專利名稱：用于制備1型鈉－氫交換劑抑制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1型鈉-氫交換劑(NHE-1)抑制劑和制備該抑制劑的方法。
心肌缺血損傷可發(fā)生在門診以及手術(shù)前后的處置中，可導(dǎo)致猝死、心肌梗塞或充血性心衰的形成。預(yù)防或減少心肌缺血損傷、特別是手術(shù)前后的心肌梗塞的需要在醫(yī)學(xué)上尚沒有得到滿足。人們期望這療法對生命是安全的，減少高?；颊叩淖≡褐委?，提高他們的生命質(zhì)量，降低他們的總保健成本。
藥理學(xué)上的心保護(hù)作用將減少心肌梗塞和機(jī)能障礙的發(fā)生和進(jìn)展，它們可發(fā)生在這些手術(shù)處置中(手術(shù)前后)。除了減少缺血性心臟病患者的心肌損傷和改善缺血后心肌功能以外，心保護(hù)作用還將降低由“危險(xiǎn)期”患者(例如年齡超過65歲、不耐受運(yùn)動(dòng)、冠狀動(dòng)脈疾病、糖尿病、高血壓)心肌梗塞和機(jī)能障礙引起的心臟疾病的發(fā)病率和死亡率，他們需要非心臟手術(shù)。
人們還沒有充分了解引起缺血和再灌注后所觀察到的心肌損傷的機(jī)制。
各種公開出版物已經(jīng)公開了胍衍生物的用途，例如用于心律失常的治療。
最近出版的專利申請PCT／IB 99／00206于1999年9月2日出版，公開號為W0 99／43663，其公開內(nèi)容引用在此作為參考文獻(xiàn)，其中公開了各種NHE-1抑制劑，包括[5-環(huán)丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍。
《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1997，40，2017-2034“(2-甲基-5-(甲磺酰)苯甲?；?胍Na+／H+對向運(yùn)輸劑抑制劑”和Arzneim．Forsch(《藥物研究》)25，Nr．10(1975)“取代的苯乙酰胍新一類抗高血壓劑”公開了合成?；业姆椒ǎ缩；群碗乙酝?，使酯與胍偶聯(lián)，其中底物是芳族單環(huán)結(jié)構(gòu)。
另外，《雜環(huán)化學(xué)雜志》24，1669(1987)“2-二甲氨基亞甲基-1，3-二酮與二親核試劑的反應(yīng)Ⅵ1，5-二取代的1H-吡唑-4-羧酸乙酯或甲酯的合成”公開了5-取代的1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸酯的制備方法。
因此，顯然目前需要用于手術(shù)前后心肌缺血治療的化合物及其制備方法，本領(lǐng)域也在繼續(xù)尋找中。
發(fā)明概述本發(fā)明在一方面涉及用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍、N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍與甲磺酸化合而成的單甲磺酸鹽的方法。
優(yōu)選地，該化合作用是在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑中、在約40℃至約80℃的溫度下進(jìn)行的。也優(yōu)選地，該溶劑是丙酮與1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。
本發(fā)明在另一方面涉及用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍的方法，該方法包括a．使5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯在甲苯中化合，生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-?；?；和b．使鹽酸胍和氫氧化鈉與5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-酰基氯的四氫呋喃懸浮液在約-10℃至約10℃的溫度下化合約1小時(shí)至約3小時(shí)。
優(yōu)選地，5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯在約60℃至約90℃的溫度下化合約一至約三小時(shí)。也優(yōu)選地，5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸是在氫氧化鈉的存在下，通過用甲醇在回流下水解而制備的。
本發(fā)明在另一方面涉及用于制備5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的方法，該方法包括在一種胺堿的存在下，使喹啉-5-基肼與甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯在一種反應(yīng)惰性溶劑中化合。
優(yōu)選地，該溶劑是乙醇，該胺堿是三乙胺，該化合作用發(fā)生在約50℃至約回流的溫度下。
本發(fā)明在另一方面涉及用于制備甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯的方法，該方法包括在潔凈條件下，使甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在約50℃至約110℃的溫度下化合約一至約五小時(shí)。
本發(fā)明在另一方面涉及用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍的單甲磺酸鹽的方法，該方法包括a．在潔凈條件下，使甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在約50℃至約110℃的溫度下化合約一至約五小時(shí)；b．在一種胺堿的存在下，使喹啉-5-基肼與甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯在一種反應(yīng)惰性溶劑中化合，生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯；c．在氫氧化鈉的存在下，將5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯與甲醇在回流下水解，生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸；d．使5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯化合，生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-酰基氯；e．使鹽酸胍和氫氧化鈉與5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-?；鹊乃臍溥秽珣腋∫涸诩s-10℃至約10℃的溫度下化合約1小時(shí)至約3小時(shí)，生成N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍；和f．使N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍與甲磺酸化合，生成N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍的單甲磺酸鹽。
與1999年9月2日出版的WO 99／43663所公開的操作比較，本發(fā)明提供了多種優(yōu)點(diǎn)。例如，優(yōu)選的是與亞硫酰氯在甲苯中生成?；龋@是因?yàn)橹苯訌姆磻?yīng)中分離出?；鹊腍Cl鹽，為固體。將酰基氯在四氫呋喃(THF)中用胍HCl和含水氫氧化鈉在低溫下處理，可提高純度和產(chǎn)率。高溫導(dǎo)致?；人獾脑黾右约捌渌碑a(chǎn)物的生成。
“藥學(xué)上可接受的”指載體、稀釋劑、賦形劑和／或鹽必須與制劑的其他成分是可相容的，對接受者是無害的。
本文所用的表達(dá)方式“反應(yīng)惰性溶劑”和“惰性溶劑”指該溶劑或溶劑的混合物不與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物發(fā)生不利于所需產(chǎn)物的產(chǎn)出這種方式的相互作用。
具有普通技能的化學(xué)工作者會(huì)認(rèn)識到，某些本發(fā)明化合物將含有一個(gè)或多個(gè)具有特定立體化學(xué)或幾何構(gòu)型的原子，從而形成立體異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。所有這樣的異構(gòu)體和它們的混合物也包括在本發(fā)明中。還包括本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物。
借助于描述本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書，其他特征和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。
一般來說，本發(fā)明化合物、即[5-環(huán)丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-胍及其鹽(包括單甲磺酸鹽)可以按照化學(xué)領(lǐng)域已知的方法加以制備，特別是按照本文的說明。本發(fā)明化合物的某些制備方法是作為發(fā)明的進(jìn)一步特征加以提供的，通過下列反應(yīng)流程加以闡述。其他方法描述在實(shí)驗(yàn)部分。
流程Ⅰ
按照流程Ⅰ，式Ⅱ化合物與過量式Ⅲ化合物、即N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛化合，可選地在一種酸催化劑、例如對甲苯磺酸的存在下，在潔凈條件下，在約50℃至約110℃的溫度下反應(yīng)約一至約五小時(shí)，優(yōu)選地在約70℃至約80℃的溫度下反應(yīng)約一至約兩小時(shí)，制得式Ⅳ化合物。該反應(yīng)也可以在乙酸乙酯中進(jìn)行。
式Ⅳ化合物與式Ⅴ化合物在一種惰性溶劑、例如乙醇中環(huán)化，優(yōu)選地在一種胺堿、例如三乙胺的存在下，在約50℃至約回流(78℃)的溫度下反應(yīng)約1小時(shí)至約四小時(shí)，生成式Ⅵ的吡唑化合物。該反應(yīng)也可以在乙酸乙酯和甲醇中進(jìn)行。
將式Ⅵ吡唑用一種堿、例如氫氧化鈉在一種溶劑、例如甲醇中水解，適宜在環(huán)境溫度或優(yōu)選在高溫(例如回流)下反應(yīng)約一小時(shí)至約五小時(shí)，制得式Ⅶ的酸。
一般地，式Ⅶ酸與胍在一種適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑的存在下偶聯(lián)。適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑是可將羧酸轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性基團(tuán)者，該反應(yīng)性基團(tuán)一旦與胺反應(yīng)，即生成酰胺鍵。
偶聯(lián)劑可以是這樣一種試劑，當(dāng)它與羧酸和胍一起混合時(shí)，即按照一罐法進(jìn)行該縮合作用。示范性偶聯(lián)劑是鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺-羥基苯并三唑(EDC／HOBT)、二環(huán)己基碳二亞胺／羥基苯并三唑(HOBT)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)和二乙基磷酰氰。偶聯(lián)是在過量胍這種堿的存在下，在一種惰性溶劑、優(yōu)選為一種非質(zhì)子傳遞溶劑中、在約-20℃至約50℃的溫度下進(jìn)行約1至約48小時(shí)。示范性溶劑包括乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和氯仿或它們的混合物。
優(yōu)選地，偶聯(lián)劑也是這樣的試劑，它把羧酸轉(zhuǎn)化為活化的中間體，后者在第一步中分離出來和／或生成，然后在第二步中與胍反應(yīng)。這樣的偶聯(lián)劑和活化中間體的實(shí)例是用于生成酰基氯的亞硫酰氯或草酰氯、用于生成酰基氟或烷基氯甲酸酯(例如異丁基或異丙烯基氯甲酸酯)的氰尿酰氟、用于(與一種叔胺堿)生成羧酸混合酐的丙烷膦酸酐(丙烷膦酸的酸酐，PPA)或用于生成?；溥虻聂驶溥?。如果偶聯(lián)劑是草酰氯，那么使用少量二甲基甲酰胺作為助溶劑以及另一種溶劑(例如二氯甲烷)是有利的，可催化?；鹊纳?。該活化的酸衍生物可以通過將該中間體在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c適當(dāng)?shù)膲A混合而進(jìn)行偶聯(lián)。適當(dāng)?shù)娜軇瘔A組合例如在過量胍這種堿的存在下的二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈或它們的混合物。其他適當(dāng)?shù)娜軇瘔A組合包括水或(C1-C5)醇或它們的混合物以及一種助溶劑、例如二氯甲烷、四氫呋喃或二噁烷，和一種堿、例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，堿是足量的，以消耗反應(yīng)中釋放的酸。這些偶聯(lián)劑的使用和溶劑與溫度的適當(dāng)選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，或者按照本說明書可以容易地從文獻(xiàn)中加以確定。可用于偶聯(lián)羧酸的這些和其他示范性條件描述在Houben-Weyl，Vol XV，partⅡ，E．Wunsch，Ed．，G．Theime Verlag，1974，Stuttgart；M．Bodansky，肽合成原理(Principles of Peptide Synthesis)，Springer-Verlag，Berlin 1984；肽的分析、合成和生物學(xué)(ThePeptides，Analysis，Synthesis and Biology)(ed．E．Gross和J．Meienhofer)，vols 1-5(Academic Press，NY 1979-1983)。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，將式Ⅶ酸用過量亞硫酰氯(例如3至6當(dāng)量)在甲苯等非質(zhì)子傳遞溶劑中、在約60℃至約90℃的溫度下活化約十五分鐘至約兩小時(shí)，優(yōu)選地在約75℃的溫度下活化約一至約兩小時(shí)。
所得式Ⅷ的活化酰基氯的無水四氫呋喃溶液與過量鹽酸胍和一種無機(jī)堿(例如氫氧化鈉)水溶液在四氫呋喃中、在約-20℃至約10℃的溫度下化合約一小時(shí)至約三小時(shí)，在最后一小時(shí)使溫度升至環(huán)境溫度，制得式Ⅸ化合物。
式Ⅸ化合物與甲磺酸在一種非質(zhì)子傳遞溶劑中、在約40℃至約80℃的溫度下化合約10分鐘至約一小時(shí)，溶劑優(yōu)選為丙酮與1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物，優(yōu)選為約90％至60％丙酮，其余為1-甲基-2-吡咯烷酮，然后在避光條件下，在約20℃至約30℃的溫度下攪拌約3小時(shí)至約6小時(shí)，優(yōu)選地在約環(huán)境溫度下攪拌約5小時(shí)。優(yōu)選地，將固體再次在丙酮中拌漿約6至約17小時(shí)。鹽的生成也可以在四氫呋喃中進(jìn)行。如果選擇了這種溶劑，那么95％乙醇淤漿是優(yōu)選的。
用于上述化合物的原料和試劑也是易于獲得的，或者易為本領(lǐng)域技術(shù)人員利用常規(guī)的有機(jī)合成方法合成。例如，本文所用的一些化合物涉及或者來源于存在巨大科學(xué)價(jià)值和商業(yè)需要的天然化合物，因此，這樣的化合物是商業(yè)上可得到的，或者是文獻(xiàn)中所報(bào)道的，或者通過文獻(xiàn)中所報(bào)道的方法易于從其他普遍可獲得的物質(zhì)制得。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，很多用在本文方法中的化合物可以以若干互變異構(gòu)形式存在。所有這些互變異構(gòu)形式被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。例如，化合物的羰基胍部分的所有互變異構(gòu)形式都是包括在本發(fā)明中的。
本發(fā)明化合物[5-環(huán)丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]-胍是堿性的，它與藥學(xué)上可接受的陰離子生成鹽。所有這樣的鹽、包括二鹽都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，它們可以通過常規(guī)方法制備。例如，制備方法可以是在含水、不含水或部分含水的介質(zhì)中，使酸性與堿性反應(yīng)物簡單地接觸?；厥整}的方法可以是過濾、用一種非溶劑沉淀后過濾、蒸發(fā)溶劑，或者在水溶液的情況下，還可以是冷凍干燥，視情況而定。
另外，當(dāng)本發(fā)明化合物生成代謝產(chǎn)物、水合物或溶劑化物時(shí)，它們也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，其他心血管劑可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用，例如β-阻滯劑(如醋丁洛爾、阿替洛爾、波吲洛爾、拉貝洛爾、甲吲洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾)、鈣通道阻滯劑(如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、維拉帕米)、ACE抑制劑(如卡托普利、依那普利)、硝酸鹽(如硝酸異山梨酯、5-單硝酸異山梨酯、硝酸甘油)、利尿劑(如氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、吡咯他尼、希帕胺)、苷(如地高辛、甲地高辛)、溶血栓劑(如tPA)、血小板抑制劑(如reopro)、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯化鉀、可樂定、哌唑嗪、醛糖還原酶抑制劑(如唑泊司他)和腺苷A3受體激動(dòng)劑。
本發(fā)明化合物抑制鈉／質(zhì)子(Na+／H+)交換運(yùn)輸系統(tǒng)，從而可用作由鈉／質(zhì)子(Na+／H+)交換運(yùn)輸系統(tǒng)的加速作用導(dǎo)致的疾病的治療劑或預(yù)防劑，例如心血管疾病(如動(dòng)脈硬化、高血壓、心律失常(如缺血性心律失常、由心肌梗塞引起的心律失常、PTCA后或血栓溶解后的心律失常等)、心絞痛、心肥大、心肌梗塞、心衰(如充血性心衰、急性心衰、心肥大等)、PTCA后再狹窄、休克(如出血性休克、內(nèi)毒素性休克等))、腎臟疾病(如糖尿病、糖尿病性腎病、缺血性急性腎衰等)、與缺血或缺血再灌注有關(guān)的器官病癥(如與心肌缺血再灌注有關(guān)的病癥、急性腎衰或由手術(shù)治療誘發(fā)的病癥，如冠狀動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)(CABG)、血管手術(shù)、器官移植術(shù)、非心臟手術(shù)或經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA))、腦血管疾病(如缺血性中風(fēng)、出血性中風(fēng)等)、腦缺血性病癥(如與腦梗塞有關(guān)的病癥、腦卒中后遺癥或腦水腫)。
本發(fā)明化合物可用作進(jìn)行性心肌缺血(急性冠狀綜合征，例如心肌梗塞或不穩(wěn)定性絞痛)或腦缺血(例如中風(fēng))患者的心肌保護(hù)劑。本發(fā)明化合物也可用作被診斷為冠狀心臟病(例如以前的心肌梗塞或不穩(wěn)定性絞痛)的患者或心肌梗塞高危(例如年齡超過65歲，具備兩個(gè)或以上冠狀心臟病的危險(xiǎn)因素)患者的慢性心肌保護(hù)劑。
本發(fā)明化合物有效減少由缺血導(dǎo)致的組織損傷(例如基本上防止了組織損傷，包括組織保護(hù)作用)。
單個(gè)或一組優(yōu)選的缺血組織是心、腦、肝、腎、肺、腸、骨骼肌、脾、胰腺、神經(jīng)、脊髓、視網(wǎng)膜組織、脈管系統(tǒng)或腸組織。尤其優(yōu)選的缺血組織是心組織。缺血損傷可能發(fā)生在器官移植術(shù)過程中。
除此以外，本發(fā)明化合物值得注意的是它對細(xì)胞增殖的強(qiáng)抑制作用，例如成纖維細(xì)胞的增殖和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。為此，本發(fā)明化合物作為治療劑是有價(jià)值的，用于細(xì)胞增殖代表主要或次要病因的疾病，因此可用作抗動(dòng)脈硬化劑，以及對抗糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性等纖維變性疾病、腎小球硬化、器官肥大或增生，特別是前列腺增生或肥大、肺纖維變性、糖尿病并發(fā)癥或PTCA后復(fù)發(fā)的狹窄，或者是由內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的疾病。
本發(fā)明化合物作為藥劑在哺乳動(dòng)物(例如人)的如本文所述疾病治療中的應(yīng)用例如手術(shù)過程中的心肌保護(hù)作用、進(jìn)行性心或腦缺血患者的心肌保護(hù)作用或被診斷為冠狀心臟病的患者的慢性心保護(hù)作用，本發(fā)明化合物在常規(guī)的臨床前期心保護(hù)作用測定中的活性證實(shí)了這種應(yīng)用(參見體內(nèi)測定，Klein，H．等《循環(huán)》92912-917(1995)；離體心臟測定，Scholz，W．等《心血管研究》29260-268(1995)；抗心律失常測定，Yasutake M．等《美國生理學(xué)雜志》36H2430-H2440(1994)；NMR測定，Kolke等《胸心血管手術(shù)雜志》112765-775(1996))。這些測定也提供了一種可將本發(fā)明化合物的活性與其他已知化合物的活性進(jìn)行比較的手段。這些比較的結(jié)果可用于在治療這些疾病時(shí)，確定對包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的劑量水平。
本發(fā)明化合物可以通過任意方法給藥，該方法將化合物優(yōu)選地釋放到所需的組織(例如肝和／或心組織)。這些方法包括口服途徑、腸胃外、十二指腸內(nèi)途徑等。一般來說，本發(fā)明化合物可以是單劑(例如每日一次)或多劑的，或者通過恒定輸液給藥。
本發(fā)明化合物例如可用于減少或減小損傷，它直接作用于任何對缺血／再灌注損傷敏感的組織(例如心、腦、肺、腎、肝、腸、骨骼肌、視網(wǎng)膜)，損傷是由缺血引起的(例如心肌梗塞)?；钚曰衔镆虼丝捎糜陬A(yù)防性地防止、也就是(前瞻性地或預(yù)防性地)減弱或阻止面臨缺血(例如心肌缺血)危險(xiǎn)的患者的組織損傷(例如心肌組織)。
一般來說，本發(fā)明化合物可以口服給藥或腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或髓內(nèi))。也可以適用局部給藥，例如患者患有胃腸道病癥，或者根據(jù)醫(yī)師的判斷，藥物治療應(yīng)用于組織或器官表面是最好的。
化合物的給藥量和時(shí)間當(dāng)然將取決于受治療者、疾病的嚴(yán)重性、給藥方式和開方醫(yī)師的判斷。由于患者與患者的差異性，下面給出的劑量是指導(dǎo)性的，醫(yī)師可以調(diào)節(jié)藥物的劑量，以達(dá)到醫(yī)師認(rèn)為適合于患者的治療。在考慮所需的治療程度時(shí)，醫(yī)師必須權(quán)衡各種因素，例如患者的年齡、先前存在的疾病的表現(xiàn)以及其他疾病的表現(xiàn)(例如心血管疾病)。
例如，在一種給藥方式中，本發(fā)明化合物可以在心手術(shù)之前(例如手術(shù)前二十四小時(shí)內(nèi))和／或過程中和／或之后(例如手術(shù)后二十四小時(shí)內(nèi))給藥，手術(shù)存在心肌缺血的危險(xiǎn)。在尤其優(yōu)選的方式中，將輸液在手術(shù)前給藥，劑量為約1mg至約300mg，時(shí)間為約一分鐘至約一小時(shí)，然后在手術(shù)前的其余時(shí)間、手術(shù)中和手術(shù)后的階段進(jìn)行恒定輸液，劑量為約1mg／kg／天至約100mg／kg／天，例如包括手術(shù)治療后約2至約7天。本發(fā)明化合物也可以以長期每日方式給藥。
本發(fā)明化合物的用量對缺血的保護(hù)作用是有效的。優(yōu)選的本發(fā)明化合物的劑量為約0．001至約100mg／kg／天。尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物的劑量為約0．01至約50mg／kg／天。
本發(fā)明化合物一般以藥物組合物的形式給藥，該組合物包含本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。因此，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或與另一種試劑一起以任意常規(guī)的口服、腸胃外、直腸或透皮劑型給藥。
對口服給藥來說，藥物組合物可以采取溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉末等形式。所用片劑含有各種賦形劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣，以及各種崩解劑，例如淀粉、優(yōu)選的馬鈴薯或木薯淀粉和某些復(fù)合硅酸鹽，以及粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤滑劑、例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石通常對壓片是非常有用的。也使用相似類型的固體組合物作為軟膠囊和硬膠囊的填充劑；在這一點(diǎn)上優(yōu)選的材料也包括乳糖或奶糖以及大分子聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要含水懸浮液和／或酏劑時(shí)，可將本發(fā)明化合物與各種防腐劑、緩沖劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、乳化劑和／或懸浮劑混合，以及稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種可能的組合。
對腸胃外給藥來說，例如可以使用芝麻油或花生油或含水丙二醇的溶液，以及相應(yīng)水溶性鹽的無菌水溶液。如果必要的話，這些水溶液可以是適當(dāng)緩沖的，并且液體稀釋劑首先用足量的鹽水或葡萄糖等賦予等滲性。這些水溶液尤其適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。在這一點(diǎn)上，所用無菌的含水介質(zhì)按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，都是易于得到的。
對透皮(例如局部)給藥來說，制備稀的、無菌的、含水或部分含水溶液(濃度通常為約0．1％至約5％)、不含水的溶液，與上述腸胃外溶液類似。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，制備含有一定量活性成分的各種藥物組合物的方法是已知的，或者按照本文所公開的將是顯而易見的。例如，制備藥物組合物的方法參見《Remington’s PharmaceuticalScience》Mack Publishing Company，Easter，Pa．，15th Edition(1975)。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物例如可以含有0．0001％-95％的本發(fā)明化合物。不論怎樣，所要給藥的組合物或制劑將含有一定量根據(jù)本發(fā)明的化合物，其含量對治療患者的疾?。癄顟B(tài)是有效的。
本發(fā)明化合物一般將以適宜的制劑給藥。下列制劑實(shí)例僅供舉例說明，并不打算限制本發(fā)明的范圍。
在下列制劑中，“活性成分”指本發(fā)明化合物。
如下制備靜脈內(nèi)制劑制劑1靜脈內(nèi)溶液 將上述成分的溶液對患者靜脈內(nèi)給藥。
上述活性成分也可以是試劑的組合。
實(shí)施例實(shí)施例1將甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯(15g，106mmol，1eq(當(dāng)量))和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(14．7ml，111mmol，1．05eq)在75℃N2下加熱1．5小時(shí)。然后將所得橙色的油冷卻至室溫。TLC分析(1∶1 EtOAc／己烷)指示原料消失，出現(xiàn)微小弱極性斑點(diǎn)和明顯強(qiáng)極性斑點(diǎn)(甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯)。將粗的混合物用在下面的步驟中。
實(shí)施例2將粗的甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯(20．9g，106mmol，1．07eq)用乙醇(250ml)稀釋。按順序先加入三乙胺(34．4ml，247mmol，2．5eq)，再加入喹啉-5-基-肼(22．9g，98．6mmol，1eq)。加入喹啉-5-基-肼后觀察到有輕微氣體放出。所得不均勻的混合物在N2下加熱回流(78℃)2小時(shí)。加熱3分鐘后，混合物變得均勻和非常黑。然后將混合物冷卻至室溫。TLC分析(1∶1EtOAc／己烷)指示有輕微弱極性斑點(diǎn)(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯)。APCI質(zhì)譜指示還有所需的產(chǎn)物。然后將反應(yīng)混合物濃縮。向殘余物中加入EtOAc(300ml)和0．1N HCl(400ml)。該乳液在室溫下攪拌10分鐘，然后通過硅藻土Celite墊過濾以除去固體。分離所得兩相混合物。含水層用EtOAc萃取(2x300ml)。合并后的有機(jī)層用0．1N HCl洗滌(2x300ml)，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。向殘余物中加入熱的異丙醚(80ml)。所得渾濁溶液攪拌2分鐘。然后加入己烷(125ml)。使固體形成顆粒過夜。過濾收集固體，得到產(chǎn)物5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯，為黃橙色粉末(20．8g，2步產(chǎn)率72％)。
實(shí)施例3向5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(20g，68．2mmol，1eq)的MeOH(120ml)溶液中加入2N NaOH(54．5ml，109mmol，1．6eq)。將所得溶液在N2下加熱回流(65℃)1．5小時(shí)，然后冷卻至室溫。TLC分析(1∶1 EtOAc／己烷)指示原料消失。在真空下的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上小心地加熱(35℃)，除去甲醇。堿性含水層然后用EtOAc洗滌(2x100ml)。所得堿性含水層用濃HCl緩慢酸化至pH 1至2。產(chǎn)物在酸化過程中沉淀出來。淤漿在室溫下攪拌0．5小時(shí)，然后過濾收集固體。固體用1N HCl洗滌(2x25ml)，干燥，得到酸，為淡棕色固體(18．8g，99％)。
實(shí)施例4向攪拌下的5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸(25g，89．5mmol，1eq)的甲苯(250ml)懸浮液中加入亞硫酰氯(32．6ml，448mmol，5eq)。將所得懸浮液在75℃N2下加熱1．5小時(shí)。反應(yīng)混合物始終是不均勻的。過濾收集固體?；?。黃褐色固體用甲苯洗滌(3x50ml)，在真空下干燥。將?；鹊腡HF(250ml)懸浮液冷卻至0℃。在N2下，通過滴加漏斗歷經(jīng)5-10分鐘加入鹽酸胍(17．1g，179mmol，2eq)和2N NaOH(224ml，448mmol，5eq)的水溶液。加入堿性胍的水溶液后反應(yīng)變得均勻和兩相。混合物在0℃下攪拌，同時(shí)歷經(jīng)1小時(shí)緩慢加熱至室溫，然后在室溫下再攪拌1小時(shí)。TLC分析(4∶1二氯甲烷／甲醇)指示出現(xiàn)強(qiáng)極性斑點(diǎn)(N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍)和痕量原料酸。在真空下小心地加熱(35℃)，除去THF，導(dǎo)致產(chǎn)物沉淀出來。含水層在室溫下攪拌1小時(shí)，使產(chǎn)物形成顆粒。過濾收集固體，用水洗滌(2x50ml)，干燥。產(chǎn)物的顏色從灰白色到中等棕色不等。這一批是中等棕色。在MeOH(125ml)中再次拌漿30分鐘，得到所需產(chǎn)物N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍(22．6g，產(chǎn)率79％)，為淡黃褐色固體。
實(shí)施例5將N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍(3．08kg，9．61mol，1eq)懸浮在丙酮(30．8kg)中。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(12．3kg)，得到均勻的溶液。另用4．8kg丙酮清洗前者(具體來說沒有過濾)。反應(yīng)溶液加熱至50℃。加入甲磺酸(0．83kg，8．65mol，0．9eq)的丙酮(8．3kg)溶液，同時(shí)保持溫度低于55℃。將所得淤漿在50℃下攪拌1至2小時(shí)，然后冷卻，過濾。濾餅用丙酮清洗，然后干燥，得到N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的單甲磺酸鹽(3．24kg，81％)，為灰白色固體。
實(shí)施例6向3．165kg實(shí)施例5產(chǎn)物中加入123升(3．8體積)丙酮。將淤漿在室溫下攪拌20小時(shí)。淤漿過濾，固體在50℃下干燥。產(chǎn)物是具有等徑形式的無水晶體(3．145kg，99％)，熔點(diǎn)(開始)228℃。
權(quán)利要求
1.用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的單甲磺酸鹽的方法，該方法包括使N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍與甲磺酸化合。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物是在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑中、在約40℃至約80℃的溫度下被化合的。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中該溶劑是丙酮與1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。
4.用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍的方法，該方法包括a．使5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯在甲苯中化合，生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-?；龋缓蚥．使鹽酸胍和氫氧化鈉與5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-?；鹊乃臍溥秽珣腋∫涸诩s-10℃至約10℃的溫度下化合約1小時(shí)至約3小時(shí)。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯在約60℃至約90℃的溫度下化合約一至約三小時(shí)。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸是在氫氧化鈉的存在下，通過用甲醇在回流下水解而制備的。
7.用于制備5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的方法，該方法包括在一種胺堿的存在下，使喹啉-5-基-肼與甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯在一種反應(yīng)惰性溶劑中化合。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該溶劑是乙醇，該胺堿是三乙胺，該化合作用發(fā)生在約50℃至約回流的溫度下。
9.用于制備甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯的方法，該方法包括在潔凈條件下，使甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在約50℃至約110℃的溫度下化合約一至約五小時(shí)。
10.用于制備N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)-胍的單甲磺酸鹽的方法，該方法包括a．在潔凈條件下，使甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在約50℃至約110℃的溫度下化合約一至約五小時(shí)；b．在一種胺堿的存在下，使喹啉-5-基肼與甲基-3-環(huán)丙基-2-二亞甲氨基-3-氧代丙酸酯在一種反應(yīng)惰性溶劑中化合，生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯；c．在氫氧化鈉的存在下，將5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯用甲醇在回流下水解，生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸；d．使5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯化合，生成5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-?；?；e．使鹽酸胍和氫氧化鈉與5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-酰基氯的四氫呋喃懸浮液在約-10℃至約10℃的溫度下化合約1小時(shí)至約3小時(shí)，生成N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍；和f．使N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍與甲磺酸化合，生成N-(5-環(huán)丙基-1-喹啉-5-基-1H-吡唑-4-羰基)胍的單甲磺酸鹽。
全文摘要
公開了制備NHE－1抑制劑的方法。NHE－1抑制劑可用于減少由組織缺血導(dǎo)致的組織損傷。
文檔編號C07D215/02GK1295070SQ0013166
公開日2001年5月16日 申請日期2000年10月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月29日
發(fā)明者N·J·湯姆 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司