給出中間體I2。存在于I2中的三苯甲基保護(hù)基隨后在酸性條件下除去以完成特定化合物J1(化合物5)的制備。特定方法2
特定方法2描述了特定化合物R1(化合物20)的制備。醇K1(如Dragovich，et al.，J.Med.Chem.1999，42，1213所述制備)被保護(hù)，給出中間體L1。存在于L1中的Boc保護(hù)基在酸性條件下被脫去，產(chǎn)生的胺鹽(未示出)與(2R)-3-(4’-氟苯基)-2-羥基丙酸(S1，如下面特定方法3所述制備)偶合，給出中間體M1。后者隨后被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯(N1)，并與2-羥基吡啶F2的鈉鹽偶合，給出中間體O1。2-羥基吡啶F2從商購的2-羥基-3-硝基吡啶通過還原并隨后使產(chǎn)生的胺與商購的5-甲基異噁唑-3-羰基氯衍生而制備。存在于O1中的甲硅烷基被除去，所得的醇(P1)被氧化為相應(yīng)的醛(未示出)，并進(jìn)行烯烴-形成反應(yīng)，給出中間體Q1。在Q1中所含的DMB部分然后被脫去以完成特定化合物R1(化合物20)的制備。特定方法3
特定方法3描述了特定化合物R2(化合物23)的制備。商購的Boc-D-(4-F)Phe-OH在酸性條件下脫保護(hù)，產(chǎn)生的胺鹽進(jìn)行重氮化/置換反應(yīng)，給出(2R)-3-(4’-氟苯基)-2-羥基丙酸(S1)。該物質(zhì)隨后經(jīng)過甲基酯T1被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯U1，并與2-羥基吡啶F3的鈉鹽偶合，給出中間體V1。2-羥基吡啶F3從商購的2-羥基-3-硝基吡啶通過還原并隨后使產(chǎn)生的胺與商購的5-氯異噁唑-3-羰基氯(如本文實驗部分所述制備)衍生而制備。存在于V1中的甲基酯隨后在堿性條件下水解，產(chǎn)生的羧酸(W1)與Y1(或其鹽)偶合以完成特定化合物R2(化合物23)的制備。胺Y1(或其鹽)通過中間體X1(類似于Baldwin et al.，J.Org.Chem.1971，36 1441所述制備)脫保護(hù)而制備。特定方法4
特定方法4描述了特定化合物J2(化合物24)的制備。(2R)-3-(4’-氟苯基)-2-羥基丙酸(S1，如上面特定方法3所述制備)經(jīng)過芐基酯T2被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯U2，并與2-羥基吡啶F4的鈉鹽偶合，給出中間體V2。2-羥基吡啶F4從商購的2-羥基-3-硝基吡啶通過還原并隨后使產(chǎn)生的胺與三氟乙酸酐衍生而制備。存在于V2中的芐基酯隨后通過氫化而除去，產(chǎn)生的羧酸(W2)與胺AA1(或其鹽)偶合給出中間體I3。存在于I3中的三苯甲基然后在酸性條件下脫去以完成特定化合物J2(化合物24)的制備。胺AA1(或其鹽)通過中間體Z1(如Dragovich，et al.，J.Med.Chem.1998，41，2806所述制備)脫保護(hù)而制備。特定方法5
特定方法5描述了特定化合物R3(化合物26)的制備。商購的(R)-2-羥基丁酸叔丁基酯(T3)被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯U3，并與2-羥基吡啶F2(如上面特定方法2所述制備)的鈉鹽偶合，給出中間體V3。存在于V3中的叔丁基酯隨后在酸性條件下水解，產(chǎn)生的羧酸(W3)與胺Y2(或其鹽)偶合以完成特定化合物R3(化合物26)的制備。胺Y2(或其鹽)通過中間體X2脫保護(hù)而制備，該中間體根據(jù)在1999年8月24日提交的未決申請，美國臨時專利申請No.60/150358中所述的方法制備，該文獻(xiàn)引作本文參考。特定方法6
特定方法6描述了特定化合物R4(化合物29)的制備。三氟甲磺酸酯U3(如上面特定方法3所述制備)與2-羥基吡啶F3(如上面特定方法3所述制備)的鈉鹽偶合，給出中間體V4。存在于V4中的叔丁基酯隨后在酸性條件下水解，產(chǎn)生的羧酸(W4)與胺Y3(或其鹽)偶合以完成特定化合物R4(化合物29)的制備。胺Y3(或其鹽)從醇K1(如Dragovich，et al.，J.Med.Chem.1999，42，1213所述制備)通過下述方法合成。醇K1被氧化為相應(yīng)的醛(未示出)并進(jìn)行烯烴-形成反應(yīng)，給出中間體X3。在X3中所含的DMB部分然后被脫保護(hù)，給出中間體X4，該實體在酸性條件下脫保護(hù)，給出胺Y3(或其鹽)。特定方法7
特定方法7描述了特定化合物k1(化合物36)的制備。商購的2-羥基-6-甲基吡啶腈的二離子通過與文獻(xiàn)(DeJohn，D.；Domagala，J.M.；Kaltenbronn，J.S.；Krolls，U.J.Heterocyclic Chem.1983，20，1295)相關(guān)的方法轉(zhuǎn)化為中間體a1。存在于該中間體中的腈官能團(tuán)然后經(jīng)過伯酰胺b1被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸c1。中間體c1進(jìn)行Curtius重排，產(chǎn)生的異氰酸酯用芐基醇捕獲，給出氨基甲酸酯d1。在d1中所含的羥基部分被選擇性地甲基化，產(chǎn)生的甲基醚(e1)進(jìn)行不對稱二羥基化反應(yīng)，給出二醇f1。此不對稱二羥基化反應(yīng)可以用各種商品或者非商品手性添加物實現(xiàn)。在f1中所含的伯羥基部分被選擇性地保護(hù)為相應(yīng)的叔丁基二甲基甲硅烷基醚(g1)。此中間體用三氟甲磺酸酐在2，6-二甲基吡啶存在下，在低溫處理，接著與氟化四丁基銨接觸，進(jìn)行(i)分子內(nèi)環(huán)化和(ii)甲硅烷基醚脫保護(hù)，給出醇h1。醇h1被氧化為相應(yīng)的醛(為示出)，該中間體進(jìn)一步被氧化為相應(yīng)的羧酸i1。酸i1與胺AA1(或其鹽)偶合，給出中間體j1。存在于j1中的三苯甲基保護(hù)基然后在酸性條件下除去以完成特定化合物k1(化合物36)的制備。胺AA1(或其鹽)通過中間體Z1(如Dragovich，et al.，J.Med.Chem.1998，41，2806所述制備)脫保護(hù)而制備。特定方法8
特定方法8描述了特定化合物l1和l2(分別為化合物37和39)的制備。存在于g1(如上面特定方法7所述制備)中的Cbz被除去，產(chǎn)生的胺(未示出)與商購的5-甲基異噁唑-3-羰基氯衍生給出中間體g2。該中間體通過類似于在特定方法7中所述的用于中間體g1轉(zhuǎn)化為中間體j1的方法，用胺Y2(特定方法5)轉(zhuǎn)化為特定化合物l1。在該方法中，少量中間體i3也有時產(chǎn)生。該中間體通過類似于在特定方法7中所述的用于中間體g1轉(zhuǎn)化為中間體j1的方法，用胺Y2(特定方法5)轉(zhuǎn)化為特定化合物l2。特定方法9
特定方法9描述了雙環(huán)吡咯的合成。醇m1用2-碘氧基苯甲酸氧化，給出醛n1，然后用苯基丙氨酸甲基酯和氰基硼氫化鈉還原性胺化，給出o1。叔丁基保護(hù)基被選擇性地除去，產(chǎn)生的氨基酸用DCC-HOBT環(huán)化，給出p1。甲基酯用氫氧化鋰裂解給出酸q1。Boc-保護(hù)的4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2(反式)-烯酸乙酯X2用鹽酸脫保護(hù)，然后用HATU偶合為酸q1以完成化合物43的制備。實施例
用于制造幾種式I和II化合物的方法的例子在下面給出。下列實施例化合物的結(jié)構(gòu)通過如下手段的一種或多種確定質(zhì)子磁共振譜，紅外光譜，元素微量分析和熔點。質(zhì)子磁共振(1H NMR)譜用Varian UNITYplus 300或者General Electric QE-300光譜儀在300兆赫(MHz)的場強測定?；瘜W(xué)位移以四甲基甲硅烷為內(nèi)標(biāo)的ppm報道。另外，1H NMR譜參照殘留質(zhì)子溶劑信號如下CHCl3＝7.26ppm；DMSO＝2.49ppm，C6HD5＝7.15ppm。峰裂數(shù)如下表示s，單峰；d，雙峰；dd，兩個雙峰；t，三重峰；q，四重峰；br，寬共振；m，多重峰。偶合常數(shù)以赫茲表示。紅外吸收(IR)光譜用Perkin-Elmer 1600系列FTIR光譜儀獲得。元素微量分析用Atlantic Microlab Inc.，Norcross，GA進(jìn)行，給出在理論值±0.4％的結(jié)果?？焖僦鶎游鲇霉枘z60(Merck Art 9385)進(jìn)行。分析性薄層色譜(TLC)用硅膠60 F254(Merck Art 5719)預(yù)制板進(jìn)行。熔點用Mel-Temp裝置測定，未經(jīng)校正。除非另有說明，所有的反應(yīng)都在隔膜密封的燒瓶中，在輕微的氬氣正壓下進(jìn)行。所有的商業(yè)試劑都以從其各自的供貨商所得到的狀態(tài)使用，但有如下例外。四氫呋喃在使用之前從鈉-二苯酮羰游基蒸餾出來。二氯甲烷(CH2Cl2)在使用前從氫化鈣蒸餾出來。Et2O指乙醚。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。DMSO指二甲亞砜。MTBE指叔丁基甲基醚。其他縮寫包括CH3OH(甲醇)，EtOH(乙醇)，EtOAc(乙酸乙酯)，DME(乙二醇二甲醚)，Ac(乙?；?，Me(甲基)，Ph(苯基)，Tr(三苯甲基)，Cbz(芐氧羰基)，Boc(叔丁氧羰基)，TFA(三氟乙酸)，DIEA(N，N-二異丙基乙基胺)，TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)，AcOH(乙酸)，Ac2O(乙酸酐)，NMM(4-甲基嗎啉)，HOBt(1-羥基苯并三唑溶劑化物)，HATU[六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲]，EDC[鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺]，DCC(二環(huán)己基-碳二亞胺)，DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)，Gln(谷氨酸)，Leu(亮氨酸)，Phe(苯丙氨酸)，Phe(4-F)(4-氟苯丙氨酸)，Val(纈氨酸)，氨基-Ala(2，3-二氨基丙酸)，和(S)-吡咯基-Ala[(2S，3’S)-2-氨基-3-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)丙酸]。另外，“L”表示天然氨基酸的構(gòu)型。
實施例1制備化合物1反式-(2’S，4S)-4-[2’-(3″-芐氧羰基氨基-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基)-3’-苯基丙酰基氨基]-6-氨基甲?；?2-烯酸乙酯
中間體(2-羥基吡啶-3-基)氨基甲酸芐基酯的制備
將10％鈀/碳(0.2g)和2-羥基-3-硝基吡啶(3.00g，21.4mmol，1當(dāng)量)的乙醇(100ml)懸浮液置于氫氣氛中4小時。用氬氣清洗反應(yīng)瓶后，將混合物過濾，蒸發(fā)濾液，給出2-羥基-3-氨基吡啶，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。該粗物在THF(70ml)中于23℃攪拌。加入氯甲酸芐基酯(3.37ml，23.6mmol，1.1當(dāng)量)和碳酸鈉(5.00g，47.2mmol，2.2當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被攪拌60小時，然后用乙酸乙酯(250ml)稀釋，并隨后用飽和碳酸氫鈉和鹽水(各50ml)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物通過快速柱層析(梯度洗脫，35％甲醇/二氯甲烷)純化，給出標(biāo)題中間體(3.69g，71％)白色固體
1H NMR(CDCl3)δ5.21(s，2H)，6.33(t，1H，J＝6.8)，7.00(dd，1H，J＝6.8，1.6)，7.31-7.43(m，5H)，7.80(s，1H)，8.12-8.17(m，1H)，12.97(s，1H).中間體5-(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-6-苯基-4-[2-(三苯甲基氨基甲?；?乙基]己-2-烯酸乙酯的制備
(2-羥基吡啶-3-基)氨基甲酸芐基酯通過類似于實施例5所述的用于F1轉(zhuǎn)化為中間體I1的方法，經(jīng)過與E1(參見實施例5)縮合而轉(zhuǎn)化為標(biāo)題中間體1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.2)，1.55-1.69(m，1H)，1.86-2.00(m，1H)，2.06-2.23(m，2H)，3.12(dd，1H，J＝13.6，7.8)，3.46(dd，1H，J＝13.6，8.2)，4.17(q，2H，J＝7.2)，4.43-4.54(m，1H)，5.14(d，1H，J＝12.1)，5.18(d，1H，J＝12.1)，5.49-5.57(m，1H)，5.62(dd，1H，J＝15.7，1.7)，6.14(t，1H，J＝7.3)，6.59-6.75(m，3H)，7.08-7.41(m，26H)，7.73(s，1H)，7.93-7.98(m，1H).化合物1的制備
通過類似于使I2轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物J1所述的方法，使上述中間體轉(zhuǎn)化為化合物1 IR(cm-1)3298，1713，1655，1590，1508，1196；1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H，J＝7.1)，1.65-1.96(m，2H)，2.02-2.19(m，2H)，3.15(dd，1H，J＝13.8，7.6)，3.49(dd，1H，J＝13.8，8.3)，4.18(q，2H，J＝7.1)，4.42-4.53(m，1H)，5.17(s，2H)，5.62-5.81(m，4H)，6.28(t，1H，J＝7.2)，6.66(dd，1H，J＝15.6，5.4)，7.12-7.40(m，12H)，7.81(s，1H)，7.97-8.04(m，1H)；Anal.C31H34N4O7·0.25H2OC，H，N.
實施例2制備化合物1(上述)和化合物2反式-(2’R，4S)-4-[2’-(3″-芐氧羰基氨基-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基)-3’-苯基丙?；被鵠-6-氨基甲?；?2-烯酸乙酯的1∶1混合物
通過類似于實施例22用中間體(2-羥基吡啶-3-基)氨基甲酸芐基酯(實施例1)和AA1(實施例23)將S1轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2所述的方法，從商購的(2R)-2-羥基-3-苯基丙酸制備標(biāo)題產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)(mixture of isomers)δ1.20(t，J＝7.0)，1.29(t，J＝7.2)，1.64-2.25(m)，3.08(dd，J＝13.6，6.4)，3.14(dd，J＝13.6，7.8)，3.41-3.52(m)，4.09(q，J＝7.2)，4.18(q，J＝7.0)，4.39-4.50(m)，5.16(s)，5.18(s)，5.59-5.82(m)，6.12-6.22(m)，6.25-6.34(m)，6.65(dd，J＝15.6，5.6)，6.70(dd，J＝15.6，5.3)，7.10-7.41(m)，7.47-7.58(m)，7.79-7.86(m)，7.97-8.07(m).
實施例3制備化合物3反式-(2’S，3″，S，4S)-4-[2’-(7″-氧代-1″，7″’-二氫吡咯并[2″，3″-c]吡啶-6″-基)-3’-苯基丙?；被鵠-5-(2″’-氧代吡咯烷-3″’-基)戊-2-烯酸乙酯
制備中間體(2S)-2-(2’，2’-二乙氧基乙基氨基)-3-苯基丙酸乙酯
L-苯丙氨酸乙酯(8.37g，46.8mmol，1當(dāng)量)，溴乙醛二乙基乙縮醛(10.6ml，70.1mmol，1.5當(dāng)量)，和DIEA(16.2ml，93.4mmol，2.0當(dāng)量)的DMF(100ml)溶液在80℃加熱2天。產(chǎn)生的溶液被冷卻至23℃，溶于氯仿(200ml)，用10％碳酸鉀水溶液(3×50ml)洗滌，碳酸鉀干燥并濃縮。殘余物通過硅膠層析純化給出7.4g(54％)產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.23(m，9H)，2.61(dd，1H，J＝11.8，5.9)，2.78(dd，1H，J＝11.8，5.9)，2.96-3.03(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，3.55-3.70(m，4H)，4.18(q，2H，J＝7.1)，4.57(t，1H，J＝5.5)，7.19-7.33(m，5H).制備中間體(2S)-2-[(2，2-二乙氧基乙基)-(1H-吡咯-2-羰基)氨基]-3-苯基丙酸乙酯
吡咯-2-羧酸(0.82g，7.41mmol，1.42當(dāng)量)在二氯甲烷(30ml)中用草酰氯(1.0ml，11.1mmol，2.13當(dāng)量)處理，接著用DMF(1滴)處理。反應(yīng)混合物在23℃放置過夜，然后減壓濃縮。產(chǎn)生的固體溶于二氯甲烷(30ml)，并用上述中間體(1.60g，5.2mmol，1當(dāng)量)和可力丁(1.96ml，14.8mmol，2.85當(dāng)量)處理。產(chǎn)生的溶液溶于乙酸乙酯(100ml)，隨后用飽和的檸檬酸(20ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液，和鹽水(2×20ml)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，然后濃縮給出2.18g粗產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.30(m，9H)，3.24(d，2H，J＝5.8)，3.75-4.43(m，2H)，4.15-4.28(m，6H)，4.50-4.57(m，1H)，5.05(dd，1H，J＝13.6，5.8)，6.22-6.24(m，1H)，6.56-6.59(m，1H)，6.94-6.96(m，1H)，7.19-7.33(m，5H)，9.76(s，1H).制備中間體(2S)-(7-氧代-1，7-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-苯基丙酸乙酯
上述中間體(1.04g，2.59mmol)的甲苯(30ml)溶液用PTSA(5mg)處理，然后加熱回流1小時。將溶液與乙酸乙酯(100ml)混合，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌，然后用鹽水(30ml)洗滌，再濃縮。殘余物通過硅膠層析純化，給出0.14g(18％)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ1.11(t，3H，J＝7.1)，3.25(dd，1H，J＝14.2，9.8)，3.49(dd，1H，J＝14.2，5.7)，4.11(q，2H，J＝7.1)，5.57(dd，1H，J＝9.6，5.7)，6.26(t，1H，J＝2.3)，6.42(d，1H，J＝7.2)，6.70(d，1H，J＝7.2)，7.00-7.20(m，6H)，10.33(s，1H)，.化合物3的制備
上述中間體(0.14g，0.45mmol，1當(dāng)量)在1∶1的1，4-二噁烷-水(5ml)中的溶液用氫氧化鋰-溶劑化物(28mg，0.68mmol，1.42當(dāng)量)處理，并加熱回流30分鐘。產(chǎn)生的溶液與乙酸乙酯(50ml)混合，用飽和檸檬酸水溶液(10ml)洗滌，接著用鹽水(2×15ml)洗滌，硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)，給出61mg相應(yīng)的酸。將其溶于DMF(5ml)，用中間體Y2(實施例25，49mg，0.22mmol，0.48當(dāng)量)，DIEA(0.07ml，0.43mmol，0.95當(dāng)量)，和HATU(82mg，0.22mmol，0.49當(dāng)量)處理，然后在23℃放置過夜。將溶液與乙酸乙酯(30ml)混合，用鹽水(10ml)洗滌，然后蒸發(fā)。殘余物通過硅膠層析純化，給出0.12g(56％)產(chǎn)物，為2S∶2R非對映體(分別為化合物3和4)的2∶1混合物。通過制備性逆相HPYC(乙腈-水梯度)分離非對映體?；衔?
1HNMR(CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.1)，1.42-1.65(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.20-2.35(m，1H)，2.82-2.95(m，1H)，3.05-3.25(m，2H)，3.53(dd，1H，J＝13.8，7.8)，4.17(q，2H，J＝7.1)，4.45-4.58(m，1H)，5.76-5.90(m，2H)，6.32(t，1H，J＝2.1)，6.63(d，1H，J＝7.3)，6.69-6.78(m，2H)，7.08-7.35(m，7H)，8.11(d，1H，J＝7.1)，11.22(s，1H).
實施例4制備化合物4反式-(2’S，3″’S，4S)-4-[2’-(7″-氧代-1″，7″’-二氫吡咯并[2″，3″-c]吡啶-6″-基)-3’-苯基丙酰基氨基]-5-(2″’-氧代吡咯烷-3″’-基)戊-2-烯酸乙酯
參見上述制備實施例1H NMR(CDCl3)δ1.18(t，3H，J＝7.1)，1.42-1.52(m，1H)，1.58-1.70(m，1H)，1.90-2.28(m，3H)，3.12(dd，1H，J＝13.3，7.1)，3.20-3.28(m，2H)，3.57(dd，1H，J＝13.3，9.0)，4.07(q，2H，J＝7.0)，4.45-4.58(m，1H)，5.80(d，1H，J＝15.7)，6.04(t，1H，J＝7.7)，6.37(t，1H，J＝2.3)，6.48(s，br，1H)，6.60-6.80(m，2H)，7.00-7.40(m，6H)，8.11(d，1H，J＝7.8)，10.61(s，1H).
實施例5制備化合物5反式-(2’S，4S)-6-氨基甲?；?4-(2’-{3″-[(5″’-甲基異噁唑-3″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H吡啶-1″-基}-3’-苯基丙酰基氨基)己-2-烯酸乙酯(J1)
制備中間體(1S)-[1-羥基甲基-3-(三苯甲基氨基甲?；?丙基]氨基甲酸芐基酯((B1)
在-10℃將4-甲基嗎啉(1.89ml，17.2mmol，1當(dāng)量)和氯甲酸乙酯(1.65ml，17.3mmol，1當(dāng)量)加入商購的Cbz-Gln(Trt)-OH(9.00g，17.2mmol，1當(dāng)量)的THF(23ml)混合物中。攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物過濾，濾液在0℃被滴加到硼氫化鈉(1.47g，38.9mmol，2.25當(dāng)量)在水(10ml)中的懸浮液。產(chǎn)生的混合物被溫?zé)嶂?3℃并攪拌5小時。然后再將其冷卻至0℃，小心地通過加入1N HCl(30ml)淬滅，然后分配在MTBE(500ml)和鹽水(2×100ml)之間。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，給出標(biāo)題中間體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體(1S)-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-(三苯甲基氨基甲?；?丙基]氨基甲酸芐基酯((C1)
如上制備的中間體B1被溶于DMF(10ml)。加入咪唑(2.69g，39.5mmol，2.3當(dāng)量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.86g，19.0mmol，1.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物被攪拌過夜，然后用MTBE(500ml)稀釋，隨后用2.5％KHSO4，H2O，和鹽水(各100ml)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(梯度洗脫，25 40％乙酸乙酯/己烷)給出標(biāo)題中間體(7.6g，71％)白色無定型固體 IR(cm-1)3307，1708，1660，1496，1249；1H NMR(CDCl3)δ-0.01-0.05(m，6H)，0.89(s，9H)，1.76-1.93(m.2H)，2.29-2.40(m，2H)，3.56-3.77(m，3H)，5.03-5.16(m，3H)，7.00(s，1H)，7.18-7.39(m，20H)；Anal.C38H46N2O4SiC，H，N.制備中間體(2’R，4S)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(2’-羥基-3’-苯基丙?；被?戊酸三苯甲基酰胺(D1)
上面所得的中間體C1(7.6g，12mmol)和10％鈀/碳(0.45g)被懸浮于乙醇(140ml)，并在50psi氫化過夜。反應(yīng)混合物被濾過Whatman#3紙，該紙用乙醇(120ml)洗滌，將合并的濾液蒸發(fā)。殘余物在0℃與D-3-苯基乳酸(1.42g，12.2mmol，1當(dāng)量)，iPr2NEt(4.25ml，24.4mmol，2當(dāng)量)和HATU(4.64g，12.2mmol，1當(dāng)量)在DMF(35ml)中化合。攪拌1小時后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?3℃，并且再攪拌20分鐘。然后加入5KHSO4(80ml)和MTBE(600ml)，分離各相。有機相用水(80ml)和鹽水(70ml)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(50％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體白色泡沫(4.85g，62％)
IR(cm-1)3394，3295，1666，1649，1519，1255，1114，1085；1H NMR(CDCl3)δ-0.03-0.02(m，6H)，0.85(s，9H)，1.70-1.89(m，2H)，2.18-2.42(m，3H)，2.83(dd，1H，J＝13.8，8.1)，3.15(dd，1H，J＝13.8，4.0)，3.40(dd，1H，J＝10.0，4.7)，3.51(dd，1H，J＝10.0，3.1)，3.83-3.94(m，1H)，4.17-4.23(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.7)，7.09(s，1H)，7.17-7.32(m，20H)；Anal.C39H48N2O4Si·0.30H2OC，H，N.制備中間體(1’S，2R)-甲磺酸1-[1’-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3’-(三苯甲基氨基甲酰基)丙基氨基甲?；鵠-2-苯基乙基酯(E1)
上面所得的中間體D1(1.96g，3.08mmol，1當(dāng)量)和iPr2NEt(0.752ml，4.32mmol，1.4當(dāng)量)被溶于二氯甲烷(30ml)，并冷卻至-10℃。劇烈攪拌下慢慢滴加甲磺酰氯(0.286ml，3.70mmol，1.2當(dāng)量)。30分鐘后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(200ml)稀釋，用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，給出標(biāo)題中間體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體(2-羥基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(F1)
將10％鈀/碳(0.35g)和2-羥基-3-硝基吡啶(5.00g，35.7mmol，1當(dāng)量)的乙醇(170ml)懸浮液置于氫氣氛中16小時。用氬氣清洗反應(yīng)瓶后，將混合物濾過Whatman#3紙，蒸發(fā)濾液，給出2-羥基-3-氨基吡啶，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。該粗物在THF(100ml)中于23℃攪拌。加入重碳酸二叔丁基酯(7.79g，35.7mmol，1當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被加熱回流4小時，加入更多重碳酸二叔丁基酯(6.0g，27mmol，0.8當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被加熱回流過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過快速柱層析(梯度洗脫，50-60％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體(6.48g，83％)白色固體IR(cm-1)3225，1725，1649，1514；1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，6.33(dd，1H，J＝7.4，6.6)，7.01(dd，1H，J＝6.6，1.8)，7.56(s，1H)，8.11(d，1H，J＝7.1)，12.61(s，1H)；Anal.C10H14N2O3C，H，N.制備中間體(1″S，2’S)-(1-{1’-[1″-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3″-(三苯甲基氨基甲?；?丙基氨基甲?；鵠-2’-苯基乙基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(G1)
上面所得的中間體F1(0.838g，3.99mmol，1.3當(dāng)量)在THF(20ml)中攪拌。加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，0.148g，3.70mmol，1.2當(dāng)量)。攪拌20分鐘后，加入上面所得的中間體E1(基于D1為1當(dāng)量)的THF(15ml)溶液。產(chǎn)生的混合物被加熱回流40小時，但薄層色譜顯示反應(yīng)只完成了50％。在一分開的燒瓶中，將更多的氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，0.111g，2.78mmol，0.9當(dāng)量)加入F1(0.647g，3.08mmol，1當(dāng)量)的THF(10ml)懸浮液中。攪拌20分鐘后，反應(yīng)混合物被加入原反應(yīng)瓶中，產(chǎn)生的混合物被加熱回流21小時。在23℃攪拌過周末后，粗反應(yīng)混合物用MTBE(600ml)稀釋，并用鹽水和10％KHSO4(3∶1，80ml)混合物洗滌，然后用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(梯度洗脫，3035％乙酸乙酯/己烷)純化，給出所需的中間體G1白色泡沫(1.98g，77％) IR(cm-1)3389，3307，1725，1678，1649，1590，1502；1H NMR(CDCl3)δ-0.02-0.04(m，6H)，0.86(s，9H)，1.52(s，9H)，1.55-1.88(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，3.19(dd，1H，J＝13.7，8.1)，3.39-3.51(m，2H)，3.53(dd，1H，J＝14.2，7.8)，3.82-3.93(m，1H)，5.60-5.67(m，1H)，6.17(t，1H，J＝7.3)，6.44(d，1H，J＝8.3)，7.04(s，1H)，7.12-7.36(m，21H)，7.59(s，1H)，7.94(d，1H，J＝7.1)；Anal.C49H60N4O6SiC.H.N.制備中間體(1″S，2’S)-(1-{1’-[1″-羥基甲基-3″-(三苯甲基氨基甲酰基)丙基氨基甲?；鵠-2’-苯基乙基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(H1)
將上面所得的中間體G1(1.92g，2.32mmol，1當(dāng)量)在塑料試管中溶于乙腈(30ml)和水(3ml)的混合物。加入三氟化氫三乙胺(21滴)，反應(yīng)溶液被攪拌過夜。然后用乙酸乙酯(750ml)稀釋，鹽水(3×80ml)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，給出標(biāo)題中間體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體 反式-(2’S，4S)-4-[2’-(3″-叔丁氧羰基氨基-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基)-3’-苯基丙?；被鵠-6-(三苯甲基氨基甲?；?-己-2-烯酸乙酯(I1)
上面所得的中間體H1(基于G1為1當(dāng)量)被溶于二氯甲烷(20ml)。加入商購的Dess-Martin全碘烷(1.09g，2.55mmol，1.1當(dāng)量)。攪拌2小時后，蒸發(fā)溶劑，殘余物被懸浮于甲苯，再次蒸發(fā)(70ml，然后2×20ml)給出黃色泡沫。該物的一半(基于G1為1.16mmol)被溶于THF(17ml)。加入(乙氧羰基亞甲基)三苯膦(0.563g，1.62mmol，1.4當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被加熱回流1小時，然后在23℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過快速柱層析(梯度洗脫，40 50％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.710g，77％)IR(cm-1)3378，3284，1719，1649，1596，1508，1267；1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.1)，1.47(s，9H)，1.54-1.69(m，1H)，1.87-2.02(m，1H)，2.09-2.22(m，2H)，3.12(dd，1F，J＝13.7，7.7)，3.47(dd，1H，J＝13.7，8.1)，4.17(q，2H，J＝7.1)，4.43-4.54(m，1H)，5.51-5.58(m，1H)，5.64(dd，1H，J＝15.7，1.6)，6.12(t，1H，J＝7.2)，6.60-6.68(m，3H)，7.08-7.31(m，21H)，7.51(s，1H)，7.90(d，1H，J＝7.1)；Anal.C47H50N4O7·0.50H2OC，H，N.制備中間體反式-(2’S，4S)-4-(2’-{3″-[(5″’-甲基異噁唑-3″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基}-3’-苯基丙酰基氨基)-6-(三苯甲基氨基甲?；?-己-2-烯酸乙酯(I2)
上面所得的中間體I1(0.088g，0.11mmol，1當(dāng)量)(凈)在190至200℃之間加熱65分鐘，然后冷卻，給出粗胺黑色殘余物，將其溶于乙腈(2ml)并冷卻至0℃。加入5-甲基異噁唑-3-羰基氯(0.033g，0.23mmol，2當(dāng)量)和4-甲基嗎啉(0.025ml，0.23mmol，2當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被溫?zé)嶂?3℃。攪拌40分鐘后，加入10％KHSO4和鹽水(1∶1，15ml)的混合物和乙酸乙酯(70ml)。分開各相，有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(50％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.049g，55％)IR(cm-1)3331，1678(br)，1590，1525；1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.1)，1.58-1.72(m，1H)，1.87-2.03(m，1H)，2.10-2.26(m，2H)，2.48(s，3H)，3.15(dd，1H，J＝13.7，7.8)，3.47(dd，1H，J＝13.7，8.1)，4.17(q，2H，J＝7.1)，4.43-4.55(m，1H)，5.54-5.61(m，1H)，5.65(dd，1H，J＝15.8，1.5)，6.17(t，1H，J＝7.3)，6.45(s，1H)，6.65(dd，1H，J＝15.8，5.4)，6.72(s，1H)，6.84(d，1H，J＝8.0)，7.08-7.32(m.，22H)，8.35(dd，1H，J＝7.3，1.5)，9.49(s，1H)；Anal.C47H46N5O7·0.25H2OC，H，N.制備產(chǎn)物J1(化合物5)
上面所得的中間體I2(0.047g，0.059mmol，1當(dāng)量)被溶于二氯甲烷(3ml)。加入三異丙基甲硅烷(0.036ml，0.176mmol，3當(dāng)量)和TFA(2ml)。所得的亮黃色溶液被攪拌25分鐘，然后用四氯化碳(3ml)稀釋，蒸發(fā)所有的揮發(fā)物。殘余物通過快速柱層析(3％甲醇/二氯甲烷)純化，給出所需的產(chǎn)物J1(0.028g，85％) IR(cm-1)3342，1666(br)，1590，1531，1455；1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H，J＝7.1)，1.70-1.84(m，1H)，1.85-1.99(m，1H)，2.17-2.24(m，2H)，2.48(s，3H)，3.18(dd，1H，J＝13.7，7.8)，3.50(dd，1H，J＝13.7，8.1)，4.19(q，2H，J＝7.1)，4.43-4.54(m，1H)，5.68(dd，1H，J＝15.7，1.3)，5.74-5.82(m，1H)，6.00(s，1H)，6.19(s，1H)，6.32(t，1H，J＝7.3)，6.46(s，1H)，6.69(dd，1H，J＝15.7，5.5)，7.13-7.30(m，5H)，7.48(dd，1H，J＝7.3，1.6)，7.62(d，1H，J＝7.6)，8.39(dd，1H，J＝7.3，1.6)，9.46(s，1H)；Anal.C28H31N5O7·0.50H2OC，H，N.
實施例6制備化合物6反式-(2’S，4S)-6-氨基甲?；?4-{2’-[3″-環(huán)戊烷羰基氨基-2″-氧代-2″H吡啶-1″-基]-3’-苯基丙?；被?己-2-烯酸乙酯
通過類似于實施例5用中間體環(huán)戊烷羰基氯使I1轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物J1的方法，從I1(實施例5)制備標(biāo)題化合物IR(cm-1)3319，1713，1666，1590，1514；1HNMR(CDCl3)δ1.3 1(t，3H，J＝7.1)，1.55-2.02(m，10H)，2.04-2.22(m，2H)2.68-2.80(m，1H)，3.16(dd，1H，J＝13.7，7.7)，3.51(dd，J＝13.7，8.1)，4.19(q，2H，J＝7.1)，4.45-4.56(m，1H)，5.57-5.74(m，4H)，6.29(t，1H，J＝7.4)，6.68(dd，1H，J＝15.8，5.5)，7.10-7.32(m，7H)，8.30(s，1H)，8.35(dd，1H，J＝7.4，1.7)；Anal.C29H36N4O6·0.50H2OC，H，N.
實施例7制備化合物7反式-(2’S，4S)-4-[2’-(3″-芐氧羰基氨基-2″-氧代-2″H吡啶-1″-基)-3’-(4″’-氟苯基)丙?；被鵠-6-氨基甲酰基己-2-烯酸乙酯
制備中間體反式-(2’S，4S)-4-[2’-(3″-芐氧羰基氨基-2″-氧代-2″H吡啶-1″-基)-3’-(4″’-氟苯基)丙?；被鵠-6-(三苯甲基氨基甲?；?己-2-烯酸乙酯
通過類似于實施例5用S1(實施例22)將C1轉(zhuǎn)化為中間體I1的方法將中間體C1(實施例5)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題中間體
IR(cm-1)3283，1722，1651，1604，1513；1H NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H，J＝6.9)，1.62-1.71(m，1H)，1.94-2.01(m，1H)，2.17-2.24(m，2H)，3.06-3.13(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，4.21(q，2H，J＝6.9)，4.50-4.57(m，1H)，5.16-5.25(m，2H)，5.52(t，1H，J＝8.1)，5.63(dd，1H，J＝15.6，1.5)，6.18(t，1H，J＝7.2)，6.65(s，br.1H)，6.69(dd，1H，J＝15.6，5.4)，6.84(d，1H，J＝8.4)，6.96(t，2H，J＝8.4)，7.09-7.18(m，7H)，7.21-7.33(m，12H)，7.38-7.42(m，4H)，7.76(s，br.1H)，7.99(d，1H，J＝7.5)；Anal.C50H47N4O7·0.50H2OC，H，N.制備化合物7
通過類似于實施例5將I2轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物J1的方法將上述中間體轉(zhuǎn)化為化合物7mp＝99-101℃；IR(cm-1)3308，1714，1650，1511，1199；1H NMR(CDCl3)δ1,33(t，3H，J＝6.9)，1.72-1.82(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.10-2.18(m，2H)，3.10-3.17(m，2H)，3.10-3.17(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，3.63-3.74(m，2H)，4.22(q，2H，J＝6.9)，4.48-4.57(m，1H)，5.21(s，2H)，5.58-5.65(m，2H)，5.91-5.97(m，1H)，6.19-6.22(m，1H)，6.35(t，1H，J＝7.2)，6.69(dd，1H，J＝15.6，5.1)，6.98(t，2H，J＝8.7)，7.13-7.18(m，2H)，7.36-7.40(m，5H)，7.85(s，br.1H)，8.06-8.09(m，1H)；Anal.C33H33N4O7·1.25H2OC，H，N.
實施例8制備化合物8反式-(2’S，4S)-4-[2’-(3″-乙酰基氨基-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基)-3’-苯基丙?；被鵠-6-氨基甲?；?2-烯酸乙酯
通過類似于實施例5用中間體乙酰氯將I1轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物J1的方法從I1(實施例5)制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3307，1708，1666，1643，1590，1519；1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H，J＝7.1)，1.70-1.86(m，2H)，2.05-2.24(m，5H)，3.15(dd，1H，J＝13.7，8.1)，3.50(dd，1H，J＝13.7，7.8)，4.19(q，2H，J＝7.1)，4.45-4.56(m，1H)，5.66-5.77(m，2H)，5.82(s，1H)，5.94(s，1H)，6.28(t，1H，J＝7.2)，6.69(dd，1H，J＝15.7，5.6)，7.10-7.29(m，5H)，7.32-7.45(m，2H)，8.28-8.36(m，2H)；Anal.C25H30N4O6·0.50H2OC，H，N.
實施例9制備化合物9反式-(2’S，4S)-6-氨基甲?；?4-{2’-[3″-(2″’，2″’-二甲基丙?；被?-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基)-3’-苯基丙?；被鵠己-2-烯酸乙酯
通過類似于實施例5用中間體2，2-二甲基丙酰氯將I1轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物J1的方法從I1(實施例5)制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3378，3307，3213，1713，1666，1643，1590，1514，1273；1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.37(m，12H)，1.67-1.98(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，3.17(dd，1H，J＝13.6，7.7)，3.50(dd，1H，J＝13.6，8.2)，4.19(q，2H，J＝7.1)，4.43-4.54(m，1H)，5.62-5.72(m，2H)，5.81-5.92(m，2H)，6.29(t，1H，J＝7.2)，6.66(dd，1H，J＝15.8，5.7)，7.13-7.39(m，7H)，8.33-8.38(m，1H)，8.59(s，1H)；Anal.C28H36N4O6·0.50H2OC，H，N.
實施例10制備化合物10反式-(2’S，4S)-6-氨基甲?；?4-(2’-{3″-[((1″’，3″’]二硫戊環(huán)-2″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基}-3’-苯基丙?；被鵠己-2-烯酸乙酯
通過類似于實施例5用中間體[1，3]二硫戊環(huán)-2-羰基氯(如Helv.Chim.Acta 1975，58，2509所述制備)將I1轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物J1的方法從I1(實施例5)制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3295，1672(br)，1590，1519(br)，1273；1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H，J＝7.1)，1.66-2.22(m，4H)，3.17(dd，1H，J＝13.7，7.8)，3.28-3.45(m，4H)，3.52(dd，1H，J＝13.7，8.1)，4.19(q，2H，J＝7.1)，4.43-4.55(m，1H)，5.01(s，1H)，5.66(dd，1H，J＝15.8，1.5)，5.67(s，1H)，5.86(s，2H)，6.29(t，1H，J＝7.3)，6.67(dd，1H，J＝15.8，5.5)，7.12-7.40(m，7H)，8.31(dd，1H，J＝7.3，1.6)，9.57(s，1H)；Anal.C27H32N4O6S4·0.50H2OC，H，N.
實施例11制備化合物11反式-(2’S，4S)-4-[2’-(3″-芐氧羰基氨基-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基)-3’-(3″’，4″’-二氟苯基)丙?；被鵠己-2-烯酸乙酯
制備中間體(2R)-3-(3’，4’-二氟苯基)-2-羥基丙酸
將Boc-3，4-二氟苯基丙氨酸(3.05g，11.0mmol，1當(dāng)量)溶于1，4-二噁烷(10ML)，加入氯化氫的1，4-二噁烷(4.0M，10ML)溶液。反應(yīng)在23℃攪拌5小時，然后減壓除去溶劑。殘余物溶于1M硫酸(22ML)，冷卻至0℃，并在氬氣中經(jīng)加料漏斗加入2N亞硝酸鈉(22ML)。反應(yīng)混合物在0℃被攪拌3小時并溫?zé)嶂潦覝剡^夜。產(chǎn)生的混合物用MTBE(3×40ML)萃取，硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物從乙醚/石油醚重結(jié)晶，給出標(biāo)題中間體(1.29g，58％)米色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ0.82-0.86(m，2H)，1.10-1.27(m，4H)，1.40-1.48(m，2H)，1.63-1.78(m，5H)，3.95-4.00(m，1H).制備化合物11
通過類似于實施例5用(2R)-3-(3’，4’-二氟苯基)-2-羥基丙酸(實施例11)將C1轉(zhuǎn)化為化合物7的方法將中間體C1(實施例5)轉(zhuǎn)化為化合物11mp＝175-178℃；IR(cm-1)3298，1661，1516，1266；1H NMR(CDCl3)δ1.32(t，3H，J＝7.2)，1.74-1.95(m，2H)，2.12-2.20(m，2H)，3.05-3.12(m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，4.21(q，2H，J＝7.2)，4.45-4.56(m，1H)，5.21(s，2H)，5.58-5.71(m，3H)，6.07-6.10(m，1H)，6.32-6.34(m，1H)，6.71(dd，1H，J＝15.6，5.1)，6.88-6.91(m，1H)，6.99-7.11(m，2H)，7.30-7.33(m，1H)，7.36-7.39(m，5H)，7.53(s，br.1H)，7.86(s，br.1H)，8.04(s，br.1H)；Anal.C31H32N4O7·0.50H2OC，H，N.
實施例12制備化合物12反式-(2’S，4S)-4-[2’-(3″-芐氧羰基氨基-4″-甲基-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基)-3’-苯基丙酰基氨基]己-2-烯酸乙酯
制備中間體(2-羥基-6-甲基苯基)氨基甲酸芐基酯
將10％鈀/碳(0.045g)和2-羥基-4-甲基-3-硝基吡啶(0.600g，3.89mmol，1當(dāng)量)的乙醇(20ml)懸浮液置于氫氣氛中16小時。用氬氣清洗反應(yīng)瓶后，將混合物濾過Whatman#3紙，蒸發(fā)濾液，給出2-羥基-4-甲基-3-氨基吡啶，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。該粗物在THF(18ml)中于23℃攪拌。加入氯甲酸芐基酯(0.611g，4.28mmol，1.1當(dāng)量)和碳酸鈉(0.907g，8.56mmol，2.2當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被攪拌60小時，但TLC顯示反應(yīng)只完成了25％。反應(yīng)混合物被回流24小時。加入更多氯甲酸芐基酯(0.611g，4.28mmol，1.1當(dāng)量)和碳酸鈉(0.454g，4.28mmol，1.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物被加熱回流超過24小時，冷卻，用乙酸乙酯(200ML)稀釋，用半飽和的鹽水(2×40ML)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(梯度洗脫，3-5％甲醇/二氯甲烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.363g，35％)白色固體1H NMR(DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，3.31-3.35(m，2H)，5.06(s，2H)，6.83(d，1H，J＝6.7)，7.17(d，1H，J＝6.7)，7.28-7.39(m，5H)；Anal.C14H14N2O3C，H.N.制備化合物12
通過類似于實施例7用商購的(2R)-2-羥基-3-苯基丙酸和C1(實施例5)將C1轉(zhuǎn)化為化合物7的方法，將前述中間體轉(zhuǎn)化為化合物12IR(cm-1)3284，1684(br)，1596，1327，(br)，1308，1267，1237；1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H，J＝7.1)，1.55-1.68(m，1H)，1.82-2.07(m，4H)，2.14(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝13.6，7.1)，3.47(dd，J＝13.6，8.8)，4.17(q，2H，J＝7.1)，4.41-4.52(m，1H)，5.06(d，1H，J＝12.3)，5.12(d，1H，J＝12.3)，5.59(dd，1H，J＝15.7，1.6)，5.67-5.74(m，1H)，5.90(s，1H)，6.02(s，1H)，6.17(d，1H，J＝7.3)，6.68(dd，1H，J＝15.7，5.1)，7.01(s，1H)，7.13-7.38(m，10H)，748(d，1H，J＝7.3)；Anal.C32H36N4O7·0.75H2OC，H，N.
實施例13制備化合物13反式-(2S，2″S，3S)-2-(2’-萘-1’-基-7’-氧代-1’，7’-二氫吡咯并[2’，3’-c]吡啶-6’-基)-N-[2″-(2″’-氧代二氫呋喃-3″’-亞基)-1″-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基甲基)乙基]-3-苯基丙酰胺和化合物14反式-(2R，2″S，3S)-2-(2’-萘-1’-基-7’-氧代-1’，7’-二氫吡咯并[2’，3’-c]吡啶-6’-基)-N-[2″-(2″’-氧代二氫呋喃-3″’-亞基)-1″-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基甲基)乙基]-3-苯基丙酰胺的1∶1混合物
制備中間體吡咯-2-羧酸甲酯
吡咯-2-羧酸(10.0g，90.0mmol)在乙醚(200ML)中用重氮甲烷(270mmol，從N-亞硝基-N-甲基脲產(chǎn)生)處理，然后用醋酸反滴定至黃色消失。該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×20ML)洗滌，接著用鹽水(3×20ML)洗滌，然后蒸發(fā)得到10g(88％)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，6.26-6.29(m，1H)，6.91-6.94(m，1H)，6.65-6.98(m，1H)，9.14(s，1H).
制備中間體5-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
前述中間體(10.0g，79.9mmol，1當(dāng)量)的四氯化碳(300ML)溶液被加熱至70℃，然后滴加溴(126.0ML，99.9mmol，1.25當(dāng)量)的四氯化碳(200ML)溶液。反應(yīng)通過加入碘(40mg)啟動。加完后，反應(yīng)在70℃放置10分鐘，然后用冰浴冷卻至23℃?；旌衔镉?0％碳酸鈉水溶液(100ML)洗滌，接著用水(100ML)洗滌。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物通過硅膠層析純化，得到4.5g(27％)產(chǎn)物
1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，3H)，6.23(dd，1H，J＝3.8，2.6)，6.80(dd，1H，J＝3.9，2.7)，9.29(s，1H).制備中間體5-萘-1-基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
將氬氣鼓入前述中間體(2.04g，10.0mmol，1當(dāng)量)在2M碳酸鈉水溶液(20ML)和DMF(150ML)中的溶液15分鐘?；旌衔锶缓笥萌?二亞苯基丙酮)二鈀(0)(0.46g，0.50mmol，0.05當(dāng)量)，和三苯胂(0.61g，2.0mmol，0.20當(dāng)量)處理，然后在氬氣中加熱回流12小時?；旌衔锉蝗苡谝宜嵋阴?500ML)和水(150ML)，然后濾過硅藻土。有機層用鹽水(3×50ML)洗滌，然后蒸發(fā)。殘余物通過硅膠層析純化，給出2.05g(81％)產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，3H)，6.22(dd，1H，J＝3.8.2.6)，7.50-7.59(m，4H)，7.88(dd，1H，J＝3.9，2.7)，7.89-8.16(m，2H)，8.17-8.22(m，1H)，9.37(s，1H).此物被溶于1∶1的1，4-二噁烷-水(30ML)，用氫氧化鋰溶劑化物(1.02g，24.4mmol，2.4當(dāng)量)處理，然后加熱回流15分鐘。溶液用20％檸檬酸水溶液(30ML)酸化，然后用乙酸乙酯(75ML)萃取。有機層用鹽水(2×20ML)洗滌，然后蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷(30ML)，用草酰氯(2.10ML，24.0mmol，2.4當(dāng)量)和DMF(1滴)處理，然后回流30分鐘。蒸發(fā)產(chǎn)生5-萘-1-基-1H-吡咯-2-羧酰氯，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備產(chǎn)物13和14
類似于實施例3用中間體Y1(實施例22)和Y2將吡咯-2-羰基氯轉(zhuǎn)化為化合物3和4的方法，將前述中間體轉(zhuǎn)化為不能分開的標(biāo)題化合物1∶1混合物。1H NMR(CDCl3)δ1.55-2.00(m，6H)，2.50-3.50(m，7H)，4.00-4.50(m，3H)，4.42-5.60(m，1H)，5.90-8.40(m，15H)，10.49(s，0.5H)，11.54(s，0.5H).
實施例14制備化合物15反式-(2’S，4S)-4-[2’-(3″-芐氧羰基氨基-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基)-3’-環(huán)己基丙?；被鵠-6-氨基甲?；?己-2-烯酸乙酯
制備中間體(2R)-3-環(huán)己基-2-羥基丙酸
將Boc-D-環(huán)己基丙氨酸-OH(3.00g，11.1mmol，1當(dāng)量)溶于1，4-二噁烷(10ML)，加入氯化氫的1，4-二噁烷(4.0M，10ML)溶液。反應(yīng)在23℃攪拌5小時，然后減壓除去溶劑。殘余物溶于1M硫酸(22ML)，冷卻至0℃，并在氬氣中經(jīng)加料漏斗加入2N亞硝酸鈉(22ML)。反應(yīng)混合物在0℃被攪拌3小時并溫?zé)嶂潦覝剡^夜。產(chǎn)生的混合物用MTBE(3×40ML)萃取，硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物用石油醚研制，過濾并晾干，給出標(biāo)題中間體(0.6g，31％)米色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ3.09-3.24(m，2H)，4.20-4.24(m，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.38-7.47(m，2H)，8.49(s，br.1H).制備化合物15
通過類似于實施例5用(2R)-3-環(huán)己基-2-羥基丙酸(實施例14)將C1轉(zhuǎn)化為化合物7的方法將中間體C1(實施例5)轉(zhuǎn)化為化合物15mp＝64-66℃；IR(cm-1)3302，2925，1721，1651，1197；1H NMR(CDCl3)δ0.93-1.05(m，2H)，1.18-1.22(m，4H)，1.32(t，3H，J＝7.2)，1.66-1.75(m，4H)，1.82-1.91(m，2H)，1.94-2.06(m，2H)，2.10-2.17(m，2H)，2.90-2.92(m，2H)，4.23(q，2H，J＝7.2)，4.52-4.60(m，1H)，5.23(s，2H)，5.65(t，1H，J＝8.1)，5.82-5.86(m，1H)，5.62(dd，1H，J＝15.9，1.8)，6.01-6.05(m，1H)，6.37(t，1H，J＝7.2)，6.85(dd，1H，J＝15.9，5.7)，7.25-7.29(m，1H)，7.36-7.43(m，5H)，7.88(s，br.1H)，8.09(d，1H，J＝6.9)；Anal.C31H40N4O7·1.0H2OC，H，N.
實施例15制備化合物16反式-(2’S，2″’S，3″″S)-環(huán)戊烷羧酸(1-{2’-(4″-氟苯基)-1’-[2″’-(2″″-氧代-二氫呋喃-3″″-亞基)-1″’-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基甲基)乙基氨基甲?；鵠乙基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)酰胺
制備中間體環(huán)戊烷羧酸(2-羥基吡啶-3-基)酰胺
10％鈀/碳(0.4g)被加入2-羥基-3-硝基吡啶(3.52g，25.0mmol，1當(dāng)量)的乙醇溶液。反應(yīng)混合物在氫氣氛(氣球)中于室溫攪拌過夜，然后濾過硅藻土。濾液被減壓濃縮。殘余物溶于乙腈(100ML)，冷卻至0℃，隨后加入環(huán)戊烷羰基氯(25mmol，3.04ML，1當(dāng)量)和NMM(2.75ml，25mmol，1當(dāng)量)。產(chǎn)生的混合物在0℃攪拌20分鐘，然后分配在水(400ML)和10％甲醇/二氯甲烷(2×400ML)之間。有機層用硫酸鈉干燥，產(chǎn)生的殘余物用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，給出標(biāo)題中間體米色固體(3.36g，65％)；mp＝242-243℃；IR(cm-1)3263，1644，1605，1521，1199；1H NMR(DMSO-d6)δ1.51-1.57(m，2H)，1.60-1.72(m，4H)，1.79-1.88(m，2H)，2.98-3.08(m，1H)，6.20(t，1H，J＝6.9)，7.08(d，1H，J＝6.6)，8.23(d，1H，J＝7.5)，9.02(s，br.1H)，11.95(s，br.1H)；Anal.C11H14N2O2C，H，N.制備化合物16
通過類似于實施例19將F2轉(zhuǎn)變?yōu)镽1的方法，將前述中間體轉(zhuǎn)化為化合物16。
mp＝135-137℃；IR(cm-1)3288，2954，1754，1682，1511，1219；1H NMR(CDCl3)δ0.84-0.93(m，2H)，1.55-1.66(m，4H)，1.82-2.02(m，5H)，2.27-3.22(m，2H)，2.70-2.89(m，3H)，3.09-3.17(m，1H)，3.20-3.37(m，2H)，3.42-3.39(m，1H)，5.63(t，1H，J＝7.2)，6.03(s，br.1H)，6.25-6.35(m，2H)，6.94(t，2H，J＝8.7)，7.08-7.12(m，2H)，7.25(d，1H，J＝9.0)，8.30-8.35(m，2H)，8.44(d，1H，J＝6.0)；Anal.C31H35FN4O6·1.0H2OC，H，N.
實施例16制備化合物17反式-(4S)-4-[2’-(3″-芐氧羰基氨基-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基)乙?；被鵠-6-氨基甲?；?2-烯酸乙酯
制備中間體(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酸叔丁基酯
在0℃將氫化鈉(0.070g在礦物油中的分散體，1.75mmol，1.0當(dāng)量)加入(2-羥基吡啶-3-基)氨基甲酸芐基酯(如實施例1所述制備)(0.415g，1.70mmol，1當(dāng)量)的THF(20ML)溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌20分鐘，然后加入溴代乙酸叔丁基酯(0.275ml，1.86mmol，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?3℃共45分鐘，然后分配在0.5M鹽酸(150ML)和乙酸乙酯(2×100ML)之間。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過快速柱層析(30％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題化合物米色固體mp＝88-90℃；IR(cm-1)3380，1739，1652，1604；1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，4.57(s，2H)，5.20(s，2H)，6.25(t，1H，J＝7.1)，6.87(dd，1H，J＝6.9，1.7)，7.27-7.41(m，5H)，7.86(s，br，1H)，8.05(d，br，1H J＝6.8)；Anal.C19H22N2O5C，H，N.制備中間體(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酸
(3-芐氧羰基氨基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酸叔丁基酯(0.485g，1.35mmol)在三氟乙酸和二氯甲烷的1∶1混合物中于23℃攪拌1小時。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用乙醚(40ML)研制。產(chǎn)生的固體被濾過中級玻璃料，用乙醚(20ML)洗滌并晾干，給出標(biāo)題中間體(0.315g，77％) mp＝171-173℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.67(s，2H)，5.15(s，2H)，6.28(t，1H，J＝7.1)，7.29-7.43(m，7H)，7.85(dd，1H，J＝7.4，1.7)，8.47(s，1H).制備化合物17
通過類似于在實施例23所述的將W2轉(zhuǎn)化為J2的方法將前述中間體轉(zhuǎn)化為化合物17
mp＝169-174℃；IR(cm-1)3273，1719，1649；1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(t，3H，J＝7.1)，1.64-1.85(m，2H)，2.10(t，2H，J＝7.6)，4.11(q，2H，J＝7.1)，4.38-4.41(m，1H)，4.60(d，1H，J＝15.5)，4.67(d，1H，J＝15.5)，5.15(s，2H)，5.92(dd，1H，J＝15.8，1.3)，6.26(t，1H，J＝7.1)，6.76-6.83(m，2H)，7.09-7.42(m，7H)，7.84(d，1H，J＝7.3)，8.41-8.44(m，2H)；Anal.C24H28N4O7·0.50H2OC，H，N.
實施例17制備化合物16反式-(2’S，4S)-6-氨基甲?；?4-(2’-{4″-甲基-3″-[5″’-甲基異噁唑-3″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基}-3’-苯基丙?；被?己-2-烯酸乙酯
制備中間體5-甲基異噁唑-3-羧酸(2’-羥基-4’-甲基吡啶-3’-基)酰胺
10％鈀/碳(0.35g)被加入2-羥基-3-硝基吡啶(2.03g，14.5mmol，1當(dāng)量)的乙醇溶液。反應(yīng)混合物在氫氣氛(氣球)中于室溫攪拌過夜，然后濾過硅藻土。濾液被減壓濃縮。殘余物溶于乙腈(100ML)，冷卻至0℃，隨后加入5-甲基異噁唑-3-羰基氯(2.11g，14.5mmol，1當(dāng)量)和NMM(1.51ml，14.5mmol，1當(dāng)量)。產(chǎn)生的混合物在0℃攪拌20分鐘，然后分配在水(400ML)和10％甲醇/二氯甲烷(2×400ML)之間。有機層用硫酸鈉干燥，濃縮，產(chǎn)生的殘余物用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶，給出標(biāo)題中間體米色固體
(2.42g，76％)IR(cm-1)3330，1650，1536；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，3H)，6.31(t，1H，J＝6.6)，6.73(s，1H)，7.21(d，1H，J＝7.2)，8.29(s，1H，J＝7.2)，9.46(s，br.1H)，12.23(s，br.1H).制備化合物18
通過類似于實施例7用(2R)-2-羥基-3-苯基丙酸將C1轉(zhuǎn)化為化合物7的方法，將前述中間體轉(zhuǎn)化為化合物18
mp＝138-141℃；IR(cm-1)3289，1663，1542，1203；1H NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H，J＝7.2)，1.62-1.89(m，2H)，1.99(s，3H)，2.02-2.07(m，1H)，2.47(s，3H)，3.03-3.39(m，5H)，4.12(q，2H，J＝7.2)，4.32-4.41(m，1H)，5.76(dd，1H，J＝15.6，1.5)，5.80-5.83(m，1H)，6.13(d，1H，J＝7.5)，6.60(s，br.1H)，6.75(dd，1H，J＝15.6，5.4)，7.15-7.24(m，5H)，7.76(d，1H，J＝7.2)，8.65(d，1H，J＝7.8)，9.59(s，br.1H)；Anal.C29H33N5O7·1.5TFAC，H，N.
實施例18制備化合物19方式-(2’S，3″’S，4S)-4-[2’-(3’-芐氧羰基氨基-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基)-3’-苯基丙?；被鵠-5-(2″’-氧代吡咯烷-3″’-基)戊-2-烯酸乙酯
通過類似于實施例19所述的將K1轉(zhuǎn)化為R1的方法，用商購的(2R)-2-羥基-3-苯基丙酸，(2-羥基吡啶-3-基)氨基甲酸芐基酯(實施例2)，和商購的(乙氧羰基亞甲基)三苯膦，從K1(實施例19)制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3272，1684(br)，1590，1514，1273，1196；1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H，J＝7.1)，1.42-1.55(m，1H)，1.59-1.75(m，1H)，2.00-2.27(m，3H)，3.07-3.28(m，3H)，3.43(dd，1H，J＝13.7，7.3)，4.19(q，2H，J＝7.1)，4.36-4.47(m，1H)，5.12-5.21(m，2H)，5.75(dd，1H，J＝15.6，1.2)，5.85-5.94(m，1H)，6.26(t，1H，J＝7.2)，6.58(s，1H)，6.70(dd，1H，J＝15.6，5.7)，7.10-7.41(m，10H)，7.44-7.50(m，1H)，7.71(s，1H)，7.97(d，1H J＝6.2)，8.28(d，1H，J＝6.8)；Anal.C33H36N4O7·0.25H2OC，H，N.
實施例19制備化合物20反式-(2″S，2″″S，3″″’S)-5-甲基異噁唑-3-羧酸(1’-{2″-(4″’-氟苯基)-1″-[2″″-(2″″’-氧代-二氫呋喃-3″″’-亞基)-1″″-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基甲基)乙基氨基甲?；鵠乙基}-2’-氧代-1’，2’-二氫吡啶-3’-基)酰胺(R1)
制備中間體(1S，3’S)-{2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-[1’-(2″，4″-二甲氧基芐基)-2’-氧代吡咯烷-3’-基甲基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(L1)
中間體K1(4.41g，10.8mmol，1當(dāng)量)在二氯甲烷(50ML)中攪拌，混合物被冷卻至0℃。依次加入三乙胺(7.25ML，54.0mmol，5當(dāng)量)，叔丁基氯二苯基甲硅烷(5.53ml，21.6mmol，2當(dāng)量)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.330g，2.70mmol，0.25當(dāng)量)?；旌衔锉粶?zé)嶂?3℃，并攪拌2小時。然后用MTBE(400ML)稀釋，用鹽水(2×100ML)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析純化，給出標(biāo)題中間體(3.51g，50％)白色泡沫IR(cm-1)3319，1678，1508；1H NMR(CDCl3)δ1.05(s，9H)，1.42(s，9H)，1.44-1.65(m，2H)，2.05-2.17(m，1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.44-2.56(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，3.55-3.68(m，2H)，3.69-3.81(m，1H)，3.79(s，3H)，3.79(s，3H)，4.42(s，2H)，4.77(d，1H，J＝9.3)，6.41-6.46(m，2H)，7.09-7.13(m，1H)，7.34-7.46(m，6H)，7.61-7.67(m，4H)；Anal.C37H50N2O6SiC，H，N.制備中間體(1’，2R，3″S)-N-{2’-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1’-[1″-(2″’，4″’-二甲氧基芐基)-2″-氧代吡咯烷-3″-基甲基]乙基}-2-羥基-3-(4″″-氟苯基)丙酰胺(M1)
上述中間體L1(3.4g，5.26mmol，1當(dāng)量)在23℃被溶于1，4-二噁烷(20ML)。加入氯化氫在相同溶劑(4.0M，20ML)中的溶液。攪拌75分鐘后，蒸發(fā)出揮發(fā)物，給出的殘余物被溶于乙腈(25ML)，并冷卻至0℃。依次加入(2R)-3-(4’-氟苯基)-2-羥基丙酸(中間體S1，見下面，0.968g，5.26mmol，1當(dāng)量)，4-甲基嗎啉(1.91ml，17.4mmol，3.3當(dāng)量)和HATU(2.20g，5.79mmol，1.1當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被溫?zé)嶂?3℃并攪拌2.5小時。然后用乙酸乙酯(500ML)稀釋，并用鹽水和10％KHSO4(3∶1，100ML)和鹽水和碳酸氫鈉(1∶1，100ML)的混合物洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(先用5％甲醇/二氯甲烷，然后用3％甲醇/二氯甲烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.90g，51％)白色泡沫
IR(cm-1)3389，3319，1660，1508；1H NMR(CDCl3)δ1.04(s，9H)，1.52-1.66(m，2H)，2.02-2.13(m，2H)，2.20-2.39(m，2H)，2.77-2.86(m，1H)，3.07-3.23(m，3H)，3.47(dd，1H，J＝9.9，5.9)，3.59(dd，1H，J＝9.9，3.6)，3.77(s，3H)，3.78(s，3H)，3.99-4.11(m，1H)，4.22-4.29(m，1H)，4.31-4.41(m，2H)，6.36-6.45(m，2H)，6.81-6.89(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.0)，7.13-7.22(m，3H)，7.34-7.46(m，6H)，7.59-7.67(m，4H)；Anal.C41H49FN2O6Si·0.25H2OC，H，N.制備中間體(1’S，2R，3″S)-甲磺酸1-{2’-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1’-[1″-(2″’，4″’-二甲氧基芐基)-2″-氧代吡咯烷-3″-基甲基]乙基氨基甲?；鶀-2-(4″″-氟苯基)乙基酯(N1)
上面所得的中間體M1(2.13g，2.99mmol，1當(dāng)量)和iPr2NEt(0.729ml，4.19mmol，1.4當(dāng)量)被溶于二氯甲烷(35ML)，并冷卻至-10℃。在劇烈攪拌下滴加甲磺酰氯(0.277ML，3.58mmol，1.2當(dāng)量)。30分鐘后，反應(yīng)混合物用MTBE(500ML)稀釋，用鹽水和10％KHSO4(2∶1，100ML)和鹽水(100ML)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，給出標(biāo)題中間體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體5-甲基異噁唑-3-羧酸(2’-羥基吡啶-3’-基)酰胺(F2)
將10％鈀/碳(0.45g)和2-羥基-3-硝基吡啶(7.00g，50.0mmol，1當(dāng)量)在乙醇(210ML)中的懸浮液在氫氣氛中放置16小時。用氬氣清洗反應(yīng)瓶后，將混合物濾過Whatman#3紙，蒸發(fā)濾液，給出2-羥基-3-氨基吡啶，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。該粗物被懸浮于乙腈(170ml)中，并被冷卻至0℃。一次加入5-甲基異噁唑-3-羰基氯(8.00g，55.0，1當(dāng)量)。在0℃25分鐘后，反應(yīng)混合物被溫?zé)嶂?3℃，并且再攪拌75分鐘。稠的混合物然后被倒入稀鹽酸(0.02M，150ML)并充分混合。過濾收集未溶的固體，并用水(2×20ML)洗滌，然后真空干燥過夜，給出標(biāo)題中間體(7.1g，65％) 1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，6.29(dd，1H，J＝7.2，6.6)，6.69(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝6.6，1.8)，8.26(dd，1H，J＝7.2，1.8)，9.43(s，1H)，12.20(s，1H).制備中間體(1″’S，2″S，3″″S)-5-甲基異噁唑-3-羧酸{1’-[1″-{2″’-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1″’-[1″″-(2″″’，4″″’-二甲氧基芐基)-2″″-氧代吡咯烷-3″″-基甲基]乙基氨基甲?；鶀-2″-(4″″’-氟苯基)乙基]-2’-氧代-1’，2’-二氫吡啶-3’-基}酰胺(O1)
上面所得的中間體F2(1.11g，5.06mmol，1.7當(dāng)量)在THF(14ml)中攪拌。加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，0.173g，4.32mmol，1.45當(dāng)量)。攪拌30分鐘后，加入上面所得的中間體N1(基于M1為1當(dāng)量)的THF(11ml)溶液。產(chǎn)生的混合物被加熱回流過夜，然后用乙酸乙酯(500ml)稀釋，并用鹽水和10％KHSO4(3∶1，100ml)和鹽水和碳酸氫鈉(3∶1，100ML)混合物洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(梯度洗脫，23％甲醇/二氯甲烷)純化，給出所需的中間體O1白色泡沫(2.58g，95％)IR(cm-1)3331，3284，1666，1596，1531，1455；1H NMR(CDCl3)δ1.06(s，9H)，1.45-1.71(m，2H)，1.94-2.32(m，3H)，2.52(s，3H)，3.07-3.19(m，3H)，3.42-3.52(m，2H)，3.67-3.74(m，1H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)，3.99-4.10(m，1H)，4.30(d，1H，J＝14.6)，4.39(d，1H，J＝14.6)，5.54-5.63(m，1H)，6.25(t，1H，J＝7.3)，6.42-6.50(m，3H)，6.81-6.88(m，2H)，7.04-7.13(m，3H)，7.20-7.26(m，1H)，7.36-7.48(m，7H)，7.60-7.68(m，4H)，8.40(dd，1H，J＝7.3，1.6)，9.60(s，1H)；Anal.C51H56FN5O8SiC，H，N.制備中間體(2″S，2″’S，3″″S)-5-甲基異噁唑-3-羧酸{1’-[1″-{1″’-[1″″-(2″″’，4″″’-二甲氧基芐基)-2″″-氧代吡咯烷-3″″-基甲基]-2″’-羥基乙基氨基甲?；鶀-2″-(4″″’-氟苯基)乙基]-2’-氧代-1’，2’-二氫吡啶-3’-基}酰胺(P1)
將上面所得的中間體O1(2.51g，2.75mmol，1當(dāng)量)在塑料試管中溶于乙腈(30ml)和水(1ml)的混合物。滴加氫氟酸(48％，5ML)。1小時和1.5小時后，加入更多氫氟酸(分別為2.5ML和2ML)?？偣?.5小時后，反應(yīng)混合物被倒入保護(hù)碳酸氫鈉水溶液(250ML)，用二氯甲烷(3×400ML)萃取，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(5％甲醇/二氯甲烷)純化，給出標(biāo)題中間體(1.84g，99％)白色泡沫
IR(cm-1)3401(br)，3331，1655，1590，1531，1508，1455，1208；1H NMR(CDCl3)δ1.47-1.63(m，2H)，1.87-1.99(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，2.33-2.44(m，1H)，2.49(s，3H)，3.10-3.24(m，3H)，3.46-3.56(m，3H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.84-3.89(m，1H)，3.92-4.03(m，1H)，4.19(d，1H，J＝14.5)，4.39(d，1H，J＝14.5)，5.54-5.61(m，1H)，6.22(t，1H，J＝7.2)，6.38-6.46(m，3H)，6.85-6.93(m，2H)，6.99-7.04(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，7.24(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.33(d，1H，J＝7.3)，8.38(dd，1H，J＝7.2，1.7)，9.54(s，1H)；Anal.C35H38FN5O8·0.50H2OC，H，N.制備中間體(2″S，2″’S，3″″S)-5-甲基異噁唑-3-羧酸{1’-[1″-[1″’-[1″″-(2″″’，4″″’-二甲氧基芐基)-2″″-氧代吡咯烷-3″″-基甲基]-2″’-(2-氧代環(huán)戊烷亞基)乙基氨基甲?；鵠-2″-(4″″’-氟苯基)乙基]-2’-氧代-1’，2’-二氫吡啶-3’-基}酰胺(Q1)
上面所得的中間體P1(1.76g，2.60，1當(dāng)量)和商購的Dess-Martin全碘烷(1.11g，2.60mmol，1當(dāng)量)在23℃于二氯甲烷(20ML)中化合并攪拌2小時。蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物被懸浮于甲苯并濃縮至干(2×25ML)。產(chǎn)生的殘余物被溶于乙二醇二甲醚和DMF(5∶1，24ML)的混合物中。加入3-(三苯基-15-磷葉立德)-二氫呋喃-2-酮(以類似于Baldwin et al.，J.Org.Chem.1971，Vol.36，1441)(0.902g，2.60mmol，1當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在100℃加熱1.5小時。然后使其冷卻，用乙酸乙酯(500ml)稀釋，用鹽水(200ML，100ML)洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物被層析(梯度洗脫，23％甲醇/二氯甲烷)，然后再層析(50乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，給出被氧化三苯膦(重量的大約35％)污染的標(biāo)題中間體(1.46g)
1H NMR(CDCl3)δ1.47-1.62(m，2H)，1.87-1.98(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，2.38-2.52(m，1H)，2.50(s，3H)，2.81-2.93(m，1H)，3.10-3.33(m，4H)，3.50(dd，1H，J＝14.1，7.0)，3.76(s，3H)，3.77(s，3H)，4.19(d，1H，J＝14.3)，4.29-4.52(m，3H)，4.38(d，1H，J＝14.3)，5.42-5.49(m，1H)，6.23(t，1H，J＝7.2)，6.27-6.33(m，1H)，6.40-6.48(m，3H)，6.90-6.97(m，2H)，7.00-7.12(m，3H)，7.15(dd，1H，J＝7.2，1.6)，8.39(dd，1H，J＝7.2，1.6)，8.83(d，1H，J＝5.7)，9.56(s，1H).制備產(chǎn)物R1(化合物20)
上面所得的中間體Q1被溶于二氯甲烷(30ml)和水(3ML)的混合物。加入DDQ(0.390g，1.72mmol，1.4當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在油浴中被溫?zé)嶂?0℃1.5小時。加入更多DDQ(0.390g，1.72mmol，1.4當(dāng)量)，反應(yīng)瓶在油浴中被溫?zé)嶂?0℃1.5小時。再加入DDQ(0.390g，1.72mmol，1.4當(dāng)量)。攪拌2小時后，反應(yīng)混合物被冷卻，用二氯甲烷(250ML)稀釋，隨后用鹽水和1N鹽酸(2∶1，80ML)混合物，鹽水和碳酸氫鈉(2∶1，80ML)和鹽水(80ML)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(2.5％甲醇/二氯甲烷)純化，給出所需的產(chǎn)物(0.530g，73％)米色無定形固體 IR(cm-1)3336，1750，1682，1530；1H NMR(CDCl3)δ1.39-1.49(m，1H)，1.63-1.80(m，1H)，2.09-2.37(m，3H)，2.49(s，3H)，2.74-2.86(m，1H)，3.11(dd，1H，J＝13.8，8.5)，3.14-3.38(m，3H)，3.39(dd，1H，J＝13.8，7.5)，4.30-4.46(m，3H)，5.72-5.79(m，1H)，6.29(t，1H，J＝7.2)，6.30-6.36(m，1H)，6.44-6.47(m，1H)，6.77(s，1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.04-7.11(m，2H)，7.44-7.50(m，1H)，8.37(dd，1H，J＝7.2，1.6)，8.66(d，1H，J＝6.2)，9.47(s，1H)；Anal.C30H30FN5O7·0.25H2OC，H，N.
實施例20制備化合物21反式-(2’S，3″’R，4S)-4-[2’-(3″-芐氧羰基氨基-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基)-3’-苯基丙?；被鵠-5-(2″’-氧代吡啶-3″’-基)戊-2-烯酸乙酯
通過類似于實施例19將K1轉(zhuǎn)化為R1的方法，用商購的(2R)-2-羥基-3-苯基丙酸，(2-羥基吡啶-3-基)氨基甲酸芐基酯(實施例2)，和商購的(三苯基-15-磷葉立德)乙酸乙酯，從(2S，3R)-{1-[1’-(2″，4″-二甲氧基芐基)-2’-氧代吡啶-3’-基甲基]-2-羥基乙基}氨基甲酸叔丁基酯(如Dragovich，et al.，J.Med.Chem.1999，42，1213所述制備)制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3483，3272，1684(br)，1514，1267，1196；1H NMR(CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝7.1)，1.48-1.79(m，2H)，2.02-2.24(m，2H)，2.27-2.39(m，1H)，3.12(dd，1H，J＝13.7，8.2)，3.19-3.34(m，2H)，3.48(dd，1H，J＝13.7，7.8)，4.19(q，2H，J＝7.1)，4.43-4.53(m，1H)，5.17(s，2H)，5.73(dd，1H，J＝15.6，1.3)，5.90-5.98(m，1H)，6.27(t，1H，J＝7.1)，6.63(dd，1H，J＝15.6，6.0)，6.65-6.71(m，1H)，7.13-7.27(m，6H)，7.31-7.40(m，4H)，7.50(dd，1H，J＝7.1，1.6)，7.75(s，1H)，7.97(d，1H，J＝6.6)，8.69(d，1H，J＝7.0)；Anal.C33H36N4O7·0.50H2OC，H，N.
實施例21制備化合物22反式-(4S，3″″S)-4-(2’-{3″-[(5″’-甲基異噁唑-3″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基}乙?；被?-5-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基)戊-2-烯酸乙酯
制備中間體{3-[(5’-甲基異噁唑-3’-羰基)氨基]-2-氧代-2H-吡啶-1-基)乙酸叔丁基酯
在0℃將氫化鈉(0.095g，2.37mmol，1.0當(dāng)量)加入5-甲基異噁唑-3-羧酸(2’-羥基-4’-甲基吡啶-3’-基)酰胺(F2，實施例19)(0.520g，2.37mmol，1當(dāng)量)的THF(20ML)溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌20分鐘，然后加入溴代乙酸叔丁基酯(0.385ml，2.61mmol，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌并溫?zé)嶂潦覝毓?0分鐘，然后分配在0.5M鹽酸(100ML)和乙酸乙酯(2×100ML)之間。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過快速柱層析(30％乙酸乙酯/己烷)純化，給出中間體(0.628g，79％)白色固體IR(cm-1)3343，1743，1651，1581，1156；1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.53(s，3H)，4.65(s，2H)，6.32(t，1H，J＝7.2)，6.51(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝6.9，1.8)，8.50(dd，1H，J＝7.5，1.8)，9.63(s，br.1H)；Anal.C16H19N3O5C，H，N.制備化合物22
通過類似于實施例25將V3轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R3的方法將前述中間體轉(zhuǎn)化為化合物22mp＝102-106℃；IR(cm-1)3336，1684，1534，1457；1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H，J＝7.2)，1.67-1.75(m，1H)，1.98-2.09(m，1H)，2.37-2.49(m，1H)，2.53(s，3H)，2.55-2.61(m，1H)，3.34-3.46(m，2H)，3.51-3.52(m，1H)，4.17(q，2H，J＝7.2)，4.61-4.78(m，3H)，5.98(dd，1H，J＝15.6，1.5)，6.20(s，br.1H)，6.35(t，1H，J＝7.8)，6.51(s，1H)，6.85(dd，1H，J＝15.6，5.1)，7.17(d，1H，J＝7.2)，8.33(d，1H，J＝7.2)，8.49(d，1H，J＝7.5)，9.57(s，br.1H)；Anal.C23H27N5O7C，H，N.
實施例22制備化合物23反式-(2″S，2″″S，3″″’S)-5-氯異噁唑-3-羧酸(1’-{2″-(4″’-氟苯基)-1″-[2″″-(2″″’-氧代二氫呋喃-3″″’-亞基)-1″″-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基甲基)乙基氨基甲?；鵠乙基}-2’-氧代-1’，2’-二氫吡啶-3’-基)酰胺(R2)
制備中間體(2R)-3-(4’-氟苯基)-2-羥基丙酸(S1)
該中間體根據(jù)在1999年8月24日提交的未決申請，美國臨時專利申請No.60/150365中所公開的方法制備。制備中間體(2R)-3-(4’-氟苯基)-2-羥基丙酸甲酯(T1)
該中間體根據(jù)在1999年8月24日提交的未決申請，美國臨時專利申請No.60/150365中所公開的方法制備。制備中間體(2R)-3-(4-氟苯基)-2-氟甲磺酰氧基丙酸甲酯(U1)
上面的中間體T1(0.198g，1.00mmol，1當(dāng)量)被溶于二氯甲烷(6ML)，并且在冰浴中冷卻。加入2，6-二甲基吡啶(0.198ML，1.70mmol，1.7當(dāng)量)和三氟甲磺酸酐(0.269ML，1.60mmol，1.6當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被攪拌30分鐘。然后用MTBE(200ML)稀釋，用鹽水和1N鹽酸的混合物(2∶1，75ML)和鹽水(75ML)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。給出的標(biāo)題中間體不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體5-氯異噁唑-3-羧酸乙酯
經(jīng)加料漏斗，在30分鐘往氯肟基乙酸乙酯(11.0g，72.6mmol，1當(dāng)量)的1，1-二氯乙烯(350ML)溶液加入三乙胺(25.3ml，181mmol，2.5當(dāng)量)的1，1-二-氯乙烯(100ML)溶液。反應(yīng)混合物在室溫被攪拌23小時。然后分配在水(150ML)和二氯甲烷(2×150ML)之間。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過快速柱層析(10％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體(4.49g，35％)淺黃色油狀物IR(cm-1)1735，1436，1253；1H NMR
(CDCl3)δ1.45(t，3H，J＝7.2)，4.49(q，2H，J＝7.2)，7.29(s，1H).制備中間體5-氯異噁唑-3-羧酸
在23℃將氫氧化鋰水溶液(2.0M，22.5ml，45.0mmol，2.0當(dāng)量)加入前述中間體(3.95g，22.5mmol，1當(dāng)量)的乙醇(80ML)溶液中。產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后減壓除去揮發(fā)物。所得的殘余物分配在1.0N鹽酸(150ML)和乙酸乙酯(2×150ML)之間。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮，給出標(biāo)題中間體(粗)(2.84g，86％)米色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用1H NMR(DMSO-d6)δ7.15(s，1H)。制備中間體5-氯異噁唑-3-羰基氯
5-氯異噁唑-3-羧酸(0.750g，4.32mmol，1當(dāng)量)和亞硫酰氯(9.0ML，120mmol，28當(dāng)量)的氯仿(21MML)溶液被加熱回流28小時。將揮發(fā)物蒸發(fā)，給出的殘余物溶于苯(40ML)，隨后蒸發(fā)給出中間體黃色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體5-氯異噁唑-3-羧酸(2’-羥基吡啶-3’-基)酰胺(F3)
將10％鈀/碳(0.15g)和2-羥基-3-硝基吡啶(1.70g，12.1mmol，2.8當(dāng)量)在乙醇(60ML)中的懸浮液在氫氣氛中放置16小時。用氬氣清洗反應(yīng)瓶后，將混合物濾過Whatman#3紙，蒸發(fā)濾液，給出2-羥基-3-氨基吡啶(1.33g，99％)，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。一部分該物(0.524g，4.76mmol，1.1當(dāng)量)與上面制備的5-氯異噁唑-3-羰基氯(4.32mmol，基于理論產(chǎn)率的1當(dāng)量)在THF(50ML)中混合并攪拌60分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物在半飽和的碳酸氫鈉(20ML)中攪拌30分鐘。過濾收集未溶的固體，并用水(3×5ML)洗滌，然后真空干燥過夜，給出標(biāo)題中間體(0.900g，87％)褐色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用
1H NMR(DMSO-d6)δ6.30(t，1H，J＝6.9)，7.22(dd，1H，J＝6.9，1.7)，7.25(s，1H)，8.24(dd，1H，J＝6.9，1.7)，9.47(s，1H)，12.22(s，1H).制備中間體(2S)-2-{3’-[(5″-氯異噁唑-3″-羰基)氨基]-2’-氧代2’H-吡啶-1’-基}-3-(4″’-氟苯基)丙酸甲酯(V1)
上面所得的中間體F3(0.280g，1.17mmol，1.17當(dāng)量)被懸浮于THF(7ml)中。一次性加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，0.044g，1.1mmol，1.1當(dāng)量)。攪拌30分鐘后，滴加上面所得的中間體U1(1.00mmol，基于T1為1當(dāng)量)的THF(10ml)溶液。產(chǎn)生的混合物被攪拌16小時，然后用MTBE(250ml)稀釋，并用鹽水(2×80ML)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(33％乙酸乙酯/己烷)純化，給出所需的標(biāo)題中間體白色泡沫(0.316g，75％)
IR(cm-1)3331，1743，1690，1643，1602，1531，1437；1H NMR(CDCl3)δ3.33(dd，1H，J＝14.5，10.3)，3.53(dd，1H，J＝14.5，5.5)，3.78(s，3H)，5.36(dd，1H，J＝10.3，5.5)，6.18(t，1H，J＝7.2)，6.67(s，1H)，6.82(dd，1H，J＝7.2，1.7)，6.89-6.97(m，2H)，7.01-7.07(m，2H)，8.38(dd，1H，J＝7.2，1.7)，9.52(s，1H)；Anal.C19H15ClFN3O5C，H，N.制備中間體(2S)-2-{3’-[(5″-氯異噁唑-3″-羰基)氨基]-2’-氧代2’H-吡啶-1’-基}-3-(4″’-氟苯基)丙酸(W1)
將上面的中間體V1(0.445g，1.06mmol，1當(dāng)量)溶于甲醇(10ML)。滴加氫氧化鈉水溶液(1.0M，4.2ML，4當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后倒入鹽水和10％KHSO4(1∶1，50ML)的混合物中，用二氯甲烷(3×100ML)萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，給出標(biāo)題中間體黃色泡沫，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體反式-(2’S，3″S)-3-[2’-氨基-3’-(2″-氧代二氫呋喃-3″-亞基)丙基]吡咯烷-2-酮(Y1)
中間體X1(以類似于Baldwin et al.，J.Org.Chem.1971，36，1441所述的方法制備)(0.413g，1.27mmol，1.2當(dāng)量)在TFA(5ML)/二氯甲烷(10ML)的混合物中攪拌45分鐘。然后蒸發(fā)揮發(fā)物給出標(biāo)題中間體，不經(jīng)純化直接使用。制備產(chǎn)物R2(化合物23)
中間體W1(1.06mmol，基于V1為1當(dāng)量)和Y1(1.27mmol，基于X1為1.2當(dāng)量)在乙腈(14ML)中混合，并在冰浴中冷卻。加熱4-甲基嗎啉(0.583ml，5.30mmol，5當(dāng)量)和HATU(0.403g，1.06mmol，1當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被溫?zé)嶂?3℃并攪拌1.5小時。然后用乙酸乙酯(500ML)稀釋，并用鹽水和10％KHSO4(3∶1，80ML)的混合物，鹽水和碳酸氫鈉(3∶1，80ML)的混合物和鹽水(80ML)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物被層析(5％甲醇/二氯甲烷)然后再層析(2.5％甲醇/二氯甲烷)，給出被非對映體(大約30％，推定為2″R差向異構(gòu)體)污染的所需產(chǎn)物R2(0.418g，64％)
1H NMR(CDCl3)(mixture of isomers)δ1.33-1.51(m)，1.62-1.88(m)，2.06-2.39(m)，2.73-2.88(m)，2.98-3.45(m)，4.27-4.44(m)，5.71-5.88(m)，6.27-6.43(m)，6.66(s)，6.68(s)，6.81(s)，6.88-6.98(m)，7.03-7.24(m)，7.48(d，J＝7.3)，7.55-7.62(m)，8.34-8.42(m)，8.65(d，J＝6.2)，8.77(d，J＝7.0)，9.41-9.48(m).
實施例23制備化合物24反式-(2’S，4S)-6-氨基甲?；?4-{3’-(4″-氟苯基)-2’-[2″’-氧代-3″’-(2″″，2″″，2″″-三氟乙?；被?-2″’H-吡啶-1″’-基]丙?；被鶀己-2-烯酸乙酯(J2)
制備中間體(2R)-3-(4’-氟苯基)-2-羥基丙酸芐基酯(T2)
中間體S1(1.00g，5.43mmol，1當(dāng)量)被溶于乙腈(8ML)。依次加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.812ML，5.43mmol，1當(dāng)量)和芐基溴(0.646ML，5.43mmol，1當(dāng)量)。產(chǎn)生的溶液被攪拌40小時，然后用MTBE(250ML)稀釋，并用5％KHSO4和鹽水(各75ML)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(25％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體(1.25g，84％)無色油狀物，放置幾天固化 IR(cm-1)3450，1954，1890，1725，1602；1H NMR(CDCl3)δ2.76-2.81(m，1H)，2.94(dd，1H，J＝14.1，6.2)，3.08(dd，1H，J＝14.1，4.6)，4.42-4.49(m，1H)，5.14(d，1H，J＝12.1)，5.21(d，1H，J＝12.1)，6.86-6.94(m，2H)，7.03-7.11(m，2H)，7.29-7.42(m，5H)；Anal.C16H15FO3C，H.制備中間體(2R)-3-(4-氟苯基)-2-三氟甲磺酰氧基丙酸芐基酯(U2)
上面的中間體T2(0.134g，0.489mmol，1當(dāng)量)被溶于二氯甲烷(5ML)，并在冰浴中冷卻。加入2，6-二甲基吡啶(0.114ML，0.979mmol，2當(dāng)量)和三氟甲磺酸酐(0.156ML，0.927mmol，1.9當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被攪拌30分鐘。然后用MTBE(150MI)稀釋，用鹽水和1N鹽酸的混合物(2∶1，75ML)和鹽水(50ML)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。給出的標(biāo)題中間體不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體2，2，2-三氟-N-(2’-羥基吡啶-3’-基)乙酰胺(F4)
TFA(4ML)被加入中間體F1(0.700g，3.33mmol，1當(dāng)量)的二氯甲烷(6ML)溶液。攪拌30分鐘后，蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物被懸浮于甲苯并濃縮至干，給出粗的2-羥基-3-吡啶，將其(不經(jīng)進(jìn)一步純化)懸浮于二氯甲烷(14ML)，并在冰浴中冷卻。依次加入4-甲基嗎啉(1.10ML，10.0mmol，3當(dāng)量)和三氟乙酸酐(0.471ml，3.33mmol，1當(dāng)量)。30分鐘后，加入更多4-甲基嗎啉(0.550ml， 5mmol，1.5當(dāng)量)。反應(yīng)混合物被再攪拌1.5小時，然后用乙酸乙酯(250ML)稀釋，并用鹽水，水和鹽水(各25ML)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(5％甲醇/二氯甲烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.173g，25％)白色無定形固體
1H NMR(DMSO-d6)δ6.27(t，1H，J＝6.9)，7.32(dd，1H，J＝6.9，1.8)，7.94(dd，1H，J＝6.9，1.8)，10.16(s，1H)，12.20(s，1H)；Anal.C7H5F3N2O2C，H.N.制備中間體(2S)-3-(4’-氟苯基)-2-[2″-氧代-3″-(2″’，2″’，2″’-三氟乙?；被?-2″H-吡啶-1″-基]丙酸芐基酯(V2)
上述中間體F4(0.111g，0.539mmol，1.1當(dāng)量)被懸浮于THF(3ML)。一次性加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，0.020g，0.50mmol，1當(dāng)量)。攪拌30分鐘后，滴加中間體U2(0.489mmol，1當(dāng)量，基于T2)的THF(5ML)溶液。產(chǎn)生的混合物被攪拌2小時，然后用MTBE(150ML)稀釋，并用鹽水(2×50ML)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過柱層析(25％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.190g，84％)粘稠油狀物IR(cm-1)3343，1743，1727，1655，1602，1296，1214，1161；1H NMR(CDCl3)δ3.31(dd，1H，J＝14.4，10.0)，3.52(dd，1H，J＝14.4，5.4)，5.21(s，2H)，5.39(dd，1H，J＝10.0，5.4)，6.18(t，1H，J＝7.3)，6.85(dd，1H，J＝7.3，1.7)，6.87-7.04(m，4H)，7.25-7.38(m，5H)，8.31(dd，1H，J＝7.3，1.7)，9.03(s，1H)；Anal.C23H18F4N2O4C，H，N.制備中間體(2S)-3-(4’-氟苯基)-2-[2″-氧代-3″-(2″’，2″’，2″’-三氟乙?；被?-2″H-吡啶-1″-基]丙酸(W2)
10％鈀/碳(0.030g)和上述中間體V2(0.151g，0.327mmol，1當(dāng)量)在乙醇(5ML)中的懸浮液在氫氣氛中16小時。用氬氣清洗反應(yīng)瓶后，混合物被濾過Whatman#3紙，濾液被蒸發(fā)，給出標(biāo)題中間體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體反式-(4S)-4-氨基-6-(三苯甲基氨基甲?；?己-2-烯酸乙酯(AA1)
中間體Z1(根據(jù)Dragovich，et al.，J.Med.Chem.1998，41，2806所述制備)(0.177g，0.326mmol，1當(dāng)量)在氯化氫的1，4-二噁烷溶液(2.0M，8ML)中攪拌2小時。然后蒸發(fā)揮發(fā)物，給出標(biāo)題中間體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體反式-(2’S，4S)-4-{3’-(4″-氟苯基)-2’-[2″’-氧代-3″’-(2″″，2″″，2″″-三氟乙?；被?-2″’H-吡啶-1″’-基]丙?；被鶀-6-(三苯甲基氨基甲酰基)己-2-烯酸乙酯(I3)
中間體W2和AA1(如上制備)在二氯甲烷(5ML)中混合，并在冰浴中冷卻。隨后加入HOBt(0.049g，0.36mmol，1.1當(dāng)量)，iPr2NEt(0.171ml，0.982mmol，3當(dāng)量)和EDC(0.063g，0.33mmol，1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物被溫?zé)嶂?3℃過夜，然后用乙酸乙酯(200ML)稀釋，并用5％KHSO4和鹽水(各50ML)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(44％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.138g，53％)白色無定形固體1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H，J＝7.1)，1.70-1.84(m，1H)，1.85-1.99(m，1H)，2.26-2.34(m，2H)，3.01-3.10(m，1H)，3.31-3.40(m，1H)，4.19(q，2H，J＝7.1)，4.46-4.56(m，1H)，5.42-5.49(m，1H)，5.63(dd，1H，J＝15.7，1.6)，6.18(t，1H，J＝7.3)，6.62-6.71(m，2H)，6.88-6.96(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.10-7.34(m，17H)，8.25(dd，1H，J＝7.3，1.6)，9.02(s，1H)；Anal.C44H40F4N4O6C，H，N.制備產(chǎn)物J2(化合物24)
上述中間體I3(0.112g，0.141mmol，1當(dāng)量)和三異丙基甲硅烷(0.086ml，0.420mmol，3當(dāng)量)在二氯甲烷(4ML)中混合。加入TFA(2ML)。攪拌30分鐘后，加入四氯化碳(4ML)，蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物通過快速柱層析(5％甲醇/二氯甲烷)純化，給出所需的產(chǎn)物(0.078g，100％)褐色粉末1H NMR(CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝7.1)，1.75-1.96(m，2H)，2.13-2.30(m，2H)，3.12(dd，1H，J＝13.7，7.5)，3.46(dd，1H，J＝13.7，8.5)，4.20(d，2H，J＝7.1)，4.45-4.55(m，1H)，5.63(dd，1H，J＝15.7，1.6)，5.66-5.74(m，1H)，5.92(s，1H)，6.28(s，1H)，6.37(t，1H，J＝7.3)，6.67(dd，1H，J＝15.7，5.7)，6.92-7.00(m，2H)，7.09-7.17(m，2H)，7.54(dd，1H，J＝7.3，1.6)，7.60(d，1H，J＝7.5)，8.34(dd，1H，J＝7.3，1.6)，9.04(s，1H)；Anal.C25H26F4N4O6·1.25H2OC，H，N.
實施例24制備化合物25反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-(3’-(4″-氟苯基)-2’-{3″’-[(5″″-甲基異噁唑-3″″-羰基)氨基]-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基}丙?；被?-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸乙酯
以類似于實施例23所述的將U2轉(zhuǎn)化為I3的方法，用中間體Y2(實施例25)從F2(實施例19)制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3331，1690，1590，1531，1455；1HNMR(CDCl3)δ1.30(t，3H，J＝7.0)，1.45-1.55(m，1H)，1.64-1.75(m，1H)，2.03-2.31(m，3H)，2.49(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝13.7，7.9)，3.20-3.46(m，3H)，4.20(q，2H，J＝7.0)，4.36-4.47(m，1H)，5.67(dd，1H，J＝15.7，1.4)，5.85-5.92(m，1H)，6.29(t，1H，J＝7.2)，6.45(s，1H)，6.70(dd，1H，J＝15.7，5.7)，6.86(s，1H)，6.90-6.97(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.60(dd，1H，J＝7.2，1.6)，8.37(dd，1H，J＝7.2，1.6)，8.51(d，1H，J＝6.6)，9.47(s，1H).
實施例25制備化合物26反式-(2’S，3″″S，4S)-4-(2’-{3″-[(5″’-甲基異噁唑-3″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基}丁?；被?-5-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基)戊-2-烯酸乙酯(R3)
制備中間體(2R)-2-三氟甲磺酰氧基丁酸叔丁基酯(U3)
商購的T3(0.575g，3.59mmol，1當(dāng)量)被溶于二氯甲烷(25ML)，并在冰浴中冷卻。加入2，6-二甲基吡啶(0.836ML，7.18mmol，2當(dāng)量)和三氟甲磺酸酐(1.15ML，6.84mmol，1.9當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被攪拌30分鐘。然后用MTBE(400ML)稀釋，用鹽水和1N鹽酸的混合物(2∶1，100ML)和鹽水(100ML)洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。給出的標(biāo)題中間體不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體(2S)-2-{3’-[(5″-甲基異噁唑-3″-羰基)氨基]-2’-氧代-2’H-吡啶-1’-基}丁酸叔丁基酯(V3)
上述中間體F2(0.200g，0.912mmol，1.1當(dāng)量)被懸浮于THF(6ML)。一次性加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，0.0332g，0.830mmol，1當(dāng)量)。攪拌30分鐘后，滴加中間體U3(0.830mmol，1當(dāng)量，基于T2)的THF(7ML)溶液。產(chǎn)生的混合物被攪拌2小時，然后用乙酸乙酯(200ML)稀釋，并用鹽水(2×50ML)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過柱層析(25％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.178g，59％)油狀物Rf＝0.30(25％EtOAc in hexanes)；IR(cm-1)3331，1731，1690，1649，1602，1531；1HNMR(CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝7.3)，1.45(s，9H)，1.83-2.01(m，1H)，2.17-2.31(m，1H)，2.50(s，3H)，5.44-5.51(m，1H)，6.32(t，1H，J＝7.2)，6.48(s，1H)，7.10(dd，1H，J＝7.2，1.8)，8.45(dd，1H，J＝7.2，1.8)，9.64(s，1H)；Anal.C18H23N3O5C，H，N.制備中間體(2S)-2-{3’-[(5″-甲基異噁唑-3″-羰基)氨基]-2’-氧代-2’H-吡啶-1’-基}丁酸(W3)
上述中間體V3(0.143g，0.397mmol，1當(dāng)量)在TFA(2ML)的二氯甲烷(3ML)溶液中攪拌1小時。蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物懸浮于甲苯(10ML)并濃縮至干，給出標(biāo)題中間體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體反式-(3’S，4S)-4-氨基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸乙酯(Y2)
中間體X2，根據(jù)1999年8月24日提交的未決申請，美國臨時專利申請No.60/150358中所述的方法制備(0.130g，0.398mmol，1當(dāng)量)在TFA(2ML)的二氯甲烷(3ML)溶液中攪拌30分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物懸浮于甲苯(10ML)并濃縮至干，給出標(biāo)題中間體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備產(chǎn)物R3(化合物26)
中間體W3和Y2(如上制備)在二氯甲烷(7ML)中混合，并在冰浴中冷卻。隨后加入HOBt(0.064g，0.47mmol，1.2當(dāng)量)，iPr2NEt(0.484ml，2.78mmol，7當(dāng)量)和EDC(0.084g，0.44mmol，1.1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物被溫?zé)嶂?3℃過夜，然后用乙酸乙酯(500ML)稀釋，并用5％KHSO4，半飽和的碳酸氫鈉和鹽水(各100ML)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(2-3％甲醇/二氯甲烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.119g，58％)白色泡沫IR(cm-1)3331，1684，1 649，1590，1531；1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7.3)，1.29(t，3H，J＝7.1)，1.47-1.58(m，1H)，1.62-1.77(m，1H)，1.85-2.00(m，1H)，2.08-2.33(m，4H)，2.49(s，3H)，3.25-3.42(m，2H)，4.1 9(q，2H，J＝7.1)，4.39-4.50(m，1H)，5.73(dd，1H，J＝8.8，6.8)，5.97(dd，1H，J＝15.7，1.4)，6.34(t，1H，J＝7.2)，6.46(s，1H)，6.86(dd，1H，J＝15.7，5.9)，7.18(s，1H)，7.59(dd，1H，J＝7.2，1.8)，8.42(dd，1H，J＝7.2，1.8)，8.58-8.62(m，1H)，9.56(s，1)；Anal.C25H31N5O7·0.50H2OC，H，N.
實施例26制備化合物27反式-(2’S，2″’S，4S)-6-氨基甲?；?4-(2’-{2″-氧代-3″-[(四氫呋喃-2″’-羰基)氨基]-2″H-吡啶-1″-基}-3’-苯基丙?；被?己-2-烯酸乙酯和化合物28反式-(2’S，2″’R，4S)-6-氨基甲?；?4-(2’-{2″-氧代-3″-[(四氫呋喃-2″’-羰基)氨基]-2″H-吡啶-1″-基}-3’-苯基丙?；被?己-2-烯酸乙酯的1∶1混合物
通過類似于實施例5所述的將I1轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物J1的方法，用中間體四氫呋喃-2-羰基氯(外消旋，Aldrich)從I1(實施例5)制備標(biāo)題化合物IR(cm-1)3344，1646，1519，1178；1H NMR(CDCl3)δ1.34(t，3H，J＝7.2)，1.72-1.82(m，1H)，1.95-2.04(m，2H)，2.16-2.23(m，2H)，2.32-2.43(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，3.51-3.60(m，5H)，3.93-4.00(m，1H)，4.05-4.12(m，1H)，4.22(q，2H，J＝7.20，4.46-4.55(m，2H)，5.54-5.69(m，2H)，6.34-6.41(m，2H)，6.68(dd，1H，J＝15.6，5.4)，6.86-6.93(m，1H)，7.17-7.41(m，5H)，8.42-8.45(m，1H)，9.37(d，1H，J＝10.2)；Anal.C28H34N4O7·1.5TFAC，H，N.
實施例27制備化合物29反式-(2’S，3″″S，4S)-4-(2’-{3″-[(5″’-氯異噁唑-3″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基}丁?；被?-5-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基)戊-2-烯酸環(huán)戊基酯(R4)
制備中間體(2S)-2-{3’-[(5″-氯異噁唑-3″-羰基)氨基]-2’-氧代-2’H-吡啶-1’-基}丁酸叔丁基酯(V4)
上述中間體F3(0.781g，3.26mmol，1.1當(dāng)量)被懸浮于THF(10ML)。一次性加入氫化鈉(在礦物油中的60％分散體，0.119g，2.98mmol，1當(dāng)量)。攪拌30分鐘后，通過注射加入中間體U3(2.96mmol，1當(dāng)量，基于T3)的THF(15ML)溶液。產(chǎn)生的混合物被攪拌2小時，然后用乙酸乙酯(500ML)稀釋，并用鹽水(2×100ML)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過柱層析(20％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.834g，74％)油狀物 Rf＝0.33(20％EtOAc inhexanes)；IR(cm-1)3334，1732，1694，1650，1603，1537；1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝7.4)，1.46(s，9H)，1.85-2.00(m，1H)，2.17-2.32(m，1H)，5.44-5.50(m，1H)，6.33(t，1H，J＝7.3)，6.68(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝7.3，1.7)，8.43(dd，1H，J＝7.3，1.7)，9.61(s，1H)；Anal.C17H20ClN3O5C，H，N.制備中間體(2S)-2-{3’-[(5″-氯異噁唑-3″-羰基)氨基]-2’-氧代-2’H-吡啶-1’-基}丁酸(W4)
上述中間體V4(0.544g，1.42mmol，1當(dāng)量)在TFA(9ML)的二氯甲烷(9ML)溶液中攪拌1小時。蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物懸浮于四氯化碳并濃縮至干(2×10ML)，給出標(biāo)題中間體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備中間體反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(1’-(2″，4″-二甲氧基芐基)-2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)戊基酯(X3)
上面所得的中間體K1(根據(jù)Dragovich，et al.，J.Med.Chem.1999，42，1213制備)(2.00g，4.90，1當(dāng)量)和商購的Dess-Martin全碘烷(2.30g，5.38mmol，1.1當(dāng)量)在二氯甲烷(50ML)中化合并攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，然后殘余物被懸浮于甲苯并蒸發(fā)(2×25ML)。產(chǎn)生的殘余物被溶于THF(100ML)中。加入(三苯基-15-磷葉立德)-乙酸環(huán)戊基酯(以類似于Baldwin et al.，J.Org.Chem.1971，Vol.36，1441的方法制備)(2.28g，5.87mmol，1.2當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被加熱回流100分鐘，接著冷卻，用乙酸乙酯(300ml)稀釋，并用鹽水和碳酸氫鈉(1∶1，100ML)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(梯度洗脫44 50％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體(1.58g，62％)泡沫IR(cm-1)3307，1708，1678，1508；1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.50-1.93(m，10H)，1.97-2.08(m，1H)，2.21-2.33(m，1H)，2.48-2.60(m，1H)，3.17-3.23(m，2H)，3.80(s，6H)，4.26-4.40(m，1H)，4.41(s，2H)，5.18-5.24(m，1H)，5.26-5.33(m，1H)，5.92(dd，1H，J＝15.6，1.6)，6.41-6.47(m，2H)，6.82(dd，1H，J＝15.6，5.2)，7.08-7.13(m，1H)；Anal.C28H40N2O7·0.75H2OC，H，N.制備中間體反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)戊基酯(X4)
上面所得的中間體X3(1.54g，2.98mmol，1當(dāng)量)被溶于水(5ML)和氯仿(50ML)的混合物。加入DDQ(0.947g，4.17mmol，1.4當(dāng)量)，反應(yīng)混合物在油浴中被溫?zé)嶂?0℃ 1.5小時。加入更多DDQ(0.90g，3.96mmol，1.3當(dāng)量)，并繼續(xù)在60℃加熱2小時。冷卻至23℃后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(600ML)稀釋，用鹽水和KHSO4(1∶1，150ML)混合物，和鹽水和碳酸氫鈉(2×200ML)的混合物洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(2 3％甲醇/二氯甲烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.850g，78％)褐色泡沫
IR(cm-1)3305，1698，1522，1279，1165；1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.52-2.05(m，1H)，2.38-2.54(m，2H)，3.29-3.40(m，2H)，4.29-4.41(m，1H)，5.17-5.27(m，2H)，5.93(dd，1H，J＝15.7，1.6)，5.96-6.40(m，1H)，6.82(dd，1H，J＝15.7，5.3)；Anal.C19H30N2O5·0.30H2OC，H，N.制備中間體反式-(3’S，4S)-4-氨基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)戊基酯(Y3)
中間體X4(0.522g，1.42mmol，1當(dāng)量)在TFA(7ML)的二氯甲烷(10ML)溶液中攪拌40分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物被懸浮于四氯化碳并濃縮至干(2×20ML)，給出標(biāo)題中間體，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。制備產(chǎn)物R4(化合物29)
中間體W4和Y3(如上制備)在二氯甲烷(25ML)中混合，并在冰浴中冷卻。隨后加入HOBt(0.269g，1.99mmol，1.4當(dāng)量)，iPr2NEt(1.74ml，9.99mmol，7當(dāng)量)和EDC(0.341g，0.178mmol，1.25當(dāng)量)。反應(yīng)混合物被溫?zé)嶂?3℃過周末，然后用乙酸乙酯(500ML)稀釋，并用鹽水和5％KHSO4(1∶1，100ML)的混合物和鹽水(100ML)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過快速柱層析(2％甲醇/二氯甲烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.590g，72％)白色泡沫
IR(cm-1)3295，1690，1649，1590，1531；1HNMR(CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7.3)，1.50-2.02(m，10H)，2.11-2.37(m，4H)，3.25-3.44(m，2H)，3.64-3.74(m，1H)，4.41-4.52(m，1H)，5.18-5.24(m，1H)，5.69(dd，1H，J＝9.0，6.6)，5.94(dd，1H，J＝15.6，1.4)，6.36(t，1H，J＝7.3)，6.67(s，1H)，6.82(dd，1H，J＝15.6，5.9)，7.15(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝7.3，1.7)，8.42(dd，1H，J＝7.3，1.7)，8.49(m，1H)，9.52(s，1H)；Anal.C27H32ClN5O7·0.50H2OC，H，N.
實施例28制備化合物30反式-(2’S，4S)-6-氨基甲酰基-4-(2’-{3″-[(5″’-氯異噁唑-3″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基}-3’-苯基丙?；被?己-2-烯酸乙酯
制備中間體(1’S，4″S)-5-氯異噁唑-3-羧酸{1’-[1″-芐基-4″-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2″-氧代-6″-(三苯甲基氨基甲?；?己基]-2’-氧代-1’，2’-二氫吡啶-3’-基}酰胺
往5-氯異噁唑-3-羧酸(實施例22，0.253g，1.71mmol，2.0當(dāng)量)的氯仿(21ML)溶液中加入SOCl2(9ML)。反應(yīng)混合物被加熱回流26小時。減壓除去揮發(fā)物，給出粗的5-氯異噁唑-3-羰基氯。
10％鈀/碳(0.070g)被加入(1’S，4″S)-5-氯異噁唑-3-羧酸{1’-[1″-芐基-4″-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2″-氧代-6″-(三苯甲基氨基甲?；?己基]-2’-氧代-1’，2’-二氫吡啶-3’-基}酰胺(實施例1，0.74g，0.855mmol，1當(dāng)量)的乙酸乙酯(15ML)溶液。反應(yīng)混合物在氫氣氛(氣球)中于室溫攪拌4小時，然后濾過硅藻土。濾液被減壓濃縮。殘余物溶于THF(15ML)，冷卻至0℃，隨后加入5-甲基異噁唑-3-羰基氯(1.71mmol，2.0當(dāng)量)和NMM(0.188ml，1.71mmol，2.0當(dāng)量)。產(chǎn)生的混合物在0℃攪拌1小時，然后分配在水(100ML)和乙酸乙酯(2×100ML)之間。有機層用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物通過快速柱層析(35％乙酸乙酯/己烷)純化，給出標(biāo)題中間體(0.666g，90％)
IR(cm-1)3332，1684，1531；1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，6H)，0.86(s，9H)，1.60-1.71(m，1H)，1.80-1.83(m，1H)，2.12-2.16(m，2H)，3.16-3.23(m，1H)，3.36-3.41(m，1H)，3.47-3.55(m，2H)，3.81-3.90(m，1H)，5.64-5.70(m，1H)，6.26(t，1H，J＝7.2)，6.47(d，1H，J＝8.7)，6.70(s，1H)，7.02(s，br.1H)，7.17-7.33(m，20H)，7.37(d，1H，J＝7.2)，8.40(d，J＝7.8)，9.56(s，br.1H).制備化合物30
通過類似于實施例將中間體C1轉(zhuǎn)化為化合物7的方法，將前述中間體轉(zhuǎn)化為化合物30
mp＝163-165℃；IR(cm-1)3335，1648，1533，1179；1H NMR(CDCl3)δ0.34(t，3H，J＝7.2)，1.76-1.86(m，1H)，1.94-2.00(m，1H)，2.23(t，2H，J＝6.9)，3.20-3.27(m，1H)，3.35-3.42(m，2H)，3.51-3.58(m，1H)，4.22(q，2H，J＝7.2)，4.52-4.57(m，1H)，5.69(dd，1H，J＝15.6，1.5)，6.70(s，br.1H)，6.14(s，br.1H)，6.32(s，br.1H)，6.39(t，1H，J＝7.2)，6.69(dd，1H，J＝15.6，5.4)，7.21-7.33(m，4H)，7.47(d，1H，J＝7.2)，8.44(d，1H，J＝7.5)，9.47(s，br.1H)；Anal.C27H28ClN5O7·0.6H2OC，H，N.
實施例29制備化合物31反式-(2’S，3″″S，4S)-4-(2’-{3″-[(5″’-甲基異噁唑-3″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基}戊-4’-酰基氨基)-5-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基)戊-2-烯酸乙酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和Y2，并使對應(yīng)于V1的中間體脫保護(hù)(吡啶中的LiI)，從D-炔丙基丙氨酸制備標(biāo)題化合物IR(cm-1)3295，1684，1649，1596，1531；1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H，J＝7.1)，1.52-1.62(m，1H)，1.64-1.80(m，1H)，2.04(t，1H，J＝2.6)，2.08-2.38(m，3H)，2.49(s，3H)，2.91(ddd，1H，J＝17.0，8.4，2.6)，3.01(ddd，1H，J＝17.0，6.8，2.6)，3.22-3.39(m，2H)，4.18(q，2H，J＝7.1)，4.44-4.55(m，1H)，5.71-5.78(m，1H)，6.03(dd，1H，J＝15.6，1.5)，6.32(t，1H，J＝7.2)，6.46(s，1H)，6.85(dd，1H，J＝15.6，5.4)，6.89(s，1H)，7.49(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.41(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.68(d，1H，J＝6.8)，9.52(s，1H)；Anal.C26H29N5O7·0.75H2OC，H，N.
實施例30制備化合物32反式-(2’S，3″″S，4S)-4-(2’-{3″-[(5″’-甲基異噁唑-3″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基}戊-4’-?；被?-5-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基)戊-2-烯酸2，2-二甲基丙基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸2，2-二甲基丙基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，并使對應(yīng)于V1的中間體脫保護(hù)(吡啶中的LiI)，從D-炔丙基丙氨酸制備標(biāo)題化合物 IR(cm-1)3295，1690，1649，1596，1531；1H NMR(CDCl3)δ0.95(s，9H)，1.54-1.80(m，2H)，2.05(t，1H，J＝2.6)，2.10-2.39(m，3H)，2.49(s，3H)，2.91(ddd，1H，J＝17.0，8.2，2.6)，3.01(ddd，1H，J＝17.0，6.8，2.6)，3.22-3.38(m，2H)，3.82(s，2H)，4.45-4.56(m，1H)，5.72-5.79(m，1H)，6.06(dd，1H，J＝15.7，1.5)，6.33(t，1H，J＝7.2)，6.46(s，1H)，6.86(dd，1H，J＝15.7，5.4)，6.93(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.41(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.69(d，1H，J＝6.6)，9.52(s，1H)；Anal.C29H35N5O7·0.25H2OC，H，N.
實施例31制備化合物33反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-(3’-(3″，4″-二氟苯基)-2’-{3″’-[(5″″-甲基異噁唑-3″″-羰基)氨基]-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基}丙酰基氨基)-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸乙酯
通過類似于實施例19所述的制備特定中間體R1的方法，用(2R)-3-(3’，4’-二氟苯基)-2-羥基丙酸(以類似于實施例22所述的制備中間體S1的方法從(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3’，4’-二氟苯基)-2-羥基丙酸合成)，制備標(biāo)題化合物 IR(cm-1)3331，1690，1649，1596，1531，1455，1278；1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H，J＝7.1)，1.44-1.54(m，1H)，1.63-1.78(m，1H)，2.08-2.29(m，3H)，2.49(d，3H，J＝0.9)，3.05(dd，1H，J＝13.6，7.5)，3.20-3.42(m，3H)，4.19(dq，2H，J＝7.1，1.7)，4.34-4.45(m，1H)，5.64(dd，1H，J＝15.7，1.4)，6.00(t，1H，J＝7.8)，6.32(t，1H，J＝7.3)，6.45(s，1H)，6.71(dd，1H，J＝15.7，5.6)，6.86-6.91(m，1H)，6.98-7.08(m，2H)，7.15(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝7.3，1.7)，8.39(dd，1H，J＝7.3，1.7)，8.65(d，1H，J＝6.8)，9.46(s，1H)；Anal.C30H31F2N5O7C，H，N.
實施例32制備化合物34反式-(2’S，3″″S，4S)-4-(2’-{3″-[(5″’-甲基異噁唑-3″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基}丁?；被?-5-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基)戊-2-烯酸叔丁基酯
通過類似于實施例25中合成化合物R3的方法制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3331，3295，1690，1649，1590，1531，1455，1155；1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝7.3)，1.40-1.60(m，1H)，1.49(s，9H)，1.62-1.78(m，1H)，1.87-2.02(m，1H)，2.09-2.36(m，4H)，2.50(s，3H)，3.26-3.43(m，2H)，4.39-4.50(m，1H)，5.78(dd，1H，J＝8.9，6.7)，5.89(dd，1H，J＝15.7，1.3)，6.35(t，1H，J＝7.3)，6.47(s，1H)，6.76(dd，1H，J＝15.7，5.9)，7.33(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝7.3，1.8)，8.43(dd，1H，J＝7.3，1.8)，8.59(d，1H，J＝6.8)，9.57(s，1H)；Anal.C27H35N5O7·0.5H2OC，H，N.
實施例33制備化合物35反式-(2’S，3″″S，4S)-4-(2’-{3″-[(5″’-甲基異噁唑-3″’-羰基)氨基]-2″-氧代-2″H-吡啶-1″-基}丁?；被?-5-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基)戊-2-烯酸
從化合物34通過將存在于該化合物中的叔丁基部分酸性脫保護(hù)而制備標(biāo)題化合物IR(cm-1)3319，1678，1643，1590，1531；1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，3H，J＝7.2)，1.61-1.99(m，3H)，2.08-2.32(m，3H)，2.40-2.54(m，1H)，2.49(s，3H)，3.25-3，4 1(m，2H)，4.58-4.69(m，1H)，5.56-5.64(m，1H)，5.98(d，1H，J＝15.6)，6.21(br，1H)，6.37(t，1H，J＝7.3)，6.47(s，1H)，6.96(dd，1H，J＝15.6，6.6)，7.50(dd，1H，J＝7.3，1.6)，7.52(s，1H)，8.26(d，1H，J＝7.7)，8.44(dd，1H，J＝7.3，1.6)，8.62(s，1H)；Anal.C23H27N5O7.0.75H2OC，H，N.
實施例34制備化合物36反式-(3’S，4S)-4-[(6’-芐氧羰基氨基-5’-氧代-1’，2’，3’，5’-四氫中氮茚-3’-羰基)氨基]-6-氨基甲?；?2-烯酸乙酯
制備中間體6-丁-3-烯基-2-羥基吡啶基腈(a1)
在-78℃，經(jīng)導(dǎo)管在10分鐘內(nèi)將正丁基鋰(100ML的1.6M己烷溶液，160mmol，2.5當(dāng)量)加入二異丙基胺(22.4ML，160mmol，2.5當(dāng)量)的THF(600ML)溶液。產(chǎn)生的淺黃色溶液在-78℃攪拌5分鐘，然后溫?zé)嶂?℃再過5分鐘。在15分鐘內(nèi)，以固體一次性加入2-羥基-6-甲基吡啶基腈(8)(8.85g，64.0mmol，1當(dāng)量)，所得的橙色溶液在0℃攪拌1小時。然后加入烯丙基溴(8.31ml，96.0mmol，1.5當(dāng)量)，反應(yīng)混合物被溫?zé)嶂?3℃，在該溫度保持30分鐘，并分配在1.0M鹽酸(300ML)和乙酸乙酯(2×250ML)之間。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。產(chǎn)生的橙色固體用沸騰的乙醚(100ML)研制，隨后冷卻至23℃，然后濾過中級玻璃料，用乙醚(2×50ML)洗滌，晾干給出a1(6.42g，58％)褐色固體
mp＝122-125℃；IR(KBr pellet，cm-1)2223，1654；1HNMR(DMSO-d6)δ2.32-2.37(m，2H)，2.62(t，2H，J＝7.6)，4.96-5.06(m，2H)，5.69-5.83(m，1H)，6.23(d，1H，J＝7.3)，8.03(d，1H，J＝7.3)，12.55(s，br，1H)；Anal.C10H10N2O·0.10H2OC，H，N.制備中間體6-丁-3-烯基-2-羥基吡啶甲酰胺(b1)
在23℃，過氧化氫(30wt％水溶液，45ML)被加入a1(12.13g，70.2mmol)在乙醇(150ML)和10％氫氧化鈉水溶液(280ML)混合物中的溶液。反應(yīng)混合物被加熱至50℃共18小時，然后冷卻至23℃，減壓除去揮發(fā)物。殘余物用12M鹽酸酸化至pH2-3，濾出產(chǎn)生的沉淀，用水(2×20ML)洗滌，晾干給出b1黃色固體(13.48g，100％)mp＝195-198℃；IR(cm-1)3329，3134，1688，1642；1H NMR(DMSO-d6)δ2.31-2.38(m，2H)，2.64(t，2H，J＝7.6)，4.96-5.05(m，2H)，5.71-5.84(m，1H)，6.29(d，1H，J＝7.3)，7.45(s，br，1H)，8.21(d，1H，J＝7.3)，9.00(s，br，1H)，12.37(s，br，1H)；Anal.C10H12N2O2·0.15H2OC，H，N.制備中間體6-丁-3-烯基-2-羥基煙酸(c1)
b1(12.38g，70.1mmol)在10％氫氧化鉀水溶液(350ML)中的溶液被加熱回流20小時，隨后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用12M鹽酸酸化至pH2-3，濾出產(chǎn)生的沉淀，用水(2×20ML)洗滌，真空干燥，給出黃色固體(12.46g，92％)mp＝151-155℃；IR(cm-1)2905(br)，1736，1652；1H NMR(DMSO-d6)δ2.34-2.29(m，2H)，2.73(t，2H，J＝7.6)，4.96-5.07(m，2H)，5.72-5.85(m，1H)，6.56(d，1H，J＝7.5)，8.28(d，1H，J＝7.5)，13.26(s，br，1H)，14.64(s，br，1H)；Anal.C10H11NO3·0.10H2OC，H，N.制備中間體(6-丁-3-烯基-2-羥基吡啶-3-基)氨基甲酸芐基酯(d1)
在23℃，三乙胺(13.9ml，99.7mmol，2.0當(dāng)量)和二苯基磷酰基疊氮化物(16.1ml，74.7mmol，1.5當(dāng)量)被先后加入c1(9.63g，49.8mmol，1當(dāng)量)在1，4-二噁烷(450ML)中的懸浮液。產(chǎn)生的溶液被加熱回流7.5小時，加入芐基醇(10.3ml，99.5mmol，2.0當(dāng)量)，繼續(xù)回流16小時。深褐色的反應(yīng)混合物被冷卻至23℃，減壓除去揮發(fā)物。產(chǎn)生的深褐色油狀物被分配在水(300ML)和乙酸乙酯(2×250ML)之間，合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。所得的固體用乙醚(150ML)研制，并濾過中級玻璃料，用乙醚(2×50ML)洗滌并晾干，給出d1(7.34g，49％)米色粉末
mp＝179-180℃；IR(cm-1)3386，1727，1645；1H NMR(CDCl3)δ2.39-2.46(m，2H)，2.65(t，2H，J＝7.5)，4.97-5.07(m，2H)，5.21(s，2H)，5.73-5.87(m，1H)，6.10(d，1H，J＝7.5)，7.32-7.44(m，5H)，7.68(s，br，1H)，8.06(s，br，1H)，12.74(s，br，1H)；Anal.C17H18N2O3C，H，N.制備中間體(6-丁-3-烯基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸芐基酯(e1)
在23℃將三氟硼酸三甲基烊(2.0g，13.5mmol，1.2當(dāng)量)和2，6-二叔丁基吡啶(1.52ml，6.76mmol，0.6當(dāng)量)加入d1(3.36g，11.26mmol，1當(dāng)量)的二氯甲烷(80ML)溶液。反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌65小時，然后分配在水(2×50ML)和二氯甲烷(2×200ML)之間，合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過快速柱層析(5％乙酸乙酯/己烷)純化，給出e1(3.19g，91％)無色油狀物
IR(cm-1)3432，1733；1H NMR(CDCl3)δ2.42-2.49(m，2H)，2.73(t，2H，J＝7.6)，3.96(s，3H)，4.94-5.07(m，2H)，5.20(s，2H)，5.80-5.94(m，1H)，6.71(d，1H，J＝7.9)，7.11(s，br，1H)，7.32-7.43(m，5H)，8.16(s，br，1H)；Anal.C18H20N2O3C，H，N.制備中間體(3’R)-[6-(3’，4’-二羥基丁基)-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基甲酸芐基酯(f1)
在0℃往叔丁醇和水的1∶1混合物(300ML)中加入(DHQD)2AQN(0.148g，0.164mmol，0.01當(dāng)量)，K3Fe(CN)6(16.2g，49.2mmol，3當(dāng)量)，碳酸鉀(6.8g，49.2mmol，3當(dāng)量)，二水合鋨酸鉀(0.024g，0.066mmol，0.004當(dāng)量)，然后加入e1的叔丁醇(25ML)溶液。產(chǎn)生的混合物在0℃攪拌20小時，然后溫?zé)嶂潦覝?，并小心地加入亞硫酸鈉(30g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后減壓除去揮發(fā)物。殘余物被分配在水(200ML)和乙酸乙酯(3×200ML)之間，合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過快速柱層析(2％甲醇/二氯甲烷)純化，給出f1(5.57g，98％)淺黃色油狀物IR(cm-1)3427(br)，173 1；1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.87(m，2H)，2.07-2.11(m，1H)，2.80-2.89(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.71-3.77(m，1H)，3.96(s，3H)，4.64(d，1H，J＝3.2)，5.21(s，2H)，6.76(d，1H，J＝7.8)，7.12(s，br，1H)，7.34-7.43(m，5H)，8.22(s，br，1H)；Anal.C18H22N2O5C，H，N.制備中間體(3’R)-{6-[4’-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3’-羥基丁基]-2-甲氧基吡啶-3-基]氨基甲酸芐基酯(g1)
在23℃將三乙胺(1.55ml，11.1mmol，2.5當(dāng)量)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.07g，7.10mmol，1.6當(dāng)量)，和4-二甲基氨基吡啶(0.025g，0.20mmol，0.045當(dāng)量)依次加入f1(1.54g，4.45mmol，1當(dāng)量)的二氯甲烷(50ML)溶液中。反應(yīng)混合物在23℃攪拌19小時，然后分配在0.5M鹽酸(150 ML)和乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物(2×150ML)之間。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過快速柱層析(20％乙酸乙酯/己烷)純化，給出g1(1.69g，82％)無色油狀物
IR(cm-1)3436，1734；1H NMR(CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，1.72-1.94(m，2H)，2.72-2.88 m，2H)，3.26(d，1H，J＝3.1)，3.50(dd，1H，J＝9.8，6.9)，3.58-3.63(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，3.95(s，3H)，5.20(s，2H)，6.75(d，1H，J＝8.1)，7.11(s，br，1H)，7.33-7.43(m，5H)，8.20(s，br，1H)；Anal.C24H36N2O5SiC，H，N.制備中間體(3S)-(3-羥甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫中氮茚-6-基)氨基甲酸芐基酯(h1)
在23℃將2，6-二甲基吡啶(2.43ml，20.84mmol，4.0當(dāng)量)和三氟甲磺酸酐(1.31ml，7.82mmol，1.5當(dāng)量)依次加入g1(2.4g，5.21mmol，1當(dāng)量)的二氯甲烷(100ML)溶液。無色的反應(yīng)混合物在-78℃攪拌45分鐘，溫?zé)嶂?3℃共15分鐘，然后分配在0.5M鹽酸(150ML)和二氯甲烷(2×150ML)之間。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。所得的殘余物在23℃被溶于THF(120ML)，加入氟化四丁基銨(15.63ml的THF1.0M溶液，15.63mmol，3.0當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，然后分配在0.5M鹽酸(150ML)和乙酸乙酯(2×150ML)之間。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。所得的殘余物通過快速柱層析(80％乙酸乙酯/己烷)純化，給出h1(0.953g，58％)無色油狀物IR(cm-1)3379(br)，1727，1649；1H NMR(CDCl3)δ1.86-1.97(m，1H)，2.29-2.41(m，1H)，2.90-3.15(m，2H)，3.80-3.93(m，2H)，4.78-4.86(m，1H)，5.11-5.15(m，1H)，5.20(s，2H)，6.20(d，1H，J＝7.5)，7.30-7.41(m，5H)，7.75(s，br，1H)，8.07(d，1H，J＝7.5)；Anal.C7H18N2O4·0.75H2OC，H，N.制備中間體(3S)-6-芐氧羰基氨基-5-氧代-1，2，3，5-四氫中氮茚-3-羧酸(i1)
在-78℃，將二甲亞砜(0.522ml，7.36mmol，2.6當(dāng)量)滴加到草酰氯(0.321ml，3.68mmol，1.3當(dāng)量)的二氯甲烷(80ML)溶液中。反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌20分鐘，然后經(jīng)導(dǎo)管加入h1(0.890g，2.83mmol，1當(dāng)量)的二氯甲烷(20ML)溶液。在-78℃再攪拌20分鐘后，滴加三乙胺(1.97ml，14.15mmol，5.0當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在-78℃保持1.5小時，然后加入乙酸(15.57mmol，0.891ml，5.5當(dāng)量)。反應(yīng)混合物被溫?zé)嶂?℃共5分鐘，然后用水(50ML)，飽和碳酸氫鈉(50ML)和鹽水(50ML)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮，給出粗醛產(chǎn)物米色泡沫。該物不經(jīng)純化直接使用。
在23℃，15分鐘內(nèi)將NaClO2)2.88g，25.47mmol，9.0當(dāng)量)和NaH2PO4(2.73g，19.81mmol，7.0當(dāng)量)的水(60ML)溶液滴加到前述粗醛(2.83mmol，1當(dāng)量)在叔丁醇(60ML)和2-甲基-2-丁烯(10ML)的混合物中的溶液。產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1小時，然后減壓除去揮發(fā)物。所得的殘余物被分配在0.5M鹽酸(150ML)和10％甲醇/二氯甲烷(2×150ML)之間。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。產(chǎn)生的殘余物通過快速柱層析(10％甲醇/二氯甲烷)純化，給出i1(0.346g，37)米色固體
mp＝204-206℃；IR(cm-1)3298，1722，1564，1208；1H NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.55(m，2H)，2.45-2.59(m，2H)，4.98(dd，1H，J＝9.6，2.7)，5.16(s，2H)，6.23(d，1H，J＝7.5)，7.34-7.45(m，5H)，7.83(d，1H，J＝7.5)，8.34(s，1H)；Anal.C17H16N2O5C，H，N.制備產(chǎn)物k1(化合物36)
通過類似于實施例23將W2轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物J2的方法，使中間體i1轉(zhuǎn)化為化合物36(經(jīng)與中間體AA1偶合)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，3H，J＝7.1)，1.64-1.84(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，2.41-2.50(m，1H)，3.01-3.06(m，2H)，4.11(q，2H，J＝7.1)，4.41(m，br，1H)，5.01(dd，1H，J＝9.2，2.7)，5.14(s，2H)，5.87(dd，1H，J＝15.8，1.4)，6.20(d，1H，J＝7.6)，6.75(s，br，1H)，6.82(dd，1H，J＝15.8，5.0)，7.09-7.42(m，7H)，7.81(d，1H，J＝7.6)，8.38(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.4).
實施例35制備化合物37反式-(3’S，3″’S，4S)-4-({6’-[(5″-甲基異噁唑-3″-羰基)氨基]-5’-氧代-1’，2’，3，5’-四氫中氮茚-3’-羰基}氨基)-5-(2″’-氧代吡咯烷-3″’-基)戊-2-烯酸乙酯
制備中間體(3″R)-(5-甲基異噁唑-3-羧酸{6-[4″-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3″-羥基丁基]-2’-甲氧基吡啶-3’-基]酰胺(g2)
在23℃，將中間體g1(如實施例34所述制備)(4.21g，9.14mmol，1當(dāng)量)和鈀/碳(10％，0.375g)在乙酸乙酯(120ML)中的懸浮液在氫氣氛(氣球)中攪拌1小時。反應(yīng)混合物被晾干硅藻土，減壓將濾液濃縮。殘余物溶于乙腈(120ML)，冷卻至0℃，依次加入NMM(1.00ml，9.10mmol，1.0當(dāng)量)和5-甲基異噁唑-3-羰基氯(1.33g，9.14mmol，1.0當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，然后分配在0.5M鹽酸(150ML)和乙酸乙酯(2×150ML)之間。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。用1∶3的乙醚和己烷混合物(130ML)研制殘余物，過濾收集，用己烷(25ML)洗滌，晾干，給出白色固體(2.61g，66％)
mp＝100-102℃；IR(cm-1)3390，1696，1593，1536；1H NMR(CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，1.78-1.95(m，2H)，2.52(s，3H)，2.78-2.90(m，2H)，3.45-3.53(m，2H)，3.60-3.74(m，2H)，4.03(s，3H)，6.51(s，1H)，6.79(d，1H，J＝7.9)，8.55(d，1H，J＝7.9)，8.95(s，1H)；Anal.C21H33N3O5SiC，H，N.制備中間體(3S)-6-[(5’-甲基異噁唑-3’-羰基)氨基]-5-氧代-1，2，3，5-四氫中氮茚-3-羧酸(i2)和(3S)-8-氯-6-[(5’-甲基異噁唑-3’-羰基)氨基]-5-氧代-1，2，3，5-四氫中氮茚-3-羧酸(i3)
通過類似于實施例34將g1轉(zhuǎn)化為i1的方法使前述中間體(g2)轉(zhuǎn)化為中間體i2和i3的1∶4混合物
(i2)IR(cm-1)3343，2977(br)，1741，1688，1648；1H NMR(CDCl3)δ2.28-2.74(m，2H)，2.50(s，3H)，3.04-3.32(m，2H)，5.31(d，1H，J＝7.9)，6.36(d，1H，J＝7.7)，6.48(s，1H)，8.58(d，1H，J＝7.7)，9.40(s，1H)；(i3)IR(cm-1)2240，1652，1532，1260；1H NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.63(m，2H)，3.11-3.20(m，2H)，5.14(dd，1H，J＝6.9，2.7)，6.75(s，1H)，8.32(s，1H)，9.41(s，br.1H).制備產(chǎn)物l1(化合物37)
通過類似于實施例25所述的將W3轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R3的方法，將中間體i2轉(zhuǎn)化為化合物37(經(jīng)與中間體Y2偶合)
IR(cm-1)3336，1684，1651，1596，1536；1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H，J＝7.1)，1.63-1.89(m，2H)，2.04-2.15(m，1H)，2.38-2.64(m，3H)，2.50(s，3H)，2.98-3.06(m，1H)，3.26-3.42(m，4H)，4.19(q，2H，J＝7.1)，4.63-4.65(m，1H)，5.15(dd，1H，J＝8.3，2.7)，5.97-6.05(m，2H)，6.21(d，1H，J＝7.3)，6.48(s，1H)，6.89(dd，1H，J＝15.6，5.5)，8.44-8.52(m，2H)，9.40(s，1H)；Anal.C25H29N5O7·0.6TFAC，H，N.
實施例36制備化合物38(2″S，3S，3″″S)-6-[(5’-甲基異噁唑-3’-羰基)氨基]-5-氧代-1，2，3，5-四氫中氮茚-3-羧酸[2″-(2″’-氧代二氫呋喃-3″’-亞基)-1″-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基甲基)乙基]酰胺
通過類似于實施例22所述的將W1轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，從中間體i2制備標(biāo)題化合物(經(jīng)與中間體Y1偶合)
IR(cm-1)3336，1752，1686，1651，1594，1535；1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.68(m，1H)，1.77-1.81(m，1H)，2.09-1.81(m，1H)，2.37-2.45(m，2H)，2.50(s，3H)，2.58-2.66(m，1H)，2.91-3.05(m，2H)，3.23-3.44(m，4H)，4.39(t，2H，J＝7.2)，4.60-4.67(m，1H)，5.10-5.13(m，1H)，6.09(s，1H)，6.21(d，1H，J＝7.9)，6.41-6.48(m，2H)，8.45-8.50(m，2H)，8.77(d，1H，J＝6.2)，9.39(s，1H).
實施例37制備化合物39反式-(3’S，3″’S，4S)-6-({8’-氯-6’-[(5″-甲基異噁唑-3″-羰基)氨基]-5’-氧代-1’，2’，3’，5’-四氫中氮茚-3’-羰基}氨基)-5-(2″’-氧代吡咯烷-3″’-基)戊-2-烯酸乙酯
通過類似于實施例25所述的將W3轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R3的方法，從中間體i3制備標(biāo)題化合物(經(jīng)與中間體Y2偶合)
IR(cm-1)3334，1683，1532；1H NMR(CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝7.2)，1.66-1.89(m，4H)，2.33-2.50(m，1H)，2.53(s，3H)，2.67-2.72(m，1H)，3.04-3.20(m，2H)，3.27-3.48(m，2H)，4.21(q，2H，J＝7.2)，4.62-4.64(m，1H)，5.16-5.20(m，1H)，5.94(s，br.1H)，5.99(dd，1H，J＝15.6，1.5)，6.51(s，1H)，6.89(dd，1H，J＝15.6，5.7)，8.52(s，1H)，8.56(s，br.1H)，9.41(s，br.1H)；Anal.C25H28ClN5O7·0.50H2OC，H，N.
實施例38制備化合物40反式-(3’S，3″″S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲?；鵠氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)戊-4″-?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸環(huán)戊基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和Y2，并使對應(yīng)于V1的中間體脫保護(hù)(吡啶中的LiI)，從D-炔丙基丙氨酸制備標(biāo)題化合物1R(cm-1)3302，1690，1649，1632；1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.80(m，7H)，1.87-1.92(m，2H)，2.01-2.12(m，2H)，2.26-2.40(m，2H)，2.53(s，3H)，2.95-3.12(m，2H)，3.26-3.36(m，2H)，4.50-4.53(m，1H)，5.20-5.25(m，1H)，5.54-5.60(m，1H)，6.01(dd，1H，J＝15.6，1.5)，6.31(t，2H，J＝7.2)，6.40(s，br，1H)，6.49(s，1H)，6.83(dd，1H，J＝15.6，5.4)，7.43(dd，1H，J＝6.9，1.8)，8.44(dd，1H，J＝6.9，1.5)，8.58(d，1H，J＝6.6)，9.56(s，1H)；Anal.(C29H33N5O7·0.75H2O)C，H，N.
實施例39制備化合物41反式-(3’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲酰基]氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)戊-4″-?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸叔丁基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2，K1，和(三苯基-15-磷葉立德)乙酸叔丁基酯，并使對應(yīng)于V1的中間體脫保護(hù)(吡啶中的LiI)，從D-炔丙基丙氨酸制備標(biāo)題化合物mp＝195℃，dec.；IR(cm-1)3295，1690，1649；1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.50-1.79(m，2H)，2.04(t，1H，J＝2.6)，2.05-2.37(m，3H)，2.49(s，3H)，2.92(ddd，1H，J＝17.0，8.6，2.6)，3.02(ddd，1H，J＝17.0，6.7，2.6)，3.20-3.37(m，2H)，4.41-4.52(m，1H)，5.65-5.73(m，1H)，5.94(dd，1H，J＝15.6，1.4)，6.33(t，1H，J＝7.3)，6.46(s，1H)，6.70(s，1H)，6.73(dd，1H，J＝15.6，5.3)，7.48(dd，1H，J＝7.3，1.7)，8.41(dd，1H，J＝7.3，1.7)，8.62(d，1H，J＝6.6)，9.53(s，1H)；Anal.(C28H33N5O7)C，H，N.
實施例40制備化合物42反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基甲基)甲?；鵠氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)丁?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸2，2-二甲基丙基酯
通過類似于實施例25所述的制備特定中間體R3的方法，用反式-(3’S，4S)-叔丁氧羰基氨基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸2，2-二甲基丙基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，制備標(biāo)題化合物 IR(cm-1)3331，3295，1690，1649；1H NMR(CDCl3)δ0.87-0.99(m，12H)，1.51-1.61(m，1H)，1.64-1.79(m，1H)，1.83-2.00(m，1H)，2.10-2.37(m，4H)，2.49(s，3H)，3.26-3.43(m，2H)，3.83(s，2H)，4.43-4.54(m，1H)，5.71(dd，1H，J＝8.7，6.9)，6.00(dd，1H，J＝15.7，1.3)，6.35(t，1H，J＝7.2)，6.46(s，1H)，6.86(dd，1H，J＝15.7，5.9)，7.39(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.42(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.53(d，1H，J＝7.0)，9.55(s，1H)；Anal.(C28H37N5O7·0.5H2O)C，H，N.
實施例41制備化合物43反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲酰基]氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)戊-4″-?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸
從化合物41通過使存在于該化合物中的叔丁基部分酸性脫保護(hù)(按照標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)方法)制備標(biāo)題化合物Rf＝0.37(10％CH3OH in CHCl3)；IR(cm-1)3295，2950(br)，1696，1649；1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.85(m，2H)，2.05-2.16(m，2H)，2.24-2.36(m，1H)，2.43-2.56(m，1H)，2.52(s，3H)，2.92-3.11(m，2H)，3.30-3.42(m，2H)，4.60-4.71(m，1H)，5.65-5.73(m，1H)，6.03(d，1H，J＝15.6)，6.37(t，1H，J＝7.2)，6.50(s，1H)，6.94(dd，1H，J＝15.6，6.0)，7.24(s，1H)，7.47(dd，1H，J＝7.2，1.3)，8.31(d，1H，J＝7.5)，8.45(dd，1H，J＝7.2，1.3)，9.53(s，1H)；Anal.(C24H25N5O7·0.5H2O)C，H，N.
實施例42制備化合物44反式-(2’S，3″″’S，4S)-2-甲基-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲?；鵠氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)戊-4″-?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸乙酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式(3’S，4S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸乙酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，并使對應(yīng)于V1的中間體脫保護(hù)(吡啶中的LiI)，從D-炔丙基丙氨酸制備標(biāo)題化合物IR(cm-1)3307，1690，1649；1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H，J＝7.1)，1.36-1.47(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.95-2.00(m，4H)，2.14-2.40(m，3H)，2.50(s，3H)，2.87-3.03(m，2H)，3.23-3.38(m，2H)，4.18(q，2H，J＝7.1)，4.56-4.68(m，1H)，5.63-5.72(m，1H)，6.34(t，1H，J＝7.3)，6.47(s，1H)，6.52-6.58(m，1H)，6.81(s，1H)，7.46(dd，1H，J＝7.3，1.6)，8.42(dd，1H，J＝7.3，1.6)，8.65(d，1H，J＝6.4)，9.54(s，1H).
實施例43制備化合物454S-[2S-(3-甲基-7-氧代-1，4，5，7-四氫吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-苯基丙?；被鵠-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)戊-2(反式)-烯酸乙酯
3-(2-羥基乙基)-5-碘-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁基酯(0.34mmol，114mg)在DMSO(2ML)中用o-碘氧基苯甲酸(IBX，0.51mmol，148mg)處理，然后在室溫下放置3小時?；旌衔镉靡宜嵋阴?50ML)稀釋，鹽水(10ML)洗滌，然后減壓濃縮，給出84mg(75％)5-碘-4-甲基-3-(2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-羧酸叔丁基酯。1H NMR(CDCl3)δ9.63(1H，s)，8.91(1H，br s)，4.09(2H，s)，2.62(3H，s)，1.52(9H，s).
5-碘-4-甲基-3-(2-氧代乙基)-1H-吡咯-2-羧酸叔丁基酯(0.25mmol，84mg)在甲醇(2ML)中用苯基丙氨酸甲酯(0.25mmol，45mg)處理，然后用氰基硼氫化鈉(0.25mmol，16mg)處理?；旌衔镌谑覝叵路胖?小時，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠層析純化，給出80mg(46％)5-碘-3-[2S-(1-甲氧羰基-2-苯基乙基氨基)乙基]-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁基酯。1H NMR(CDCl3)δ8.81(1H，br s)，7.30-7.13(5H，m)，3.61(3H，s)，3.55(1H，t，J＝6.8)，2.94(2H，d，J＝6.3)，2.90-2.78(2H，m)，2.76-2.70(1H，m)，2.62-2.56(1H，m)，1.94(3H，s)，1.51(9H，s).
在0℃將5-碘-3-[2S-(1-甲氧羰基-2-苯基乙基氨基)乙基]-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸叔丁基酯(0.37mmol，0.18g)在二噁烷(2ML)中用鹽酸(0.37mmol，1M1d二噁烷4M溶液)處理?；旌衔镌?℃放置15分鐘，然后減壓濃縮。殘余物用DMF(3ML)稀釋，然后用HOBT(0.37mmol，50mg)，DCC(0.37mmol，77mg)，和碳酸鉀(0.74mmol，0.10g)處理。混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯(50ML)稀釋，用鹽水(10ML)洗滌，然后減壓濃縮。殘余物通過根據(jù)層析純化，給出21mg(13％)2S-(3-甲基-7-氧代-1，4，5，7-四氫吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-苯基丙酸甲酯。注意到該物已經(jīng)無意中脫碘了。
1H NMR(CDCl3)δ9.28(1H，brs)，7.31-7.18(5H，m)，6.64(1H，s)，5.33(1H，dd，J＝10.4，5.6)，3.79-3.74(1H，m)，3.75(3H，s)，3.57-3.42(4H，m)，3.14(1H，dd，J＝14.5，10.4)，2.59-2.49(2H，m)，2.00(3H，s).MS(FAB)311(MH+).
2S-(3-甲基-7-氧代-1，4，5，7-四氫吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-苯基丙酸甲酯(0.07mmol，21mg)在1∶1二噁烷-水(3ML)中用氫氧化鋰(0.2mmol，5mg)處理，然后加熱回流30分鐘。溶液用飽和檸檬酸水溶液(3ML)酸化，然后用乙酸乙酯(15ML)萃取，用鹽水(5ML)洗滌，減壓濃縮給出15mg(75％)2S-(3-甲基-7-氧代-1，4，5，7-四氫吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-苯基丙酸。該物通過用二異丙基乙基胺(0.02ml，0.01mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)在室溫處理2小時與4S-氨基-5-(2-氧代吡咯烷-3S-基)-戊-2(反式)-烯酸乙酯(11mg，0.05mmol)在DMF(1ML)中偶合。產(chǎn)生的溶液用鹽水(10ML)洗滌，用乙酸乙酯(30ML)萃取。有機層被減壓濃縮，殘余物通過制備性逆向色譜(乙腈-水)純化，給出10mg(40％)4S-[2S-(3-甲基-7-氧代-1，4，5，7-四氫吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-3-苯基丙酰基氨基]-5-(2-氧代吡咯烷-3-基)戊-2(反式)-烯酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ10.21(1H，br s)，7.54(1H，d，J＝7.7)，7.26-7.11(4H，m)，6.80(1H，d，J＝15.6)，6.62(1H，br s)，6.23(1H，br s)，5.82(1H，dd，J＝15.5，5.4)，5.28(1H，t，J＝8.0)，4.68-4.50(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.67-2.96(6H，m)，2.56-2.51(3H，m)，2.21-2.09(2H，m)，1.96(3H，s)，1.75-1.64(1H，m)，1.53-1.43(3H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1).HRMS(FAB)639.1577(MCs+，calcd.639.1584).
實施例44制備化合物46反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[3’-(3″，4″-二氟苯基)-2’-(3″’-{[1″″-(5″″’-甲基異噁唑-3″″’-基)甲?；鵠氨基}-2″″-氧代-2″″H-吡啶-1″″-基)丙?；被鵠-5-(2″″″-氧代吡咯烷-3″″″-基)戊-2-烯酸叔丁基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，和實施例19將中間體L1轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R1的方法，用二乙基膦?；宜崾宥』サ姆椒?，從D-(3，4)-二氟苯基丙氨酸制備標(biāo)題化合物IR(cm-1)3337，1693，1531，1286，1155；1HNMR(CDCl3)δ1.51.(s，9H)，1.70-1.82(m，2H)，2.13-2.28(m，2H)，2.51(s，3H)，3.07-3.14(m，1H)，3.25-3.47(m，3H)，4.23(m，1H)，5.71(d，1H，J＝15.9)，5.89-5.98(m，1H)，6.33(t，1H，J＝7.2)，6.48(s，1H)，6.66(dd，1H，J＝15.6，5.7)，6.87(m，2H)，7.01-7.10(m，2H)，7.29(s，1H)，7.58(d，1H，J＝5.7)，8.40(dd，1H，J＝7.5，1.8)，8.55(d，1H，J＝6.9)，9.48(s，1H)；Anal.(C32H35F2N5O7·H2O)C，H，N.
實施例45制備化合物47反式-(2’S，3″″″S，4S)-4-[3’-(3″，4″-二氟苯基)-2’-(3″’-{[1″″-(5″″’-甲基異噁唑-3″″’-基)甲?；鵠氨基}-2″″-氧代-2″″H-吡啶-1″″-基)丙?；被鵠-5-(2″″″-氧代吡咯烷-3″″″-基)戊-2-烯酸2，2-二甲基丙基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸2，2-二甲基丙基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，用中間體F2，從D-(3，4)-二氟苯基丙氨酸制備標(biāo)題化合物IR(cm-1)3335，1693，1531，1248；1H NMR(CDCl3)δ0.99(s，9H)，1.72-1.83(m，2H)，2.11-2.29(m，2H)，2.52(s，3H)，3.09-3.16(m，1H)，3.26-3.48(m，3H)，3.82-3.92(m，2H)，4.48(m，1H)，5.86(d，1H，J＝15.6)，5.91-5.94(m，1H)，6.33(t，1H，J＝8.1)，6.48(s，1H)，6.76(dd，1H，J＝15.6，6.0)，6.85(m，2H)，7.00-7.09(m，2H)，7.29(s，1H)，7.55(d，1H，J＝6.9)，8.41(d，1H，J＝7.5)，8.60(d，1H，J＝6.9)，9.48(s，1H)；Anal.(C33H37F2N5O7·0.5H2O)C，H，N.
實施例46制備化合物48反式-(2’S，3″″″S，4S)-4-[3’-(3″，4″-二氟苯基)-2’-(3″’-{[1″″-(5″″’-甲基異噁唑-3″″’-基)甲酰基]氨基}-2″″-氧代-2″″H-吡啶-1″″-基)丙?；被鵠-5-(2″″″-氧代吡咯烷-3″″″-基)戊-2-烯酸異丙基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸異丙基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，用中間體F2，從D-(3，4)-二氟苯基丙氨酸制備標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H，J＝6.2)，1.28(d，3H，J＝6.2)，1.45-1.56(m，1H)，1.62-1.78(m，1H)，2.08-2.29(m，3H)，2.49(s，3H)，3.06(dd，1H，J＝13.8，7.8)，3.21-3.44(m，3H)，4.36-4.47(m，1H)，4.99-5.12(m，1H)，5.66(dd，1H，J＝15.6，1.5)，5.96-6.04(m，1H)，6.32(t，1H，J＝7.3)，6.45(s，1H)，6.71(dd，1H，J＝15.6，5.6)，6.84-6.91(m，1H)，6.98-7.17(m，3H)，7.66(dd，1H，J＝7.3，1.6)，8.39(dd，1H，J＝7.3，1.6)，8.64(d，1H，J＝6.6)，9.45(s，1H).
實施例47制備化合物49反式-(2’S，3″″″S，4S)-4-[3’-(3″，4″-二氟苯基)-2’-(3″’-{[1″″-(5″″’-甲基異噁唑-3″″’-基)甲酰基]氨基}-2″″-氧代-2″″H-吡啶-1″″-基)丙?；被鵠-5-(2″″″-氧代吡咯烷-3″″″-基)戊-2-烯酸環(huán)戊基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體Y3(實施例27)和F2，從D-(3，4)-二氟苯基丙氨酸制備標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.98(m，10H)，2.08-2.30(m，3H)，2.49(s，3H)，3.07(dd，1H，J＝13.7，8.1)，3.20-3.44(m，3H)，4.35-4.47(m，1H)，5.18-5.23(m，1H)，5.71(d，1H，J＝15.7)，5.93-6.02(m，1H)，6.31(t，1H，J＝7.2)，6.45(s，1H)，6.70(dd，1H，J＝15.7，5.8)，6.83-6.89(m，1H)，6.97-7.10(m，3H)，7.63(dd，1H，J＝7.2，1.6)，8.38(dd，1H，J＝7.2，1.6)，8.62(d，1H，J＝6.8)，9.45(s，1H).
實施例48制備化合物50反式-(2’S，3″″″S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲酰基]氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)戊-4″-?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸異丙基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸2，2-二甲基丙基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，從D-炔丙基丙氨酸制備標(biāo)題化合物 IR(cm-1)3304，1692，1650；1H NMR(CDCl3)δ1.25(d，6H，J＝6.2)，1.54-1.78(m，2H)，2.03(t，1H，J＝2.5)，2.06-2.33(m，3H)，2.49(s，3H)，2.88-3.07(m，2H)，3.21-3.35(m，2H)，4.47-4.49(m，1H)，5.00-5.08(m，1H)，5.66-5.71(m，1H)，6.00(dd，1H，J＝15.7，1.4)，6.33(t，1H，J＝7.2)，6.46(s，1H)，6.73(br s，1H)，6.83(dd，1H，J＝15.7，5.4)，7.48(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.41(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.65(d，1H，J＝6.6)，9.53(s，1H)；Anal.(C27H31N5O7·0.50H2O)C，H，N.
實施例49制備化合物51反式-(2’S，3″″″S，4S)-4-[3’-(3″，4″-二氟苯基)-2’-(3″’-{[1″″-(5″″’-甲基異噁唑-3″″’-基)甲?；鵠氨基}-2″″-氧代-2″″H-吡啶-1″″-基)丙酰基氨基]-5-(2″″″-氧代吡咯烷-3″″″-基)戊-2-烯酸
在酸性條件下用標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)方法使存在于化合物46(實施例44)的叔丁基脫保護(hù)制備標(biāo)題化合物IR(cm-1)3413，1684，1590，1519；1H NMR(DMSO)δ1.42-1.54(m，1H)，1.59-1.68(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，2.51(s，3H)，3.05-3.13(m，1H)，3.32-3.45(m，3H)，4.52(m，1H)，5.74(d，1H，J＝15.9)，5.80-5.82(m，1H)，6.36(t，1H，J＝7.2)，6.71(s，1H)，6.77(dd，1H，J＝15.6，5.4)，7.04(m，1H)，7.28-7.34(m，3H)，7.06-7.77(m，2H)，8.23(d，1H，J＝7.5)，8.61(d，1H，J＝7.2)，9.42(s，1H)；Anal.(C28H27F2N5O7·H2O)C，H，N.
實施例50制備化合物52反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲酰基]氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)丁?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸異丙基酯
通過類似于實施例25所述的將中間體V3轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R3的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸異丙基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3333，1681，1531，1276；1H NMR(CDCl3)δ0.98(t，3H，J＝7.2)，1.29(d，6H，J＝6.6)，1.46-1.73(m，1H)，1.89-2.07(m，1H)，2.13-2.37(m，4H)，2.52(s，3H)，3.30-3.43(m，3H)，4.48(m，1H)，5.02-5.14(m，1H)，5.69(t，1H，J＝6.9)，5.96(d，1H，J＝15.6)，6.39(t，1H，J＝7.5)，6.49(s，1H)，6.86(dd，1H，J＝15.6，6.0)，6.91(s，br.1H)，7.56(d，1H，J＝7.2)，8.44(d，1H，J＝7.5)，8.53(d，1H，J＝6.3)，9.59(s，1H)；Anal.(C26H33N5O7·0.5H2O)C，H，N.
實施例51制備化合物53反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲?；鵠氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)丁酰基氨基]-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸環(huán)丁基酯
通過類似于實施例25所述的將中間體V3轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R3的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)丁基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，制備標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.87(m，4H)，2.01-2.41(m，8H)，2.50(s，3H)，2.92(ddd，1H，J＝17.0，8.5，2.6)，3.02(ddd，1H，J＝17.0，6.8，2.6)，3.21-3.37(m，2H)，4.43-4.54(m，1H)，4.96-5.08(m，1H)，5.68-5.76(m 1H)，6.00(dd，1H，J＝15.7，1.5)，6.33(t，1H，J＝7.3)，6.45-6.48(m，1H)，6.83(s，1H)，6.84(dd，1H，J＝15.7，5.4)，7.49(dd，1H，J＝7.3，1.7)，8.41(dd，1H，J＝7.3，1.7)，8.68(d，1H，J＝6.6)，9.52(s，1H).
實施例52制備化合物54反式-(2’S，3″″″S，4S)-4-[3’-(3″，4″-二氟苯基)-2’-(3″’-{[1″″-(5″″’-甲基異噁唑-3″″’-基)甲?；鵠氨基}-2″″-氧代-2″″H-吡啶-1″″-基)丙?；被鵠-5-(2″″″-氧代吡咯烷-3″″″-基)戊-2-烯酸環(huán)己基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)己基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，從D-(3，4)-二氟苯基丙氨酸制備標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)1.20-1.61(m，7H)，1.62-1.79(m，3H)，1.82-1.93(m，2H)，2.07-2.31(m，3H)，2.49(d，3H，J＝0.7)，3.08(dd，1H，J＝13.8，8.2)，3.20-3.45(m，3H)，4.36-4.48(m，1H)，4.75-4.85(m，1H)，5.71(dd，1H，J＝15.6，1.4)，5.90-5.98(m，1H)，6.31(t，1H，J＝7.3)，6.44-6.46(m，1H)，6.72(dd，1H，J＝15.6，5.7)，6.83-6.90(m，1H)，6.95-7.08(m，3H)，7.59(dd，1H，J＝7.3，1.6)，8.38(dd，1H，J＝7.3，1.6)，8.60(d，1H，J＝6.6)，9.45(s，1H).
實施例53制備化合物55反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲?；鵠氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)戊-4″-?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸環(huán)己基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)己基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，從D-炔丙基丙氨酸制備標(biāo)題化合物IR(cm-1)3305，1685，1650，1597，1534；1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.98(m，12H)，2.03(t，1H，J＝2.5)，2.05-2.39(m，3H)，2.50(s，3H)，2.90-3.09(m，2H)，3.20-3.34(m，2H)，4.45-4.52(m，1H)，4.75-4.83(m，1H)，5.59-5.64(m，1H)，6.01(dd，1H，J＝15.6，1.2)，6.33(t，1H，J＝7.2)，6.46(s，1H)，6.54(br s，1H)，6.82(dd，1H，J＝15.6，5.3)，7.44(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.41(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.59(d，1H，J＝6.6)，9.53(s，1H)；Anal.(C30H35N5O7·0.75H2O)C，H，N.
實施例54制備化合物56反式-(2’S，3″″″S，4S)-4-[3’-(3″，4″-二氟苯基)-2’-(3″’-{[1″″-(5″″’-甲基異噁唑-3″″’-基)甲?；鵠氨基}-2″″-氧代-2″″H-吡啶-1″″-基)丙酰基氨基]-5-(2″″″-氧代吡咯烷-3″″″-基)戊-2-烯酸環(huán)庚基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)庚基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，從D-(3，4)-二氟苯基丙氨酸制備標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ1.40-2.35(m，17H)，2.48(s，3H)，3.09(m，1H)，3.20-3.50(m，3H)，4.35-4.50(m，1H)，4.90-5.05(m，1H)，5.73(d，1H，J＝15.7)，5.86(t，1H，J＝7.5)，6.21(t，1H，J＝7.2)，6.44(s，1H)，6.69(dd，1H，J＝15.6，7.4)，6.75-6.80(m，1H)，6.82-6.89(m，1H)，6.95-7.08(m，2H)，7.52(d，1H，J＝6.1)，8.37(d，1H，J＝6.1)，8.48(d，1H，J＝6.6)，9.45(s，1H)；Anal.(C35H39N5O7F3·0.30H2O)C，H，N.
實施例55制備化合物57反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲?；鵠氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)戊-4″-酰基氨基]-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸環(huán)庚基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)庚基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，從D-炔丙基丙氨酸制備標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ1.40-2.00(m，15H)，2.00(s，1H)，2.19-2.42(m，2H)，2.49(s，3H)，2.90-3.13(m，2H)，3-14-3.33(m，2H)，4.43-4.58(m，1H)，4.90-5.05(m，1H)，5.48(t，1H，J＝6.6)，5.98(d，1H，J＝15.6)，6.21(s，1H)，6.33(t，1H，J＝7.3)，6.46(s，1H)，6.80(dd，1H，J＝15.6，5.4)，7.36(d，1H，J＝6.1)，8.35-8.50(m，2H)，9.52(s，1H)；Anal.(C31H37N5O7)C，H，N.
實施例56制備化合物56反式-(2’S，3″″″S，4S)-4-[3’-(3″，4″-二氟苯基)-2’-(3″’-{[1″″-(5″″’-甲基異噁唑-3″″’-基)甲酰基]氨基}-2″″-氧代-2″″H-吡啶-1″″-基)丙?；被鵠-5-(2″″″-氧代吡咯烷-3″″″-基)戊-2-烯酸環(huán)丁基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)丁基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，從D-(3，4)-二氟苯基丙氨酸制備標(biāo)題化合物IR(cm-1)3322，1682，1531，1284；1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.89(m，5H)，2.04-2.18(m，3H)，2.21-2.31(m，2H)，2.34-2.44(m，2H)，2.52(s，3H)，3.07-3.14(m，1H)，3.26-3.46(m，3H)，4.43(m，1H)，5.00-5.11(m，1H)，5.68(dd，1H，J＝15.9，1.2)，5.91(t，1H，J＝7.8)，6.33(t，1H，J＝7.2)，6.47(s，1H)，6.74(dd，1H，J＝15.6，5.7)，6.83(s，br.1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.05(t，1H，J＝8.7)，7.59(d，1H，J＝7.2)，8.41(dd，1H，J＝7.5，1.8)，8.61(dd，1H，J＝6.6，1.8)，9.49(s，1H)；Anal.(C32H33F2N5O7·H2O)C，H，N.
實施例57制備化合物97反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲?；鵠氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)戊-4″-酰基氨基]-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸環(huán)丁基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)丁基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，從D-炔丙基丙氨酸制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3334，1690，1632；1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H，J＝7.5)，1.55-1.85(m，5H)，1.88-2.01(m，1H)，2.04-2.44(m，7H)，2.52(s，3H)，3.31-3.41(m，2H)，4.48(m，1H)，5.01-5.11(m，1H)，5.63-5.71(m，1H)，5.96(dd，1H，J＝15.0，1.5)，6.36(t，1H，J＝7.5)，6.49(s，1H)，6.83-6.90(m，2H)，7.54(d，1H，J＝7.2)，8.45(dd，1H，J＝7.5，1.8)，8.53(dd，1H，J＝6.6，1.8)，9.59(s，1H)；Anal.(C27H33N5O7·0.75H2O)C，H，N.
實施例58制備化合物60反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲?；鵠氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)丁?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸環(huán)己基酯
通過類似于實施例25所述的將中間體V3轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R3的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)己基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3334，1687，1649，1595，1532；1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，1H，J＝7.4)，1.24-1.99(m，14H)，2.06-2.30(m，3H)，2.49(s，3H)，3.28-3.39(m，2H)，4.45-4.47(m，1H)，4.77-4.84(m，1H)，5.65-5.70(m，1H)，5.95(dd，1H，J＝15.7，1.1)，6.34(t，1H，J＝7.3)，6.46(s，1H)，6.83(dd，1H，J＝15.7，5.8)，6.93 (br s，1H)，7.54(dd，1H，J＝7.3，1.7)，8.42(dd，1H，J＝7.3，1.7)，8.49(d，1H，J＝6.8)，9.57(s，1H)；Anal.(C29H37N5O7·0.50H2O)C，H，N.
實施例59制備化合物61反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲?；鵠氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)丁?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸環(huán)庚基酯
通過類似于實施例25所述的將中間體V3轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R3的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸環(huán)庚基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，制備標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ0.85-2.35(m，22H)，2.49(s，3H)，3.23-3.38(m，2H)，4.46-4.57(m，1H)，4.93-5.03(m，1H)，5.44-5.52(m，1H)，5.93(dd，1H，J＝15.6，1.2)，6.12(s，br，1H)，6.32(t，1H，J＝7.2)，6.46(s，1H)，6.80(dd，1H，J＝15.7，5.7)，7.35(dd，1H，J＝7.2，1.7)，8.15(d，1H，J＝6.8)，8.41(dd，1H，J＝7.4，1.6)，9.58(s，1H)；Anal.(C30H39N5O7·0.80H2O)C，H，N.
實施例60制備化合物62反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲?；鵠氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)丁?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸芐基酯
通過類似于實施例25所述的將中間體V3轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R3的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸芐基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3335，1685，1649，1595，1533；1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，3H，J＝7.2)，1.50-1.99(m，3H)，2.11-2.31(m，4H)，2.48(s，3H)，3.27-3.38(m，2H)，4.45-4.47(m，1H)，5.17(s，2H)，5.65-5.70(m，1H)，6.01(dd，1H，J＝15.6，1.5)，6.33(t，1H，J＝7.1)，6.46(s，1H)，6.90(dd，1H，J＝15.6，5.8)，7.00(br s，1H)，7.30-7.39(m，5H)，7.54(dd，1H，J＝7.1，1.8)，8.42(dd，1H，J＝7.4，1.8)，8.56(d，1H，J＝6.8)，9.56(s，1H)；Anal.(C30H33N5O7·0.50H2O)C，H，N.
實施例61制備化合物63反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲?；鵠氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)戊-4″-?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸芐基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸芐基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，從D-炔丙基丙氨酸制備標(biāo)題化合物IR(cm-1)3298，1685，1650，1596，1534；1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.74(m，2H)，1.97(t，1H，J＝2.7)，2.01-2.19(m，1H)，2.22-2.39(m，2H)，2.49(s，3H)，2.88-3.07(m，2H)，3.19-3.32(m，2H)，4.44-4.52(m，1H)，5.16(s，2H)，5.55-5.60(m，1H)，6.07(dd，1H，J＝15.7，1.5)，6.32(t，1H，J＝7.2)，6.45(s，1H)，6.48(br s，1H)，6.89(dd，1H，J＝15.7，5.3)，7.29-7.41(m，5H)，7.44(dd，1H，J＝6.2，1.7)，8.40(dd，1H，J＝7.5，1.7)，8.61(d，1H，J＝6.6)，9.52(s，1H)；Anal.(C31H31N5O7·0.50H2O)C，H，N.
實施例62制備化合物64和65反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲酰基]氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)戊-4″-?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸吡啶-2-基甲基酯和反式-(2’R，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲酰基]氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)戊-4″-?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸吡啶-2-基甲基酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸吡啶-2-基甲基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，從D-炔丙基丙氨酸制備標(biāo)題化合物。它們以不可分離的非對映體的2∶1混合物被分出
IR(cm-1)3297，1690，1596，1273；1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.69(m)，2.02-2.08(m)，2.09-2.48(m)，2.53(s)，2.81-3.12(m)，3.24-3.49(m)，5.26(s)，5.31(s)，5.52(t，J＝7.5)，5.82(t，J＝7.5)，5.92(d，J＝15.6)，6.15(d，J＝15.6)，6.36(t，J＝7.2)，6.46(s)，6.53(s)，6.87-6.70(m)，7.24-7.43(m)，7.68-7.76(m)，8.43-8.50(m)，8.61-8.69(m)，9.56(s)，9.61(s)；Anal.(C30H30N6O7·0.5H2O)C，H，N.
實施例63制備化合物66反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[2’-(3″-{[1″’-(5″″-甲基異噁唑-3″″-基)甲酰基]氨基}-2″’-氧代-2″’H-吡啶-1″’-基)-3″苯基丙?；被鵠-5-(2″″’-氧代吡咯烷-3″″’-基)戊-2-烯酸異丙基酯
通過類似于實施例22所述的將S1轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸異丙基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，從(2R)-2-羥基-3-苯基丙酸制備標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H，J＝6.2)，1.28(d，3H，J＝6.2)，1.44-1.54(m，1H)，1.61-1.75(m，1H)，2.09-2.33(m，3H)，2.47(d，3H，J＝0.9)，3.13(dd，1H，J＝13.7，8.2)，3.20-3.38(m，2H)，3.44(dd，1H，J＝13.7，7.7)，4.37-4.48(m，1H)，4.99-5.12(m，1H)，5.71(dd，1H，J＝15.6，1.4)，5.96-6.04(m，1H)，6.29(t，1H，J＝7.3)，6.43-6.45(m，1H)，6.69(dd，1H，J＝15.6，5.7)，7.19-7.28(m，6H)，7.65-7.69(m，1H)，8.36(dd，1H，J＝7.3，1.6)，8.49(d，1H，J＝6.8)，9.45(s，1H).
實施例64制備化合物67反式-(2’S，3″″’S，4S)-4-[3’-(4″-氟苯基)-2’-(3″’-{[1″″-(5″″’-甲基異噁唑-3″″’-基)甲?；鵠氨基}-2″″-氧代-2″″H-吡啶-1″″-基)丙?；被鵠-5-(2″″″-氧代吡咯烷-3″″″-基)戊-2-烯酸異丙基酯
通過類似于實施例22所述的將T1轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用中間體F2和反式-(3’S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-5-(2’-氧代吡咯烷-3’-基)戊-2-烯酸異丙基酯(以類似于實施例27中制備X4的方法從K1制備)，從中間體T1制備標(biāo)題化合物
IR(cm-1)3335，1693，1649，1596，1533；1H NMR(CDCl3)δ1.27(d，3H，J＝2.6)，1.29(d，3H，J＝2.6)，1.59-1.78(m，2H)，1.81-1.99(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.47(s，3H)，3.13-3.29(m，3H)，3.42-3.49(m，1H)，4.50-4.52(m，1H)，5.02-5.09(m，1H)，5.67-5.75(m，2H)，6.24(t，1H，J＝7.3)，6.41(s，1H)，6.67-6.74(m，2H)，6.92(t，2H，J＝8.5)，7.10-7.14(m，2H)，7.41(d，1H，J＝7.3)，8.15(br s，1H)，8.33(d，1H，J＝7.7)，9.32(s，1H).
實施例65制備化合物68反式-(2’S，3″″S，4S)-4-[2’-({[1″-(5″’-甲基異噁唑-3″’-基)甲?；鵠氨基}氧代三氟甲基-2″H-吡啶-1″-基)丁酰基氨基]-5-(2″″-氧代吡咯烷-3″″-基)戊-2-烯酸乙酯
通過類似于實施例22所述的將D-(4-氟苯基丙氨酸)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物R2的方法，用硝基三氟甲基吡啶-2-醇和中間體X2，從中間體T3制備標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝7.7)，1.28(t，3H，J＝7.2)，1.60-2.33(m，7H)，2.45(s，3H)，3.20-3.38(m，2H)，4.18(q，2H，J＝7.0)，4.42-4.53(m，1H)，5.68(t，1H，J＝7.9)，5.98(d，1H，J＝16.0)，6.40(s，1H)，6.60(s，1H)，6.84(dd，1H，J＝16.0，5.8)，7.92(s，1H)，8.50(d，1H，J＝2.3)，8.86(d，1H，J＝5.7)，9.39(s，1H)；Anal.(C26H30N5O7F3·1.70H2O)C，H，N.
用本發(fā)明實施例化合物進(jìn)行的試驗結(jié)果如下。生物化學(xué)和生物學(xué)評價抑制鼻病毒3C蛋白酶
制備多種化合物的儲液(50mM，溶于DMSO中)；用相同溶劑稀釋。通過下列標(biāo)準(zhǔn)層析方法制備來自血清型14，16和2的重組鼻病毒3C蛋白酶(參見Birch等，“Purification of recombinant human rhinovirus143C protease expressed in Escherichia coli，”Protein Expr.Pur.(1995)，vol.6(5)，609-618)(1)使用購自Pharmacia的Q SepharoseFast Flow的離子交換層析；(2)使用購自Biorad的Affi-Gel Blue的親和層析；和(3)使用購自Pharmacia的Sephadex G-100的大小排阻層析。每個試驗樣品含有2％DMSO，50mM tris pH7.6，1mM EDTA，所示濃度的受試化合物，約1μM底物和50-100nM蛋白酶。由通過加入酶而不是底物起始的反應(yīng)獲得kobs/I值。在熒光共振能轉(zhuǎn)移試驗中測定RVP活性。底物是(N-末端)DABCYL-(Gly-Arg-Ala-Val-Phe-Gln-Gly-Pro-Val-Gly)-EDANS。在未裂解的肽中，通過近側(cè)DABCYL組分淬滅EDANS熒光。當(dāng)肽被裂解時，停止淬滅，將活性測定為熒光信號的增強。使用標(biāo)準(zhǔn)的非-線性修整程序(Enzfit)分析數(shù)據(jù)，并將數(shù)據(jù)列于下表中。注明kobs/[I]的那欄中的列表數(shù)據(jù)是由酶起始實驗中的漸進(jìn)曲線測定的?？贡遣《镜腍1-HeLa細(xì)胞培養(yǎng)試驗
在此細(xì)胞保護(hù)試驗中，通過Weislow等，J.Natl.CancerInst.(1989)，vol.81，577-586所述的XTT染料減少法測定化合物保護(hù)細(xì)胞免受HRV感染的能力。以0.13(病毒顆粒/細(xì)胞)的感染復(fù)數(shù)(m.o.i.)，用HRV-14感染H1-HeLa細(xì)胞，或僅用培養(yǎng)基模擬感染。以8×105個細(xì)胞/ml的密度重新懸浮經(jīng)感染或模擬-感染的細(xì)胞，并與適當(dāng)濃度的受試化合物一起保溫。2天后，在試驗培養(yǎng)板中加入XTT/PMS，在450/650nm處用分光光度計定量檢測所產(chǎn)生的甲瓚的量。EC50值被計算為將經(jīng)化合物處理，病毒感染的細(xì)胞中所產(chǎn)生的甲瓚的百分比相對于未經(jīng)化合物處理，模擬感染細(xì)胞所產(chǎn)生的甲瓚的百分比而言增加50％所需的化合物濃度。50％細(xì)胞毒劑量(CC50)被計算為將經(jīng)化合物處理，病毒感染的細(xì)胞中所產(chǎn)生的甲瓚的百分比相對于未經(jīng)化合物處理，模擬感染細(xì)胞所產(chǎn)生的甲瓚的百分比而言降低50％所需的化合物濃度。用CC50值除以EC50值可計算出治療指數(shù)(TI)。
用于此試驗的所有人鼻病毒(HRV)毒株購自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，其中HRV血清型-14除外(由Robert Rueckert博士，Institute for Molecular Virology，University of Wisconsin，Madison，Wisconsin構(gòu)建的感染性cDNA克隆產(chǎn)生)。增殖HRV原種，并在H1-HeLa細(xì)胞(ATCC)中進(jìn)行病毒試驗。在得自LifeTechnologies(Gaithersburg，MD)的，含有10％胎牛血清的極限必需培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞。HRV試驗的試驗結(jié)果示于下表?？箍滤_奇病毒的細(xì)胞培養(yǎng)試驗
柯薩奇病毒A-21(CAV-21)和B3(CVB3)型購自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC，Rockville，MD)。增殖病毒原種，并在H1-HeLa細(xì)胞(ATCC)中進(jìn)行抗病毒試驗。在含有10％胎牛血清的極限必需培養(yǎng)基(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)中培養(yǎng)細(xì)胞。通過XTT染料減少法測定本發(fā)明的化合物保護(hù)細(xì)胞抗CAV-21或CVB3感染的能力。該方法描述于WeisloW等，J.Natl.Cancer Inst.(1989)，vol.81，577-586。分別以0.025或0.075的感染復(fù)數(shù)(m.o.i.)，用CAV-21或CVB3感染H1-HeLa細(xì)胞，或僅用培養(yǎng)基模擬感染。以4×104個細(xì)胞/孔的密度將H1-HeLa細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板中，并與適當(dāng)濃度的受試化合物一起保溫。1天(CVB3)或2天(CAV-21)后，在試驗培養(yǎng)板中加入XTT/PMS，在450/650nm處用分光光度計定量檢測所產(chǎn)生的甲瓚的量。EC50被計算為將經(jīng)化合物處理，病毒感染的細(xì)胞中所產(chǎn)生的甲瓚相對于未經(jīng)化合物處理，未被感染的細(xì)胞所產(chǎn)生的甲瓚而言增加50％所需的化合物濃度。50％細(xì)胞毒劑量(CC50)被計算為將經(jīng)化合物處理，未經(jīng)病毒感染的細(xì)胞中所產(chǎn)生的甲瓚相對于未經(jīng)化合物處理，未經(jīng)感染的細(xì)胞所產(chǎn)生的甲瓚而言降低50％所需的化合物濃度。用CC50值除以EC50值可計算出治療指數(shù)(TI)?？拱撇《竞涂鼓c道病毒的細(xì)胞培養(yǎng)試驗
艾科病毒11型(ECHO 11)購自ATCC(Rockville，MD)。增殖病毒原種，并在MRC-5細(xì)胞(ATCC)中進(jìn)行抗病毒試驗。在含有10％胎牛血清的極限必需培養(yǎng)基(Life Technologies，Gaithersburg，MD)中培養(yǎng)細(xì)胞。通過XTT染料減少法測定本發(fā)明的化合物保護(hù)細(xì)胞抗ECHO 11感染的能力(Weislow等，J.Natl.Cancer Inst.(1989)，vol.81，577-586)。分別以0.003或0.004的感染復(fù)數(shù)(m.o.i.)，用ECHO 11感染MRC-5細(xì)胞，或僅用培養(yǎng)基模擬感染。以1×104個細(xì)胞/孔的密度加入感染或未經(jīng)感染的細(xì)胞，并與適當(dāng)濃度的化合物一起保溫。4天后，在試驗培養(yǎng)板中加入XTT/PMS，在450/650nm處用分光光度計定量檢測所產(chǎn)生的甲瓚的量。EC50被計算為將經(jīng)化合物處理，病毒感染的細(xì)胞中所產(chǎn)生的甲瓚相對于未經(jīng)化合物處理，未被感染的細(xì)胞所產(chǎn)生的甲瓚而言增加50％所需的化合物濃度。50％細(xì)胞毒劑量(CC50)被計算為將經(jīng)化合物處理，未經(jīng)感染的細(xì)胞中所產(chǎn)生的甲瓚相對于未經(jīng)化合物處理，未經(jīng)感染的細(xì)胞所產(chǎn)生的甲瓚而言降低50％所需的化合物濃度。用CC50值除以EC50值可計算出治療指數(shù)(TI)。通過與本節(jié)上文所述相同的試驗測定化合物抗腸道病毒70型(EV70)的活性。腸道病毒70型(EV70)可得自美國典型培養(yǎng)物保藏中心ATCC(Rockville，MD)。
將本發(fā)明化合物所得的結(jié)果與對照化合物WIN51711，WIN52084和WIN54954(得自Sterling-Winthrop Pharmaceuticals)，Pirodavir(得自Janssen Pharmaceuticals)和Pleconaril(根據(jù)Diana等，J.Med.Chem.(1995)，vol.38，1355所述的方法制備)按相同方法獲得的結(jié)果相比較。得自受試化合物的抗病毒數(shù)據(jù)示于下表。名稱“ND”表示未測定該化合物的此值，名稱“NA”指不可用。表注aHRV＝所示血清型的人鼻病毒b3C＝蛋白酶抑制活性cCAV-21＝柯薩奇病毒A21dECHO-11＝艾科病毒11eCVB3＝柯薩奇病毒B3fENT-70＝腸道病毒70gCVB2＝柯薩奇病毒B2hCVB5＝柯薩奇病毒B5iECHO-6＝艾科病毒6jECHO-9＝艾科病毒9kKi值
盡管以優(yōu)選實施方案和具體實施例的方式描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)的實驗會認(rèn)為，也可進(jìn)行多種變化和改動而不會背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，應(yīng)理解本發(fā)明不受上述詳細(xì)描述的限制，而由所附權(quán)利要求書及其等同物的限定。
權(quán)利要求
1.下式化合物
其中
Ra是取代或未取代的雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；
Rb是具有下式的取代基
其中
Rf和Rg獨立地是H或低級烷基；
m是0或1；
p是0至5的整數(shù)；
A1是CH或N；
A2是C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各個Rh，Ri和Rj獨立地是H或低級烷基；
各存在的A3獨立地是C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各個Rh，Ri和Rj獨立地是H或低級烷基；
當(dāng)p是1，2，3，4或5時，A4是N(Rk)，C(Rh)(Ri)或O；當(dāng)p是0(即A3不存在)時，A4是N(Rk)(R1)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(R1)，其中各個Rh，Ri和Rj獨立地是H或低級烷基，各Rk是H，烷基，芳基，或?；?，而各R1是H，烷基，或芳基；
條件是在由A1，(A2)m，(A3)p，A4，和C＝O形成的環(huán)上不連續(xù)存在超過兩個雜原子，其中當(dāng)A2存在(即m＝1)時各虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在(即m＝0)時，表示氫原子；
Rc是H，鹵原子或取代或未取代的低級烷基；
Rd是H，鹵原子，羥基，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基；
Re是H或取代或未取代的烷基；和
Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)Rn，-CO2Rn，-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn，-C(S)NRnRo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，或-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp，和Rq獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中Rn，Ro，Rp，和Rq的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，
或Z和Rd與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，
或Z和Z1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)Rn，-CO2Rn，-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)RnORo，-C(S)Rn，-C(S)NRnRo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，或-C(O)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp，和Rq獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中Rn，Ro，Rp，和Rq的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，
或Z和R1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中Ra是取代或未取代的雜環(huán)烷基烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中取代或未取代的雜環(huán)烷基烷基的烷基部分是取代或未取代的飽和烷基部分。
5.具有下式的化合物
其中
R1是H，取代或未取代的低級烷基或合適的氮保護(hù)基；
R2是烷基羰基，芳基羰基，環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜芳基羰基，或烷氧羰基，其中在上述基團(tuán)中各烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或雜芳基部分可以是取代的或未取代的，或合適的氮保護(hù)基；
R3是H或合適的取代基；或
R1與R2一起形成合適的氮保護(hù)基；或
R2與R3一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳基環(huán)；
R4是H或合適的取代基；
虛線表示可選擇性存在的鍵；
R5是H或合適的取代基；
R6是H或取代或未取代的烷基；或
R5與R6一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基環(huán)；
R7和R10獨立地是H，鹵原子或取代或未取代的低級烷基；
R8是H或取代或未取代的低級烷基；
R11是H，鹵原子，羥基，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基；
R9是具有下式的取代基
其中
R12和R13獨立地是H或低級烷基；
m是0或1；
p是0至5的整數(shù)；
A1是CH或N；
A2是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各個R14，R15和R16獨立地是H或低級烷基；
各存在的A3獨立地是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各個R14，R15和R16獨立地是H或低級烷基；
當(dāng)p是1，2，3，4或5時，A4是N(R17)，C(R14)(R15)或O；當(dāng)p是0(即A3不存在)時，A4是N(R17)(R18)，C(R14)(R15)(R16)，和O(R18)，其中各個R14，R15和R16獨立地是H或低級烷基，各R17是H，烷基，芳基，或?；?，而各R18是H，烷基，或芳基；
條件是在由A1，(A2)m，(A3)p，A4，和C＝O形成的環(huán)上不連續(xù)存在超過兩個雜原子，其中當(dāng)A2存在(即m＝1)時各虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在(即m＝0)時，表示氫原子；
Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)OR19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(N21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中R19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，
或Z和R11與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，
或Z和Z1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19R20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中R19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，或Z和Z1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19R20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；蚱渲蠷19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基。
8.具有下式的化合物
其中R1是H，取代或未取代的低級烷基或合適的氮保護(hù)基；
R2是烷基羰基，芳基羰基，環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜芳基羰基，或烷氧羰基，其中在上述基團(tuán)中各烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或雜芳基部分可以是取代的或未取代的，或合適的氮保護(hù)基；
R3是H或合適的取代基；或
R1與R2一起形成合適的氮保護(hù)基；
R2與R3一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳基環(huán)；
R4是H或合適的取代基；
R5是H或合適的取代基；
R6是H或取代或未取代的烷基；或
R5與R6一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基環(huán)；
R7和R10獨立地是H，鹵素或取代或未取代的低級烷基；
R8是H或取代或未取代的低級烷基；
R11是H，鹵素，羥基，取代或未取代的烷基，烷氧基或烷硫基；
R9是具有下式的取代基
其中
R12和R13獨立地是H或低級烷基；
m是0或1；
p是0至5的整數(shù)；
A1是CH或N；
A2是C(R14)(R16)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各個R14，R15和R16獨立地是H或低級烷基；
各存在的A3獨立地是C(R14)(R15)，N(R16)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中各個R14，R15和R16獨立地是H或低級烷基；
當(dāng)p是1，2，3，4或5時，A4是N(R17)，C(R14)(R15)或O；當(dāng)p是0(即A3不存在)時，A4是N(R17)(R18)，C(R14)(R15)(R16)，和O(R18)，其中各個R14，R15和R16獨立地是H或低級烷基，各R17是H，烷基，芳基，或?；?，而各R18是H，烷基，或芳基；
條件是在由A1，(A2)m，(A3)p，A4，和C＝O形成的環(huán)上不連續(xù)存在超過兩個雜原子，其中當(dāng)A2存在(即m＝1)時各虛線表示單鍵，而當(dāng)A2不存在(即m＝0)時，表示氫原子；
Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)OR19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；蚱渲蠷19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，
或Z和R11與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，
或Z和Z1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中Z和R1如上定義，除去不能形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的部分，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)R19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，酰基或硫代?；?，或其中R19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，
或Z和Z1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)R19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中R19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求1，5或8任意一項的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中所述的化合物，前藥，鹽，代謝物，或溶劑化物是單個立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體的混合物或立體異構(gòu)體的外消旋混合物。
12.權(quán)利要求11的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中所述的化合物，前藥，鹽，代謝物，或溶劑化物是立體化學(xué)純的。
13.權(quán)利要求5至10任意一項的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中R1，R7，R8和R10各自為H。
14.權(quán)利要求5至10任意一項的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中Z和Z1獨立地是H，未取代或取代的烷基，-CO2R19，或者與所連接的原子原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基。
15.權(quán)利要求5至10任意一項的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中Z和Z1的至少一個選自-CO2H，-CO2-烷基，-CO2-環(huán)烷基，-CO2-烷基芳基，和-CO2-烷基雜芳基，或者與其所連接的原子一起形成可非強制性取代的雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基可以非強制性地含有O，N，S和/或P，并可以被一個或多個氧代基(酮基)或硫代酮基取代。
16.權(quán)利要求1，5或8任意一項的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中Z和Z1都是H。
17.權(quán)利要求5或8的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中當(dāng)R3，R4和R5獨立地是H或合適的取代基時，所述的合適的取代基獨立地選自烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，烷氧基，亞烷二氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，雜芳氧基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰氧基，芳基羰基，芳基羰氧基，芳氧羰基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基羰氧基，環(huán)烷氧基羰基，雜芳基羰基，雜芳基羰氧基，雜芳氧基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰氧基，雜環(huán)烷氧基羰基，羧基，氨基甲酰基，甲?；?，酮基(氧代基)，硫代酮基，磺基，烷基氨基，環(huán)烷基氨基，芳基氨基，雜環(huán)烷基氨基，雜芳基氨基，二烷基氨基，烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，雜芳基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基硫代羰基，環(huán)烷基氨基硫代羰基，芳基氨基硫代羰基，雜環(huán)烷基氨基硫代羰基，雜芳基氨基硫代羰基，二烷基氨基硫代羰基，烷基磺?；蓟酋；?，烷基亞磺?；蓟鶃喕酋；?，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜環(huán)烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基，烷基硫代羰基氨基，環(huán)烷基硫代羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，雜環(huán)烷基硫代羰基氨基，雜芳基硫代羰基氨基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，巰基，烷硫基，芳硫基和雜芳硫基，其中在上述取代基中存在的任何烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基部分都可以非強制性地進(jìn)一步被取代。
18.權(quán)利要求17的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中當(dāng)R3，R4和R5獨立地選自H，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，酮基，烷氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，烷氧羰基，芳氧羰基，環(huán)烷氧羰基，雜芳基羰基，雜芳氧羰基，雜芳基羰氧基，雜環(huán)烷氧基羰基，羧基，烷基氨基，芳基氨基，二烷基氨基，烷基氨基羰基，烷基磺?；?，和芳基磺?；?，其中任何上述取代基的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基和雜芳基部分都可以非強制性地被一個或多個鹵代烷基，硝基，氨基，氰基，鹵素，羥基，鹵代烷氧基，巰基，酮基或未取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，烷氧基，芳氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基或芳硫基取代。
19.權(quán)利要求8的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，具有下式
其中
R2是烷基羰基，芳基羰基，環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜芳基羰基，芳氧羰基或烷氧羰基，其中上述基團(tuán)中的各烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或雜芳基部分可以是取代或未取代的；
R6表示H或取代或未取代的烷基；
R1，R3，R4，R5，R7，R8，R9，R10，Z和Z1如權(quán)利要求8定義。
20.權(quán)利要求8的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，具有下式
其中R2是烷基羰基，芳基羰基，環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜芳基羰基，芳氧羰基或烷氧羰基，其中上述基團(tuán)中的各烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或雜芳基部分可以是取代或未取代的；
Rx表示H或一個或多個合適取代基；
R1，R3，R4，R9，R10，Z和Z1如權(quán)利要求8定義。
21.權(quán)利要求8的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，具有下式
其中
R7，R8和R10獨立地是H或取代或未取代的低級烷基；
R6是H或取代或未取代的烷基；
Ry表示H或一個或多個取代基；獨立地是H或如上所述的合適取代基；和
R1，R4，R5，R9，Z和Z1如權(quán)利要求8定義。
22.權(quán)利要求5的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，具有下式
其中
R7，R8和R10獨立地是H或取代或未取代的低級烷基；
Ry表示H或一個或多個取代基；
R4和R5獨立地是H或合適取代基；和
R1，R6，R9，Z和Z1，和其中所含的可變因素如權(quán)利要求8定義。
23.權(quán)利要求8的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，具有下式
其中
R7，R8和R10獨立地是H或取代或未取代的低級烷基；
Ry表示H或一個或多個合適的取代基；
R4和R5獨立地是H或合適取代基；和
R1，R6，R9，Z和Z1，和其中所含的可變因素如權(quán)利要求8定義。
24.權(quán)利要求19至23的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)R19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，酰基或硫代?；蚱渲蠷19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，
或Z和Z1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
25.權(quán)利要求19至23的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中R19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基。
26.權(quán)利要求5至10的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中R2是取代或未取代的烷氧羰基，烷基羰基，環(huán)烷基羰基，芳基羰基，雜環(huán)烷基羰基或雜芳基羰基。
27.權(quán)利要求26的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中R2是雜芳基羰基，其中雜芳基部分是具有1至3個選自O(shè)，N和S的五員雜環(huán)。
28.權(quán)利要求27的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中R2是雜芳基羰基，其中雜芳基部分是具有至少一個氮雜原子和至少一個氧雜原子的五員雜環(huán)。
29.權(quán)利要求27的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中R2是雜芳基羰基，其中雜芳基部分是未取代或取代的1，2-噁唑基，1，3-噁唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，或1，2，5-噁二唑基。
30.權(quán)利要求27的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中R2是雜芳基羰基，其中雜芳基部分選自未取代和一甲基-取代的1，2，4-噁二唑基。
31.權(quán)利要求28的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中R2是雜芳基羰基，其中雜芳基部分選自3-異噁唑基和5-異噁唑基，各自是未取代的或者被一個或兩個選自甲基和鹵原子的取代基取代。
32.權(quán)利要求5至10任意一項的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中R6是H或取代或未取代的低級烷基，芳烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基烷基，直鏈飽和烴基或不飽和的烴基。
33.權(quán)利要求32的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中R6是H，乙基，2-丙炔-1-基，甲基環(huán)己基，或取代或未取代的芐基，其中取代的芐基的苯基部分具有一個或多個獨立地選自低級烷基，低級烷氧基和鹵素的取代基。
34.權(quán)利要求1或5至10任一項的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中當(dāng)p是0時，m是0。
35.權(quán)利要求1或5至10的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中m是1，p是1或2。
36.權(quán)利要求1或5至10的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中m是1，p是1。
37.權(quán)利要求5至10任意一項的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中R9選自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和
其中n是1或2。
38.權(quán)利要求37的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中R9是
39.權(quán)利要求1或5至10任意一項的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中Z1是H或低級烷基，Z是取代或未取代的乙氧羰基，叔丁氧羰基，異丙氧基羰基，(2，2-二甲基丙基)氧基羰基，芐氧羰基，吡啶基亞甲氧基羰基，環(huán)丁氧基羰基，環(huán)戊氧基羰基，環(huán)己氧基羰基，環(huán)庚氧基羰基等，或者Z與Z1和其所連接的原子一起形成
40.權(quán)利要求20的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中Rx選自H，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，烷氧基，亞烷二氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，雜芳氧基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰氧基，芳基羰基，芳基羰氧基，芳氧羰基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基羰氧基，環(huán)烷氧基羰基，雜芳基羰基，雜芳基羰氧基，雜芳氧基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰氧基，雜環(huán)烷氧基羰基，羧基，氨基甲酰基，甲酰基，酮基，硫代酮基，磺基，烷基氨基，環(huán)烷基氨基，芳基氨基，雜環(huán)烷基氨基，雜芳基氨基，二烷基氨基，烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，雜芳基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基硫代羰基，環(huán)烷基氨基硫代羰基，芳基氨基硫代羰基，雜環(huán)烷基氨基硫代羰基，雜芳基氨基硫代羰基，二烷基氨基硫代羰基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，烷基亞磺?；?，芳基亞磺酰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜環(huán)烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基，烷基硫代羰基氨基，環(huán)烷基硫代羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，雜環(huán)烷基硫代羰基氨基，雜芳基硫代羰基氨基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，巰基，烷硫基，芳硫基和雜芳硫基，其中在上述取代基中存在的任何烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基部分都可以進(jìn)一步被一個或多個選自硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，酮基和未取代的烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，烷氧基或芳氧基取代。
41.權(quán)利要求21，22或23的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，其中Ry選自H，烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，烷氧基，亞烷二氧基，芳氧基，環(huán)烷氧基，雜環(huán)烷氧基，雜芳氧基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰氧基，芳基羰基，芳基羰氧基，芳氧羰基，環(huán)烷基羰基，環(huán)烷基羰氧基，環(huán)烷氧基羰基，雜芳基羰基，雜芳基羰氧基，雜芳氧基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰氧基，雜環(huán)烷氧基羰基，羧基，氨基甲?；?，甲?；?，硫代酮基，磺基，烷基氨基，環(huán)烷基氨基，芳基氨基，雜環(huán)烷基氨基，雜芳基氨基，二烷基氨基，烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，雜芳基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基硫代羰基，環(huán)烷基氨基硫代羰基，芳基氨基硫代羰基，雜環(huán)烷基氨基硫代羰基，雜芳基氨基硫代羰基，二烷基氨基硫代羰基，烷基磺酰基，芳基磺?；榛鶃喕酋；蓟鶃喕酋；榛驶被?，環(huán)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜環(huán)烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基，烷基硫代羰基氨基，環(huán)烷基硫代羰基氨基，芳基硫代羰基氨基，雜環(huán)烷基硫代羰基氨基，雜芳基硫代羰基氨基，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，巰基，烷硫基，芳硫基和雜芳硫基，其中在上述取代基中存在的任何烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基部分都可以進(jìn)一步被一個或多個選自硝基，氨基，氰基，鹵原子，鹵代烷基，羥基，酮基和未取代的烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，雜芳基，烷氧基或芳氧基取代。
42.權(quán)利要求19的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，具有下式
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R9，Z和Z1如權(quán)利要求19定義。
43.權(quán)利要求20的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，具有下式
其中R1，R2，R3，R4，R9，Rx，Z和Z1如權(quán)利要求20定義。
44.權(quán)利要求21的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，具有下式
其中R4，R5，R6，R9，Ry，Z和Z1如權(quán)利要求21定義。
45.權(quán)利要求22的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，具有下式
其中R4，R5，R6，R9，Ry，Z和Z1如權(quán)利要求22定義。
46.權(quán)利要求23的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，具有下式
其中R4，R5，R6，R9，Ry，Z和Z1如權(quán)利要求23定義。
47.權(quán)利要求42至46任意一項的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中R19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基，
或Z和Z1與其所連接的原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
48.權(quán)利要求42至46任意一項的化合物，或其前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或藥用溶劑化物，其中Z和Z1獨立地是H，F(xiàn)，未取代或取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，芳基或雜芳基，-C(O)R19，-CO2R19，-CN，-C(O)NR19R20，-C(O)NR19OR20，-C(S)R19，-C(S)NR19R20，-NO2，-SOR20，-SO2R19，-SO2NR19R20，-SO2(NR19)(OR20)，-SONR19，-SO3R19，-PO(OR19)2，-PO(OR19)(OR20)，-PO(NR19R20)(OR21)，-PO(NR19R20)(NR21R22)，-C(O)NR19NR20R21，或-C(S)NR19NR20R21，其中R19，R20，R21，和R22獨立地是H，取代或未取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)烷基，?；蛄虼；?，或其中R19，R20，R21，和R22的任意兩個與其所連接的原子一起形成可被非強制性取代的雜環(huán)烷基。
49.權(quán)利要求1或5至10的化合物，具有相當(dāng)于在H1-HeLa細(xì)胞培養(yǎng)試驗中的EC50小于或等于100μM的抗細(xì)小核糖核酸病毒活性。
50.一種藥物組合物，包括
治療有效量的至少一種選自權(quán)利要求1或5至10任意一項定義的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑；和
一種藥用載體，稀釋劑，媒介物，賦形劑。
51.治療由細(xì)小核糖核酸病毒蛋白酶介導(dǎo)的哺乳動物疾病的方法，包括對需要的哺乳動物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1或5至10任意一項定義的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中至少一種權(quán)利要求1或5至10任意一項定義的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物被口服給藥。
53.一種抑制細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶的方法，包括使細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶與有效量的至少一種權(quán)利要求1或5至10任意一項定義的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物接觸。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的方法，其中至少一種化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物被口服給藥。
55.一種抑制細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶的方法，包括使細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶與有效量的至少一種權(quán)利要求1或5至10任意一項定義的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物接觸。
56.如權(quán)利要求55定義的方法，其中細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶是鼻病毒蛋白酶。
57.下式化合物
其中R3和R4獨立地是合適的取代基；Rx表示H或一個或多個合適的取代基；B是H，-OR24，其中R24是羧基部分的適當(dāng)保護(hù)基；和R1是H，取代或未取代的低級烷基或合適的氮保護(hù)基；R2是烷基羰基，芳基羰基，環(huán)烷基羰基，雜環(huán)烷基羰基，雜芳基羰基，或烷氧羰基，其中在上述基團(tuán)中的各烷基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基或雜芳基部分可以是取代或未取代的，或者合適的氮保護(hù)基；或R1與R2一起形成合適的氮保護(hù)基；或其藥用鹽。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的化合物，具有下式
或其藥用鹽。
59.下式化合物
或其化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物。
60.權(quán)利要求59的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，具有下式
61.權(quán)利要求59的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，具有下式
62.權(quán)利要求59的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，具有下式
63.權(quán)利要求59的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物，具有下式
64.一種藥物組合物，包括
治療有效量的至少一種選自權(quán)利要求59或63的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物的抗細(xì)小核糖核酸病毒劑；和
一種藥用載體，稀釋劑，媒介物，賦形劑。
65.抑制細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶的方法，包括使細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶與有效量的至少一種權(quán)利要求59或63的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物接觸。
66.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶是鼻病毒蛋白酶。
67.治療由細(xì)小核糖核酸病毒蛋白酶介導(dǎo)的哺乳動物疾病的方法，包括對需要的哺乳動物施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求59或63的化合物，前藥，藥用鹽，藥學(xué)活性代謝物，或者藥用溶劑化物。
68.選自如下的化合物
全文摘要
下式化合物(見式(Ⅰ)),其中式中的可變因素如本文定義，被披露能夠有效抑制或阻斷細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶的生物活性。也公開了下式化合物(見式(Ⅱ))，其中式中的可變因素如本文定義，被披露能夠有效抑制或阻斷細(xì)小核糖核酸病毒3C蛋白酶的生物活性。這些化合物，以及含有這些化合物的藥物組合物可用于治療被一種或多種細(xì)小核糖核酸病毒，如鼻病毒3C蛋白酶感染的患者或主體。用于制備這類化合物的中間體和這類化合物的合成方法也被描述。
文檔編號C07D405/14GK1402710SQ0081660
公開日2003年3月12日 申請日期2000年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月3日
發(fā)明者P·S·拉格維啻, T·J·普林斯, 周茹, T·O·小約翰森 申請人:阿格羅尼制藥公司