專利名稱：制備單乙?；瘹漉衔锏姆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備單乙?；瘹漉衔锏姆椒?，也涉及該方法的新型最終產(chǎn)物。
氫醌化合物是制備天然物質(zhì)，維生素和類胡蘿卜素所需的中間體。例如2，3，6-三甲基氫醌用于α-生育酚(維生素E)的工業(yè)全合成(U11mann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，5thediton，Vol．A27，pp．484et seq．，4．11．2)。
為了制備帶有烯屬類異戊二烯側(cè)鏈的維生素E化合物，如生育三烯酚類另一個合成路線是必需的，因為通常制備生育酚所用的酸性正確性合成條件導(dǎo)致烯烴側(cè)鏈的異構(gòu)化或環(huán)化(P．Karrer，H．Reutschler，Helv．Chim．Acta 1944，27，1297；H．J．Kabbe，A．Widdig，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1982，21，247-256，P．Schudel，H．Mayer，J．Metzger，R．Riiegg，O．Isler，Helu．Chim．Acta 1963，46，2517)。
生育三烯酚類像生育酚一樣可被合成，例如通過二羥基苯乙酮化合物和E，E-法呢基丙酮在堿性條件下反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的4-氧代生育三烯酚類(H．J．Dabbe et al．，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1982，21，247-256；B．C．pearce et al．，J．Med．Chem．1994，37，526)和繼而將4-氧代生育三烯酚類還原成生育三烯酚類(H．J．Kabbe，H．Heitzer，Synthesis 1978，888；B．C．Pearce et al．，J．Med．Chem．1994，37，526-541)。
單乙?；瘹漉衔镉美鐨溲趸c甲醇溶液進行水解，可轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的二羥基苯乙酮化合物(N．Cohen等人，J．Org．Chem 1978，43(19)，3723-3726)，因而是極為需要的中間體。
制備2-乙?；?3，5，6-三甲基氫醌已知的方法是，通過與BF3／乙酸的反應(yīng)在2，3，6-三甲基氫醌的4位氧上單乙酰化而實現(xiàn)的(N．Cohen et al．，J．Org．Chem．1978，43(19)，3723-3726)。
此方法的缺點是，所用的前體是氫醌本身，它必須由低成本的前體如苯酚通過至少兩個合成步驟的加工方法制備(UIImann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，5th edition，Vol．A27，P．485，4，11，3)。
本發(fā)明的一個目的是克服上述不足和提供一種制備具有有益性質(zhì)的單乙?；瘹漉衔锏男路椒ā?br> 我們發(fā)現(xiàn)，這一目的可用一種制備式I的單乙?；瘹漉衔锏姆椒ǘ_到， 其中R1，R2或R3相互獨立地是氫或甲基，該方法包括通11的二乙?；踊衔锱c過氧化合物反應(yīng)， 在這種場合，酸的存在是適宜的。
不要指望就乙?；?，不對稱乙?；拥难鮾A能以高產(chǎn)率、高選擇性進行。
H_fle等人描述了用拜爾-維利格氧化法進行的不對稱二乙?；籽趸拥膯窝趸?Liebigs Ann．Chem．1984，1883-1904)。
此外，從另一類物質(zhì)已知，3，5-二乙?；?1，2，4-三甲氧基苯與過乙酸反應(yīng)，作為副產(chǎn)物提供5-乙酸基-3-乙?；?，2，4-三甲氧基苯，產(chǎn)率30％(H．H Lee et all，J．Chem．Soc．1965，2743-2749)。
按照本發(fā)明過氧化合物意指含有過氧基團的無機或有機化合物。優(yōu)選的過氧化化合物的實例是H2O2或過酸或其鹽。
H2O2可用于本發(fā)明的方法，例如作為水溶液。
優(yōu)選的過酸實例是無機過酸或任意取代的過羧酸，例如任意取代的芳基過酸或任意取代的C1-C4-烷基過酸。
適合于前面提到的過羧酸的取代基的實例是NO2或鹵素。
優(yōu)選的是任意鹵化的過羧酸，例如任意鹵化的芳基過酸或任意鹵化的C1-C4烷基過酸。
鹵代過羧酸意指可被直至6個相同或不同的鹵素，例如F，Cl，Br或I取代的過羧酸，任選F或Cl。
在本法的一個優(yōu)選實施例中，任意取代的過羧酸可應(yīng)用H2O2和相應(yīng)的任意取代的羧酸就地制備。
優(yōu)選的任意鹵化的C1-C4-烷基過酸的例子是過甲酸，過乙酸，三氟過乙酸或單過馬來酸。
優(yōu)選的任意取代的芳基過酸的實例是過苯甲酸，間氯過苯甲酸，3，5-二硝基過苯甲酸，對硝基苯甲酸，單過苯二甲酸。
優(yōu)選的和適宜的任意取代的過羧酸鹽是它們的堿金屬或堿土金屬鹽，例如單過苯二甲酸的鎂鹽。
優(yōu)選的無機過酸或其鹽的實例是過氧硫酸如H2S2O8或H2SO5或其堿金屬或堿土金屬鹽，例如K2S2O8，或過氧磷酸如H4P2O8或H3PO5或過硼酸鈉，例如NaBO3。
在本發(fā)明的方法中，適合的和特別優(yōu)選的過氧化合物是H2O2或間氯過苯甲酸。
在本發(fā)明的方法中，式Ⅱ的二乙酸基酚化合物是在有酸或無酸的情況下與過氧化合物反應(yīng)。
按照本發(fā)明的制備式Ⅰ的單乙?；瘹漉衔锏姆椒ǎ瓌t上可在沒有酸的情況下用過氧化合物進行。
按照本發(fā)明的制備式Ⅰ的單乙?；瘹漉衔锏姆椒?，在一個優(yōu)選的實施方案中，在不存在酸的情況下，尤其是使用過酸，例如過甲酸、過乙酸、三氟過乙酸、單過馬來酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸、3，5-二硝基過苯甲酸、對硝基過苯甲酸、單過苯二甲酸、H2S2O8、H2SO5，H4P2O8或H3PO5作為過氫化合物時，可有利地進行。
當(dāng)式Ⅱ的二乙?；踊衔镌谟兴岽嬖诘那闆r下與過氧化合物反應(yīng)時，本發(fā)明的方法可以更好地和特別有利地進行。
按照本發(fā)明，酸指的是布朗斯臺德酸或路易斯酸，布朗斯臺德酸的混合物，路易斯酸的混合物或布朗斯臺德酸和路易斯酸的混合物。
優(yōu)選的布朗斯臺德酸是無機酸，例如H2SO4或HCl，或羧酸，尤其是任意鹵化的羧酸，如任意鹵化的C1-C4-烷基羧酸，例如甲酸，乙酸，丙酸或三氟乙酸。
優(yōu)選的路易斯酸是第Ⅲ主族元素的鹵化物，例如BF3或AlCl3。
優(yōu)選的酸是甲酸和三氟乙酸。
在一個特別優(yōu)選的本方法的實施方案中，應(yīng)用的是下列過氧化合物與酸的結(jié)合H2O2和甲酸，H2O2和H2SO4，H2O2和BF3，間氯過苯甲酸和三氟乙酸，K2S2O8和H2SO4，NaBO3和三氟乙酸或NaBO3和三氟乙酸／乙酸。
按照本發(fā)明的方法可在加緩沖體系，例如Na2HPO4緩沖劑的情況下有利地進行。
制備式Ⅰ化合物的方法可在沒有附加溶劑或在惰性有機溶劑，例如CH2Cl2或CHCl3中進行。
在制備式Ⅰ化合物的方法是在設(shè)有附加溶劑的情況下進行時，酸可以起溶劑的作用。在這種情況所用的酸是過量的。所加入酸的量沒有極限，一般控制稀釋度，基于參加反應(yīng)的式Ⅱ化合物，為30～60摩爾當(dāng)量。
在制備式Ⅰ化合物是在沒有酸存在的情況下進行時，惰性有機溶劑充當(dāng)溶劑。
此外，在惰性有機溶劑中和在酸存在下進行制備式Ⅰ化合物的方法可能是有利的。在這種情況下，所加入的酸量同樣沒有極限，一般按照參加反應(yīng)的式Ⅱ化合物，為0．001摩爾當(dāng)量～4摩爾當(dāng)量，特別是0．01摩爾當(dāng)量～2摩爾當(dāng)量。
所用過氧化合物的化學(xué)計算量沒有極限，和一般基于參加反應(yīng)的式Ⅱ化合物為1～10摩爾當(dāng)量，特別是2～4摩爾當(dāng)量。
該方法的溫度沒有嚴格限制，和一般為-80℃～100℃，尤其是0℃～30℃。
本方法的式Ⅰ產(chǎn)物可用本來已知的方法，例如萃取、色譜或蒸餾法分離。在這點上，在分離之前和反應(yīng)停止之后，為了除去過量的過氧化合物，加入過氧化清除劑，例如Na2S2O3并在冰中冷卻可能是有利的。
按照本發(fā)明的方法優(yōu)選制備的式I的單乙酰化氫醌化合物是這樣一些化合物，其中R1=R2=R3=甲基或R1=R3=甲基，R2=氫或R1=R2=甲基，R3=二氫或R1=甲基，R2=R3=氫。
本發(fā)明還涉及制備式Ⅱ的二乙酰基酚化合物的方法 其中R1，R2或R3相互獨立地為氫或甲基，該方法包括在酸性催化劑存在下式Ⅲ的酚化合物與一種乙酰化劑反應(yīng)， 已知由相應(yīng)式Ⅲ的酚化合物通過兩步制備法制備其中R1和R2=甲基和R3=氫的式Ⅱ的二乙?；踊衔?H．J．Kn_lker et al，Helu．Chim．Acta 1993，76，2500-2514)。這是通過第一步將2，3-二甲基酚的游離羥基用乙酸酐乙?；⒓訅A來進行的。在第二步中，將所得0-乙酰基化合物通過弗利斯重排轉(zhuǎn)化成2，4-二乙?；?5，6-二甲基酚，產(chǎn)率低于10％。
此法的缺點是通過兩個獨立的步驟進行和所需要的產(chǎn)物僅作為副產(chǎn)物以低于10％的產(chǎn)率提供。
令人驚奇的是，用一種乙?；瘎┰谒嵝源呋瘎┐嬖谙逻M行此法，也就是說以一步進行，得到較高產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
乙?；瘎┮庵改軌蜣D(zhuǎn)移乙酰基的化合物。
優(yōu)選的乙酰化劑的實例是乙酸，乙?；u化物，特別是乙酰氯，乙酐或其他乙酸的活性酯，尤其是乙酸N-羥基琥珀酰亞胺酯或乙酸的酚酯和鹵代酚酯。
特別優(yōu)選的乙?；瘎┦且阴Ｂ取?br> 酸性催化劑意指布朗斯臺德酸，優(yōu)選HF，H2SO4，H3PO4或HClO4或路易斯酸，優(yōu)選AlCl3，BF3，F(xiàn)eCl3，TiCl4，ZnCl2，SbF5或SbCl5。
在制備式Ⅱ化合物的方法的一個優(yōu)選實施方案中，乙酰基鹵化物，尤其是乙酰氯用作乙酰化劑，和路易斯酸，特別是AlCl3用作酸性催化劑。
應(yīng)用的試劑的化學(xué)計算量沒有嚴格限制，酸性催化劑一般為1～20摩爾當(dāng)量，特別是4～10摩爾當(dāng)量，而乙?；瘎?摩爾當(dāng)量～20摩爾當(dāng)量，尤其是2摩爾當(dāng)量～8摩爾當(dāng)量，在每種情況下都是基于參加反應(yīng)的式Ⅲ化合物。
就制備式Ⅱ的二乙?；踊衔锏姆椒ǘ裕m合的溶劑是常規(guī)的有機溶劑，特別是任意取代的烴類，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，硝基苯，三氯乙烯或CHCl3。
在制備式Ⅱ的二乙?；踊衔锏姆椒ㄖ?，溫度沒有嚴格限制，一般為-20℃～100℃。取決于前體和選擇的溫度，反應(yīng)中轉(zhuǎn)化停息的時間為1～20小時。
在一個優(yōu)選的實施方案中，制備式Ⅱ化合物的方法是以一種相反的反應(yīng)進行的。這需要把乙酰化劑和路易斯酸引入溶劑，和滴加式Ⅲ化合物。滴加要很好地控制，以使反應(yīng)溫度不超過20℃。
本方法的式Ⅱ產(chǎn)物可以用本來已知的方法，如萃取、色譜或蒸餾法分離。在這一點上，在分離前加入水使反應(yīng)混合物的驟冷可能是有利的。
本發(fā)明還涉及制備式Ⅰ的單乙酰化氫醌化合物的總方法， 該法是通過式Ⅲ的酚化合物 與乙酰化劑在酸性催化劑存在下反應(yīng)，得到式Ⅱ的二乙?；踊衔?和后者與過氧化合物反應(yīng)，在該場合酸的存在是適宜的。
總反應(yīng)可以以一步或以帶有式Ⅱ中間體分離的兩步進行，本方法優(yōu)選以兩步進行。
本發(fā)明也涉及式Ⅰa～Ⅰe的化合物， 下列實例闡明本發(fā)明實例1用乙酰氯和AlCl3制備式Ⅱ的化合物將0．6mol三氯化鋁導(dǎo)入240ml 1，2-二氯乙烷，在溫度等于或低于20℃下加入0．5mol乙酰氯。然后滴加0．1mol式Ⅲ化合物(溶在50ml 1，2-二氯乙烷中)，同時在冰中冷卻，以使溫度不超過20℃。該混合物加熱至回流。在5～13小時后，反應(yīng)冷卻和用水驟冷，同時用冰冷卻。分離各相，水相每次用200ml甲基叔丁基醚萃取三次，合并的有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，直至水相保持堿性。在用飽和NaCl溶液洗滌和在MgSO4上干燥后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，和殘渣經(jīng)柱色譜法分析(硅膠60(230～400目)；洗脫液庚烷／乙酸乙酯)。
用2，3-二甲基酚(實例1．1和2-甲基酚(實例1．2)作為式Ⅲ化合物進行上述實驗。
實例1．12，4-二乙?；?5，6-二甲基酚(Ⅱd)的制備用實例1中所述通用方法，2，3-二甲基酚的反應(yīng)得到2，4-二乙酰基-5，6-二甲基酚(Ⅱd)，產(chǎn)率66％(在柱色譜法后)，轉(zhuǎn)化率100％；GC-MS 2061H-NMR(CDCl3，400MHz)in[ppm]2．19(s，3H)；2．43(s，3H)；2．64(s，3H)；7．91(s，1H)；13．0(s，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)in[ppm]11．16；18．01；26．35；29．67；115．90；127．45；129．64；130．40；145．92；162．54；200．45；203．98；實例1．22，4-二乙?；?6-甲基酚(Ⅱa)的制備用實例1中所述通用方法，由二甲基酚的反應(yīng)得到2，4-二乙?；?6-甲基酚(Ⅱa)，產(chǎn)率27％(在柱色譜后)，轉(zhuǎn)化率100％。GC-MS1921H-NMR(CDCl3，400MHz)in[ppm]2．28(s，3H)；2．58(s，3H)；2．71(s，3H)；7．91(s，1H)；8．23(s，1H)；13．0(s，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)in[ppm]15．54；26．24；26．76；118．33；127．82；127．86；129．61；136．61；164．67；196．03；205．02；實例2用甲酸和H2O2制備式Ⅰ化合物10mmol H2O2(在水中體積30％)在5分鐘時間內(nèi)加到5mmol式Ⅱ化合物和0．20mol甲酸中。然后在室溫下攪拌混合物8小時。然后在冰中冷卻，同時加入Na2S2O3，用50ml水稀釋后，用3×25ml甲苯萃取。結(jié)合的有機相用三乙胺調(diào)節(jié)至pH=6，用水洗滌和在MgSO4上干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。通過粗產(chǎn)物的GC(氣相色譜)面積百分數(shù)測定產(chǎn)率。
用2，4-二乙?；?5，6-二甲基酚(Ⅱd)(實例2．1)和2，4-二乙?；?6-甲基酚(Ⅱa)(實例2．2)作為式Ⅱ化合物進行上述實驗。
實例2．12-乙?；?4-乙酸基-5，6-二甲基酚(Id)的制備通過實例2中所述通用方法，由2，4-二乙?；?5，6-二甲基酚(Ⅱd)的反應(yīng)得到2-乙?；?4-乙酸基-5，6-二甲基酚(Id)，產(chǎn)率96％，轉(zhuǎn)化率97％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)in[ppm]2．12(s，3H)；2．19(s，3H)； 2．32(s，3H)；2．58(s，3H)；7．228(s，1H)；12．5(s，1H)．13C-NMR(CDCl3，100MHz)in[ppm]11．35；13．71；20．72；26．52；116．68；120．05；127．22；158．43；169．82；203．69．實例2．22-乙?；?4-乙酸基-6-甲基酚(Ⅰa)的制備以實例1所述通用方法，由2，4-二乙酰基-6-甲基酚(Ⅱa)的反應(yīng)得到2-乙?；?4-乙酸基-6-甲基酚(Ⅰa)，產(chǎn)率87％，轉(zhuǎn)化率98％；GC-MS2081H-NMR(CDCl3，400MHz)in[ppm]2．26(s，3H)；2．30(s，3H)；2．60(s，3H)；7．09(s，1H)；7．30(s，1H)；12．40(s，1H)；13C-NMR(CDCl3，100MHz)in[ppm]15．58；20．97；26．75；118．45；199．99；129．02；130．74；141．35；158．72；169．87；204．08；實例3用三氟乙酸和間氯過苯甲酸在二氯乙烷中制備式Ⅰ化合物將5mmol式Ⅱ化合物溶于60ml二氯甲烷，同時在冰中冷卻，先是滴加15mmol間氯過苯甲酸，然后是滴加5mmol三氟乙酸。加完后，撤去冰浴，在室溫下攪拌混合物8小時。反應(yīng)完全后，用Na2S2O3清除過量試劑，和反應(yīng)混合物用各25ml飽和Na2HSO3水溶液、飽和NaHCO3水溶液和水洗滌，在MgSO4上干燥。除去溶劑后，測定粗產(chǎn)率。
用2，4-二乙?；?5，6-二甲基酚(Ⅱd)(實例3．1)作為式Ⅱ化合物進行上述實驗。
實例3．12-乙?；?4-乙酸基-5，6-二甲基酚(Ⅰd)的制備用實例3所述通用方法，由2，4-二乙?；?5，6-二甲基酚(Ⅱd)的反應(yīng)得到2-乙?；?4-乙酸基-5，6-二甲基酚(Id)，粗產(chǎn)率85％；1H-NMR(CDCl3，400MHz)in[ppm]2．12(s，3H)；2．19(s，3H)；2．32(s，3H)；2．58(s，3H)；7．228(s，1H)；12．5(s，1H)．13C-NMR(CDCl3，100MHz)in[ppm]11．35；13．71；20．72；26．52；116．68；120．05；127．22；158．43；169．82；203．69．
權(quán)利要求
1．一種制備式Ⅰ的單乙酰化氫醌化合物的方法， 其中R1，R2或R3相互獨立地為氫或甲基，該方法包括式Ⅱ的二乙?；踊衔锱c過氧化合物反應(yīng)，在反應(yīng)中酸的存在是適宜的。
2．權(quán)利要求1的方法，其中在酸存在下式Ⅱ的二乙酰基酚化合物與過氧化化合物反應(yīng)。
3．權(quán)利要求2的方法，其中H2O2或過酸或其鹽被用作過氧化合物。
4．權(quán)利要求2或3的方法，其中任意鹵化的羧酸被用作酸。
5．一種制備式Ⅱ的二乙?；踊衔锏姆椒?， 其中R1，R2或R3相互獨立地為氫或甲基，該方法包括在酸性催化劑存在下式Ⅲ的酚化合物與乙?；瘎┓磻?yīng)。
6．權(quán)利要求5的方法，其中乙酸、乙酰基鹵化物或乙酐被用作乙?；瘎?。
7．制備式Ⅰ的單乙酰化氫醌化合物的方法， 其中R1，R2或R3相互獨立地為氫或甲基，該方法包括在酸性催化劑存在下 式Ⅲ的酚化合物與乙酰化劑反應(yīng)，得到式Ⅱ的二乙酰基酚化合物， 和后者與過氧化合物反應(yīng)，該反應(yīng)在酸存在下是適宜的。
8．式Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc，Ⅰd或Ⅰe的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式Ⅰ的單乙?；瘹漉衔锏姆椒?該方法的新型最終產(chǎn)物和制備前體的方法。
文檔編號C07C69/16GK1294116SQ00131479
公開日2001年5月9日 申請日期2000年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月20日
發(fā)明者K·謝恩, K·U·巴爾德紐斯, W·西格爾, R·斯蒂爾默, D·魯夫, H·杰迪克 申請人:Basf公司