專利名稱：抑制淀粉樣蛋白聚集和使淀粉樣沉積物成象的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制淀粉樣的蛋白聚集和使淀粉樣沉積物成象的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及抑制淀粉樣蛋白聚集以治療阿爾茨海默病。
背景技術(shù)：
淀粉樣變性是一種以各種不溶性原纖蛋白在患者組織中積聚為特征的疾病。包含積聚物或沉積物的原纖蛋白被稱作淀粉樣蛋白。雖然沉積物中發(fā)現(xiàn)的具體蛋白或肽有所不同，但原纖形態(tài)學(xué)和大量β-片狀二級結(jié)構(gòu)則是許多類型的淀粉樣變性所共同存在的。淀粉樣沉積物通過淀粉樣蛋白的聚集、然后通過聚集物和/或淀粉樣蛋白的進(jìn)一步結(jié)合而形成。
多種疾病已顯示有淀粉樣沉積物的存在，它們有其特定的關(guān)聯(lián)蛋白，這些疾病例如有布氏桿菌病、Muckle-Wells氏綜合征、自發(fā)性淀粉樣變性、淀粉樣多神經(jīng)病、淀粉樣心肌病、全身性老年性淀粉樣變性、具有淀粉樣變性的遺傳性小腦出血、阿爾茨海默病、唐氏先天愚征、綿羊瘋癢病、痙攣性假硬化癥、苦魯病、Gerstmann-Straussler-Scheinker氏綜合征、甲狀腺髓樣癌，透析患者中的單獨(dú)心房淀粉樣蛋白、β2-微球蛋白淀粉樣蛋白，包涵體肌炎、肌肉消耗性疾病中的β2-淀粉樣沉積物、鐮形細(xì)胞貧血、帕金森氏病和胰島糖尿病II型胰島瘤。
阿爾茨海默病是一種退化性大腦病癥，其臨床特征是，記憶、認(rèn)知、推理、判斷和情緒穩(wěn)定性的進(jìn)行性喪失，逐漸導(dǎo)致精神衰退，最終死亡。由于阿爾茨海默病和相關(guān)的退化性大腦病癥是日益老化的人口的主要醫(yī)學(xué)問題，因此，需要新的疾病的診斷和治療方法。
人們一直努力尋求一種簡便的非損傷性的對患者的淀粉樣沉積物進(jìn)行檢測和定量的方法。目前，對淀粉樣沉積物的檢測包括活組織檢查或尸體解剖材料的組織學(xué)分析。二種方法都有重大缺陷。例如，尸體解剖只能用于死后診斷。
將體內(nèi)淀粉樣沉積物直接成象很困難，因?yàn)槌练e物與正常的組織有許多相同的物理特性，即，密度和含水量。以往的直接用磁共振(MRI)和計(jì)算機(jī)輔助段層攝影法(CAT)將淀粉樣沉積物成象的嘗試令人失望，只能在某些順利條件下檢測出淀粉樣沉積物。此外，用抗體、血清淀粉樣淀粉樣P蛋白或其它探測分子將淀粉樣沉積物標(biāo)記的努力在組織周邊方面提供了一些選擇性，但對組織內(nèi)部的成象性差。
因此，一種非損傷性的對患者的淀粉樣沉積物進(jìn)行成象和定量的方法將是有用的。此外，可抑制淀粉樣蛋白聚集成淀粉樣沉積物的化合物將是有用的。
發(fā)明的概述本發(fā)明提供一種治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括將治療有效量的式I化合物或其藥用鹽給藥于阿爾茨海默病患者 式中，Ra為氫、C1-C6烷基或-CO-C1-C6烷基；n為0-5；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、鹵素、-OH、-NH2、NRbRc、-COOH、-CO2C1-C6烷基、-NO2、-OC1-C12烷基、-C1-C8烷基、-CF3、-CN、-OCH2苯基、-OCH2-取代的苯基、-(CH2)m-苯基、-O-苯基、-O-取代的苯基、-CH＝CH-苯基、-O(CH2)pNRbRc、-CO-NRbRc、-NHCO-Rb、-NH(CH2)pNRbRc、-N(C1-C6烷基)(CH2)pNRbRc、-CH(CH2OC1-C6烷基)2；R8為COOH、四唑基、-SO2Rd或-CONHSO2Rd；Rb和Rc獨(dú)立地表示氫、-C1-C6烷基、-(CH2)m-苯基或Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶基、吡咯基、咪唑基、哌嗪基、4-C1-C6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、十氫異喹啉或吡唑基的環(huán)；Rd為氫、-C1-C6烷基、-CF3或苯基；m為0-5；p為1-5；A為CH或N；R1和R2在彼此相鄰時(shí)可以是甲二氧基。
在一較佳實(shí)施方式中， 基團(tuán)連接在苯環(huán)的4位。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；R1為鹵素；R2為氫或鹵素；R3、R4、R5和R6為氫；n為2-5。
在本發(fā)明方法的另一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；n為2或3；R1為-NRbRc；R2、R3、R4、R5和R7均為氫。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯、-N(CH2CH3)2、-OH、CH3-、氟、-CF3、苯基、氫、-OCH2苯基、-O(CH2)3N(CH3)2、-O苯基、-O(CH2)7CH3、-CH(CH2OCH2CH3)2、吡咯基、-CH＝CH-苯基、 -N[(CH2)3CH3]2、取代的苯基、-OCH2-取代的苯基、吡唑基或-N(苯基)2。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；n為3、4或5；R3和R4為氫；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯或氫。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R5、R6和R8獨(dú)立地表示氫、-CO2H、-NO2、-OCH3、咪唑基、-SO2-CH3、-CN、氟、-CH3、-CF3、鹵素、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH2或吡咯基。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R5為-CO2H。
在本發(fā)明的治療阿爾茨海默病的方法中，最好將治療有效量的具有以下定義的式I化合物或其藥用鹽給藥于阿爾茨海默病患者 式中，Ra為氫；n為1-5；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯、-N(CH2CH3)2、-OH、CH3-、氟、-CF3、苯基、氫、-OCH2苯基、-O(CH2)3N(CH3)2、-O-苯基、-O(CH2)7CH3、-CH(CH2OCH2CH3)2、吡咯基、-CH＝CH-苯基、-N[(CH2)3CH3]2、取代的苯基、-OCH2-取代的苯基、吡唑基或-N(苯基)2；R5和R6獨(dú)立地表示氫、-CO2H、-NO2-、-OCH3、咪唑基、-CN、氟、-CH3、-CF3或吡咯基。
在本發(fā)明方法的較佳實(shí)施方式中，式I化合物是2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-咪唑-1-基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-3，5-二硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-〔4-(3，4-二氯芐基)苯氨基〕苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氟苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-〔4-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)苯氨基〕-5-硝基苯甲酸；5-硝基-2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}對苯二甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲基苯甲酸；4-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸；
2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲磺酰基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-咪唑-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-硝基苯甲酸；5-氰基-2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4，6-二氟苯甲酸；6-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-2，3-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3，5-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-吡咯-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-芐氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-乙氧基-1-乙氧基甲基乙基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-吡咯-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯乙烯基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔3-(3，5-二氯苯氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-氯-6-氟-芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-吡唑-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；
2-{4-〔2-(4-二苯基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3，4-二氯芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-氨基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-〔〔4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯基}氨基苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-硝基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-硝基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔2-(4-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽一水和物；2-{4-〔3-(3-二丙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-二甲基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-乙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(N-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯基}-N-乙氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3-二芐基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二甲基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-乙酰氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-乙酰氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-二丙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔2-(3-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔3-(4-乙酰氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-乙酰氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；
2-{4-〔2-(3-哌啶-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔3-(4-二丙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二丁基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-二丁基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{3-〔4-(1H-吡咯-1-基)苯基〕丙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔3-(4-哌啶-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基甲?；交?丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-羧基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基甲基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-丙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-丙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-吡咯烷-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-哌啶-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-〔2-二乙基氨基乙基氨基〕苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-〔羥基羰基甲氨基〕苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-〔2-二乙基氨基乙氨基〕苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-嗎啉代苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-哌嗪基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-〔4-(3，4-二氯苯基)苯氨基〕苯甲酸。
本發(fā)明還提供上述式I中苯甲酸部分被吡啶基羧酸取代的化合物，例如，4-〔4-(3，4-二氯苯基)苯氨基〕-3-羥基羰基哌啶。
本發(fā)明還提供抑制淀粉樣蛋白聚集成淀粉樣沉積物的方法，該方法包括將淀粉樣蛋白聚集抑制量的式I化合物或其藥用鹽給藥于需要抑制淀粉樣蛋白聚集的患者 式中，Ra為氫、C1-C6烷基或-CO-C1-C6烷基；
n為0-5；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、鹵素、-OH、-NH2、NRbRc、-COOH、-CO2C1-C6烷基、-NO2、-OC1-C12烷基、-C1-C8烷基、-CF3、-CN、-OCH2苯基、-OCH2-取代的苯基、-(CH2)m-苯基、-O-苯基、-O-取代的苯基、-CH＝CH-苯基、-O(CH2)pNRbRc、-CO-NRbRc、-NHCO-Rb、-NH(CH2)pNRbRc、-N(C1-C6烷基)(CH2)pNRbRc、-CH(CH2OC1-C6烷基)2；R8為COOH、四唑基、-SO2Rd或-CONHSO2Rd；Rb和Rc獨(dú)立地表示氫、-C1-C6烷基、-(CH2)m-苯基或Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶基、吡咯基、咪唑基、哌嗪基、4-C1-C6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、十氫異喹啉或吡唑基的環(huán)；Rd為氫、-C1-C6烷基、-CF3或苯基；m為0-5；p為1-5；A為CH或N；R1和R2在彼此相鄰時(shí)可以是甲二氧基。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；R3和R4為氫；n為2-5。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯、-N(CH2CH3)2、-OH、CH3-、氟、-CF3、苯基、氫、-OCH2苯基、-O(CH2)3N(CH3)2、-O苯基、-O(CH2)7CH3、-CH(CH2OCH2CH3)2、吡咯基、-CH＝CH-苯基、 -N[(CH2)3CH3]2、取代的苯基、-OCH2-取代的苯基、吡唑基或-N(苯基)2。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；n為3、4或5；R3和R4為氫；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯或氫。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R5和R6獨(dú)立地表示氫、-CO2H、-NO2、-OCH3、咪唑基、-CN、氟、-CH3、-CF3、鹵素、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH2或吡咯基。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，在式I化合物中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R5為-CO2H。
在本發(fā)明的抑制淀粉樣蛋白聚集成淀粉樣沉積物的方法中，最好將淀粉樣蛋白聚集抑制量的具有以下定義的式I化合物或其藥用鹽給藥于需要抑制淀粉樣蛋白聚集患者 式中，Ra為氫；n為1-5；R3和R4為氫；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯、-N(CH2CH3)2、-OH、CH3-、氟、-CF3、苯基、氫、-OCH2苯基、-O(CH2)3N(CH3)2、-O-苯基、-O(CH2)7CH3、-CH(CH2OCH2CH3)2、吡咯基、-CH＝CH-苯基、-N[(CH2)3CH3]2、取代的苯基、-OCH2-取代的苯基、吡唑基或-N(苯基)2；R5和R6獨(dú)立地表示氫、-CO2H、-NO2-、-OCH3、咪唑基、-CN、氟、-CH3、-CF3或吡咯基；R8表示COOH或四唑基。
在本發(fā)明的化合物中，最佳的是具有式II的化合物及其藥用鹽 式中，R1為鹵素；R2為氫或鹵素；n和R6的定義與式I中的相同。
另一些較佳的是具有式III的化合物及其藥用鹽 式中，R1為鹵素；R2為氫或鹵素；n和R6的定義與式I中的相同。再一些較佳的是具有式IV的化合物及其藥用鹽 式中，R1為鹵素；R2為氫或鹵素；n和R6的定義與式I中的相同。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，提供下述式I的新化合物2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-咪唑-1-基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-3，5-二硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-〔4-(3，4-二氯芐基)苯氨基〕苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氟苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-〔4-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)苯氨基〕-5-硝基苯甲酸；
5-硝基-2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}對苯二甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲基苯甲酸；4-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲磺?；郊姿幔?-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-咪唑-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-硝基苯甲酸；5-氰基-2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4，6-二氟苯甲酸；6-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-2，3-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3，5-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-吡咯-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-芐氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-乙氧基-1-乙氧基甲基乙基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-吡咯-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯乙烯基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；
2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔3-(3，5-二氯苯氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-氯-6-氟-芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-吡唑-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二苯基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3，4-二氯芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-〔〔4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯基〕氨基苯甲酸；或2-〔4-(3，4-二氯苯基)苯基〕氨基苯甲酸。
本發(fā)明還提供下列化合物2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-〔-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-咪唑-1-基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-3，5-二硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-〔4-(3，4-二氯芐基)苯氨基〕苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氟苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-〔4-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)苯氨基〕-5-硝基苯甲酸；5-硝基-2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；
2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-氨基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}對苯二甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲基苯甲酸；4-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲磺?；郊姿?；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-咪唑-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-硝基苯甲酸；5-氰基-2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4，6-二氟苯甲酸；6-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-2，3-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3，5-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-吡咯-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-芐氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-乙氧基-1-乙氧基甲基乙基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；
2-{4-〔2-(4-吡咯-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯乙烯基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔3-(3，5-二氯苯氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-氯-6-氟-芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-吡唑-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二苯基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3，4-二氯芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-氨基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯基}氨基苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-硝基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-硝基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔2-(4-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽一水和物；2-{4-〔3-(3-二丙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-二甲基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-乙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(N-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯基}-N-乙氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3-二芐基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；
2-{4-〔3-(4-二甲基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-乙酰氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-乙酰氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-二丙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔2-(3-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔3-(4-乙酰氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-乙酰氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔2-(3-哌啶-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔3-(4-二丙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二丁基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-二丁基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{3-〔4-(1H-吡咯-1-基)苯基〕丙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔3-(4-哌啶-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基甲?；交?丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-羧基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基甲基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-丙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-丙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-吡咯烷-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-哌啶-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；{5-〔(1-丁基-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酸；{5-〔(1-丁基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酸；3-{5-〔(1-丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}丙酸；4-{5-〔(1-丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}丁酸；2-〔4-(3，4-二氯苯基)苯基〕氨基苯甲酸。
本發(fā)明還提供上述式I中末端苯基烷基連接在中心的苯環(huán)的2或3位的化合物，即，式Ia化合物 典型的2-和3-取代的化合物是2-{3-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{2-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{3-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{3-〔3-(4-二正丙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{3-〔3-(4-正丙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{3-〔3-(4-〔2-二乙基氨基乙氨基〕苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{2-〔3-(4-〔羥基羰基甲氨基〕苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{2-〔2-(3-〔2-二乙基氨基乙氨基〕苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{3-〔3-(4-嗎啉代苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{3-〔3-(4-哌嗪基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{3-〔2-(4-氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{3-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔4-(4-{4-甲基哌嗪基}苯基)丁基〕苯氨基}苯甲酸。
本發(fā)明還提供上述新化合物與藥用稀釋劑、載體或賦形劑混合的藥劑。
本發(fā)明還提供將淀粉樣沉積物成象的方法，該方法包括a.將可檢測量的式I的標(biāo)記化合物或其藥用鹽導(dǎo)入患者 式中，Ra為氫、C1-C6烷基或-CO-C1-C6烷基；n為0-5；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、鹵素、-OH、-NH2、NRbRc、-COOH、-CO2C1-C6烷基、-NO2、-OC1-C12烷基、-C1-C8烷基、-CF3、-CN、-OCH2苯基、-OCH2-取代的苯基、-(CH2)m-苯基、-O-苯基、-O-取代的苯基、-CH＝CH-苯基、-O(CH2)pNRbRc、-CO-NRbRc、-NHCO-Rb、-NH(CH2)pNRbRc、-N(C1-C6烷基)(CH2)pNRbRc、-CH(CH2OC1-C6烷基)2；R8為COOH、四唑基、-SO2Rd或-CONHSO2Rd；Rb和Rc獨(dú)立地表示氫、-C1-C6烷基、-(CH2)m-苯基或Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶基、吡咯基、咪唑基、哌嗪基、4-C1-C6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、十氫異喹啉或吡唑基的環(huán)；Rd為氫、-C1-C6烷基、-CF3或苯基；m為0-5；p為1-5；A為CH或N；R1和R2在彼此相鄰時(shí)可以是甲二氧基；b.讓標(biāo)記化合物以足夠的時(shí)間與淀粉樣沉積物結(jié)合；c.檢測與淀粉樣沉積物結(jié)合的標(biāo)記化合物。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，患者患有或被懷疑患有阿爾茨海默病。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，所述標(biāo)記化合物是放射性標(biāo)記的化合物。
在本發(fā)明方法的一較佳實(shí)施方式中，所述標(biāo)記化合物用MRI檢測。
本發(fā)明還提供下列較佳化合物及其藥劑2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-〔〔4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯基〕氨基苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸。
本發(fā)明還提供上述化合物的藥用酸加成鹽、酰胺和前藥。
發(fā)明的詳細(xì)描述“烷基”一詞是指1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性例子有甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、辛基、癸基和1，1-二甲基辛基。
較佳的烷基有C1-C8烷基，尤其是C1-C6烷基。
“烷氧基”一詞是指與氧原子連接的烷基。烷氧基的代表性例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、丙氧基和異丁氧基。較佳的烷氧基有C1-C12烷氧基，尤其是C1-C6烷氧基。
“鹵素”一詞包括氯、氟、溴和碘。
“取代的”一詞分子中的一個(gè)或多個(gè)氫被另一種原子或原子團(tuán)置換。例如，取代基包括鹵素(尤其是氯)、-OH、-CF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基、-CN、-CO2H和-CO2-C1-C6烷基。
“取代的苯基”一詞是指其1-4個(gè)氫原子獨(dú)立地被取代基(最好是上面所述的取代基)置換的苯環(huán)。典型的“取代的苯基”包括4-氯苯基、3，4-二溴苯基、3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-亞甲二氧基苯基和4-二甲基氨基苯基。
符號“-”表示共價(jià)鍵。
R1、R3和R5表示的取代基例如包括氨基(NRbRc)和酰氨基(-NHCORb)。Rb和Rc可以是氫、烷基、苯基烷基和取代基苯基烷基，典型的NRbRc基團(tuán)包括甲氨基、二乙基氨基、異丁基-丙氨基、芐氨基和3，4-二甲氧基芐氨基。酰氨基的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基、2-苯基乙酰氨基和2-(3-硝基苯基)乙酰氨基。R1、R3和R5也可以是N-甲基氨基甲氧基和2-(N-芐氨基)乙氧基等氨基烷氧基(-O(CH2)pNRbRc)和氨基烷基氨基(-NH(CH2)pNRbRc)，如3-(二甲基氨基)丙氨基和2-(N-乙基-N-芐氨基)乙氨基。另外，R1、R3和R5等取代基可以是環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如，當(dāng)NRbRc是該取代基的一部分時(shí)，Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成選自咪唑、吡咯、哌啶、哌嗪、4-C1-C6烷基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡唑和十氫異喹啉的環(huán)；R1、R2、R5、R6和R7等取代基也可以是-CH＝CH-苯基(即，苯乙烯基)、苯氧基、O-取代的苯基(如3-碘苯氧基、2，4，6-三羥基苯氧基、2-氟-3-硝基苯氧基)、O-芐基和O-取代的芐基，如2-三氟甲基芐氧基和4-氨基芐氧基。
在本文中，“藥用鹽、酯、酰胺和前藥”一詞是指本發(fā)明化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺和前藥，它們在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而不會有過度的毒性、刺激、過敏性反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱，并可有效地用于擬定的用途和本發(fā)明化合物的兩性離子(如果可能的話)?！胞}”一詞是指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在化合物的最終分離和純化過程中原地制備或分別通過將純化的化合物以其游離堿的形式與合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)并將由此形成的鹽分離而制備。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。這些可包括基于堿金屬和堿土金屬(如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等)的陽離子以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(例如，可參見S.M.Berge等，藥用鹽(Pharmaceutical Salts)，J.Pharm.Sci.，661-19(1977)，該文納入于此作為參考。)本發(fā)明化合物的可藥用的無毒的酯包括C1-C6烷基酯，其中，烷基為直鏈或支鏈?？伤幱悯ミ€包括C5-C7環(huán)烷基酯和芳烷基酯，例如但不限于芐基。以C1-C4烷基酯為佳。本發(fā)明化合物的酯可用常法制備，例如，將式I的羧酸與乙醇或芐醇等醇反應(yīng)。
本發(fā)明化合物的可藥用的無毒的酰胺包括由氨、伯C1-C6烷基胺和仲C1-C6二烷基胺衍生的胺，其中，烷基為直鏈或支鏈。當(dāng)為仲胺時(shí)，所述胺也可以是含有一個(gè)氮原子的5或6元雜環(huán)。以由氨、C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺衍生的胺為佳。本發(fā)明化合物的酰胺可用常法制備。
“前藥”一詞是指這樣的化合物它們例如通過血中水解而在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成上述結(jié)構(gòu)式的本發(fā)明化合物。T.Higuchi和.Stella，作為新的給藥系統(tǒng)的前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，C.S.Symposium Series第14卷和Edward B.Roche編，藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆的載體(Bioreversible Carriers inDrug Design)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987對此作了充分的討論。這二篇文獻(xiàn)納入于此作為參考。
此外，本發(fā)明的化合物可以不是與藥用溶劑(如水、乙醇等)形成溶劑合物的形式，也可以是形成溶劑合物的形式。對于本發(fā)明的目的而言，溶劑合物形式一般被認(rèn)為與非溶劑合物形式等效。
本發(fā)明的化合物可由于化合物中的非對稱中心的存在而呈不同的立體異構(gòu)體形式?；衔锏乃辛Ⅲw異構(gòu)體形式及其混合物(包括外消旋混合物)被認(rèn)作構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明的成象方法的第一步驟中，將式I的標(biāo)記化合物以可檢測量導(dǎo)入患者組織中。化合物通常是藥學(xué)組合物的一部分，通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的方法施藥于組織或患者。
在本發(fā)明的方法中，化合物的施藥方法可以是口服、直腸給藥、腸胃外給藥(靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥或皮下給藥)、腦池內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥、膀胱內(nèi)給藥、局部給藥(粉劑、軟膏或滴劑)或頰用或鼻用噴劑。
適合腸胃外注射的組合物可包含生理學(xué)上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液和用于兌成注射用溶液或分散液的無菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)和它們的合適的混合物，植物油(如橄欖油)，注射用有機(jī)酯(如油酸乙酯)?？赏ㄟ^例如使用包衣劑(如卵磷脂)、維持所需粒徑(在分散液的情況下)和使用表面活性劑來維持合適的流動(dòng)性。
這些組合物也可含輔劑，如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑?？捎酶鞣N抗菌劑和抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)防止微生物的作用。也可加入等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。使用延長吸收劑(如單硬脂酸鋁和明膠)可使注射用藥學(xué)組合物的吸收延長。
口服用固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與下列物質(zhì)混合至少一種惰性常用賦形劑(或載體)，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或(a)填料或膨脹劑(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘合劑，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)增濕劑，如丙三醇；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、海藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉；(e)溶液緩凝劑，例如，石蠟；(f)吸收促進(jìn)劑，例如，季銨化合物；(g)濕潤劑，例如，十六醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸收劑，例如，高嶺土和膨潤土；(i)潤滑劑，例如，滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、月桂基硫酸鈉或它們的混合物。當(dāng)為膠囊、片劑和丸劑時(shí)，劑型也可包含緩沖劑。
在使用乳糖和高分子量的聚乙二醇等賦形劑的軟充填的和硬充填的明膠膠囊中，也可使用相似類型的固體成分作為填料。
固體劑型(如片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑)可用包衣劑和包殼劑(如腸衣和本領(lǐng)域公知的其它物質(zhì))制備。它們可含有乳濁劑，也可以是在小腸的某一部分以延緩的形式釋放活性化合物的組合物。可使用的包埋成分的例子有高分子物質(zhì)和蠟。如果合適的話，活性化合物也可以是與一種或多種上述賦形劑一起裝入微膠囊的形式。
口服用液體劑型包括藥用乳液、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑(如水和其它溶劑)、增溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和麻油)、丙三醇、四氫糠醇、聚乙二醇、山梨糖醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑之外，上述組合物還可包含輔劑，如濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。
除了活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠和這些物質(zhì)的混合物等。
直腸給藥用組合物最好是栓劑，可通過將本發(fā)明的化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體(如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟)混合而制得，栓劑在常溫下為固體，但在體溫下為液體，這樣，它會在直腸或陰道腔中熔化，釋放出活性化合物。
本發(fā)明化合物的局部施藥劑型包括軟膏、粉劑、噴霧劑和吸入劑?；钚曰衔镌跓o菌條件下與生理學(xué)上可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。眼用制劑、眼膏、粉劑和溶液也被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的一較佳實(shí)施方式中，將標(biāo)記化合物以可檢測量導(dǎo)入患者中，在足以使化合物與淀粉樣沉積物結(jié)合的時(shí)間過去之后，非損傷性地檢測患者體內(nèi)的標(biāo)記化合物。在本發(fā)明的另一較佳實(shí)施方式中，將式I的標(biāo)記化合物導(dǎo)入患者中，讓化合物以足夠時(shí)間與淀粉樣沉積物結(jié)合，然后，采取患者的組織檢樣，體外檢測組織中的標(biāo)記化合物。在本發(fā)明的第三種實(shí)施方式中，采取患者的組織檢樣，將式I的標(biāo)記化合物導(dǎo)入組織檢樣中。在足以使化合物與淀粉樣沉積物結(jié)合的時(shí)間之后，檢測化合物。
將標(biāo)記化合物給藥于患者可采用全身或局部給藥途徑。例如，標(biāo)記化合物可以以傳輸于患者全身的方式給藥。也可將標(biāo)記化合物施藥于特定器官或感興趣的組織。例如，宜將腦中的淀粉樣沉積物定位和定量，以診斷或追蹤患者阿爾茨海默病的進(jìn)展。
“組織”一詞是指患者身體的一部分。組織的例子包括腦、心、肝、血管和動(dòng)脈?？蓹z測量是用所選檢測方法檢測出來而所需的標(biāo)記化合物的量。導(dǎo)入患者中以供檢測的標(biāo)記化合物的量可容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。例如，將給予患者的標(biāo)記化合物的量增加至該化合物可用所選檢測方法檢測出來。在化合物中導(dǎo)入標(biāo)記以檢測化合物。
“患者”一詞是指人和其它動(dòng)物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還精通于確定足以使化合物與淀粉樣沉積物結(jié)合的時(shí)間。所需時(shí)間可容易地通過將可檢測量的式I標(biāo)記化合物導(dǎo)入患者然后在施藥后的不同時(shí)間檢測標(biāo)記化合物而加以確定。
“結(jié)合”一詞是指標(biāo)記化合物與淀粉樣沉積物之間的化學(xué)相互作用。結(jié)合的例子包括共價(jià)鍵、離子鍵、親水性-親水性相互作用、疏水性-疏水性相互作用和絡(luò)合。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉各種檢測標(biāo)記化合物的方法。例如，磁共振成象法(MRI)、正電子發(fā)射段層攝影法(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算段層攝影法(SPECT)可用來檢測放射性標(biāo)記的化合物。導(dǎo)入化合物的標(biāo)記將取決于所需的檢測方法。例如，若選擇PET作為檢測方法，則化合物必須具有正電子發(fā)射原子，如11C或18F。
式I化合物中的合適標(biāo)記的另一個(gè)例子是可用磁共振成象法(MRI)(該方法有時(shí)也稱核磁共振法(NMR))檢測的原子，如13C、15N或19F等。此外，式I標(biāo)記化合物也可用使用順磁對比劑的MRI檢測。
另一個(gè)檢測方法的例子是電子順磁共振法(EPR)。在該情況下，可使用本領(lǐng)域公知的EPR探頭，如硝基氧。
淀粉樣沉積物的成象也可定量進(jìn)行，這樣，可確定淀粉樣沉積物的量。
本發(fā)明還提供通過施藥于需要抑制淀粉樣蛋白聚集的患者以淀粉樣蛋白抑制量的式I化合物來抑制淀粉樣蛋白聚集成淀粉樣沉積物的方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員只需增加施藥于患者的式I化合物量至淀粉樣沉積物的生長減少或停止，就可容易地確定淀粉樣蛋白抑制量。生長率可用成象法或通過采取患者的組織檢樣并觀察其中的淀粉樣沉積物而加以評估。
需要抑制淀粉樣蛋白聚集的患者是患有淀粉樣蛋白聚集的疾病或病癥的患者。這些疾病和病癥的例子包括布氏桿菌病、Muckle-Wells氏綜合征、自發(fā)性淀粉樣變性、淀粉樣多神經(jīng)病、淀粉樣心肌病、全身性老年性淀粉樣變性、具有淀粉樣變性的遺傳性小腦出血、阿爾茨海默病、唐氏先天愚征、綿羊瘋癢病、痙攣性假硬化癥、苦魯病、Gerstmann-Straussler-Scheinker氏綜合征、甲狀腺髓樣癌，透析患者中的單獨(dú)心房淀粉樣蛋白、β2-微球蛋白淀粉樣蛋白，包涵體肌炎、肌肉消耗性疾病中的β2-淀粉樣沉積物和胰島糖尿病II型胰島瘤。
本發(fā)明還提供化合物中的一個(gè)或多個(gè)原子已被放射性同位素置換的式I化合物(標(biāo)記化合物)。放射性同位素可以是任何同位素。但優(yōu)選3H、123I、125I、131I、11C和18F。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉將放射性同位素導(dǎo)入化合物的方法。例如，容易制得其中的一個(gè)碳原子為11C或14C的式I化合物。
本發(fā)明的化合物可以每日約0.1-1000mg的劑量施藥于患者。對于體重約為70kg的普通成人，約0.01-100mg/kg體重/日的劑量就足夠了。但所用具體劑量可進(jìn)行變化。例如，劑量可取決于許多因素，包括患者的要求、需治療的病癥的嚴(yán)重性、所用化合物的藥理活性。對于特定患者的最佳劑量的確定是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的。
下面的實(shí)施例是用來舉例說明本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，而絕非是用來限定包括權(quán)利要求書在內(nèi)的申請文件的范圍。
實(shí)施例合成式I化合物可用流程圖6-9所示的幾個(gè)途徑制備。流程

圖1-5顯示可用來得到所需起始胺(IV)、(VIII)、(XV)和(XXI)的合成途徑。
在流程圖1中，合適取代的醛(I)和硝基苯乙酸(II)在150℃于哌啶中加熱時(shí)產(chǎn)生烯烴(III)。標(biāo)準(zhǔn)的氫化條件(如阮內(nèi)鎳)給出所需胺(IV)。
流程圖2描述了含有三個(gè)亞甲基系鏈的胺(VIII)的合成。醛(I)與硝基酮(V)在氫氧化鈉的存在下的縮合給出所需的α，β-不飽和酮，而該酮在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下(阮內(nèi)鎳)給出(VII)，然后在Wolff-Kishner條件下給出所需胺(VIII)。
流程圖3與流程圖2非常類似，所不同的是，醛(I)與取代的苯胺(IX)縮合。
流程圖4示出標(biāo)準(zhǔn)的Wittig條件，在該條件中，起始物質(zhì)(XII)和(XIII)分別通過醛醇縮合和內(nèi)鎓鹽化學(xué)而得到。醛(XII)與溴正膦(XIII)在堿(如丁基鋰)的存在下反應(yīng)，給出二烯(XIV)。(XIV)的標(biāo)準(zhǔn)還原條件(例如，阮內(nèi)鎳)給出所需胺(XV)。
流程圖5示出含有5-亞甲基系鏈的胺(XXI)的合成。溴正膦(XVII)〔由相應(yīng)的取代的溴化物(XVI)形成〕與硝基醛(XIX)〔由相應(yīng)的醇(XVIII)的Swern氧化而得到〕在堿(如LHDMS)存在下的Wittig反應(yīng)產(chǎn)生烯烴(XX)。用標(biāo)準(zhǔn)條件(阮內(nèi)鎳)還原(XX)，給出胺(XXI)。
流程圖6示出一條得到式I化合物的途徑。通過Buchwald偶合(方法A)和其后的皂化或通過使用Ullman反應(yīng)(方法B)，可從(IV)、(VIII)和(XV)等胺中分離出式I化合物。含羥基的式I化合物(如實(shí)施例4和6)需要在合成的最后步驟中用試劑(如三溴化硼)將羥基保護(hù)基去甲基化。
當(dāng)存在反應(yīng)性官能團(tuán)(如氨基和羧酸)時(shí)也要使用保護(hù)基，以避免不希望的副反應(yīng)。通常將羧基轉(zhuǎn)化成酯(如，叔丁基、芐基)，一般將氨基?；?如乙?；蛉谆杌?。這些和其它的此類保護(hù)基是有機(jī)化學(xué)家周知的，在Greene和Wuts編著，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)，紐約John Wiley and Sons出版(1991年第2版)中有詳盡的描述。所有引文納入于此作為參考。
流程圖7示出通過(IV)、(VIII)和(XXI)等胺與氟-硝基中間體(XXIV)在堿(如LHMDS或三乙胺)的存在下反應(yīng)產(chǎn)生酯(XXV)來合成式I化合物。然后可用標(biāo)準(zhǔn)條件(如氫氧化鈉)將該酯皂化。
在流程圖8中，可將胺(XV)與可容易得到的氟取代的羧酸〔如(XXVI)或(XXVII)〕在各種堿(如DBU或三乙胺)的存在下偶合，生成式I化合物。
流程圖9描述了胺(VIII)與容易得到的甲酯(XXVIII)在堿(如咪唑)的存在下偶合，生成酯(XXIX)。然后可將該酯用常法皂化，生成式I化合物。
流程圖10示出含氟中間體(XXIV)的合成，它通過將容易得到的甲酯(XXX)硝化成(XXVIII)而得到。用氰化鉀處理(XXVIII)，生成(XXIV)。
在流程圖11中，示出與實(shí)施例18相關(guān)的化合物的合成。鄰位取代的苯甲酸(XXVI)的鉀鹽與取代的苯胺(XXVII)在碳酸鉀和乙酸銅的存在下反應(yīng)，產(chǎn)生各種碘取代的氨基苯甲酸(XXVIII)。(XXVIII)與取代的硼酸和氯化鈀的反應(yīng)產(chǎn)生所需的取代的氨基苯甲酸(XXX)。
當(dāng)然，應(yīng)認(rèn)識到，本發(fā)明的若干式I化合物可用標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)反應(yīng)(如氧化、還原、烷基化、縮合、消去和類似的公知合成方法)由式I定義的其它化合物制得。例如，可容易地將Ra表示氫的式I化合物烷基化，形成Ra表示C1-C6烷基的化合物。R1表示NH2的化合物可容易地通過與?；u或酸酐反應(yīng)而酰化，形成R1表示-NHCORb的化合物。類似地，可容易地將R1表示NO2的化合物還原，形成R1表示NH2的化合物。苯甲酸(其中，R8表示COOH)可用常規(guī)方法容易地轉(zhuǎn)化成酯、酰胺、鹽和其它前藥。例如，可將苯甲酸與草酰氯反應(yīng)，形成?；?，然后，可容易地將該?；扰c磺酰胺(如甲磺酰胺)反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的R8表示-CONHSO2CH3的本發(fā)明的化合物。胺的形成流程圖1 流程圖2 流程圖3 流程圖4 流程圖5 偶合途徑流程圖6 流程圖7 R是形成酯的基團(tuán)，如烷基或芐基。流程圖8 流程圖9 含氟中間體的形成流程圖10 流程圖11
實(shí)施例12-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸的制備步驟A(流程圖1)1，2-二氯-4-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯的制備將對硝基苯乙酸(51.23g，0.28mol)和3，4-二氯苯甲醛(49.50g，0.28mol)在哌啶(50mL)中的混合液在氮?dú)夥罩杏?50-160℃加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻后，在滾熱的甲醇(50mL)中研磨沉積物，然后在-5℃冷卻12小時(shí)。濾去結(jié)晶沉積物，用冷甲醇漂洗，室溫下在真空箱中干燥過夜，得到所需產(chǎn)物22.71g(0.077mol，27％)，為橙色固體，mp.190-191℃。
MS294.9(M+).步驟B(流程圖1)4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯胺的制備將1，2-二氯-4-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯(98.0g，0.33mol)在四氫呋喃(1.6L)中的樣品在氫氣氛中于阮內(nèi)鎳(Ra-Ni)(20g)的存在下在25-40℃(ΔP＝13.5psi)還原過濾反應(yīng)混合物，將濾液真空濃縮，得到所需產(chǎn)物85.0g(0.32mol，95.8％)，為橙色固體，mp.68-70℃。
MS266.1(M+).步驟C(流程圖6)2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸的制備方法A將4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯胺(28.37g，106.59mmol)、2-溴苯甲酸甲酯(19.10g，88.82mmol)、碳酸銫(40.52g，124.35mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(2.44g，2.67mmol)和(S)-(2，2′-雙(二對甲苯基膦基-1，1′-聯(lián)萘(98％，(S)-甲苯基-BINAP)(2.71g，4.00mmol)(配位體/Pd＝1.5)在無水甲苯(300mL)中的混合物在氮?dú)夥罩杏?00℃加熱34小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，并用硅藻土過濾，然后用乙醚徹底漂洗。將濾液蒸干，得到褐色殘余物(68g)。將所得殘余物溶解在乙醇(50mL)和THF(100mL)中，然后加入5N氫氧化鈉水溶液(200mL)，將混合物回流16小時(shí)。真空下除去溶劑。將殘余物用濃鹽酸酸化至pH3。濾取產(chǎn)生的沉淀物，在滾熱的甲醇-H2O(4∶1)中研磨，并在真空下于室溫干燥16小時(shí)，得到實(shí)施例1的化合物(31.95g，0.083mol，77.6％)，為橙色固體，mp.175.0-177.0℃。
元素分析C21H17NO2Cl2計(jì)算值C，65.30；H，4.44；N，3.63.
實(shí)測值C，65.40；H，4.54；N，3.50.方法B將2-氯苯甲酸(5.4g，0.034mol)、4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯胺(10.0g，0.037mol)、無水碳酸鉀(16.9g，0.12mol)、銅粉(4.94g，0.077mol)和氯化銅(I)(0.37g，0.0037mol)在無水二甲基甲酰胺(85mL)中的混合物在150℃加熱回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入熱水(150mL)中，在加熱板上加熱至90℃。加入木炭，將該混合物在90℃攪拌5分鐘。用濾紙將上述溫?zé)岬暮稚旌衔镞^濾。然后用濃鹽酸(pH1)將冷卻的濾液酸化，濾取沉淀物，在滾熱的甲醇-H2O(1∶2)中研磨，于室溫真空干燥16小時(shí)，得到實(shí)施例1的化合物(2.3g，0.006mol，17.5％)，為橙色固體，mp.165.0-173.0℃。
元素分析C21H17NO2Cl2計(jì)算值C，65.30；H，4.44；N，3.63.
實(shí)測值C，65.68；H，4.58；N，3.60.
實(shí)施例22-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸的制備步驟C(流程圖6)2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸甲酯的制備將4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯胺(600mg，2.25mmol)、2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(489mg，1.88mmol)、碳酸銫(857mg，2.62mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(51mg，0.056mmol)和(S)-(2，2′-雙(二對甲苯基膦基-1，1′-聯(lián)萘(98％，(S)-甲苯基-BINAP)(58mg，0.085mmol)(配位體/Pd＝1.5)在無水甲苯(16mL)中的混合物在氮?dú)夥罩杏?00℃加熱12小時(shí)。冷卻后，用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用硅藻土過濾，并用乙醚徹底漂洗。將濾液蒸干，得到褐色殘余物。用快速色譜法(硅膠，5％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產(chǎn)物540mg(1.21mmol，64％)，mp.107-108℃。
元素分析C22H18N2Cl2O4計(jì)算值C，59.34；H，4.07；N，6.29.
實(shí)測值C，59.03；H，4.04；N，5.99.2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸的制備將2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}5-硝基苯甲酸甲酯(340mg，0.76mmol)和1N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)在乙醇(4.0mL)和THF(4.0mL)中的溶液加熱回流16小時(shí)。真空下除去溶劑。將殘余物用水稀釋，并用濃鹽酸酸化至pH1。然后將混合物用二氯甲烷提取，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，得到所需產(chǎn)物329mg(0.76mmol，100％)，為黃色固體，mp.214-217℃。
元素分析C21H16N2Cl2O4計(jì)算值C，58.49；H，3.74；N，6.50.
實(shí)測值C，58.24；H，3.81；N，6.28.
實(shí)施例32-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸的制備往4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯胺(0.836g，3.14mmol)在THF(20mL)中的冷(-78℃)溶液中滴加LHDMS(6.28mL，1M THF溶液，6.28mmol)。讓反應(yīng)混合物在-78℃攪拌10分鐘。滴加2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(0.72g，3.14mmol)在THF(30mL)中的溶液，將所得溶液在-78℃攪拌30分鐘。讓反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝兀诘獨(dú)夥罩袛嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用5N鹽酸酸化(pH3)。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到褐色殘余物。往該殘余物在乙醇(20mL)和THF(40mL)中的溶液加入5N NaOH(50mL)，將所得混合物回流過夜。真空下除去溶劑，用濃鹽酸將殘余物酸化(pH3)。濾取沉淀物，在滾熱的甲醇-H2O(1∶1)中研磨，真空箱中干燥16小時(shí)，得到實(shí)施例3的化合物(0.70g，1.51mmol，48％)，為橙色固體，mp.208-209℃。
元素分析C22H18N2O5Cl2計(jì)算值C，57.28；H，3.93；N，6.07.
實(shí)測值C，57.43；H，3.69；N，5.86.
實(shí)施例42-{4-〔2-(3，4-二羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸的制備步驟A(流程圖1)1，2-二甲氧基-4-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯的制備按實(shí)施例1的步驟A中所述方法，由在哌啶(5mL)中的對硝基苯乙酸(25.0g，0.14mol)及3，4-二甲氧基苯甲醛(21.0g，0.14mol)制得標(biāo)題化合物13.4g(0.047mol，34％)，為黃色固體，mp133-134℃。
元素分析C16H15NO4計(jì)算值C，67.36；H，5.30；N，4.91.
實(shí)測值C，66.81；H，5.27；N，4.84.步驟B(流程圖1)4-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕苯胺的制備在氫氣氛中于25℃將1，2-二甲氧基-4-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯(12.1g，0.042mol)在10％Pd-C(2.0g)的存在下于二甲基甲酰胺(120mL)中還原。將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到固體。將該固體用甲醇(400mL)重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物6.8g(0.026mol，63％)，為白色結(jié)晶，mp.115-116℃。
元素分析C16H19NO2計(jì)算值C，74.68；H，7.44；N，5.44.
實(shí)測值C，74.60；H，7.39；N，5.35.步驟C(流程圖6)2-{4-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸的制備按實(shí)施例1的步驟C的方法B中所述操作，由在無水DMF(75mL)中的4-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕苯胺(9.25g，0.036mol)、2-氯苯甲酸(5.2g，0.036mol)、無水碳酸鉀(15.0g，0.11mol)、銅粉(0.45g，0.007mol)和催化量的氯化銅(I)制得標(biāo)題化合物。用甲醇/H2O結(jié)晶后，得到所需產(chǎn)物4.5g(0.012mol，33％)。mp137-139℃。
元素分析C23H23NO4計(jì)算值C，73.19；H，6.14；N，3.71.
實(shí)測值C，73.47；H，6.03；N，3.78.步驟D2-{4-〔2-(3，4-二羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸的制備室溫下，在氮?dú)夥罩型?-{4-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸(0.28g，0.74mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入BBr3(3.5mL，1MCH2Cl2溶液，3.5mmol)。讓反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯提取該混合物，將有機(jī)層用水洗滌2次，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到所需產(chǎn)物0.24g(0.69mmol，93％)。mp.215-217℃。
元素分析C21H19NO4計(jì)算值C，72.19；H，5.48；N，4.00.
實(shí)測值C，71.80；H，5.46；N，3.99.
實(shí)施例52-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸的制備步驟A(流程圖1)1，1-二丁基氨基-4-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯的制備按實(shí)施例1的步驟A中所述方法，由在哌啶(5mL)中的對硝基苯乙酸(9.92g，0.055mol)和4-二丁基氨基苯甲醛(14.32g，0.055mol)制得標(biāo)題化合物4.12g(0.012mol，16％)，為紅色固體。
MS352.2.(M+)；353.2.(MH+).步驟B(流程圖1)4-〔2-(4，4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯胺的制備按實(shí)施例1的步驟B中所述方法，由在甲醇(100mL)中的1，1-二丁基氨基-4-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯(4.10g，11.63mmol)和Ra-Ni(2.0g)在氫氣氛中于21-32℃(ΔP＝3.6psi)制得標(biāo)題化合物3.49g(10.76mmol，92.6％)，為無水油狀物。
MS325.3(MH+).步驟C(流程圖6)2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸的制備按實(shí)施例1的步驟C的方法B中所述的操作，由在無水DMF(30mL)中的2-氯苯甲酸(1.46g，9.36mmol)、4-〔2-(4，4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯胺(3.31g，10.20mmol)、無水碳酸鉀(4.27g，30.88mmol)、銅粉(1.25g，19.65mmol)和氯化銅(I)制得標(biāo)題化合物0.39g(0.87mmol，8.6％)。mp.115-117℃。
元素分析C29H36N2O2計(jì)算值C，78.34；H，8.16；N，6.30.
實(shí)測值C，78.15；H，8.07；N，6.10.
實(shí)施例62-{4-〔2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸的制備步驟A(流程圖1)1，2，3-三甲氧基-5-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯的制備按實(shí)施例1的步驟A中所述方法，由對硝基苯乙酸(18.6g，0.10mol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(19.6g，0.10mol)和哌啶(5mL)制得呈固體的標(biāo)題化合物13.0g(0.041mol，41％)。mp192-195℃。步驟B(流程圖1)4-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺的制備按實(shí)施例1的步驟B中所述方法，由在THF(50mL)中的1，2，3-三甲氧基-5-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯(9.5g，0.03mol)和Ra-Ni(1.0g)在21-26℃(ΔP＝9.6psi)于氫氣氛中制得標(biāo)題化合物6.6g(0.023mol，74％)，為茶色粉末。mp.91-93℃。步驟C(流程圖6)2-{4-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸甲酯的制備按實(shí)施例1的步驟C中所述方法，由在無水甲苯(100mL)中的4-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺(0.75g，2.61mmol)、2-溴苯甲酸甲酯(0.47g，2.17mmol)、碳酸銫(0.99g，3.04mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.06g，0.065mmol)和(S)-(2，2′-雙(二對甲苯基膦基-1，1′-聯(lián)萘(98％(S)-甲苯基-BINAP)(0.066g，0.098mmol)(配位體/Pd＝1.5)制得標(biāo)題化合物0.69g(1.63mmol，76％)，為黃色油狀物。
元素分析C25H27NO5計(jì)算值C，71.24；H，6.46；N，3.32.
實(shí)測值C，71.53；H，6.24；N，3.14.2-{4-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸的制備往2-{4-〔2-3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸甲酯(0.62g，1.47mmol)在THF-乙醇(2∶1，6mL)中的溶液中加入1N氫氧化鈉溶液(4mL)，將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，除去有機(jī)溶劑。用濃鹽酸將殘余物酸化(pH3)。濾取沉淀物，在滾熱的甲醇-H2O(4∶1)中研磨，室溫下真空干燥16小時(shí)，得到標(biāo)題化合物0.59g(1.45mmol，98.5％)，為白色固體。mp.146.0-147.0℃。
元素分析C24H25NO5計(jì)算值C，70.75；H，6.18；N，3.44.
實(shí)測值C，70.54；H，6.43；N，3.15.步驟D2-{4-〔2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸的制備按實(shí)施例4的步驟D中所述方法，由在CH2Cl2(40mL)中的2-{4-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸(0.50g，1.23mmol)和BBr3(10mL，1M CH2Cl2溶液，10.0mmol)制得標(biāo)題化合物0.25g(0.68mmol，65％)，為綠色固體。mp160.0-162.0℃。
元素分析C21H19NO5·1.44H2O計(jì)算值C，64.46；H，5.64；N，3.58.
實(shí)測值C，64.07；H，5.27；N，3.39.
實(shí)施例72-{4-〔2-〔-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸的制備步驟A′(流程圖2)3-(3，4-二氯苯基)-1-(4-硝基苯基)丙烯酮的制備將氫氧化鈉(7.3g，0.18mol)溶解在水(80mL)和95％乙醇(80mL)中，用冰水浴冷卻至10℃。一次加入3，4-二氯苯甲醛(31.8g，0.18mol)。加入完畢后，將混合物溫?zé)嶂?5℃。在該溫度下加入1-(4-硝基苯基)乙酮(30.0g，0.18mol)并劇烈攪拌。攪拌5分鐘后，用95％乙醇(300mL)稀釋。將所得茶色混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后將燒瓶中的內(nèi)容物在下面的冰水浴冷卻下攪拌2小時(shí)。濾去淡褐色固體，水洗，空氣干燥。將固體溶解在熱THF(1.5L)中，用木炭處理。濾去所得混合物，將濾液用95％乙醇(500mL)稀釋。將該溶液過濾，烘干(40℃)，得到呈淡褐色固體的標(biāo)題化合物38.56g(0.12mol，66％)。mp.220-223℃。
元素分析C15H9Cl2NO3計(jì)算值C，55.93；H，2.82；Cl，22.01；N，4.35.
實(shí)測值C，55.79；H，2.93；Cl，22.16；N，4.32.步驟B′(流程圖2)1-(4-氨基苯基)-3-(3，4-二氯苯基)丙-1-酮的制備在氫氣氛中于20-32℃(ΔP＝33.4psi)將3-(3，4-二氯苯基)-1-(4-硝基苯基)丙烯酮(34.56g，0.11mol)在Ra-Ni(3.0g)的存在下于THF(250mL)中還原。將反應(yīng)混合液真空濃縮，用甲醇(100mL)重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物23.5g(0.080mol，75％)，為淡黃色固體。mp.127-129℃。
元素分析C15H13Cl2NO計(jì)算值C，61.24；H，4.45；N，4.76；Cl，24.10.
實(shí)測值C，60.91；H，4.60；N，4.70；Cl，23.98.步驟C′(流程圖2)4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯胺的制備將1-(4-氨基苯基)-3-(3，4-二氯苯基)丙-1-酮(20.0g，0.068mol)、NH2NH2-H2O(16mL)和KOH(85％，5.6g)在乙二醇(160mL)中的混合液在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?6小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用二氯甲烷(2L)提取。將各層分離，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到油狀物。將該油狀物通過快速色譜法(硅膠，二氯甲烷)純化，得到油狀的所需產(chǎn)物14.00g(0.05mol，73％)。
元素分析C15H15Cl2N計(jì)算值C，64.30；H，5.40；N，4.99；Cl，25.31.
實(shí)測值C，64.21；H，5.59；N，5.24；Cl，24.87.2，4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯的制備徐徐攪拌下，將發(fā)煙硝酸90％(8.5mL，0.19mol)加入到在1L燒杯中的濃硫酸98％(125mL)中。室溫下攪拌10分鐘后，滴加2，4-二氟苯甲酸甲酯(21.9g，0.127mol)。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物在室溫下徐徐攪拌40分鐘。然后將反應(yīng)混合物傾入冰水中，攪拌10分鐘。用乙酸乙酯提取混合物。將各層分離，將有機(jī)層用1N氯化鈉、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水依次洗滌，并用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到黃色殘余物。將該殘余物用10％乙酸乙酯/己烷洗滌，過濾，干燥，得到淺黃色固體29.0g(0.133mol，82％)。mp.78-80℃。
元素分析C8H5F2NO4計(jì)算值C，44.25；H，2.32；N，6.45.
實(shí)測值C，44.18；H，2.39；N，6.14.2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯的制備將鈉金屬(1.27g，0.055mol)和甲醇(250mL)在0℃攪拌10分鐘。將該溶液加入到2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(10.0g，0.046mol)在甲醇(250mL)中的溶液中，并將混合物在0-5℃攪拌20分鐘。然后讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)。接著，將混合物過濾，得到米色沉淀物。用氯仿(70mL)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物1.825g(0.008mol，17％)，為米色晶狀固體。
元素分析C9H8FNO5計(jì)算值C，47.17；H，3.52；N，6.11.
實(shí)測值C，47.09；H，3.47；N，6.00.2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯的制備將4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯胺(0.94g，3.3mmol)、2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(0.75g，3.3mmol)和三乙胺(0.46mL)在乙腈(30mL)中的混合物加熱回流120小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，并用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，得到固體。將該固體用甲醇重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物0.67g(1.37mmol，42％)。
元素分析C24H22N2Cl2O5·0.42H2O計(jì)算值C，58.01；H，4.63；N，5.64；實(shí)測值C，57.61；H，4.51；N，5.94.2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸的制備往2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(0.30g，0.061mol)在THF(5mL)中的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.5mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。除去溶劑，將殘余物用濃鹽酸酸化至pH3。濾取沉淀物，真空干燥16小時(shí)。用甲醇重結(jié)晶，得到呈橙色固體的標(biāo)題化合物0.21g(0.043mol，70％)。mp.200-201℃。
元素分析C23H20N2O5Cl2·0.2H2O計(jì)算值C，57.68；H，4.29；N，5.85；Cl，14.81.
實(shí)測值C，57.71；H，4.34；N，5.58；Cl，14.56.
實(shí)施例82-{4-〔2-〔-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-咪唑-1-基-5-硝基苯甲酸的制備2-{4-〔2-〔-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-咪唑-1-基-5-硝基苯甲酸甲酯的制備將2，4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.63g，7.5mmol)、咪唑(0.56g，8.25mmol)和三乙胺(1.14mL，8.25mmol)在乙腈(50mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。往該深橙色溶液中加入4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯胺(2.10g，7.5mmol)和三乙胺(1.14mL，8.25mmol)，將混合物加熱回流過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，真空濃縮，得到殘余物。將該殘余物用二氯甲烷稀釋，并用飽和碳酸氫鉀溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到粗油。用快速色譜法(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產(chǎn)物1.0g(1.90mmol，25％)。
MS524.1(M+).2-{4-〔2-〔-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-咪唑-1-基-5-硝基苯甲酸的制備按實(shí)施例8中所述方法，由在THF(30mL)中的2-{4-〔2-〔-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-咪唑-1-基-5-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，1.9mmol)、1N NaOH(2.0mL)制得標(biāo)題化合物0.30g(0.6mmol，32％)，為橙色固體。
元素分析C25H20Cl2N4O4·0.2H2O計(jì)算值C，58.31；H，3.99；N，10.88；Cl，13.89.
實(shí)測值C，58.34；H，4.07；N，10.73；Cl，13.41.
實(shí)施例92-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸的制備2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸甲酯的制備按實(shí)施例2的步驟C中所述方法，由在無水甲苯(15mL)中的4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯胺(600mg，2.14mmol)、2-溴苯甲酸甲酯(380mg，1.78mmol)、碳酸銫(812mg，2.49mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(49mg，0.053mmol)和(S)-(2，2′-雙(二對甲苯基膦基-1，1′-聯(lián)萘(98％，(S)-甲苯基-BINAP)(54mg，0.080mmol)(配位體/Pd＝1.5)制得呈黃色油狀的標(biāo)題化合物0.61g(1.47mmol，69％)，為黃色油狀物。
MS414(M+)，416(MH+).
元素分析C23H21Cl2O2N·0.4H2O計(jì)算值C，65.25；H，5.23；N，3.30.
實(shí)測值C，65.76；H，5.18；N，3.10.
2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸的制備按實(shí)施例2中所述方法，由在乙醇(4mL)和THF(4mL)中的2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基)苯氨基}苯甲酸甲酯(0.41g，0.99mmol)和1N NaOH(4.0mL)制得標(biāo)題化合物0.32g(0.80mmol，81％)，為黃色固體。mp.120-126℃。
元素分析C22H19Cl2O2N·0.75H2O計(jì)算值C，64.04；H，5.00；N，3.39.
實(shí)測值C，64.17；H，4.69；N，3.18.
實(shí)施例102-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}苯甲酸的制備(反)-3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯醛的制備將3，4-二氯苯甲醛(140.0g，0.8mol)和乙醛(300mL)冷卻至5℃。將氫氧化鉀(5.1g，0.091mol)溶解在熱甲醇(40mL)中，將所得溶液加入到上述冷卻的混合物中，同時(shí)，將內(nèi)溫維持在25-30℃。將混合物在冰水浴中攪拌40分鐘，然后用乙酸酐(400mL)處理。加入完畢后，將混合物冷卻至100℃并攪拌30分鐘，然后冷卻至30℃。往該混合物中加入12N HCl/H2O(102mL/1.2L)，將所得混合物加熱回流30分鐘，然后冷卻至室溫。將該多相混合物過濾，水洗，得到褐色固體。將所得粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，水洗，用硫酸鈉干燥，蒸干。用己烷/乙酸乙酯(9∶1)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物76.5g(0.38mol，48％)。mp91-93℃。
元素分析C9H6Cl2O計(jì)算值C，53.77；H，3.01；Cl，35.27.
實(shí)測值C，53.75；H，3.10；Cl，35.58.(反)，(反)-1，2-二氯-4-〔4-(4-硝基苯基)-1，3-丁二烯基〕苯的制備將在氯仿(1.5L)中的溴化4-硝基芐(200.0g，0.93mol)和三苯膦(244.0g，0.93mol)的混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空濃縮，除去氯仿，然后懸浮在乙醚中，劇烈攪拌。過濾懸浮液，用乙醚洗滌所得米色固體，在80℃干燥16小時(shí)，得到溴化〔(4-硝基苯基)甲基〕三苯基正膦433.0g(0.91mol，98％)。將溴化〔(4-硝基苯基)甲基〕三苯基正膦(100.0g，0.23mol)在無水THF(500mL)中的溶液冷卻至5℃。滴加正丁基鋰(2.4m，96mL，0.23mol)，將溫度維持在5-10℃。然后移去冷卻浴，讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，滴加(反)-3-(3，4-二氯苯基)-2-丙醛(36.2g，0.18mol)在THF(100mL)中的溶液，將所得混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混合物過濾，，并將濾液真空濃縮，得到殘余物。用快速色譜法(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產(chǎn)物16.0g(0.05mol，28％)。mp.125-135℃。
元素分析C16H11Cl2NO2計(jì)算值C，60.02；H，3.46；N，4.37；Cl，22.15.
實(shí)測值C，59.77；H，3.47；N，4.40；Cl，22.39.4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯胺的制備按實(shí)施例1的步驟B中所述方法，在20-26℃(ΔP＝19.3psi)于氫氣氛中，由在THF(75mL)和甲醇(75mL)中的(反)，(反)-1，2-二氯-4-〔4-(4-硝基苯基)-1，3-丁二烯基〕苯(15.42g，0.048mol)、Ra-Ni(1g)制得呈固體的標(biāo)題化合物10.97g(0.037mol，78％)。mp.50-52℃。
元素分析C16H17NCl2計(jì)算值C，65.32；H，5.82；N，4.76.
實(shí)測值C，65.43；H，5.84；N，4.61.2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}苯甲酸的制備按實(shí)施例1的步驟C的方法B中所述操作，由在無水DMF(5mL)中的4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯胺(0.50g，1.7mmol)、2-氯苯甲酸(0.24g，1.56mmol)、無水碳酸鉀(0.71g，5.15mmol)、銅粉(0.21g，3.28mmol)和氯化銅(I)(0.015g，0.15mmol)制得標(biāo)題化合物。mp.98-105℃。
實(shí)施例112-(4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基)-5-硝基苯甲酸的制備將2-氟-5-硝基苯甲酸(1.85g，0.01mol)、4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯胺(2.94g，0.01mol)和三乙胺(2.80mL)在乙腈(110mL)中的混合物加熱回流48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻、真空濃縮，除去溶劑。并將所得殘余物溶解在二氯甲烷中，用稀鹽酸洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗固體。用快速色譜法(硅膠，二氯甲烷)純化，得到所需產(chǎn)物1.40g(0.003mol，30％)。
元素分析C23H19N2O4Cl2計(jì)算值C，60.27；H，4.18；N，6.11；Cl，14.47.
實(shí)測值C，60.16；H，4.41；N，6.09；Cl，15.69.
實(shí)施例122-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}3，5-二硝基苯甲酸的制備往4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯胺(1.47g，5.0mmol)和DBU(0.75mL，7.5mmol)在乙腈(25mL)中的冷(0℃)溶液中滴加2-氟-2，5-二硝基苯甲酸(1.15g，5.0mmol)在乙腈(15mL)中的溶液。在0℃攪拌30分鐘后，用稀鹽酸將反應(yīng)混合物中和，用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到粗殘余物。用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物2.06g(4.1mmol，82％)，為亮橙色固體。
元素分析C23H19Cl2N3O6計(jì)算值C，54.77；H，3.80；N，8.33；Cl，14.06.
實(shí)測值C，54.68；H，4.00；N，8.12；Cl，13.81.
實(shí)施例132-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸的制備溴化〔(3，4-二氯苯基)甲基〕三苯基正膦的制備將4-溴甲基-1，2-二氯苯(2.40g，0.01mol)和三苯膦(5.24g，0.02mol)在甲苯(30mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將固體過濾，用甲苯漂洗，并在室溫烘干，得到所需產(chǎn)物3.95g(0.0078mol，78％)，為白色粉末。
1H-NMR〔二甲亞砜(DMSO)ppm〕7.89-7.61(m，15H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(t，J＝2.3Hz，1H)，6.97(m，1H)，5.20(d，J＝15.9Hz，2H).4-(4-硝基苯基)丁醛的制備往草酰氯(在二氯甲烷中的2.0M溶液，14.1mL，28.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冷(-70℃)溶液中滴加二甲亞砜(4.40g，56.32mmol)。然后將所得反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩杏?70℃攪拌30分鐘。滴加4-(4-硝基苯基)丁-1-醇(5.00g，25.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物在-70℃攪拌1小時(shí)。加入三乙胺(16mL，115mmol)，然后讓反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝兀嚢?0分鐘。接著用水將混合物的反應(yīng)中止，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用0.1N鹽酸溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到淡褐色油狀物。將該油狀物用快速色譜法(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產(chǎn)物3.20g(16.56mmol，65％)。
1H-NMR(DMSOppm)9.75(s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，2.72(t，J＝7.7Hz，2H)，2.47(t，J＝7.1Hz，2H)，1.94(m，2H).1，2-二氯-4-〔5-(4-硝基苯基)-1-戊烯基〕苯的制備將溴化〔(3，4-二氯苯基)甲基〕三苯基正膦(3.95g，7.9mmol)在無水THF(20mL)中的溶液冷卻至0℃。滴加LHDMS(1.0M/THF，9mL，9.0mol)，將溫度維持在0℃。攪拌30分鐘后，滴加4-(4-硝基苯基)丁醛(1.45g，7.5mmol)在THF(5mL)中的溶液，讓混合物在2小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝?。然后用水將混合物的反?yīng)中止，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用0.1N鹽酸溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到淡褐色油狀物。將該油狀物用快速色譜法(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產(chǎn)物2.5g(7.4mmol，99％)。
MS335(M+)，337(MH+).4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯胺的制備按實(shí)施例1，步驟B中所述方法，在25-40℃(ΔP＝9.9psi)由在THF(50mL)中的1，2-二氯-4-〔5-(4-硝基苯基)-1-戊烯基〕苯(2.5g，7.4mmol)和Ra-Ni(1g)制得標(biāo)題化合物1.06g(3.4mmol，46％)。
1H-NMR(DMSOppm)7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.74(d，J＝8.3Hz，2H)，6.40(d，J＝8.3Hz，2H)，4.73(s，2H)，2.50(t，J＝7.7Hz，2H)，2.31(t，J＝7.6Hz，2H)，1.6-1.5(m，4H)，1.5-1.4(m，2H).2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸的制備往4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯胺(0.231g，0.75mmol)在THF(2mL)中的冷(-78℃)溶液中滴加LHDMS(2.25mL，1M己烷溶液，2.25mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌10分鐘。滴加2-氟-5-硝基苯甲酸(0.139g，0.75mmol)在THF(2mL)中的溶液，并將該溶液在-78℃攪拌30分鐘。氮?dú)夥罩兄饾u溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用1N HCl酸化(pH3)。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到褐色殘余物。將殘余物用快速色譜法(硅膠，2％甲醇/二氯甲烷)純化，然后用甲醇重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物265mg(0.56mmol，75％)。mp.147-148℃。
元素分析C24H22Cl2N2O4·0.37H2O計(jì)算值C，60.05；H，4.77；N，5.84.
實(shí)測值C，59.67；H，4.64；N，5.51.
實(shí)施例142-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸的制備2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-4-甲氧基5-硝基苯甲酸甲酯的制備按實(shí)施例13中所述方法，由在THF(5mL)中的4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯胺(231mg，0.75mmol)、LHDMS(6.28mL，1M THF溶液，6.28mmol)和2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(172g，0.75mmol)制得標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物用快速色譜法(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產(chǎn)物145mg(0.28mmol，37％)。
MS515.2(M+)，517.2(MH+).2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸的制備按實(shí)施例2中所述方法，由在THF(1.2mL)中的2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(145mg，0.28mmol)和1N氫氧化鈉水溶液(0.56mL)制得標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物用快速色譜法(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)純化，然后用甲醇重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物58mg(0.12mmol，41％)。mp.192-193℃。
元素分析C25H24Cl2N2O5計(jì)算值C，59.65；H，4.81；N，5.56.
實(shí)測值C，59.29；H，4.58；N，5.36.
實(shí)施例152-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸的制備2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸甲酯的制備按實(shí)施例2的步驟C中所述方法，由在無水甲苯(15mL)中的4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯胺(420mg，1.25mmol)、2-溴苯甲酸甲酯(310mg，1.25mmol)、碳酸銫(569mg，1.75mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(34mg，0.037mmol)和(S)-(2，2′-雙(二對甲苯基膦基-1，1′-聯(lián)萘(98％，(S)-甲苯基-BINAP)(38mg，0.056mmol)(配位體/Pd＝1.5)制得標(biāo)題化合物0.51g(1.11mmol，74％)，為橙色固體。mp.117-118℃。
MS457.1(M+)；459.1(MH+)2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸的制備按實(shí)施例2中所述的方法，由在乙醇(2mL)和THF(4mL)中的2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸甲酯(0.50g，1.09mmol)、2N NaOH(5.0mL)制得標(biāo)題化合物0.49g(1.10mmol，100％)，為橙色固體。mp.153-155℃。
MS443.2(M+)，445.2(MH+)實(shí)施例162-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸的制備2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸甲酯的制備按實(shí)施例2的步驟C中所述的方法，由在無水甲苯(32mL)中的4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯胺(1.0g，4.43mmol)、2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(0.96g，3.69mmol)、碳酸銫(1.68g，5.17mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(101mg，0.11mmol)和(S)-(2，2′-雙(二對甲苯基膦基-1，1′-聯(lián)萘(98％，(S)-甲苯基-BINAP)(113mg，0.17mmol)(配位體/Pd＝1.5)制得標(biāo)題化合物1.31g(3.24mmol，73％)，為黃色固體。mp.115-117℃。
MS405(M+)
元素分析C24H24O4N2·0.25H2O計(jì)算值C，71.27；H，5.98；N，6.93.
實(shí)測值C，70.48；H，6.03；N，6.85.2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸的制備按實(shí)施例2中所述方法，由在乙醇(50mL)和THF(50mL)中的2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸甲酯(1.12g，2.76mmol)和1N NaOH(50mL)制得標(biāo)題化合物1.03g(2.63mmol，81％)，為黃色固體。mp.214-216℃。
元素分析C23H22O4N2·0.25H2O計(jì)算值C，69.99；H，5.74；N，7.18.
實(shí)測值C，69.90；H，5.82；N，6.81.
實(shí)施例172-〔〔4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯基〕氨基苯甲酸的制備步驟A(流程圖1)反-1-氯-2-三氟甲基-4-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯的制備將對硝基苯乙酸(51.85g，0.29mol)和4-氯-3-三氟甲基苯甲醛(47.85g，0.23mol)在哌啶(19.5g，0.23mol)中的混合物在氮?dú)夥罩杏?50-160℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至80-100℃，加入回流中的異丙醇(150mL)。將混合物繼續(xù)冷卻至室溫，然后冷卻下放置5小時(shí)。濾取晶狀沉淀物，用冷異丙醇漂洗，在真空箱中于室溫干燥過夜，得到反-1-氯-2-三氟甲基-4-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯22.53g(68.75mmol，30％)，為橙色固體。mp.173-174℃。
MS327.0(M+)步驟B(流程圖1)4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯胺的制備按實(shí)施例1的步驟B中所述的方法，于18-29℃(ΔP＝20.5psi)在氫氣氛中由在THF(0.5L)中的反-1-氯-2-三氟甲基-4-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基)苯(22.53g，0.069mol)和Ra-Ni(22g)制得呈白色固體的標(biāo)題化合物20.0g(66.73mmol，97％)。mp.62-64℃。
MS298.1(M+)2-〔〔4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯基〕氨基苯甲酸的制備往4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯胺(4.33g，14.45mmol)在THF(50mL)中的冷(-78℃)溶液中滴加LHMDS(43.35mL，43.35mmol)(1M/THF)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌10分鐘。滴加2-氟苯甲酸(2.02g，14.45mmol)在THF(50mL)中的溶液。將混合物在-78℃攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮(40℃)，除去有機(jī)溶劑。將殘余物用3N鹽酸溶液酸化至pH3。濾取沉淀物，用10％ HCl(40mL)漂洗，真空干燥過夜，得到呈灰白色固體的所需產(chǎn)物4.3g(10.24mmol，70％)。mp.150-152℃。
元素分析C22H17O2NClF3·0.59H2O計(jì)算值C，61.39；H，4.26；N，3.25.
實(shí)測值C，61.01；H，4.34；N，3.30.
實(shí)施例182-〔4-(3，4-二氯苯基)苯氨基〕苯甲酸的制備鄰溴苯甲酸鉀鹽的制備往鄰溴苯甲酸(201.03g，1.0mol)在甲醇(500mL)中的溶液加入碳酸鉀(69g，1.0mol)。將混合物濃縮，得到所需產(chǎn)物(239.1g，1.0mol，100％)。2-〔(4-碘苯基)氨基〕苯甲酸的制備將鄰溴苯甲酸鉀鹽(47.8g，0.2mol)、4-碘苯胺(43.8g，0.2mol)、碳酸鉀(13.8g，0.1mol)和乙酸銅(2.87g，6％)在二甘醇二甲醚(100mL)中的混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物用水(1.0L)稀釋，過濾。用稀乙酸將濾液酸化。濾取生成的沉淀物，用水洗滌，并在50℃真空干燥16小時(shí)。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到呈固體的所需產(chǎn)物(29.7g，0.087mol，44％)。mp.205-206℃。
元素分析C13H10NO2I計(jì)算值C，45.05；H，2.97；N，4.13.
實(shí)測值C，45.05；H，2.97；N，3.92.2-〔4-(3，4-二氯苯基)苯氨基〕苯甲酸的制備將3，4-二氯苯基硼酸(880mg，2.3mmol)、2-〔(4-碘苯基)氨基〕苯甲酸(339mg，1mmol)、PdCl2·dppf·二氯甲烷〔與二氯甲烷配位的氯化1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)(1∶1)〕(67mg，0.082mmol)、碳酸鉀(829mg，6mmol)和H2O(2mL)在二噁烷(15mL)中的混合物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾。將濾液用1N鹽酸處理，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到黃色固體。將該黃色固體用快速色譜法(硅膠，10％甲醇/二氯甲烷)純化，得到所需產(chǎn)物272mg(0.76mmol，76％)。mp.＞220℃。
元素分析C19H13O2NCl2計(jì)算值C，63.23；H，3.71；N，3.88.
實(shí)測值C，62.95；H，3.73；N，3.63.
用上述一般性的方法，制得本發(fā)明的下述化合物實(shí)施例192-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸MS403(M+).
元素分析C26H30N2O2·0.40mol H2O計(jì)算值C，69.31；H，6.87；N，6.12.
實(shí)測值C，69.29；H，7.04；N，6.35.
實(shí)施例202-{4-〔3-(4-硝基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.150-153℃MS376(M+).
實(shí)施例212-{4-〔3-(3-硝基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.164-167℃MS376(M+).
元素分析C22H20N2O4·2.20mol H2O計(jì)算值C，63.51；H，5.91；N，6.73.
實(shí)測值C，63.56；H，5.45；N，6.46.
實(shí)施例222-{4-〔3-(4-氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.110-112℃MS347(M+1+).
實(shí)施例232-{4-〔3-(3-氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.109℃MS333(M+1+).
實(shí)施例242-{4-〔2-(4-氨基苯基)苯氨基}苯甲酸mp.198-201℃MS333(M+1+).
元素分析C21H20N2O2·0.1mol H2O計(jì)算值C，75.47；H，6.09；N，8.38.
實(shí)測值C，75.32；H，6.12；N，8.27.
實(shí)施例252-{4-〔2-(4-二丙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽mp.176-177CMS417(M+1+).
元素分析C27H32N2O2計(jì)算值C，71.59；H，7.34；N，6.18；Cl，7.83.
實(shí)測值C，71.31；H，7.24；N，6.19；Cl，7.74.
實(shí)施例262-{4-〔2-(4-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽一水和物MS389(M+1+).
元素分析C25H28N2O2·HCl·H2O計(jì)算值C，67.78；H，7.05；N，6.32；Cl，8.00.
實(shí)測值C，67.83；H，7.01；N，6.30；Cl，7.75.
實(shí)施例272-{4-〔3-(3-二丙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸MS431(M+1+).
元素分析C28H34N2O2·0.2H2O計(jì)算值C，77.46；H，7.99；N，6.45.
實(shí)測值C，77.43；H，7.86；N，6.40.
實(shí)施例282-{4-〔3-(3-二甲基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.115-117℃MS374(M+)，375(M+1+).
元素分析C24H26N2O2·0.1H2O計(jì)算值C，76.61；H，7.02；N，7.44.
實(shí)測值C，76.57；H，7.21；N，7.47.
實(shí)施例292-{4-〔3-(4-乙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.133℃MS375(M+1+).
元素分析C24H26N2O2·0.1H2O計(jì)算值C，76.61；H，7.02；N，7.44.
實(shí)測值C，76.62；H，7.06；N，7.36.
實(shí)施例302-(N-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯基}-N-乙基氨基)苯甲酸MS431(M+1+).
元素分析C28H34N2O2計(jì)算值C，78.10；H，7.96；N，6.51.
實(shí)測值C，78.02；H，8.17；N，6.50.
實(shí)施例312-{4-〔2-(3-二芐基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.95.5-97.5℃。
元素分析C35H32N2O2計(jì)算值C，82.00；H，6.29；N，5.46.
實(shí)測值C，81.81；H，6.58；N，5.44.
實(shí)施例322-{4-〔3-(3-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸MS403(M+1+).
元素分析C26H30N2O2·0.1H2O計(jì)算值C，77.23；H，7.53；N，6.93.
實(shí)測值C，77.14；H，7.82；N，6.88.
實(shí)施例332-{4-〔2-(3-氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.182-184℃。
MS333(M+1+).
元素分析C21H20N2O2·0.25H2O計(jì)算值C，74.87；H，6.13；N，8.43.
實(shí)測值C，74.86；H，6.16；N，8.32.
實(shí)施例342-{4-〔3-(4-二甲基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸MS375(M+1+).
元素分析C24H26N2O2·0.1H2O計(jì)算值C，76.61；H，7.02；N，7.44.
實(shí)測值C，76.52；H，7.22；N，7.49.
實(shí)施例352-{4-〔2-(4-乙酰基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.224℃。
MS375(M+1+).
實(shí)施例362-{4-〔2-(3-乙酰基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.213-215℃。
MS375(M+1+).
實(shí)施例372-{4-〔2-(3-二丙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽mp.189-193℃。
MS417(M+1+).
元素分析C27H32N2O2·HCl計(jì)算值C，71.58；H，7.34；N，6.18；Cl，7.83.
實(shí)測值C，71.48；H，7.35；N，6.10；Cl，7.66.
實(shí)施例382-{4-〔2-(3-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽mp.175-180℃。
MS445(M+).
元素分析C29H36N2O2·HCl計(jì)算值C，72.40；H，7.75；N，5.82；Cl，7.37.
實(shí)測值C，72.61；H，7.95；N，5.78；Cl，7.23.
實(shí)施例392-{4-〔3-(4-乙?；被交?丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.176-178℃。
MS389(M+1+).
實(shí)施例402-{4-〔3-(3-乙?；被交?丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.140-145℃。
MS389(M+1+).
實(shí)施例412-{4-〔2-(3-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽mp.166-171℃。
MS389(M+1+).
元素分析C25H28N2O2·HCl計(jì)算值C，70.66；H，6.88；N，6.59；Cl，8.34.
實(shí)測值C，70.48；H，6.89；N，6.57；Cl，18.39.
實(shí)施例422-{4-〔2-(3-哌啶-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽mp.187-193℃。
MS401(M+1+).
元素分析C26H28N2O2·HCl計(jì)算值C，71.46；H，6.69；N，6.41；Cl，8.11.
實(shí)測值C，71.28；H，6.73；N，6.35；Cl，8.30.
實(shí)施例432-{4-〔3-(4-二丙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸MS431(M+1+).
元素分析C29H34N2O2計(jì)算值C，78.10；H，7.96；N，6.51.
實(shí)測值C，77.91；H，8.03；N，6.43.
實(shí)施例442-{4-〔3-(4-二丁基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸MS459(M+1+).
元素分析C30H38N2O2計(jì)算值C，78.56；H，8.35；N，6.11.
實(shí)測值C，78.40；H，8.50；N，6.19.
實(shí)施例452-{4-〔3-(3-二丁基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸
MS459(M+1+).
元素分析C30H38N2O2計(jì)算值C，78.56；H，8.35；N，6.11.
實(shí)測值C，78.40；H，8.43；N，6.11.
實(shí)施例462-(4-{3-〔4-(1H-吡咯-1-基)苯基〕丙基}苯氨基)苯甲酸mp.131-136℃。
MS397(M+1+).
元素分析C26H24N2O2·0.2H2O計(jì)算值C，78.05；H，6.15；N，7.00.
實(shí)測值C，77.95；H，6.17；N，7.08.
實(shí)施例472-{4-〔3-(4-哌啶-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸MS415(M+1+).
元素分析C27H30N2O2·0.2H2O計(jì)算值C，77.55；H，7.33；N，6.70.
實(shí)測值C，77.37；H，7.35；N，6.63.
實(shí)施例482-{4-〔3-(4-二乙基氨基甲?；交?丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.57-62℃。
MS431(M+1+).
元素分析C27H30N2O3·0.3H2O計(jì)算值C，74.39；H，7.07；N，6.43.
實(shí)測值C，74.23；H，6.97；N，6.27.
實(shí)施例492-{4-〔3-(4-羧基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.236-239℃。
MS375(M+).
實(shí)施例502-{4-〔3-(4-二乙基氨基甲基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.137℃。
MS417(M+1+).
實(shí)施例512-{4-〔3-(4-丙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸MS389(M+1+).
元素分析C25H28N2O2·0.2H2O計(jì)算值C，76.58；H，7.30；N，7.14.
實(shí)測值C，76.61；H，7.29；N，7.03.
實(shí)施例522-{4-〔3-(3-丙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸MS389(M+1+).
元素分析C25H28N2O2·0.1H2O計(jì)算值C，76.93；H，7.28；N，7.18.
實(shí)測值C，76.85；H，7.44；N，7.06.
實(shí)施例532-{4-〔3-(4-吡咯烷-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.171-177℃。
MS401(M+1+).
元素分析C26H28N2O2·0.2H2O計(jì)算值C，77.27；H，7.08；N，6.93.
實(shí)測值C，77.09；H，6.97；N，6.96.
實(shí)施例542-{4-〔3-(3-哌啶-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸mp.59-61℃。
MS415(M+1+).
元素分析C27H30N2O2·0.3H2O
計(jì)算值C，77.22；H，7.34；N，6.67.
實(shí)測值C，77.18；H，7.25；N，6.49.
實(shí)施例55{5-〔(1-丁基-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酸mp.222-224℃。
MS391(M+1+).
實(shí)施例56{5-〔(1-丁基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酸mp.＞250℃。
MS377(M+1+).
元素分析C18H20N2O3S2·0.4H2O計(jì)算值C，56.34；H，5.46；N，7.30；S，16.71.
實(shí)測值C，56.27；H，5.18；N，7.31；S，16.74.
實(shí)施例573-{5-〔(1-丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}丙酸mp.214-215℃。
MS405(M+1+).
實(shí)施例584-{5-〔(1-丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}丁酸mp.152-154℃。
MS417(M-1+)，418(M+)，419(M+1+).
元素分析C21H26N2O3S2·0.2H2O計(jì)算值C，59.74；H，6.30；N，6.64；S，15.19.
實(shí)測值C，59.59；H，6.16；N，6.52；S，15.38.
實(shí)施例592-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-甲基苯甲酸mp.98-99℃。
MS414(M+).
實(shí)施例60N-(2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲?；?甲磺酰胺由實(shí)施例9的產(chǎn)物與甲磺酰胺反應(yīng)而制得。
mp.53-61℃元素分析C23H22Cl2N2O3S·0.13H2O計(jì)算值C，57.58；H，4.68；N，5.84.
實(shí)測值C，57.20；H，4.66；N，5.51.
實(shí)施例612-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸mp.214-216℃元素分析C23H22N2O4·0.25H2O計(jì)算值C，69.99；H，5.74；N，7.18.
實(shí)測值C，69.90；H，5.82；N，6.81.
實(shí)施例622-〔4-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)苯氨基〕-5-硝基苯甲酸mp.239-244℃MS439(MH+).
實(shí)施例632-{4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸mp.207-209℃元素分析C22H16ClF3N2O4計(jì)算值C，56.85；H，3.47；N，6.03.
實(shí)測值C，56.75；H，3.71；N，5.83.
實(shí)施例645-氨基-2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸通過實(shí)施例2的產(chǎn)物與氫氣在阮內(nèi)鎳的存在下反應(yīng)而制得。
mp.137-142℃元素分析C21H18Cl2N2O2·0.96mol THF計(jì)算值C，63.94；H，4.72；N，6.00.
實(shí)測值C，64.33；H，4.91；N，6.35.
實(shí)施例655-硝基-2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸mp.198-202℃元素分析C21H18N2O4·0.11H2O計(jì)算值C，69.22；H，5.04；N，7.69.
實(shí)測值C，69.59；H，5.27；N，7.22.
實(shí)施例662-{4-〔2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.148-150℃元素分析C22H17F4NO2計(jì)算值C，65.51；H，4.25；N，3.47.
實(shí)測值C，65.51；H，4.13；N，3.46.
實(shí)施例672-{4-〔2-(3，4-二氟苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸mp.203-208℃元素分析C21H16F2N2O4計(jì)算值C，63.32；H，4.05；N，7.03.
實(shí)測值C，62.94；H，4.37；N，6.87.
實(shí)施例68{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯基}-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕胺按實(shí)施例1中所述方法，使用由市售的2-氟芐腈和疊氮化鈉在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下合成的四唑氟中間體而制得。mp.129收縮，152-157℃。
元素分析C21H17Cl2N5·0.15乙酸乙酯·0.15己烷計(jì)算值C，61.80；H，4.64；N，16.12.
實(shí)測值C，61.61；H，4.28；N，15.83.
實(shí)施例692-{4-〔2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸mp.190-193℃元素分析C22H16F4N2O4計(jì)算值C，58.93；H，3.60；N，6.25.
實(shí)測值C，58.69；H，3.42；N，6.57.
實(shí)施例702-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸mp.173-182℃元素分析C21H19NO2計(jì)算值C，79.47；H，6.03；N，4.41.
實(shí)測值C，79.42；H，5.97；N，4.47.
實(shí)測值C，79.59；H，6.03；N，4.50.
實(shí)施例712-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-氟苯甲酸mp.180-182℃元素分析C21H16Cl2FNO2·0.06H2O計(jì)算值C，62.23；H，4.01；N，3.46.
實(shí)測值C，61.83；H，4.04；N，3.29.
實(shí)施例722-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}煙酸mp.168-171℃元素分析C20H16Cl2N2O2計(jì)算值C，62.03；H，4.16；N，7.23.
*實(shí)測值C，62.11；H，4.17；N，7.07.
實(shí)施例732-{4-〔2-(3-氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸mp.192.5-194.5℃元素分析C21H17ClN2O4計(jì)算值C，63.56；H，4.32；N，7.06.
實(shí)測值C，63.83；H，4.62；N，6.79.
實(shí)施例742-{4-〔2-(4-氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸mp.210-212℃元素分析C21H17ClN2O4·0.26H2O計(jì)算值C，62.82；H，4.40；N，6.98.
實(shí)測值C，62.51；H，4.34；N，6.58.
實(shí)施例752-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲基苯甲酸mp.153-160℃元素分析C22H19Cl2NO2·0.61H2O計(jì)算值C，64.25；H，4.96；N，3.41.
實(shí)測值C，63.87；H，4.64；N，3.55.
實(shí)施例762-{4-〔2-(2-氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸mp.236-238℃。
實(shí)施例772-{4-〔2-(2，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸mp.200.5-202.5℃元素分析C21H16Cl2N2O4計(jì)算值C，58.49；H，3.74；N，6.50.
實(shí)測值C，58.33；H，3.67；N，6.29.
實(shí)施例782-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-三氟甲基苯甲酸mp.130-132℃元素分析C22H16Cl2F3NO2計(jì)算值C，58.17；H，3.55；N，3.08.
實(shí)測值C，58.25；H，3.65；N，3.05.
實(shí)施例792-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸mp.＞260℃實(shí)施例802-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-二甲基氨基苯甲酸mp.75-80℃實(shí)施例812-{4-〔2-(3，5-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.191-194℃元素分析C2lH17Cl2NO2計(jì)算值C，65.30；H，4.44；N，3.63.
實(shí)測值C，65.38；H，4.29；N，3.52.
實(shí)施例822-(4-{2-〔(4aS，8aR)-4-(八氫異喹啉-2-基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸按實(shí)施例1，用十氫異喹啉醛而制得，而十氫異喹啉醛由反-十氫異喹啉和對氟苯甲醛在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下得到。mp.203-206℃。
元素分析C30H34N2O2·0.12H2O計(jì)算值C，78.89；H，7.56；N，6.13.
實(shí)測值C，78.49；H，7.58；N，5.90.
下列實(shí)施例的化合物通過前述方法而制得，或通過使用標(biāo)準(zhǔn)的組合合成方法，將鹵代苯甲酸酯與取代的苯胺反應(yīng)，形成相應(yīng)的二芳基胺，然后皂化成式I的苯甲酸而得到。下面的反應(yīng)以0.15毫摩爾等級進(jìn)行。將各鹵代苯甲酸酯反應(yīng)物(0.18M)在甲苯中的溶液置于2英錢反應(yīng)瓶中。將各苯胺反應(yīng)物溶解在無水甲苯中，形成0.15M溶液。用Distriman吸液管將1mL(0.15mmol，1當(dāng)量)的各鹵代苯甲酸酯溶液加入到合適的加入了1mL(0.18mmol，1.2當(dāng)量)的苯胺反應(yīng)物的瓶中。將0.025M的Pd2(dba)3〔二鈀-三(二亞芐基丙酮)〕和0.075M的BINAP〔2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘〕溶解在甲苯中，制得催化劑溶液，將0.25mL該催化劑溶液加入到各反應(yīng)瓶中。將堿〔通常是碳酸銫(68mg，0.21mmol，1.40當(dāng)量)〕加入到各反應(yīng)瓶中，給瓶加蓋，將其置于搖箱中，在100℃加熱48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻，蒸去反應(yīng)溶劑。將固體殘余物懸浮在400μL乙酸乙酯中，濾去所有催化劑。將濾液濃縮蒸干，得到苯甲酸部分被酯化(例如，芐酯或甲酯)的式I化合物。將所得酯溶解在500μLTHF/乙醇(1∶1，v/v)中，加入300μL的5M氫氧化鈉。將所得溶液在60℃振蕩5小時(shí)，然后冷卻，濃縮蒸干，得到所需式I化合物。用此方法得到的典型化合物如下。這些化合物的結(jié)構(gòu)式一般通過質(zhì)譜分析加以確定。
實(shí)施例832-(3′，5′-二氯-3-甲基聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸MS371；MW372.2495.
實(shí)施例842-(3′，5′-二溴-3-甲基聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸MS459；MW461.1515.
實(shí)施例852-(4-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-甲基苯氨基)苯甲酸MS347；MW347.3683.
實(shí)施例862-(2，2′，4′-三氯聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸MS391；MW392.6678.
實(shí)施例872-(2-氯-3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸MS359；MW359.7578.
實(shí)施例882-(3′-溴-2-氯聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸MS401；MW402.6737.
實(shí)施例892-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸實(shí)施例902-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-硝基苯甲酸實(shí)施例913-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例925-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸實(shí)施例932-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例942-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4，5-二甲氧基苯甲酸實(shí)施例952-{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}-3-硝基苯甲酸實(shí)施例963-{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例975-{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸實(shí)施例982-{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例994-(4-{2-〔(4aS，8aR)-4-(八氫異喹啉-2-基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸實(shí)施例1002-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸實(shí)施例1012-{4-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例1022-{4-〔2-(3-溴苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例1032-{4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例1042-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸實(shí)施例1054-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}煙酸實(shí)施例1062-〔2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2，3-二氫-IH-異吲哚-5-基氨基〕苯甲酸實(shí)施例1072-{4-〔2-(3-氟-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例1082-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸實(shí)施例1094-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例1104-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸實(shí)施例1114-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}-3-甲氧基苯甲酸實(shí)施例1122-{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸實(shí)施例113{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯基}-(2-甲氧基-5-硝基苯基)胺實(shí)施例1142-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}-3-硝基苯甲酸實(shí)施例1153-{4-〔3-(4-二乙基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例1162-{4-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.159-161℃
實(shí)施例1172-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鈉mp.107-108℃實(shí)施例1182-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鉀mp.＞200℃實(shí)施例1192-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸鈣鹽(1∶1)mp.＞220℃實(shí)施例1202-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸2-羥基-1，1-二羥甲基乙銨mp.185-187℃實(shí)施例1212-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸mp.155-158℃實(shí)施例1222-{4-〔2-(3，4-二氟苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.184-185℃實(shí)施例1232-{3-〔2-(4-氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.155-157℃實(shí)施例1242-{3-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.182-184℃
實(shí)施例1252-{4-〔2-(2，4-二甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.180-181℃實(shí)施例1262-{4-〔2-(2-氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.140-143℃實(shí)施例1272-{4-〔2-(2-羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.218-219℃實(shí)施例1282-{4-〔2-(3-氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.152-154℃實(shí)施例1292-〔4-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)苯氨基〕苯甲酸mp.200-202℃實(shí)施例1302-{4-〔2-(2，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.181-183℃實(shí)施例1313-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.137-138℃實(shí)施例1324-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基)苯甲酸mp.214-215℃
實(shí)施例1332-{4-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.146-147℃實(shí)施例1342-{4-〔2-(4-苯氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸mp.153-154℃實(shí)施例1352-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}苯甲酸mp.106-108℃實(shí)施例1362-{4-〔2-(4-{2-羥基羰基苯基氨基}苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸MS451(M□1).
實(shí)施例1372-(3′，5′-二氯聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸mp.＞220℃實(shí)施例1384-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸mp.74-78℃實(shí)施例1392-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-氟苯甲酸mp.122-123℃實(shí)施例1405-氨基-2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}苯甲酸mp.182-184℃
實(shí)施例141N-(2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲?；?-C，C，C-三氟甲磺酰胺MS531(M-).
實(shí)施例142N-(2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酰基)苯磺酰胺MS539.
實(shí)施例1432-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸mp.190-192℃； MS453(M□1).
實(shí)施例1444-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸mp.264-266℃實(shí)施例1452-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-三氟甲基苯甲酸mp.134-136℃；MS454(M+).
實(shí)施例1462-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-三氟甲基苯甲酸MS454(M+).
實(shí)施例1472-({4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯基}甲氨基}-5-二甲基氨基苯甲酸mp.128-131℃實(shí)施例1482-({4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯基}甲氨基)苯甲酸
MS400(M+).
實(shí)施例1492-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-二丙基氨基苯甲酸MS485(M+).
實(shí)施例1505-二丁基氨基-2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸MS513(M+).
實(shí)施例1512-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-二乙基氨基苯甲酸mp.106-110℃實(shí)施例1522，2′-〔1，2-乙二基二(4，1-亞苯基亞氨基)〕二-苯甲酸實(shí)施例1534-〔3-〔4-(二乙基氨基)苯基〕丙基)-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)苯胺實(shí)施例1542-{3-〔2-(4-氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例1552-{3-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例1562-{3-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸實(shí)施例1572-{3-〔3-(4-二正丙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸下述實(shí)施例158-163舉例說明本發(fā)明的化合物在合成本發(fā)明的其它化合物和衍生物中作為起始物質(zhì)和中間體的應(yīng)用。這些實(shí)施例舉例說明了硝基還原成氨基、氨基的烷基化和羧酸基團(tuán)的酯化。這些反應(yīng)見述于下面的歸納化了的流程圖12中。
流程圖12 其中，Rb和Rc的定義同上，E為形成酯的基團(tuán)，例如C1-C6烷基(如甲基、2，2，2-三氯乙基)、芐基、二苯基甲基等。
實(shí)施例1582-{4-〔3-(4-硝基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸室溫下往4-〔3-(4-硝基苯基)丙基〕苯胺(4.08g，15.9mmol)和2-溴苯甲酸(3.52g，17.5mmol)在異丙醇(100mL)中的漿液中加入乙酸銅(87mg，0.478mmol)和乙酸鉀(3.44g，35.0mmol)。將所得混合物加熱回流23小時(shí)，然后冷卻至室溫。減壓下除去溶劑后，將殘余物用水(100mL)稀釋，并用1.0M氫氧化鈉水溶液堿化至pH9.0。將水層用乙醚(20mL，二次)洗滌，并用1.0M鹽酸溶液酸化至pH3.0。用抽吸法將形成的沉淀物過濾，并在60℃真空干燥，得到呈米黃色固體的標(biāo)題化合物(5.75g，得率96％)。mp.150-153℃。
MS(Fab)376(MH+).
實(shí)施例1592-{4-〔3-(4-氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸室溫下在氬氣氛中往2-{4-〔3-(4-硝基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸(實(shí)施例158)(3.0g，7.97mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入10％Pd-C(300mg)。往燒瓶中導(dǎo)入氫氣(1atm)，將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用硅藻土將反應(yīng)混合物過濾，除去Pd-C，真空濃縮。將殘余物用甲醇(約50mL)稀釋，真空濃縮。此操作重復(fù)3次，以完全除去DMF。將殘余物再用甲醇稀釋，濾去不溶物。真空下除去濾液中的溶劑，得到油狀物，將該油狀物用乙腈(50mL)稀釋，緩慢滴加水(100mL)。過濾形成的沉淀物，在60℃真空干燥，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(2.34g，得率85％)。mp.110-112℃。
MS(Fab)347(MH+).
實(shí)施例1602-{4-〔3-(4-氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸甲酯室溫下往2-{4-〔3-(4-氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸(實(shí)施例159)(2.34g，6.75mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入濃硫酸(1.0mL)。將混合物回流攪拌3.0日.在5℃用三乙胺(10mL)中止反應(yīng)，減壓下除去溶劑。將殘余物用水(20mL)稀釋，并用乙醚(20mL，4次)提取。將合并的乙醚層用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，通過柱層析純化，得到呈黃色無定形質(zhì)的粗標(biāo)題化合物(2.59g)。使用該物質(zhì)而未作進(jìn)一步純化。
實(shí)施例1612-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸甲酯和2-{4-〔3-(4-乙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸甲酯在5℃往上述粗酯(2.59g，約6.75mmo1)和乙醛(2.0mL，35.1mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入NaBH3CN(1.70g，27.0mmol)，將懸浮液攪拌30分鐘，同時(shí)，監(jiān)測pH并加入1.0M鹽酸水溶液，使混合物保持適度酸性(pH3.0-4.0)。讓反應(yīng)混合物用1.0小時(shí)溫?zé)嶂潦覝兀缓笥?.0M氫氧化鈉水溶液堿化至pH9.0。減壓下濃縮反應(yīng)混合物，除去乙腈，將所得水溶液用1.0M鹽酸水溶液酸化至pH3.0。將所得水溶液用氯仿(20mL，3次)提取，將合并的提取液用鹽水(5mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑，通過柱層析(硅膠60N，正己烷/氯仿/三乙胺50∶98∶2)純化。最先洗脫出來的是二烷基化物(1.07g，38％)，為黃色無定形物。
MS(Fab)417(MH+).
隨后洗脫出來的是單烷基化物(0.79g，30％)，為黃色無定形物。
MS(Fab)389(MH+).
實(shí)施例1622-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸室溫下往2-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸甲酯(1.68g，4.03mmol)在乙醇(50mL)中的乳液加入3M氫氧化鉀水溶液(4.0mL，12.0mmol)，然后將混合物加熱回流40分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1.0M鹽酸水溶液中和至pH9.0。減壓下將混合物濃縮，除去乙醇，將所得水溶液用氯仿(50mL，3次)提取。將合并的提取液用鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，通過柱層析(硅膠60N，濃NH4OH/甲醇/氯仿0.2∶2∶100至0.5∶5∶100)純化，得到黃色油狀物。將該油狀物用丙酮稀釋，將所得溶液在室溫減壓濃縮，得到呈無定形固體的標(biāo)題化合物(1.62g，0.2水和物，99％).
MS(Fab)403(MH+).
元素分析C26H30N2O2·0.20H2O計(jì)算值C，76.89；H，7.54；N，6.90.
實(shí)測值C，76.73；H，7.67；N，7.10.
實(shí)施例1632-{4-〔3-(4-乙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸按實(shí)施例162中所述方法，由2-{4-〔3-(4-乙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸甲酯(得自實(shí)施例161)、乙醇(10mL)和3M氫氧化鉀溶液(1.0mL)制得呈黃色固體的標(biāo)題化合物253mg(0.1水和物，90％)。
MS(Fab)375(MH+).
元素分析C24H26N2O2·0.10H2O計(jì)算值C，76.61；H，7.02；N，7.44.
實(shí)測值C，76.62；H，7.06；N，7.36.
生物學(xué)實(shí)施例用已很好建立的指示在治療阿爾茨海默病的臨床有用性的若干體外和體內(nèi)試驗(yàn)評估代表性的式I化合物。淀粉樣蛋白試驗(yàn)BASSR(β-淀粉樣蛋白自我接種(self-seeding)放射性測定)材料原液測定用緩沖液50mM磷酸鈉，pH7.5，100mM氯化鈉，0.02％NaN3，1M尿素(過濾，在4℃貯存)可溶性Aβ(1-40)肽(加州Torrance市Bachem公司產(chǎn)品)2.2mg/mL去離子水溶液(以等分試樣貯存在-20℃，解凍后保持在冰上)在貯存1周后會自我接種。通常，應(yīng)將溶液貯存至測定中未出現(xiàn)停滯期。125I標(biāo)記的Aβ(1-40)150K-350K cpm/μL100％乙腈-0.1％三氟乙酸(TFA)-1％β-巰基乙醇(以等分試樣貯存在-20℃)。125I標(biāo)記的Aβ(1-40)可按H.LeVine，III在Neurobiol.Aginig，16，755(1995)(該文納入于此作為參考)中所述方法制備，也可由伊利諾斯州Arlington Heights的Amersham公司購得。最終測定條件每次測定須用30μM可溶性Aβ(1-40)/去離子水/測定用緩沖液+20K+50Kcpm125I標(biāo)記的Aβ(1-40)。將受試化合物溶解在DMSO中，通常形成5-50mM原液，使測定時(shí)的DMSO最終濃度小于1％v/v。測定用于50次測定的反應(yīng)混合液(在冰上)包含每次測定所需的0.1-0.2μL125I標(biāo)記的A125I標(biāo)記的Aβ(1-40)+1μL可溶性Aβ(1-40)+13.5μL測定用緩沖液。下面是足以滿足50個(gè)測定孔所需的反應(yīng)混合液的各成分的量5-10μL干的125I標(biāo)記的Aβ(1-40)675μL測定用緩沖液50μL可溶性Aβ(1-40)測定方法1)通過將各成分混合并貯存在冰上而制得上述反應(yīng)混合液2)將14.5μL反應(yīng)混合液吸移至冰上的聚丙烯U形底96孔微量滴定板的50個(gè)孔的各孔中。(Costar 3794)。
3)將1.7μL稀釋過的受試化合物(包括溶劑對照)以8個(gè)一列加入到各孔中。從1mM(最終濃度為100μM)起的在測定用緩沖液-尿素中的連續(xù)3倍稀釋液＝7種稀釋液+零。因此，96孔板各可容納11個(gè)試樣+1個(gè)剛果紅對照(在2倍步驟中，0.039μM-最終的5μM)。
4)將滴定板用鋁膜(Beckman538619)密封，在冰上培育10分鐘。
5)將溫度升至37℃，培育3-5小時(shí)(取決于肽的種類)。
6)剝?nèi)ヤX膜，在各孔中加入200μL冰冷的含尿素的測定用緩沖液，用96孔板(Millipore MAGV N22，馬薩諸塞州Bedfird市)中的孔徑0.2μm的GVWP濾膜真空過濾，收集放射性標(biāo)記的纖絲。用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法測定纖絲的放射性活性。BASST(β-淀粉樣蛋白自我接種，硫黃素T)一種測定自我接種的淀粉樣蛋白纖絲生長的方法方法材料原液測定用緩沖液50mM磷酸鈉，pH7.5，100mM氯化鈉，0.02％ NaN3，1M尿素(過濾，在4℃貯存)可溶性Aβ(1-40)2.2mg/mL去離子水溶液(以等分試樣貯存在-20℃，解凍后保持在冰上)在貯存1周后會自我接種。通常，應(yīng)將溶液貯存至測定中未出現(xiàn)停滯期。最終測定條件30μM可溶性Aβ(1-40)/去離子水/測定用緩沖液。將受試化合物溶解在DMSO中，通常形成5-50mM原液，使測定時(shí)的DMSO最終濃度小于1％v/v。測定用于50次測定的反應(yīng)混合液(在冰上)包含每次測定所需的1μL可溶性Aβ(1-40)+13.5μL測定用緩沖液。下面是50個(gè)測定孔的各孔中滴入的的反應(yīng)混合液的各成分的量50μL可溶性Aβ(1-40)675μL測定用緩沖液測定方法1)通過將各成分混合并貯存在冰上而制得上述反應(yīng)混合液2)將14.5μL反應(yīng)混合液吸移至冰上的聚苯乙烯U形底96孔微量滴定板(Corning 25881-96)的50個(gè)孔的各孔中。
3)將1.7μL稀釋過的受試化合物(包括溶劑對照)以8個(gè)一列加入到各孔中。從1mM(最終濃度為100μM)起的在測定用緩沖液-尿素中的連續(xù)3倍稀釋液＝7種稀釋液+零。因此，96孔板各可容納11個(gè)試樣+1個(gè)剛果紅對照(在2倍步驟中，0.039μM-最終的5μM)。
4)將滴定板用鋁膜密封，在冰上培育10分鐘。
5)將溫度升至37℃，培育3-5小時(shí)(取決于肽的種類)。
6)剝?nèi)ヤX膜，在各孔中加入250μL在50mM甘氨酸-NaOH中的5μM硫黃素T(ThT)[T-3516，Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品]，pH8.5。5分鐘內(nèi)讀取滴定板讀數(shù)器上的熒光(ex＝440nm/20nm；em＝485nm/20nm)。BAPA(β-淀粉樣肽聚集)此測定方法是測定化合物抑制β-淀粉樣肽聚集的活性。
此測定方法的用途是提供一種用基于過濾的端點(diǎn)測定來測定β-淀粉樣蛋白聚集的更高容量的方法。在該測定方法中，用六氟異丙醇(HFIP)將初始的淀粉樣肽分解成單體狀態(tài)，并使用33μM的濃度，該濃度足夠地高，使得聚集會在幾小時(shí)內(nèi)于pH6.0出現(xiàn)。方法β-淀粉樣肽聚集，pH6.0(BAPA)在96孔板(Costar 3794)中加入25μL 50mM磷酸鈉緩沖液(pH6.0)、10μL在20％HFIP中的0.5mg/mL Aβ(1-40)肽+0.1μL測定用放射性碘記的125I Aβ(1-40)[125I Aβ(1-40)]和1μL受試化合物(起始濃度為50mM，DMSO濃度小于1％)。然后在室溫培育2-4小時(shí)。用200μL 50mM磷酸緩沖液(pH6.0)停止反應(yīng)，用0.2μm 96孔濾板(Millipore MAGU N22)過濾。用100μL同一磷酸緩沖液洗滌濾板。使濾器浸透Meltilex(1450-441)后，用Microbeta計(jì)數(shù)器檢測聚集，并作本底校正。BATYM測定方法將所需的Aβ(1-42)(加利福尼亞肽)的六氟異丙醇原液變干。將Aβ(1-42)溶解在DMSO中，然后與磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)(pH7.4)混合。將混合的Aβ(1-42)溶液用0.2μOmnipore膜注射濾器(馬薩諸塞州Bedfird市Millipore公司產(chǎn)品)過濾。將在DMSO中的受試化合物(50次濃縮物)加入到96孔板的各孔(0.5μL/孔)中。并在各孔中加入24.5μL的Aβ(1-42)溶液。將板在1,000g離心5分鐘，在37℃培育1日(Aβ1-42，最終濃度為100μM)。
培育后，在各孔中加入250μL硫黃素T在甘氨酸-NaOH緩沖液(pH8.5，50mM)中的30μM溶液，用熒光板讀數(shù)器測定熒光(ex＝440nm/20nm；em＝485nm/20nm)。用下式由熒光的減小計(jì)算出抑制活性抑制(％)＝{(F(Aβ)-F(Aβ+化合物)}/{(F(Aβ)-F(溶劑+化合物)}×100
用下列方程式通過曲線擬合程序計(jì)算出IC50。由二個(gè)不同實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次得到數(shù)據(jù)。
抑制(x)＝100-100/{1+(x/IC50)n}x＝受試化合物濃度(M)IC50＝(M)n＝Hill氏系數(shù)代表性的式I化合物在上述測定中顯示出0.1μM至100μM以上的抑制活性(IC50)。
用上述方法測得的本發(fā)明的具體的代表性化合物的結(jié)果示于下面的表1。
表1.式I化合物的β-淀粉樣蛋白抑制活性實(shí)施例BASSR BASST BATYM BAPANo. (IC50＝μM) (IC50＝μM) (IC50＝μM) (IC50＝μM)110(P)，＞100(P) 2，4，30，10(P) 50，58.8(P) 60(P)，＞100(6x)，＞100(Q)，3(Q)57.8(Q) (P)86(Q)，＞100(R)， ＞100(R) ＞60(R)，＞100(S)， 11(S)，11(T) ＞60(S)，52(T) 6(Z) 11(T)＞100(Z)22.2，4.1，4.1，12， 1，1.5(P) 6.52(P) 70(P)4.534.5，5，5 2(P)11.7(P) ＞60(P)(所有3個(gè)V形)3(Q)15(ppt)，5(Q)430，3，4，8 26.3，30.767＞100(3x)570，＞100 4.5 1074615，21，20，40 4，1，3 21.5 ＞60718，13，12，20 2 8.83 39815，15，18，15 3，＞1007.17920(ppt)，30， 1，2(P) 20.1，28.2(P) 75(P)52，40(P) 38.6(R)1070，50 4 75.7 671118(ppt)， 1，1，3(P) 5.62(P) 23(P)20(ppt)， 1，0.8(Q) 6.78(Q) 9(Q)20(2x)，＞100(P)＞100，21，30(Q)1220(4x) 1，13.93 ＞601321，＞100， 0.9 6.41 620(ppt)，15(ppt)，＞1001418(ppt)，8，1.0 10.9 ＞106(ppt)，7(ppt)(V形)15100(3x)P1(P)8.52(P) ＞60(P)100，16 1.2(Q) 7.26(Q) 7(Q)(V形) 7.07(Q)12，15，11(Q)
表1.式I化合物的β-淀粉樣蛋白抑制活性(續(xù))實(shí)施例 BASSR BASST BATYM BAPANo. (IC50＝μM) (IC50＝μM) (IC50＝μM)(IC50＝μM)16 18，7.5，10(P) 3，0，3(P)12(P) 13(P)70，32，42(Q) 1.1，0.8，0.6(Q) 10.3(Q)17 ＞100(ppt)(3x) 6.2 64.5 ＞60(Q)，41(R)18 ＞100(5x)(P)30，＞100(P) ＞100(P) 9，＞40，53(P)，1219 3，4，＞100，2.2＞100，1，1，1.5 31.0，34.0 ＞60，4320 4.2 6 68.6 2221 3 4 62.7 2622 3 9 ＞100 2423 20 2 ＞100 1724 ＞100 20＞100 9125 ＞100 4 21.1 4726 ＞100 1 ＞100 5727 ＞100 3 19.8 7428 ＞100 5 42.3 2729 ＞100 4 38.1 3030 30，20 4，2 75.3 3831 ＞100 1 22.6 8632 ＞100 1 29.2 9633 ＞100 ＞100 ＞100 ＞1034 45 3 45.0 4835 ＞100 100 ＞100 15436 ＞100 ＞100 ＞100 14937 ＞100 0.8 30.2 2538 20，10(V) 3 23.4 18439 ＞100 20＞100 2140 ＞100 3.0 ＞100 5341 ＞100 5 49.7 4242 ＞100 2 55.6 3043 ＞100 0.3 24.2 6344 ＞100 1 26.5 5245 ＞100 1 21.5 3246 ＞100 6 34.347 ＞100 2 38.248 25 10＞10049 ＞100 ＞100 ＞10050 ＞100 ＞100 ＞10051 85 0.8 39.1
表1.式I化合物的β-淀粉樣蛋白抑制活性(續(xù))實(shí)施例 BASSRBASSTBATYM BAPANo. (IC50＝μM) (IC50＝μM) (IC50＝μM)(IC50＝μM)52 75 0.5 36.553 ＞1000.3 30.054 ＞1000.4 43.955 12 25.110156 ＞100311.5 3057 4.8 1.5 4.05058 3.5 15.16059 ＞100＞100＞100 360 ＞100340.7 861 18，7.5，10 3，0.3 12 1362 ＞1001.5 8.9863 15，15，18(ppt) 19.43 4564 ＞100535 ＞10065 60，80 1.5 15.9 ＞100(V形)66 ＞100(ppt)， 2.1 50.1 ＞100＞100(ppt)67 41 413.3 ＞6068 ＞100，＞100 1＞100 11069 2(V形)，3.5(ppt) 0.8 11.7 5870 20，100 10 ＞100 6571 ＞1003 ＞6072 40，15，12 2，2.5 74.8 ＞60，＞6073 25，35，40 0.3 9.43 ＞6074 6，18，19，180.3，0.5 8.36 ＞6075 ＞1002.2 46.2 ＞6076 30.5 8.59 ＞6077 18，15 8，0.3 9.49 ＞6078 70 0.1 ＞100 879 3.1，50，38，70，1，0.3，0.3，0.3 9.14 5170，30，4080 ＞100424.8 ＞6081 ＞10015 48.4 7382 ＞100，＞100，＞100 2，0.3，0.383 ＞100＞100 9，47，2984 ＞100＞100 5，40，2185 ＞10018 8，77，45
表1.式I化合物的β-淀粉樣蛋白抑制活性(續(xù))實(shí)施例 BASSR BASST BATYM BAPANo. (IC50＝μM) (IC50＝μM) (IC50＝μM) (IC50＝μM)8640 18＞10，89，3787＞10050＞10，15，3288＞10010＞10，37，27116 ＞100，＞100 18，3096117 ＞1003 61.3 ＞100118 ＞100，＞100 6 ＞60119 ＞1003 ＞60120 ＞1003 ＞60121 ＞100，＞100 1122 ＞1002 ＞100 ＞60123 ＞100(3x)，143，370.84，18，＞100， 3.2，4(Q) 85.2(Q) ＞60(Q)＞100(Q)124 ＞10010 62.7125 82 10 ＞100 80126 ＞100，＞100 4，5846330，100(Q) 10，4(Q)73.9(Q) ＞60(Q)127 ＞100(ppt) 10 ＞100 67128 ＞100(ppt)(4x) 10，41，6 756011，＞100(3x)15，20，10，7.5 7，3，3(Q) ＞60(Q) ＞60(Q)(Q)15，＞100(3x)Q129 1(V形)(2x) 10，3，2，2 ＞100 ＞102＞100(ppt)130 ＞100(3x)2，＞100，5047.5 238131 ＞10010 93.5 ＞60132 ＞10010 ＞100 60133 ＞100＞100 ＞100 ＞60134 ＞1002 36.5 ＞60135 ＞1001.2 31.2 ＞60136 ＞1003 ＞100 53137 ＞100，＞100 3 52141 ＞1007 56.7 ＞50142 ＞1002.1 26.9 55143 ＞100(4x)40，30 ＞100 2，＞60，＞60144 15，25 40 ＞100 114
表1.式I化合物的β-淀粉樣蛋白抑制活性(續(xù))實(shí)施例BASSRBASST BATYMBAPANo.(IC50＝μM)(IC50＝μM) (IC50＝μM) (IC50＝μM)14510，40，30 4 56.8 9146＞100 30＞100＞60147＞100 1093.4 ＞60148＞100＞100149＞100 ＞100 ＞100＞60150＞100 10＞10076151＞100，＞100 5，＞100 ＞100108154＞100 3，30 70.8155＞100 3 44.6156 27.8157 25.9具體值之后的括號內(nèi)的字母表示受試化合物的具體的合成批號。“P”、“Q”、“R”、“S”、“T”和“Z”、表示同一化合物的不同批號。例如，10(P)表示受試化合物是P批的。若未標(biāo)明批號，則該化合物為P批的。
縮寫“ppt”是指沉淀物，表示沉淀物在所示濃度形成。此外，“V形”一詞是指沉淀后觀察到抑制。
數(shù)目和×(即，4×)之后的數(shù)值是指化合物測試4次，各次的結(jié)果相同。
本發(fā)明化合物在常用來評估治療與淀粉樣蛋白聚集相關(guān)的疾病(尤其是阿爾茨海默病和其它淀粉樣變性)的試劑的體內(nèi)測定中還顯示出良好的活性。在一個(gè)測定中，通過皮下注射硝酸銀、弗羅因德完全佐劑和靜脈內(nèi)注射淀粉樣蛋白促進(jìn)因子，將淀粉樣蛋白導(dǎo)入小鼠脾臟內(nèi)。在11日內(nèi)，每日施用硝酸銀。從第1日至第11日，將受試化合物每日給予小鼠。在第12日，殺死小鼠，取出脾臟，制備組織標(biāo)本，用剛果紅染色，顯微鏡下對脾臟中被雙折射的剛果紅染色的淀粉樣蛋白占據(jù)的區(qū)域的百分比進(jìn)行定量。在此測試中，相對于未處理的對照，評估出本發(fā)明化合物抑制脾臟淀粉樣蛋白沉積的活性可達(dá)70％。
在另一個(gè)體內(nèi)測試中，用轉(zhuǎn)基因小鼠評估本發(fā)明的化合物。小鼠該小鼠具有帶感染性蛋白啟動(dòng)子的人β-淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)基因，這在Hsiao等，“相關(guān)記憶缺陷、Aβ評估和轉(zhuǎn)基因小鼠的淀粉樣斑(Correlative memory deficits，Aβelevation，and amyloid pasques in transgenic mice)”，Science 1966；27499-102中有描述。這些轉(zhuǎn)基因小鼠在約9月齡時(shí)逐步顯現(xiàn)出β-淀粉樣沉積。至15月齡，出現(xiàn)大量擴(kuò)散、密集的老年斑，主要在新皮層、嗅球和海馬。從8月齡(在就要出現(xiàn)淀粉樣沉積之前)起給小鼠口服本發(fā)明化合物，繼續(xù)數(shù)月(至約14-18月齡)。然后殺死小鼠，取腦。對腦中的淀粉樣物的量作組織學(xué)和生化學(xué)定量。在此模型中，相對于未處理的對照物，評估出本發(fā)明化合物抑制皮層和海馬中的淀粉樣蛋白積聚的活性可達(dá)49％。
上述數(shù)據(jù)表明，代表性的本發(fā)明化合物在用來測定蛋白聚集抑制活性的標(biāo)準(zhǔn)測定方法中顯示出活性。本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)異的特異性(例如，如在BASST、BATYM和BAPA測定中所示)。因此，本發(fā)明化合物對臨床上抑制淀粉樣蛋白聚集和對淀粉樣沉積進(jìn)行成象以供診斷用是非常有用的。本發(fā)明的化合物以藥劑的形式使用，下面的實(shí)施例舉例說明典型的組合物。
實(shí)施例164片劑成分 量實(shí)施例1的化合物 50mg乳糖 80mg玉米淀粉(混合用) 10mg玉米淀粉(糊劑用) 8mg硬脂酸鎂(1％) 2mg150mg將實(shí)施例1的化合物與乳糖和玉米淀粉(混合用)混合，均勻摻和，得到粉末。將玉米淀粉(糊劑用)懸浮在6mL水中，攪拌加熱，形成糊劑。將該糊劑加入到上述混合的粉末中，將混合物制粒。讓濕顆粒通過#8硬篩，在50℃干燥。將混合物用1％硬脂酸鎂潤滑，壓片。每日給予患者1-4片，以預(yù)防淀粉樣蛋白聚集和治療阿爾茨海默病。
實(shí)施例165非經(jīng)腸的溶液在700mL丙二醇和200mL水的注射用溶液中加入20.0g化合物19(實(shí)施例19)。攪拌所得混合物，用鹽酸將pH調(diào)整至5.5。使用注射用水將體積調(diào)整至1000mL。將所得溶液滅菌，以2.0mL(40mg化合物19)充入各5.0mL安瓿中，氮?dú)夥罩忻芊狻⑸鲜鋈芤鹤⑸溆诨技谞钕偎铇影┎⑿枰委煹幕颊摺?br> 實(shí)施例166藥膏制劑將10mg 2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸與1mL丙二醇和2mg含樹脂類交聯(lián)劑的丙烯酸類聚合物粘合劑混合。將混合物涂敷在可滲透的背襯(30cm2)上，貼在患者的上背，對淀粉樣多神經(jīng)病作持續(xù)釋放治療。
上面對本發(fā)明化合物及其制造和使用方式和方法進(jìn)行了充分、清楚和完整的描述，使與其相關(guān)的領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠制造和使用之。應(yīng)該明白，上面描述的是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，可在不偏離權(quán)利要求書中所述的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的條件下對本發(fā)明作各種變更。下面的權(quán)利要求書具體指出和清楚地要求保護(hù)說明書中所述的本發(fā)明的主題。
權(quán)利要求
1.治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括將治療有效量的式I化合物或其藥用鹽給藥于阿爾茨海默病患者 式中，Ra為氫、C1-C6烷基或-CO-C1-C6烷基；n為0-5；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、鹵素、-OH、-NH2、NRbRc、-COOH、-CO2C1-C6烷基、-NO2、-OC1-C12烷基、-C1-C8烷基、-CF3、-CN、-OCH2苯基、-OCH2-取代的苯基、-(CH2)m-苯基、-O-苯基、-O-取代的苯基、-CH＝CH-苯基、-O(CH2)pNRbRc、-CO-NRbRc、-NHCO-Rb、-NH(CH2)pNRbRc、-N(C1-C6烷基)(CH2)pNRbRc、-CH(CH2OC1-C6烷基)2；R8為COOH、四唑基、-SO2Rd或-CONHSO2Rd；Rb和Rc獨(dú)立地表示氫、-C1-C6烷基、-(CH2)m-苯基或Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶基、吡咯基、咪唑基、哌嗪基、4-C1-C6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、十氫異喹啉或吡唑基的環(huán)；Rd為氫、-C1-C6烷基、-CF3或苯基；m為0-5；p為1-5；A為CH或N；R1和R2在彼此相鄰時(shí)可以是甲二氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，Ra為氫；R3和R4為氫；n為2-5。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯、-N(CH2CH3)2、-OH、CH3-、氟、-CF3、苯基、氫、-OCH2苯基、-O(CH2)3N(CH3)2、-O苯基、-O(CH2)7CH3、-CH(CH2OCH2CH3)2、吡咯基、-CH＝CH-苯基、 -N[(CH2)3CH3]2、取代的苯基、-OCH2-取代的苯基、吡唑基或-N(苯基)2。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，Ra為氫；n為3、4或5；R3和R4為氫；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯或氫。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R5、R6和R8獨(dú)立地表示氫、-CO2H、-NO2、-OCH3、咪唑基、-CN、氟、-CH3、-CF3、鹵素、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH2或吡咯基。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R5為-CO2H。
8.治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括將治療有效量的式I化合物或其藥用鹽給藥于阿爾茨海默病患者 式中，Ra為氫；n為1-5；R3和R4為氫；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯、-N(CH2CH3)2、-OH、CH3-、氟、-CF3、苯基、氫、-OCH2苯基、-O(CH2)3N(CH3)2、-O-苯基、-O(CH2)7CH3、-CH(CH2OCH2CH3)2、吡咯基、-CH＝CH-苯基、-N[(CH2)3CH3]2、取代的苯基、-OCH2-取代的苯基、吡唑基或-N(苯基)2；R5和R6獨(dú)立地表示氫、-CO2H、-NO2-、-OCH3、咪唑基、-CN、氟、-CH3、-CF3或吡咯基；R8為COOH或四唑基。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述式I化合物是2-〔〔4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯基〕氨基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-咪唑-1-基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-3，5-二硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-〔4-(3，4-二氯芐基)苯氨基〕苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氟苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-〔4-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)苯氨基〕-5-硝基苯甲酸；5-硝基-2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}對苯二甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲基苯甲酸；4-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲磺?；郊姿?；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-咪唑-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-硝基苯甲酸；5-氰基-2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4，6-二氟苯甲酸；6-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-2，3-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3，5-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-吡咯-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-芐氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-乙氧基-1-乙氧基甲基乙基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-吡咯-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯乙烯基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔3-(3，5-二氯苯氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-氯-6-氟-芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-吡唑-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二苯基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3，4-二氯芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-氨基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-〔〔4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯基}氨基苯甲酸；2-〔4-(3，4-二氯苯基)苯基〕氨基苯甲酸。
10.抑制淀粉樣蛋白聚集成淀粉樣沉積物的方法，該方法包括將淀粉樣蛋白聚集抑制量的式I化合物或其藥用鹽給藥于需要抑制淀粉樣蛋白聚集的患者 式中，Ra為氫、C1-C6烷基或-CO-C1-C6烷基；n為0-5；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、鹵素、-OH、-NH2、NRbRc、-COOH、-CO2C1-C6烷基、-NO2、-OC1-C12烷基、-C1-C8烷基、-CF3、-CN、-OCH2苯基、-OCH2-取代的苯基、-(CH2)m-苯基、-O-苯基、-O-取代的苯基、-CH＝CH-苯基、-O(CH2)pNRbRc、-CO-NRbRc、-NHCO-Rb、-NH(CH2)pNRbRc、-N(C1-C6烷基)(CH2)pNRbRc、-CH(CH2OC1-C6烷基)2；R8為COOH、四唑基、-SO2Rd或-CONHSO2Rd；Rb和Rc獨(dú)立地表示氫、-C1-C6烷基、-(CH2)m-苯基或Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶基、吡咯基、咪唑基、哌嗪基、4-C1-C6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、十氫異喹啉或吡唑基的環(huán)；Rd為氫、-C1-C6烷基、-CF3或苯基；m為0-5；p為1-5；A為CH或N；R1和R2在彼此相鄰時(shí)可以是甲二氧基。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，Ra為氫；R3和R4為氫；n為2-5。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯、-N(CH2CH3)2、-OH、CH3-、氟、-CF3、苯基、氫、-OCH2苯基、-O(CH2)3N(CH3)2、-O苯基、-O(CH2)7CH3、-CH(CH2OCH2CH3)2、吡咯基、-CH＝CH-苯基、 -N[(CH2)3CH3]2、取代的苯基、-OCH2-取代的苯基、吡唑基或-N(苯基)2。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，Ra為氫；n為3、4或5；R3和R4為氫；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯或氫。
15.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R5和R6獨(dú)立地表示氫、-CO2H、-NO2、-OCH3、咪唑基、-CN、氟、-CH3、-CF3、鹵素、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-NH2或吡咯基。
16.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，Ra為氫；n為2；R3和R4為氫；R8為-CO2H。
17.抑制淀粉樣蛋白聚集成淀粉樣沉積物的方法，該方法包括將淀粉樣蛋白聚集抑制量的式I化合物或其藥用鹽給藥于需要抑制淀粉樣蛋白聚集的患者 式中，Ra為氫；n為1-5；R3和R4為氫；R1、R2和R7獨(dú)立地表示氯、-N(CH2CH3)2、-OH、CH3-、氟、-CF3、苯基、氫、-OCH2苯基、-O(CH2)3N(CH3)2、-O-苯基、-O(CH2)7CH3、-CH(CH2OCH2CH3)2、吡咯基、-CH＝CH-苯基、-N[(CH2)3CH3]2、取代的苯基、-OCH2-取代的苯基、吡唑基或-N(苯基)2；R5和R6獨(dú)立地表示氫、-CO2H、-NO2-、-OCH3、咪唑基、-CN、氟、-CH3、-CF3或吡咯基；R8為COOH或四唑基；A為CH或N；R1和R2在彼此相鄰時(shí)可以是甲二氧基。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述式I化合物是2-〔〔4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯基〕氨基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-咪唑-1-基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-3，5-二硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-〔4-(3，4-二氯芐基)苯氨基〕苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氟苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-〔4-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)苯氨基〕-5-硝基苯甲酸；5-硝基-2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}對苯二甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲基苯甲酸；4-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲磺酰基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-咪唑-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-硝基苯甲酸；5-氰基-2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4，6-二氟苯甲酸；6-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-2，3-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3，5-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-吡咯-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-芐氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-乙氧基-1-乙氧基甲基乙基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-吡咯-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯乙烯基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔3-(3，5-二氯苯氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-氯-6-氟-芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-吡唑-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二苯基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3，4-二氯芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-〔〔4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯基}氨基苯甲酸；2-〔4-(3，4-二氯苯基)苯基〕氨基苯甲酸。
19.下述化合物2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-4-咪唑-1-基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}苯甲酸。
20.下述化合物2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-3，5-二硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-〔4-(3，4-二氯芐基)苯氨基〕苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氟苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-〔4-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)苯氨基〕-5-硝基苯甲酸；5-硝基-2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-氨基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸。
21.下述化合物2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}對苯二甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲磺?；郊姿幔?-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-咪唑-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-硝基苯甲酸；
22.下述化合物5-氰基-2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4，6-二氟苯甲酸；6-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-2，3-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3，5-二氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-硝基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-硝基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氨基苯基)苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔2-(4-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽一水和物；2-{4-〔3-(3-二丙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-二甲基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-乙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(N-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯基}-N-乙氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3-二芐基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二甲基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-乙酰氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-乙酰氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-二丙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔2-(3-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔3-(4-乙酰氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-乙酰氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔2-(3-哌啶-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鹽酸鹽；2-{4-〔3-(4-二丙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二丁基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-二丁基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{3-〔4-(1H-吡咯-1-基)苯基〕丙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔3-(4-哌啶-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基甲?；交?丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-羧基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基甲基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-丙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-丙氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(4-吡咯烷-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔3-(3-哌啶-1-基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；{5-〔(1-丁基-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酸；{5-〔(1-丁基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酸；3-{5-〔(1-丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}丙酸；4-{5-〔(1-丁基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)亞甲基〕-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-甲基苯甲酸；N-(2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲?；?甲磺酰胺；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-〔4-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)苯氨基〕-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；5-氨基-2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基)苯甲酸；5-硝基-2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氟苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯基}-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕胺；2-{4-〔2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-(4-苯乙基苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-氟苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}煙酸；2-{4-〔2-(3-氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(2-氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(2，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-6-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-二甲基氨基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，5-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔(4aS，8aR)-4-(八氫異喹啉-2-基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-(3′，5′-二氯-3-甲基聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸；2-(3′，5′-二溴-3-甲基聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸；2-(4-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-甲基苯氨基)苯甲酸；2-(2，2′，4′-三氯聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸；2-(2-氯-3′，4′-二氟聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸；2-(3′-溴-2-氯聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；3-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；5-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4，5-二甲氧基苯甲酸；2-{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}-3-硝基苯甲酸；3-{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；5-{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸；2-{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；4-(4-{2-〔(4aS，8aR)-4-(八氫異喹啉-2-基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸；2-{4-〔2-(3-甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-溴苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{ 4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸；4-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}煙酸；2-〔2-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2，3-二氫-IH-異吲哚-5-基氨基〕苯甲酸；2-{4-〔2-(3-氟-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸。
23.下述化合物2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-吡咯-1-基苯甲酸；2-{4-〔2-(4-芐氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二乙基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-乙氧基-1-乙氧基甲基乙基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-吡咯-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯乙烯基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸。
24.下述化合物2-{4-〔2-(4-二丁基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4′-乙基聯(lián)苯-4-基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-辛基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔3-(3，5-二氯苯氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(2-氯-6-氟-芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(4-吡唑-1-基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-二苯基氨基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-(4-{2-〔4-(3，4-二氯芐氧基)苯基〕乙基}苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-氨基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-〔4-(3，4-二氯苯基)苯基〕氨基苯甲酸。
25. 2-〔4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯基〕氨基苯甲酸或其藥用鹽。
26. 2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸或其藥用鹽。
27.化合物，選自2-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；4-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；4-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}-3-甲氧基苯甲酸；2-{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸；{4-〔2-(3-氯-4-甲基苯基)乙基〕苯基}-(2-甲氧基-5-硝基苯基)胺；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}-3-硝基苯甲酸；3-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鈉；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸一鉀；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸鈣鹽(1∶1)；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸2-羥基-1，1-二羥甲基乙銨；2-{4-〔4-(3，4-二氯苯基)丁基〕苯氨基}-5-甲氧基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氟苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{3-〔2-(4-氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{3-〔2-(3，4-二甲基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(2，4-二甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(2-氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(2-羥基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3-氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-〔4-(2-聯(lián)苯-4-基乙基)苯氨基〕苯甲酸；2-{4-〔2-(2，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；3-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；4-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(4-苯氧基苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}苯甲酸；2-(3′，5′-二氯聯(lián)苯-4-基氨基)苯甲酸；4-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}-5-氟苯甲酸；5-氨基-2-{4-〔5-(3，4-二氯苯基)戊基〕苯氨基}苯甲酸；N-(2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲?；?-C，C，C-三氟甲磺酰胺；N-(2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲?；?苯磺酰胺；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-三氟甲基苯甲酸；4-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}間苯二甲酸2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-4-三氟甲基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-3-三氟甲基苯甲酸；2-({4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯基}甲氨基}-5-二甲基氨基苯甲酸；2-({4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯基}甲氨基)苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-二丙基氨基苯甲酸；5-二丁基氨基-2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-二乙基氨基苯甲酸；2，2′-〔1，2-乙二基二(4，1-亞苯基亞氨基)〕二-苯甲酸；4-〔3-〔4-(二乙基氨基)苯基〕丙基)-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)苯胺。
28.將淀粉樣沉積物成象的方法，該方法包括a.將可檢測量的式I的標(biāo)記化合物或其藥用鹽導(dǎo)入患者 式中，Ra為氫、C1-C6烷基或-CO-C1-C6烷基；n為0-5；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、鹵素、-OH、-NH2、NRbRc、-COOH、-CO2C1-C6烷基、-NO2、-OC1-C12烷基、-C1-C8烷基、-CF3、-CN、-OCH2苯基、-OCH2-取代的苯基、-(CH2)m-苯基、-O-苯基、-O-取代的苯基、-CH＝CH-苯基、-O(CH2)pNRbRc、-CO-NRbRc、-NHCO-Rb、-NH(CH2)pNRbRc、-N(C1-C6烷基)(CH2)pNRbRc、-CH(CH2OC1-C6烷基)2；R8為COOH、四唑基、-SO2Rd或-CONHSO2Rd；Rb和Rc獨(dú)立地表示氫、-C1-C6烷基、-(CH2)m-苯基或Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶基、吡咯基、咪唑基、哌嗪基、4-C1-C6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、十氫異喹啉或吡唑基的環(huán)；Rd為氫、-C1-C6烷基、-CF3或苯基；m為0-5；p為1-5；A為CH或N；R1和R2在彼此相鄰時(shí)可以是甲二氧基；b.讓標(biāo)記化合物以足夠的時(shí)間與淀粉樣沉積物結(jié)合；c.檢測與淀粉樣沉積物結(jié)合的標(biāo)記化合物。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，患者患有或被懷疑患有阿爾茨海默病。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述標(biāo)記化合物是放射性標(biāo)記的化合物。
31.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述標(biāo)記化合物用MRI檢測。
32.下述化合物2-〔4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯基〕氨基苯甲酸；2-{4-〔2-(3，4-二氯苯基)乙基〕苯氨基}-5-硝基苯甲酸；2-{4-〔3-(3，4-二氯苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸；2-〔4-〔2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基〕苯基〕氨基苯甲酸；2-{4-〔3-(4-二乙基氨基苯基)丙基〕苯氨基}苯甲酸。
33.藥劑，包含權(quán)利要求19的化合物和與之相配的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
34.藥劑，包含權(quán)利要求20的化合物和與之相配的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
35.藥劑，包含權(quán)利要求21的化合物和與之相配的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
36.藥劑，包含權(quán)利要求22的化合物和與之相配的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
37.藥劑，包含權(quán)利要求23的化合物和與之相配的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
38.藥劑，包含權(quán)利要求24的化合物和與之相配的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
39.藥劑，包含權(quán)利要求25的化合物和與之相配的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
40.藥劑，包含權(quán)利要求26的化合物和與之相配的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
41.藥劑，包含權(quán)利要求32的化合物和與之相配的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
42.式I化合物或其藥用鹽 式中，Ra為氫、C1-C6烷基或-CO-C1-C6烷基；n為0-5；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地表示氫、鹵素、-OH、-NH2、NRbRc、-COOH、-CO2C1-C6烷基、-NO2、-OC1-C12烷基、-C1-C8烷基、-CF3、-CN、-OCH2苯基、-OCH2-取代的苯基、-(CH2)m-苯基、-O-苯基、-O-取代的苯基、-CH＝CH-苯基、-O(CH2)pNRbRc、-CO-NRbRc、-NHCO-Rb、-NH(CH2)pNRbRc、-N(C1-C6烷基)(CH2)pNRbRc、-CH(CH2OC1-C6烷基)2；R8為COOH、四唑基、-SO2Rd或-CONHSO2Rd；Rb和Rc獨(dú)立地表示氫、-C1-C6烷基、-(CH2)m-苯基或Rb和Rc與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶基、吡咯基、咪唑基、哌嗪基、4-C1-C6烷基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、十氫異喹啉或吡唑基的環(huán)；Rd為氫、-C1-C6烷基、-CF3或苯基；m為0-5；p為1-5；A為CH或N；R1和R2在彼此相鄰時(shí)可以是甲二氧基。
43.藥劑，包含權(quán)利要求42的化合物和與之相配的藥用稀釋劑、賦形劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用式I化合物治療阿爾茨海默病的方法:本發(fā)明還提供一種用式I化合物抑制淀粉樣蛋白聚集的方法和一種將淀粉樣沉積物成象的方法以及新穎的式I化合物。
文檔編號C07C311/51GK1378446SQ00808672
公開日2002年11月6日 申請日期2000年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月10日
發(fā)明者C·E·奧吉利一沙弗蘭, M·R·巴維安, C·F·比格, S·A·格拉斯, 八谷俊一郎, J·S·基利, 木村武德, 賴英杰, A·T·沙克, M·J·蘇托, L·C·沃克, 安永智之, 莊埝 申請人:華納一蘭伯特公司, 山之內(nèi)制藥株式會社