專利名稱：一種可用于治療mrsa和vre兩種病菌感染癥的化合物及其合成方法
一種可用于治療MRSA和VRE兩種病菌感染癥的化合物及其合成方法。
本發(fā)明涉及一種可用于治療MRSA和VRE兩種病菌感染癥的化合物及其合成方法。
抗生素的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了人類戰(zhàn)勝疾病的新局面，但是，不斷使用抗生素的結(jié)果導(dǎo)致了許多藥物抗性菌的出現(xiàn)，MRSA和VRE便屬其中之列。MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus的略稱，青霉素系藥物抗性葡萄球菌)是使用青霉素系藥物后出現(xiàn)的抗性菌，VRE(Vancomycin-resistant Enterococcus的略稱，萬(wàn)古霉素系藥物抗性腸球菌)是使用萬(wàn)古霉素系藥物后產(chǎn)生的抗性菌。據(jù)報(bào)道，VRE菌不但對(duì)萬(wàn)古霉素系藥物具有抗性，對(duì)現(xiàn)今臨床使用的所有抗生素幾乎都具有抗性。由于目前可供有效治療MRSA和VRE兩種病菌感染癥的藥物屈指可數(shù)，因而尋找新的藥物已迫在眉睫。
本發(fā)明的目的在于提供一種可用于治療MRSA和VRE兩種病菌感染癥的化合物及其合成方法。
本發(fā)明所合成的化合物的分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、分子式、光譜數(shù)據(jù)及其藥效試驗(yàn)結(jié)果如下分子結(jié)構(gòu)如圖一所示。
化學(xué)名稱11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene分子式C20H28O21H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.46(1H，s)，6.81(1H，dd，J＝6.8，3.2Hz)，6.78(1H，s)，3.07(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.01(1H，br d，J＝13.2Hz)，2.57(1H，ddd，J＝20.6，6.8，3.7Hz)，2.39(1H，ddd，J＝20.6，11.9，3.2Hz)，1.67-1.25(6H，m)，1.18(3H，s)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，0.97(3H，s)，0.93(3H，s)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ(ppm)181.51，149.18，144.00，140.69，136.25，131.79，127.50，50.82，42.02，38.96，37.09，33.87，33.60，26.93，26.16，22.42，22.15，21.80，19.24，18.79；IR(NaCl)cm-13295，2962，2869，1652，1610，1564，1361，894；EIMS m/z(％rel.nt.)300(M+，94)，231(82)，217(75)，204(60)，128(62)，69(98)，55(100)；HREIMS m/z calcd for C20H28O2300.2089，found 300.2088；UVλmaxnm(EtOH，ε)279(1.64×103)，310((7.76×102)，399(3.62×102).
藥效試驗(yàn)結(jié)果以MRSA996、MRSA730和MRSA664作為MRSA供試菌株，VRE的A、B和C形(記為VanA，VanB和VanC)作為VRE供試菌株；以該合成化合物(11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene)為供試藥，以萬(wàn)古霉素(Vancomycin)為標(biāo)準(zhǔn)試藥，用微量液體稀釋法(Broth Microdilution Method)稀釋，以MIC(MinimumInhibitory Concentration，最小阻害濃度)為指標(biāo)，進(jìn)行生理活性試驗(yàn)，結(jié)果(表1)表明，該化合物(11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene)對(duì)供試菌株有很好的生長(zhǎng)阻害活性，其對(duì)MRSA和VRE兩種菌的活性分別為標(biāo)準(zhǔn)試藥(Vancomycin)的2-4倍和30-500倍，藥效十分顯著。
表1合成化合物(11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene)對(duì)MRSA和VRE的生理活性
本發(fā)明合成的化合物合成方法如圖二所示。
以化合物1(Ferruginol)為原料，用過氧化苯甲酰(Benzoyl peroxide，略稱BPO)進(jìn)行氧化得到化合物2(12-Benzoyloxyabieta-8，11，13-trien-11-ol)?；衔?經(jīng)還原得到的中間體3(11-Hydroxy-ferruginol)，再經(jīng)氧化生成目的化合物4(11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene)。結(jié)合臨床所需劑量，將化合物4通過藥物加工制成片劑、針劑、丸劑等藥物形式，可直接用于治療MRSA和VRE。
結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步敘述。
(2)化合物4[11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abletatriene]的合成方法1稱取一定量化合物2溶解于適量的四氫呋喃(THF)中，然后加入氫化鋁鋰(LiAlH4其量為化合物2重的0.1-0.5倍)，通入氧氣(O2)后于室溫下反應(yīng)1--5小時(shí)。反應(yīng)液同樣用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取物經(jīng)硫酸鎂脫水，減壓濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物4，得率25--35％。
方法2稱取一定量的化合物2溶解于適量THF中，然后加入DIBAH(Diisobutylaluminium hydride)還原劑(其量為化合物2摩爾數(shù)的1.1--4倍)，在氬氣下于-15--0℃反應(yīng)3--8小時(shí)。反應(yīng)液同樣用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取物經(jīng)硫酸鎂脫水，減壓濃縮。濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物4，得率15--25％。
結(jié)合臨床所需劑量，將化合物4通過藥物加工制成片劑、針劑、丸劑等藥物形式，可直接用于治療MRSA和VRE。
權(quán)利要求
一種可用于治療品MRSA(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus的略稱，青霉素系藥物抗性葡萄球菌)和VRE(Vancomycin-resistant Enterococcus的略稱，萬(wàn)古霉素系藥物抗性腸球菌)兩種病菌感染癥的化合物，其名稱為11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietariene。
2.權(quán)利要求1所敘的化合物其合成方法為化合物12-Benzoyloxyabieta-8，11，13-trien-11-ol通過還原生成的中間體11-Hydroxy-ferruginol，再經(jīng)氧化生成目的化合物11-Hydroxy-12-oxo-7，9(11)，13-abietatriene。
3.權(quán)利要求1所敘的化合物，結(jié)合臨床所需劑量，通過藥物加工可制成片劑、針劑、丸劑等藥物形式，可直接用于治療MRSA和VRE。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可用于MRSA(Methicillin－resistant Staphylococcus aureus的略稱。青霉素藥物耐性葡萄球菌)和VRE(Vancomycin－resistant Enterococcus的略稱,萬(wàn)古霉素藥物耐性腸球菌)兩種病菌感染癥的化合物及其合成方法,其化學(xué)名稱為11－Hydroxy－12－oxo－7,9(11),13－abietatriene。
文檔編號(hào)C07C45/00GK1308047SQ00131530
公開日2001年8月15日 申請(qǐng)日期2000年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月23日
發(fā)明者楊志祥, 姬進(jìn)波 申請(qǐng)人:楊志祥, 姬進(jìn)波