專利名稱：4－羥基－4－苯基哌啶衍生物及含此衍生物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有極好神經(jīng)末梢鎮(zhèn)痛作用的4-羥基-4-苯基哌啶衍生物或其鹽，和含此衍生物的藥物。
已知的鎮(zhèn)痛劑有以嗎啡為代表的中樞鴉片鎮(zhèn)痛藥，以消炎痛為代表的非甾體抗炎藥(NSAIDS)，和以利多卡因?yàn)榇淼木植柯樽韯藥物化學(xué)雜志，42(9)1481頁(1999)，引入此文獻(xiàn)作為參考]。
但是由于嗎啡對中樞系統(tǒng)有不希望的副作用，因而不能隨意使用。此外，無論是非甾族抗炎藥還是局部麻醉劑對疼痛都沒有足夠的鎮(zhèn)痛作用。因此，需要開發(fā)一種比它們更安全且鎮(zhèn)痛作用更好的藥物。
近年來，已發(fā)現(xiàn)神經(jīng)末梢存在μ-受體，一些有關(guān)借助此受體鎮(zhèn)痛作用的報道陸續(xù)出現(xiàn)[The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics,248(3)1269頁(1989)；The Journalof Investigative Dermatology,111,297頁(1988)；和DrugTherapy,323,1685頁(1995)]。
日本專利申請公開號昭47-173中描述了二芳基哌啶基丁酰胺化合物，其中所研制的作為一種縮窄性藥劑的loperamide正在研制成一種鎮(zhèn)痛藥劑[Anesthesiology,90,225頁(1999)；The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,289,494頁(1999)]。
但是loperamide的末梢鎮(zhèn)痛作用并不令人滿意。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有極好末梢鎮(zhèn)痛作用的化合物。
如上所述，本發(fā)明人已進(jìn)行了深入研究，獲得了一種具有極好末梢鎮(zhèn)痛作用的化合物。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)下式(1)所表示的4-羥基-4-苯基哌啶衍生物的末梢鎮(zhèn)痛作用要大大優(yōu)于上述loperamide，因而適合用作藥物，從而得以完成本發(fā)明。
本發(fā)明的一個方面是提供一種下式(1)所表示的4-羥基-4-苯基哌啶衍生物或是式(1)化合物的鹽 式中，R1和R2可相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫原子、低碳烷基或環(huán)烷基，或者R1和R2可與相鄰氮原子一起形成一個雜環(huán)基團(tuán)，R3代表氫原子或-(CR4R5)n-Y基團(tuán))，其中，R4和R5各自代表氫原子或低碳烷基，Y代表-COOR6、-CONR7R8、-OR9或-OCOR10基團(tuán)，其中R6、R9和R10各自獨(dú)立代表氫原子、低碳烷基或環(huán)烷基，R7和R8可相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫原子、低碳烷基或環(huán)烷基，或者R7和R8可與相鄰氮原子一起形成一個雜環(huán)，n代表1到6)；并提供一種含此衍生物或其鹽作為有效成分的藥物。
本發(fā)明還有一個方面是提供一種含上述4-羥基-4-苯基哌啶衍生物或其鹽和藥理許可載體的藥物組合物。
本發(fā)明還有一個方面是提供上述4-羥基-4-苯基哌啶衍生物或其鹽作為藥劑的應(yīng)用。
本發(fā)明還有一個方面是提供治療疼痛的方法，包括給予上述4-羥基-4-苯基哌啶衍生物或其鹽。
本發(fā)明化合物(1)中，作為R1或R2低碳烷基的實(shí)例包括直鏈或支鏈C1-C6烷基，更具體地說是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。優(yōu)選C3-C8環(huán)烷基作為環(huán)烷基，具體實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。其中，尤其優(yōu)選氫原子和C1-C6烷基作為每個R1和R2。
通過R1和R2與相鄰氮原子連接形成雜環(huán)的成環(huán)原子數(shù)優(yōu)選為5到8。這類雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉環(huán)，尤其優(yōu)選吡咯烷環(huán)。
作為R4或R5低碳烷基的實(shí)例包括直鏈或支鏈C1-C6烷基，更具體地說是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。優(yōu)選氫原子作為R4或R5。
作為R6、R7、R8或R10低碳烷基的實(shí)例包括直鏈或支鏈C1-C6烷基，更具體地說是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。優(yōu)選C3-C8環(huán)烷基作為環(huán)烷基，具體實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
通過R7和R8與相鄰氮原子連接形成雜環(huán)的成環(huán)原子數(shù)優(yōu)選為5到8。這類雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉環(huán)。優(yōu)選氫原子和C1-C6烷基(尤其是乙基)作為R6，同時優(yōu)選氫原子和C1-C6烷基(尤其是甲基)作為R9。優(yōu)選C1-C6烷基，尤其是甲基作為R10。n代表1到6，優(yōu)選1到3。
對本發(fā)明化合物(1)的鹽不做特殊限定，只要是在藥理許可鹽范圍內(nèi)即可。實(shí)例包括無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸或磷酸的加合鹽，或者有機(jī)酸如甲酸、乙酸、富馬酸、馬來酸或酒石酸的加合鹽。本發(fā)明化合物也包括溶劑合物如水合物。
按本發(fā)明的每種4-羥基-4-苯基哌啶衍生物或其鹽例如可通過下面(方法A)到(方法C)的任一途徑來制備。(方法A) [其中X代表鹵原子，且R1或R2的定義同上]。
具體地說，可通過將化合物(1)與化合物(2)反應(yīng)得到本發(fā)明化合物(1a)。此反應(yīng)通常在2到5當(dāng)量，優(yōu)選3當(dāng)量堿存在下，于40到100℃，優(yōu)選50到60℃的條件進(jìn)行1到3小時。此反應(yīng)可在無水溶劑如苯、甲苯、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。堿的實(shí)例包括無機(jī)堿如碳酸鈉和氫氧化鈉，及有機(jī)堿如三乙胺。
化合物(1)和化合物(2)各自可按已知方法合成。(方法B) [其中，n代表1到6，且R1、R2、R5、R6、X和Y的定義同上]。
具體地說，可通過將化合物(1a)與化合物(3)反應(yīng)得到本發(fā)明化合物(1b)。此反應(yīng)通常在1到3當(dāng)量，優(yōu)選1到1.5當(dāng)量堿存在下，于20到100℃，優(yōu)選20到60℃的條件進(jìn)行2到36小時。此反應(yīng)可在無水溶劑如丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中進(jìn)行。堿的實(shí)例包括無機(jī)堿如碳酸鈉、氫氧化鈉和氫化鈉，及有機(jī)堿如三乙胺。堿可與碘化鉀一起加入。
化合物(3)可在市場上以試劑形式購得，或按已知方法合成。(方法C) [其中，R1、R2和n的定義同上]。
具體地說，可通過將采用方法(B)合成的化合物(1c)(化合物(1b)中的R4、R5=H，且Y=OAc)水解得到本發(fā)明化合物(1d)。此反應(yīng)通常在1到3當(dāng)量，優(yōu)選1到1.5當(dāng)量堿存在下，于20到40℃，優(yōu)選20到25℃的條件進(jìn)行1到5小時。此反應(yīng)可在水溶性溶劑如甲醇、乙醇、二噁烷或四氫呋喃中進(jìn)行。堿的實(shí)例包括無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉。
本發(fā)明化合物(1)的鹽例如可通過將化合物(1)與1到2當(dāng)量，優(yōu)選1到1.2當(dāng)量于無水溶劑中的酸在0到30℃下反應(yīng)0.1到0.5小時的方法得到。溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括無水乙醚、無水四氫呋喃、無水氯仿、無水二噁烷和無水丙酮。所用酸可以是上文例舉的任一種酸。
這樣得到的本發(fā)明化合物(1)或其鹽可采用常規(guī)方法提純，如柱色譜和重結(jié)晶方法并用。
正如下面試驗(yàn)部分所述，本發(fā)明化合物(1)或其鹽呈現(xiàn)極好的μ-受體激動劑作用，因而適合用作包括人體在內(nèi)的動物體末梢鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明的末梢鎮(zhèn)痛劑可用來抑制或預(yù)防各類疾病引起的疼痛(例如各類炎癥疾病，包括關(guān)節(jié)炎和癌癥)，術(shù)后疼痛，或是創(chuàng)傷、骨折或燒傷造成的疼痛。
因此，本發(fā)明化合物(1)或其鹽可按常規(guī)方法與藥理許可載體一起制成各種劑型的藥物組合物。對于給服形式不做特殊限定，可根據(jù)治療目的按需選定。例如可通過口服藥劑、針劑、栓劑、軟膏和貼膏任一方式給藥。這些藥劑可各自按本領(lǐng)域熟知的方法來生產(chǎn)。
口服的固體制劑如片劑、糖衣片劑、顆粒、粉劑或膠囊可通過將賦形劑和按需要添加的粘結(jié)劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑和氣味矯正劑加入到本發(fā)明化合物(1)中，然后將得到的混合物按常規(guī)方式處理的方法來制備。
口服的液體制劑如內(nèi)服液體制劑、糖漿或酏劑可通過將矯味劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑或氣味矯正劑加入到本發(fā)明化合物(1)中，然后將得到的混合物按常規(guī)方式處理的方法來制備。
針劑如皮下注射、肌內(nèi)注射或靜脈注射針劑可通過將PH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑或局部麻醉劑加入到本發(fā)明化合物(1)中，然后將得到的混合物按常規(guī)方式處理的方法來制備。
栓劑可通過將本領(lǐng)域熟知的藥理許可載體如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂或脂肪酸甘油三酯和按需要添加的表面活性劑加入到本發(fā)明化合物(1)中，然后將得到的混合物按常規(guī)方式處理的方法來制備。
軟膏可通過將常用的基礎(chǔ)料、穩(wěn)定劑、濕潤劑、防腐劑或類似添加劑按需要加入，然后將它們混合的方法來制備。
貼膏可通過將上述軟膏或是采用常規(guī)方法分別制成的乳膏、膠凝體、糊劑或類似藥劑按常規(guī)方式施涂于常用底襯材料的方法來制備。
在上述每一種劑型中所加入的本發(fā)明化合物(1)的量根據(jù)給藥患者的條件或劑型而有所不同。一般來說，最好口服制劑內(nèi)本發(fā)明化合物(1)的混入量約為0.25到100mg，針劑的混入量約為0.05到20mg，且栓劑的混入量約為0.1到50mg。上述劑型藥劑的日劑量不能以成批方式確定，因?yàn)樗S患者的癥狀、體重、年齡、性別等不同而有所差異。成人的日劑量通常約為0.005到2mg/kg，優(yōu)選約為0.01到0.1mg/kg。最好為每日給藥一次或分2到4次給藥。
將8g(90mmol)50％的二甲胺水溶液和18g(170mmol)碳酸鈉懸浮于100ml水中，然后冷卻至0到5℃。然后滴加由23g(68mmol)上述4-溴-2,2-二苯基丁酰氯溶于100ml甲苯制成的溶液。攪拌2小時后，從反應(yīng)混合物中取出水層，用甲苯洗滌。得到的水層用氯仿萃取。萃取液用水洗滌，然后干燥。減壓濃縮溶劑后得到的殘留物在甲基異丁基酮中重結(jié)晶，由此獲得11g(收率46.8％)溴化二甲基(四氫-3,3-二苯基-2-亞呋喃基)銨。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.40-7.60(10H,m),4.85(2H,t),3.83(3H,s),3.47(2H,t),2.96(3H,s).參考實(shí)施例2將940mg(39mmol)鎂粉加入到30ml無水四氫呋喃中。將由10g(38mmol)2-芐氧基溴苯溶于30ml無水四氫呋喃得到溶液的五分之一加入。在得到的混合物中加入0.1ml的1,2-二溴乙烷和少量碘，然后加熱至60到70℃。反應(yīng)開始后，滴加剩余部分的2-芐氧基溴苯無水四氫呋喃溶液，并將混合物繼續(xù)加熱回流30分鐘。于室溫下，向得到的格氏試劑無水四氫呋喃溶液中滴加溶于30ml無水四氫呋喃的7g(37mmol)1-芐基-4-哌啶酮。加熱回流30分鐘后，滴加10ml氯化銨飽和水溶液，減壓濃縮溶劑。向殘留物加水，并將得到混合物用乙醚萃取，然后用水洗滌并干燥。減壓濃縮溶劑后得到的殘留物通過硅膠柱色譜法提純，由此獲得12g(收率87.0％)1-芐基-4-(2-芐氧基苯基)-4-哌啶醇。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.20-7.50(12H,m),6.95-7.00(2H,m),5.15(2H,s),4.01(1H,s),3.55(2H,s),2.70-2.80(2H,m),2.45-2.60(2H,m),2.10-2.20(2H,m),2.00-2.10(2H,m).參考實(shí)施例3將12g(32mmol)1-芐基-4-(2-芐氧基苯基)-4-哌啶醇溶于100ml甲醇。在得到的溶液中加入3g含20％氫氧化鈀的碳，所得混合物于室溫和4個大氣壓條件下經(jīng)催化還原處理6小時。反應(yīng)完成后，濾掉催化劑，將濾液減壓濃縮，由此獲得6.7g(收率100％)4-(2-羥基苯基)-4-哌啶醇。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.22(1H,dd),7.05(1H,ddd),6.70-6.80(2H,m),4.8(br.),2.95(2H,ddd),2.70-2.80(2H,m),2.03(2H,ddd),1.60-1.70(2H,m).參考實(shí)施例4按與參考實(shí)施例1類似的方式，但使用二乙胺代替50％二甲胺水溶液，獲得溴化二乙基(四氫-3,3-二苯基-2-亞呋喃基)銨(收率51.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.20-7.60(10H,m),4.97(2H,t),4.07(2H,q),3.52(2H,t),3.42(2H,q),1.50(3H,t),0.60(3H,t).參考實(shí)施例5按與參考實(shí)施例1類似的方式，但使用吡咯烷代替50％二甲胺水溶液，獲得溴化(四氫-3,3-二苯基-2-亞呋喃基)吡咯烷鎓(收率53.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.25-7.70(10H,m),4.88(2H,t),4.37(2H,t),3.50(2H,t),2.88(2H,t),1.80-2.30(4H,m).參考實(shí)施例6將3.16g(10mmol)4-溴-2,2-二苯基丁腈和1.93g(10mmol)4-(2-羥基苯基)-4-哌啶醇溶于60ml二噁烷與50ml水組成的混合溶劑中。在所得溶液中加入2.76g(20mmol)碳酸鈉，然后加熱回流12小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸餾，移出溶劑。所得殘留物溶于乙酸乙酯，然后用水洗滌并干燥。經(jīng)減壓濃縮溶劑得到的殘留物在氯仿、乙醚和甲醇組成的混合溶劑中重結(jié)晶，由此獲得1.96g(收率47.6％)4-(4-羥基-4-(2-羥基苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁腈。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):9.69(1H,br),7.20-7.50(11H,m),7.00-7.15(1H,m),6.70-6.80(2H,m),5.47(1H,br),2.55-2.75(4H,m),2.20-2.40(4H,m),2.10-2.20(2H,m),1.62(2H,d).參考實(shí)施例7按參考實(shí)施例6進(jìn)行反應(yīng)，由此獲得4-(4-羥基-4-((2-乙酰氧基乙氧基)苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁腈(收率99.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.20-7.50(12H,m ),6.98(1H,t),6.88(1H,d),4.48(2H,t),4.25(2H,t),4.04(1H,s),2.50-2.80(8H,m),2.09(3H,s),2.00-2.15(4H,m).參考實(shí)施例8將5.00g(15.7mmol)4-溴-2,2-二苯基丁酸懸浮于5ml氯仿中。室溫下，滴加二氯亞砜(10ml)。在所得混合物中加入0.1ml二甲基甲酰胺，然后加熱回流5小時。反應(yīng)完成后，減壓下濃縮溶劑，由此獲得4-溴-2,2-二苯基丁酰氯。冰浴并攪拌條件下，加入50ml冷甲醇。將溫度回升到室溫，然后攪拌30分鐘。減壓濃縮溶劑后得到的殘留物用硅膠柱色譜法提純，由此獲得5.00g(收率95.7％)4-溴-2,2-二苯基丁酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.10-7.50(10H,m),3.71(3H,s),2.80-3.30(4H,m).參考實(shí)施例9將2.24g(6.7mmol)4-溴-2,2-二苯基丁酸甲酯和1.30g(6.7mmol)4-(2-羥基苯基)-4-哌啶醇溶于50ml無水二甲基甲酰胺。在所得溶液中加入1.07g(10mmol)碳酸鈉，然后攪拌下50℃加熱35小時。經(jīng)減壓蒸出溶劑后得到的殘留物溶于乙酸乙酯，然后用水洗滌并干燥。經(jīng)減壓濃縮溶劑得到的殘留物用硅膠柱色譜法提純，由此獲得870mg(收率29.2％)4-(4-羥基-4-(2-羥基苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁酸甲酯。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.20-7.35(10H,m),7.05-7.18(2H,m),6.80-6.87(2H,m),3.69(3H,s),2.75-2.85(2H,m),2.60-2.70(2H,m),2.30-2.50(2H,m),3.05-2.30(4H,m),1.98(2H,d).參考實(shí)施例10
按參考實(shí)施例9進(jìn)行反應(yīng)，由此獲得4-(4-羥基-4-(2-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁酸甲酯(收率77.3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):6.80-7.40(14H,m),4.36-4.60(2H,m),4.10-4.35(2H,m),4.05(1H,s),3.69(3H,s),1.80-2.90(12H,m),2.09(3H,s).參考實(shí)施例11將350mg(0.66mmol)4-(4-羥基-4-(2-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁酸甲酯溶于4ml濃度25％的氫氧化鉀水溶液與5ml乙二醇形成的混合物中。然后將所得溶液130℃下攪拌2小時。將水加入反應(yīng)混合物，然后冰浴冷卻下用鹽酸中和。過濾收集所沉淀出的晶體并干燥，由此獲得230mg(收率73.4％)4-(4-羥基-4-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基丁酸。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):7.36(1H,dd),7.20-7.32(10H,m),7.21(1H,dd),6.95(1H,dt),6.89(1H,dd),4.10(2H,t),4.00(2H,t),3.69(3H,s),3.51(2H,s),2.00-2.90(10H,m),1.90(2H,d).
將20.8g(43mmol)4-(4-羥基-4-(2-羥基苯基)哌啶子基)-2,2-二苯基1-(1-吡咯烷基-1-丁酮(化合物No.65)溶于140ml無水二甲基甲酰胺中。在所得溶液中加入3.85g氫氧化鉀(粉末)。將得到的混合物室溫下攪拌0.5小時。冰浴并攪拌下，在化合物中滴加7.9g(47mmol)溴代乙酸乙酯，然后在同一溫度下攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物倒入水中后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。萃取液用水洗滌后干燥。減壓餾出溶劑。所得殘留物用硅膠柱色譜法提純，然后在甲苯中重結(jié)晶，由此獲得18.0g(收率73.6％)2-(2-(1-(4-吡咯烷子基-4-氧代-3,3-二苯基丁基)-4-羥基-4-哌啶基))苯氧基乙酸乙酯(化合物No.69)。
表1化合物列表
表2化合物列表
表3化合物列表
表4化合物列表
表5化合物列表
表6化合物列表
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
試驗(yàn)1對從鼠豚切除的回腸試樣的作用使用體重約500g的Hartley雄性豚鼠，從其回盲腸上切除15到30cm的回腸，制備一個連有Auerbach神經(jīng)叢的縱肌試樣。使用得到的試樣，按0ka等人提出的方法(Eur.J.Phaermacol.,77；137-141頁，1982)測定受試藥品的阿片受體活性。激動劑活性用對比選擇性μ-阿片激動劑DAMGO([D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-ol]-)腦啡肽)的相對效力來表示。證實(shí)受試藥物是一種通過對納洛酮的拮抗而起作用的阿片激動劑。
試驗(yàn)結(jié)果示于表19。
表19
試驗(yàn)2對10日齡鼠正位反射的作用據(jù)報道(Oka等人，Dev.Brain Res.,69；271-276頁，1992)μ-阿片受體激動劑能抑制10日齡鼠的正位反射，且納洛酮會拮抗此抑制作用。因此，將受試藥物皮下給藥于10日齡鼠來研究正位反射消失所需的給藥量。
試驗(yàn)結(jié)果示于表20。
表20
按本發(fā)明的4-羥基-4-苯基哌啶衍生物或其鹽(1)呈現(xiàn)極好的μ-阿片受體激動劑作用，因而可用作鎮(zhèn)痛劑。
權(quán)利要求
1．一種下式(1)所表示的4-羥基-4-苯基哌啶衍生物或是式(1)化合物的鹽 式中，R1和R2可相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫原子、低碳烷基或環(huán)烷基，或者R1和R2可與相鄰氮原子一起形成一個雜環(huán)基團(tuán)，R3代表氫原子或-(CR4R5)n-Y基團(tuán)，其中，R4和R5各自代表氫原子或低碳烷基，Y代表-COOR6、-CONR7R8、-OR9或-OCOR10基團(tuán)，其中R6、R9和R10各自獨(dú)立代表氫原子、低碳烷基或環(huán)烷基，R7和R8可相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫原子、低碳烷基或環(huán)烷基，或者R7和R8可與相鄰氮原子一起形成一個雜環(huán)，n代表1到6)。
2．按權(quán)利要求1的化合物，其中，R1和R2可相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫原子、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，或者R1和R2可與相鄰氮原子一起形成一個3到8元雜環(huán)，R3代表氫原子或-(CR4R5)n-Y基團(tuán)，其中，R4和R5各自代表氫原子或C1-C6烷基，Y代表-COOR6、-CONR7R8、-OR9或-OCOR10基團(tuán)，其中R6、R9和R10各自獨(dú)立代表氫原子、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，R7和R8可相同或不同，且各自獨(dú)立代表氫原子、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，或者R7和R8可與相鄰氮原子一起形成一個3到8元雜環(huán)。
3．一種包含按權(quán)利要求1或2的4-羥基-4-苯基衍生物或其鹽作為有效成分的藥物。
4．按權(quán)利要求3的藥物，是一種末梢鎮(zhèn)痛劑。
5．一種含按權(quán)利要求1或2的4-羥基-4-苯基哌啶衍生物或其鹽和藥理許可載體的藥物組合物。
6．按權(quán)利要求1或2的4-羥基-4-苯基哌啶衍生物或其鹽作為藥物的應(yīng)用。
7．按權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述藥物為一種末梢鎮(zhèn)痛劑。
8．一種治療疼痛的方法，包括給予按權(quán)利要求1或2的4-羥基-4-苯基哌啶衍生物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明述及一種下式(1)所表示的4－羥基－4－苯基哌啶衍生物或是式(1)化合物的鹽:式中,R1和R2可相同或不同,且各自獨(dú)立代表氫原子、低碳烷基或環(huán)烷基,或者R
文檔編號C07D211/52GK1304929SQ0013292
公開日2001年7月25日 申請日期2000年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月8日
發(fā)明者茂木錦一, 金丸喜彥, 川本德行, 甲本照夫, 楳原典光, 佐藤進(jìn), 岡哲雄 申請人:Ss制藥株式會社