專利名稱：制備環(huán)狀硫代酰胺化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備環(huán)狀硫代酰胺化合物的方法，該化合物可用于制備芳烷基和芳基亞烷基雜環(huán)內(nèi)酰胺化合物和酰亞胺化合物，它們是血清素1(5-HT1)受體、特別是5-HT1A和5-HT1D受體中一種或兩種的選擇性激動劑和拮抗劑，可用于治療或預(yù)防偏頭痛、抑郁以及適于用5-HT1激動劑或拮抗劑進(jìn)行治療的其它疾病。
歐洲專利公開號434,561(1991年6月26日公開)提到了7-烷基、烷氧基和羥基取代的-1-(4-取代的-1-哌嗪基)-萘化合物。該化合物是5-HT1激動劑和拮抗劑，可用于治療偏頭痛、抑郁、焦慮、精神分裂癥、緊張狀態(tài)和疼痛。
歐洲專利公開號343,050(1989年11月23日公開)提到了用作5-HT1配體治療劑的7-未取代、鹵代和甲氧基取代的-1-(4-取代的-1-哌嗪基)-萘化合物。
PCT公開號WO 94/21619(1994年9月29日公開)提到了用作5-HT1激動劑和拮抗劑的萘衍生物。
PCT公開號WO 96/00720(1996年1月11日公開)提到了用作5-HT1激動劑和拮抗劑的萘基醚化合物。
歐洲專利公開號701,819(1996年3月20日公開)提到了5-HT1激動劑和拮抗劑與5-HT再攝取抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用。
Glennon等在其文章“5-HT1D血清素受體”，臨床藥物研究進(jìn)展(Clinical Drug Res.Dev.)，22，25-36(1991)中提到了用作5-HT1配體的7-甲氧基-1-(1-哌嗪基)萘。
Glennon的文章“血清素受體與臨床的關(guān)系”，Neuroscienceand Behavioral Reviews，14，35-47(1990)中提到了與血清素受體有關(guān)的藥理學(xué)作用，包括食欲抑制、溫度調(diào)節(jié)、心血管/降血壓作用、睡眠、精神病、焦慮、抑郁、惡心、嘔吐、早老性癡呆、帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈病。
國際專利申請WO 95/31988(1995年11月30日公開)提到了將5-HT1D拮抗劑與5-HT1A拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用來治療CNS疾病如抑郁、廣泛性焦慮、恐慌癥、廣場恐怖癥、社交恐怖癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、記憶力障礙、神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性食欲過盛、帕金森氏病、遲發(fā)型運(yùn)動障礙、內(nèi)分泌障礙如血催乳素過多、血管痙攣(特別是腦血管)和高血壓、涉及動力和分泌改變的胃腸道疾病、性功能障礙。
G.Maura等，神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem)，66(1)，203-209(1996)指出，5-HT1A受體或5-HT1A和5-HT1D受體的選擇性激動劑可能會改善對人小腦性共濟(jì)失調(diào)的治療，該疾病是一種多面的綜合征，目前還沒有確定的療法。
歐洲專利公開號666,261(1995年8月9日公開)提到了可用于治療白內(nèi)障的噻嗪和硫代嗎啉衍生物。
本發(fā)明涉及式I化合物的制備方法
其中，b是0、1、2或3；Y是氧、硫、NH或N-乙酰基；各個R3彼此獨(dú)立地選自鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基；該方法包括，將式II的化合物
與脫水劑反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的更優(yōu)選的方法，其中的脫水劑是乙酸酐。
本發(fā)明還涉及式II化合物的制備方法
該方法包括，將式III化合物
與鹵代乙酸在堿的存在下反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及制備式II化合物的更優(yōu)選的方法，其中的鹵代乙酸是溴乙酸。
本發(fā)明還涉及制備式II化合物的更優(yōu)選的方法，其中的堿是氫氧化鉀。
本發(fā)明還涉及式III化合物的制備方法
該方法包括，將式IV化合物
與還原劑反應(yīng)并將所形成的化合物與鹽酸反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及制備式III化合物的更優(yōu)選的方法，其中的還原劑是硼烷四氫呋喃配合物。
本發(fā)明還涉及式IV化合物的制備方法
該方法包括，將式V化合物
與羥基乙酸、巰基乙酸或2-氨基乙酸反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及制備式IV化合物的更優(yōu)選的方法，其中將式V化合物與巰基乙酸反應(yīng)。
本發(fā)明涉及式I化合物的制備方法
其中，b是0、1、2或3；Y是氧、硫、NH或N-乙酰基；各個R3彼此獨(dú)立地選自鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基；該方法包括，(a)將式V化合物
與羥基乙酸、巰基乙酸或2-氨基乙酸反應(yīng)；(b)將所形成的式IV化合物
與還原劑反應(yīng)并將所形成的中間體化合物與鹽酸反應(yīng)；(c)將所形成的式III化合物
與鹵代乙酸在堿的存在下反應(yīng)；然后(d)將所形成的式II化合物
與脫水劑反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的更優(yōu)選的方法，其中，將式V化合物與巰基乙酸反應(yīng)；還原劑是硼烷四氫呋喃配合物；堿是氫氧化鉀；鹵代乙酸是溴乙酸；脫水劑是乙酸酐。
本發(fā)明還涉及式X的化合物
本發(fā)明還涉及式XI的化合物。
本發(fā)明還涉及式XII的化合物。
發(fā)明詳述以下反應(yīng)方案說明了本發(fā)明化合物的制備方法。若無另外說明，反應(yīng)方案以及隨后的討論中出現(xiàn)的b、Y和R3均如上所定義。
反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案1(續(xù))
反應(yīng)方案2
在反應(yīng)方案1的反應(yīng)1中，通過將V與羥基乙酸、巰基乙酸或2-氨基乙酸在非質(zhì)子溶劑如甲苯的存在下反應(yīng)，將形成的反應(yīng)混合物加熱回流16小時至24小時，優(yōu)選約20小時，從而將式V的苯胺化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式IV化合物，其中Y是氧、硫、NH或N-乙?；?，。
在反應(yīng)方案1的反應(yīng)2中，通過將VI用還原劑如硼烷四氫呋喃配合物還原，然后將形成的化合物用無水氯化氫在極性質(zhì)子溶劑如乙醇的存在下處理，而式IV化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式III化合物。反應(yīng)在約10℃至約20℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約15℃，反應(yīng)時間約為2小時至4小時，優(yōu)選約3小時。
在反應(yīng)方案1的反應(yīng)3中，通過如下反應(yīng)將式III化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式II化合物首先，將III用堿如氫氧化鉀在惰性氣氛下、在極性質(zhì)子溶劑如乙醇的存在下、在約0℃至約20℃、優(yōu)選約10℃的溫度下處理約0.5-2小時、優(yōu)選1小時。然后將所形成的中間體化合物通過加入溴乙酸進(jìn)行烷基化。將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌約2小時至約4小時，優(yōu)選約3小時。
在反應(yīng)方案1的反應(yīng)4中，通過將II與過量的乙酸酐反應(yīng)將式II化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式I化合物。將形成的反應(yīng)混合物加熱回流約0.5小時至約2小時，優(yōu)選約1小時。
在反應(yīng)方案2的反應(yīng)1中，通過將VIII與式R1H的化合物在堿的存在下反應(yīng)將式VIII化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式VII化合物；其中，在式VIII化合物中，Q是適宜的離去基，例如鹵素，優(yōu)選氟；X是氫、氯、氟、溴、碘、氰基、(C1-C6)烷基、羥基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、-SOt(C1-C6)烷基(其中t是0、1或2)、-CO2R8或-CONR9R10；其中R8、R9和R10彼此獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、苯基或萘基，其中所述苯基或萘基可以選擇性地被一個或多個取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOk(C1-C6)烷基(其中k是0、1或2)；R2是氫、(C1-C4)烷基、苯基或萘基，其中所述苯基或萘基可以選擇性地被一個或多個取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOk(C1-C6)烷基(其中k是0、1或2)；在式VII化合物中，R1是式下述式G1、G2、G3、G4、G5或G6的基團(tuán)
a是0-4；p是1、2或3；R4選自氫、被(C1-C6)烷氧基或1-3個氟原子選擇性取代的(C1-C6)烷基、[(C1-C4)烷基]芳基，其中的芳基部分是苯基、萘基或雜芳基-(CH2)q-，其中的雜芳基部分選自吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基和苯并異噻唑基，q是0、1、2、3或4，并且其中所述芳基和雜芳基部分可以選擇性地被一個或多個取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、氰基和-SOg(C1-C6)烷基，其中g(shù)是0、1或2；R5選自氫、(C1-C6)烷基、[(C1-C4)烷基]芳基，其中的芳基部分是苯基、萘基或雜芳基-(CH2)r-，其中的雜芳基部分選自吡啶基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基和苯并異噻唑基，r是0、1、2、3或4，并且其中所述芳基和雜芳基部分可以選擇性地被一個或多個取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氯、氟、溴、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、氰基和-SOj(C1-C6)烷基，其中j是0、1或2；或者R4和R5合在一起形成2-4個碳的鏈；R6是氫或(C1-C6)烷基；各R7彼此獨(dú)立地是(C1-C4)烷基或從G1哌嗪環(huán)的一個環(huán)碳原子到G1哌嗪環(huán)上具有可結(jié)合位點(diǎn)的同一或另一個環(huán)碳原子或環(huán)氮原子或到具有可結(jié)合位點(diǎn)的R4碳原子的(C1-C4)亞烷基橋；式G3的E是氧、硫、SO或SO2；式R1H的化合物中，H是指G3中基團(tuán)E上的氫原子或G1、G2、G4、G5或G6中的氮原子，R1如上所定義。該反應(yīng)通常在約25℃至約140℃、優(yōu)選回流的溫度下，在極性非質(zhì)子溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮、優(yōu)選N-甲基-2-吡咯烷酮中進(jìn)行。適宜的堿包括無水碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及胺如吡咯烷、三乙胺和吡啶。優(yōu)選無水碳酸鈉。
在反應(yīng)方案2的反應(yīng)2中，通過將VII進(jìn)行醇醛縮合-消除反應(yīng)，將式VII化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式VI化合物。在醇醛縮合中，將式VII化合物與式I的化合物
在堿的存在下反應(yīng)，生成式IX的醇醛中間體
可將該中間體分離出來，但優(yōu)選將其在同一反應(yīng)步驟中通過失水直接轉(zhuǎn)變成式VI化合物。式IX化合物向式VI的醇醛產(chǎn)物轉(zhuǎn)變的完全程度可以用一種或多種分析方法進(jìn)行檢測，例如薄層色譜(TLC)或高壓液相色譜(HPLC)。在某些情況下，可以或者需要分離中間體IX。在該情況下，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法通過消除水將式IX化合物轉(zhuǎn)變成式VI化合物，例如，將式IX化合物在溶劑如苯、甲苯或二甲苯中的溶液在催化量的苯磺酸或?qū)妆交撬岬拇嬖谙录訜嶂粱亓鳒囟炔⑼瑫r除去所生成的水。所述除水的方法包括使用分子篩或用迪安-斯塔克阱分離與溶劑共沸產(chǎn)生的水。
醇醛縮合反應(yīng)通常在醚溶劑如甲基叔丁基醚、異丙基醚或四氫呋喃中、在約-78℃至約25℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選該反應(yīng)在四氫呋喃中于大約25℃下進(jìn)行。用于醇醛形成步驟的適宜的堿包括氫化鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉和二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰。優(yōu)選二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉。醇醛縮合記載于“現(xiàn)代合成反應(yīng)”，Herbert O，House，第2版，W.A.Benjamin，Menlo Park，California，629-682(1972)和四面體(Tetrahedron)，38(20)，3059(1982)。
堿性的式VI化合物可以與多種無機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。雖然在對動物給藥時這些鹽必需是可藥用的，但在實(shí)踐中通常需要將式VI化合物首先以非藥用鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離出來，然后用堿性試劑處理將其轉(zhuǎn)變成游離堿化合物，然后再將游離堿轉(zhuǎn)變成可藥用酸加成鹽。堿性式VI化合物的酸加成鹽可以通過將堿性化合物用基本等當(dāng)量的選定無機(jī)酸或有機(jī)酸在水溶劑中或適宜的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中處理方便地制得。小心地蒸除溶劑后，得到所需的固體狀的鹽。
式VI化合物及其可藥用鹽(以下也稱為“活性化合物”)是有用的精神病治療藥物，并且是血清素1A(5-HT1A)和/或血清素1D(5-HT1D)受體的強(qiáng)效激動劑和/或拮抗劑。該活性化合物可用于治療高血壓、抑郁、廣泛性焦慮癥、恐怖癥(廣場恐怖癥、社交恐怖癥和單純恐怖癥)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、回避型人格障礙、性功能障礙(例如早泄)、飲食障礙(神經(jīng)性厭食和神經(jīng)性食欲過盛)、肥胖、化學(xué)物質(zhì)依賴(例如酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、尼古丁和安定藥物成癮)、簇發(fā)性頭痛、偏頭痛、早老性癡呆、強(qiáng)迫癥、恐慌、記憶力障礙(例如癡呆、健忘癥、與衰老有關(guān)的認(rèn)知能力下降(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病中的癡呆、精神安定藥物引起的帕金森氏病和遲發(fā)型運(yùn)動障礙)、內(nèi)分泌障礙(例如血催乳素過多)、血管痙攣(特別是腦血管痙攣)、小腦共濟(jì)失調(diào)、胃腸道疾病(涉及動力和分泌的改變)、精神分裂癥的陰性癥狀、經(jīng)前綜合征、Fbromyalgia綜合征、應(yīng)激性失禁、圖雷特氏綜合征、拔毛癖、盜竊癖、陽萎、癌癥(例如小細(xì)胞肺癌)、慢性陣發(fā)性偏頭痛和頭痛(與血管疾病有關(guān))。
可以按照文獻(xiàn)中描述的常規(guī)放射配體結(jié)合試驗(yàn)來測定式VI化合物對各種血清素-1受體的親和性。5-HT1A親和性可以用Hoyer等的方法測定(大腦研究(Brain Res.)，376，85(1986))。5-HT1D親和性可以用Heuring和Peroutka的方法測定(神經(jīng)學(xué)雜志(J.Neurosci.)，7，894(1987))。
可以按照如下方法測定式VI化合物在5-HT1D結(jié)合位點(diǎn)的體外活性。將牛尾狀組織勻漿化并懸浮在20體積pH 7.7、含有50mMTRIS·HCl(三[羥甲基]氨基甲烷鹽酸鹽)的緩沖液中。然后將勻漿物以45000G離心10分鐘。棄除上清液并將得到的沉積物重新懸浮在約20體積pH 7.7的50mM TRIS·HCl緩沖液中。然后，將該懸浮液于37℃預(yù)保溫15分鐘，然后將懸浮液以45000G離心10分鐘并棄除上清液。將得到的沉積物(約1g)重新懸浮在150ml含有0.01％抗壞血酸(最終pH為7.7)和10μM優(yōu)降寧及4mM氯化鈣(CaCl2)的15mMTRIS·HCl緩沖液中。在使用前，將該懸浮液在冰上放置至少30分鐘。
然后按照如下方法用抑制劑、對照或載體進(jìn)行保溫。向50μl 20％二甲亞砜(DMSO)/80％蒸餾水溶液中加入200μl氚代5-羥色胺(2nM)在50mM TRIS·HCl緩沖液中的溶液，所述緩沖液含有0.01％抗壞血酸(pH 7.7)、10μM優(yōu)降寧、4μM氯化鈣、100nM 8-羥基DPAT(二丙基氨基tetraline)和100nM mesulergine。向該混合物中加入750μl牛尾狀組織，然后將形成的懸浮液旋渦振蕩以確保形成均勻的懸浮液。然后將懸浮液在振動水浴中于25℃保溫30分鐘。保溫結(jié)束后，將懸浮液用玻璃纖維濾紙(例如Whatman GF/B-filtersTM)過濾。然后將沉積物用4ml 50mM TRIS·HCl緩沖液(pH 7.7)洗滌3次。然后將沉積物和5ml閃爍液(aquasol 2TM)一起加入閃爍瓶中并放置過夜?？梢杂?jì)算化合物在各劑量下的抑制百分?jǐn)?shù)。然后可以從抑制百分?jǐn)?shù)值中計(jì)算出IC50。
式VI化合物對5-HT1A的結(jié)合能力可以按照如下方法測定。將大鼠腦皮質(zhì)組織勻漿化并分成每份1g的樣品，然后用10體積0.32M蔗糖溶液稀釋。然后將懸浮液以900G離心10分鐘，分出上清液并以70000G再次離心15分鐘。棄除上清液，將沉積物重新懸浮在10體積15mM TRIS·HCl緩沖液(pH 7.5)中。將懸浮液于37℃保溫15分鐘。預(yù)保溫結(jié)束后，將懸浮液以70000G離心15分鐘并棄除上清液。將得到的組織沉積物重新懸浮在含有4mM氯化鈣和0.01％抗壞血酸的50mM TRIS·HCl緩沖液(pH 7.7)中。將組織于-70℃下存放直至準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)?？梢栽谂R用前將組織解凍，用10μM優(yōu)降寧稀釋并保存在冰上。
然后將組織按照如下方法保溫。制備各種劑量的50μl對照、抑制劑或載體(1％DMSO終濃度)。向該溶液中加入200μl 1.5nM的氚代DPAT在50mM TRIS·HCl緩沖液(pH 7.7)中的溶液，所述緩沖液含有4mM氯化鈣、0.01％抗壞血酸和優(yōu)降寧。然后向該混合物中加入750μl組織并將形成的懸浮液旋渦振蕩以確保均勻。然后將懸浮液在振動水浴中于37℃保溫30分鐘。然后，將溶液過濾，用4ml含154mM氯化鈉的10mM TRIS·HCl緩沖液(pH 7.5)洗滌2次。計(jì)算化合物、對照或載體在各劑量下的抑制百分?jǐn)?shù)。從抑制百分?jǐn)?shù)值中計(jì)算出IC50。
式VI化合物對5-HT1A和5-HT1D受體的激動劑和拮抗劑活性可以按照如下方法用單飽和濃度進(jìn)行測定。將雄性Hartley豚鼠斷頭并從海馬中分離出5-HT1A受體，而5-HT1D受體通過在Mcllwain組織切碎機(jī)上以350mM切片并從適宜的切片中分離出黑質(zhì)得到。將組織用手持玻璃-Teflon勻漿機(jī)在含有1mM EGTA(pH 7.5)的5mM HEPES緩沖液中勻化，然后以35000×g于4℃下離心10分鐘。將沉積物重新懸浮在含有1mM EGTA(pH 7.5)的100mM HEPES緩沖液中，最終濃度為每管20mg(海馬)或5mg(黑質(zhì))蛋白質(zhì)。加入下列試劑，從而使每管中的反應(yīng)混合物含有2.0mM MgCl2，0.5mM ATP，1.0mM cAMP，0.5mM IBMX，10mM磷酸肌酸，0.31mg/ml肌酸磷酸激酶，100μM GTP和0.5-1微居[32P]-ATP(30Ci/mmolNEG-003-New EnglandNuclear)。將組織加入到硅化處理的微量離心管(一式三份)中開始保溫，于30℃下保溫15分鐘。向各管中加入20μl組織，10μl藥物或緩沖液(終濃度的10X)，10μl 32nM激動劑或緩沖液(終濃度的10X)，20μl毛喉素(終濃度為3μM)和40μl前述反應(yīng)混合物。加入100μl 2％SDS，1.3mM cAMP，45mM ATP溶液終止保溫，所述溶液中含有40000dpm[3H]-cAMP(30Ci/mmolNET-275-New EnglandNuclear)以監(jiān)測從柱中回收的cAMP。采用Salomon等的方法(分析生物化學(xué)(Analytical Biochemistry)，1974，58，541-548)分離[32P]-ATP和[32P]-cAMP。通過液體閃爍計(jì)數(shù)對放射性進(jìn)行定量。用10μM(R)-8-OH-DPAT確定5-HT1A受體的最大抑制，用320nM 5-HT確定5-HT1D受體的最大抑制。然后根據(jù)(R)-8-OH-DPAT對5-HT1A受體的抑制作用或5-HT對5-HT1D受體的抑制作用計(jì)算試驗(yàn)化合物的抑制百分比。根據(jù)32nM激動劑的作用計(jì)算激動劑所引起的對毛喉素刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性抑制作用的逆轉(zhuǎn)。
可以按照如下方法在豚鼠中測試式VI化合物對5-HT1D激動劑引起的體溫降低的拮抗作用的體內(nèi)活性。
使用來自Charles River的雄性Hartley豚鼠作為實(shí)驗(yàn)對象，豚鼠在購得時體重為250-275g，實(shí)驗(yàn)時為300-600g。實(shí)驗(yàn)前，將豚鼠在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室條件下(照明時間7a.m.-7p.m.)喂養(yǎng)至少7天。實(shí)驗(yàn)前，動物可以隨意獲得食物和水。
可以將式VI化合物以溶液的形式以1ml/kg的體積給藥。所用載體根據(jù)化合物的溶解度而改變。試驗(yàn)化合物通常在給藥5-HT1D激動劑的60分鐘前口服給藥(p.o.)或0分鐘前皮下給藥(s.c)，所述5-HT1D激動劑可以是，例如[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-(3-硝基吡啶-3-基)-胺，該化合物可以按照PCT公開WO93/11106(1993年6月10日公開)中的描述制備，給藥量為5.6mg/kg，皮下給藥。在第一次測量體溫前，將豚鼠置于透明的塑料鞋盒內(nèi)并使其適應(yīng)環(huán)境30分鐘，所述鞋盒含有木屑和金屬網(wǎng)格的底部。每次測量體溫后，將動物放回同一鞋盒內(nèi)。在每次測量體溫前，用一只手將動物牢固固定30秒。使用帶有小動物探頭的數(shù)字溫度計(jì)測量體溫。所述探頭由帶有環(huán)氧樹脂尖端的半柔順尼龍制成。將溫度探頭插入到直腸內(nèi)6cm深處并保持30秒或直至讀數(shù)穩(wěn)定。然后記錄下溫度。
在口服篩選實(shí)驗(yàn)中，在-90分鐘時測量“給藥前”的體溫基線，在-60分鐘時給予試驗(yàn)化合物并在-30分鐘時再次測量。在0分鐘時給藥5-HT1D激動劑，在30、60、120和240分鐘后測量體溫。
在皮下篩選實(shí)驗(yàn)中，在-30分鐘測量給藥前的體溫基線。將試驗(yàn)化合物和5-HT1D激動劑同時給藥，在30、60、120和240分鐘后測量體溫。
用雙側(cè)方差分析法分析數(shù)據(jù)，同時用Newman-Keuls post hoc分析方法重復(fù)測量。
可以通過檢測式VI化合物模擬舒馬曲坦收縮狗分離隱靜脈環(huán)的程度來評估式VI化合物作為抗偏頭痛藥物的活性[P.P.A.Humphrey等.，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988)]。該作用可被美賽西平(一種已知的血清素拮抗劑)阻斷。已知舒馬曲坦可用于治療偏頭痛并可以在麻醉的狗中引起頸動脈血管阻力的選擇性增加。在W.Fenwick等，Br.J.Pharmacol.，96，83(1989)中討論了舒馬曲坦效力的藥理學(xué)基礎(chǔ)。
血清素5-HT1激動劑活性可以通過體外受體結(jié)合試驗(yàn)來測定，對5-HT1A受體，使用大鼠皮質(zhì)作為受體源，[3H]-8-OH-DPAT作為放射性配體[D.Hoyer等，歐洲藥學(xué)雜志(Eur.J.Pharm.)，118，13(1985)]，對于5-HT1D受體，使用牛尾狀組織作為受體源，[3H]血清素作為放射性配體[R.E.Heuring和S.J.Peroutka，神經(jīng)科學(xué)雜志(J.Neuroscience)，7，894(1987)]。
優(yōu)選將式VI化合物與一種或多種其它治療劑聯(lián)合使用，例如不同的抗抑郁劑如三環(huán)類抗抑郁藥(例如阿米替林、度硫平、多塞平、曲米帕明、丁替林、氯米帕明、地昔帕明、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林或普羅替林)、單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼、苯乙肼或反苯環(huán)丙胺)或5-HT再攝取抑制劑(例如氟伏沙明、舍曲林、氟西汀或帕羅西丁)和/或抗帕金森氏病的藥物如多巴胺能抗帕金森氏病的藥物(例如左旋多巴，優(yōu)選與外周脫羧酶抑制劑如芐絲肼或卡比多巴聯(lián)用或與多巴胺激動劑如溴隱亭、麥角乙脲或培高利特聯(lián)用)。
式VI化合物及其可藥用鹽與5-HT再攝取抑制劑(例如例如氟伏沙明、舍曲林、氟西汀或帕羅西丁，優(yōu)選舍曲林)或其可藥用鹽或多晶型的聯(lián)合形式(以下將式VI化合物與5-HT再攝取抑制劑的復(fù)方稱為“活性復(fù)方”)是有用的精神病治療藥物，可用于治療或預(yù)防可以通過增強(qiáng)5-羥色胺能神經(jīng)傳遞來促進(jìn)其治療或預(yù)防的疾病(例如高血壓、抑郁、廣泛性焦慮癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、回避型人格障礙、性功能障礙、飲食障礙、肥胖、化學(xué)物質(zhì)依賴、簇發(fā)性頭痛、偏頭痛、早老性癡呆、強(qiáng)迫癥、恐慌、記憶力障礙(例如癡呆、健忘癥、與衰老有關(guān)的記憶力損傷)、帕金森氏病(例如帕金森氏病中的癡呆、精神安定藥物引起的帕金森氏病和遲發(fā)型運(yùn)動障礙)、內(nèi)分泌障礙(例如血催乳素過多)、血管痙攣(特別是腦血管痙攣)、小腦共濟(jì)失調(diào)、胃腸道疾病(涉及動力和分泌的改變)、慢性陣發(fā)性偏頭痛和頭痛(與血管疾病有關(guān))。
血清素(5-HT)再攝取抑制劑(優(yōu)選舍曲林)對抑郁；化學(xué)物質(zhì)依賴；焦慮癥，包括恐慌、廣泛性焦慮癥、廣場恐怖癥、單純恐怖癥、社交恐怖癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；強(qiáng)迫癥；回避型人格障礙和哺乳動物、包括人的早泄具有積極的活性，這部分是由于它們可以阻斷突觸體對血清素的再攝取。
美國專利4536518描述了舍曲林的合成、藥物組合物以及用于治療抑郁癥的用途，該文獻(xiàn)全文引入本文作為參考。PCT公開WO98/14433涉及新的芳烷基和芳基亞烷基雜環(huán)內(nèi)酰胺化合物和酰亞胺化合物、制備這些化合物的中間體、含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物的藥物應(yīng)用，該文獻(xiàn)全文引入本文作為參考。
可以通過以下方法(1)-(4)測定活性復(fù)方作為抗抑郁藥的活性以及相關(guān)的藥理學(xué)特性，所述方法記載于Koe，B.等，藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療雜志(Journal of Pharmacology and ExperimentalTheraputics)，226(3)，686-700(1983)。具體地講，可以進(jìn)行如下研究測定活性(1)其影響小鼠嘗試從游泳池中逃走的能力(Porsolt小鼠“行為絕望”試驗(yàn))，(2)其在體內(nèi)增強(qiáng)5-羥色胺誘導(dǎo)的小鼠行為癥狀的能力；(3)其在體內(nèi)拮抗對氯苯丙胺鹽酸鹽使大鼠腦內(nèi)血清素耗盡之活性的能力；和(4)其在體外阻斷大鼠腦細(xì)胞通過突觸體攝取血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的能力?？梢园凑彰绹鴮＠?,029,731中描述的方法在小鼠中體內(nèi)測定活性復(fù)方抵抗利血平所引起的體溫降低的能力。
式VI化合物的組合物可以通過常規(guī)方法用一種或多種可藥用載體配制。因此，可將式VI的活性化合物配制成用于口服、頰部、鼻內(nèi)、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)或直腸給藥的形式或適于通過吸入或吹入給藥的形式。
對于口服給藥，藥物組合物可以是通過常規(guī)方法用可藥用賦形劑制備的片劑或膠囊等形式，所述賦形劑是，例如，粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域熟知的方法對片劑進(jìn)行包衣。用于口服給藥的液體制劑可以是溶液劑、糖漿或混懸液等形式，或者是用于在臨用前用水或其它適宜載體構(gòu)建的干燥產(chǎn)品的形式。所述液體制劑可以通過常規(guī)方法用可藥用添加劑如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用油)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)配制。
用于頰部給藥的組合物可以是以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。
可將式VI的活性化合物配制成用于通過注射進(jìn)行胃腸外給藥的形式，包括使用常規(guī)的插管技術(shù)或輸液。注射用的制劑可以是含有保存劑的單位劑量形式(例如安瓿)或多劑量容器的形式。組合物可以是在油性或含水載體中的混懸液、溶液或乳液的形式，并且可以含有輔劑如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允怯糜谠谂R用前用適宜載體如無菌、無熱源的水重新構(gòu)建的粉末形式。
還可將式VI的活性化合物配制成直腸組合物的形式，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑或保留灌腸劑。
對于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，可以通過患者擠壓泵噴霧容器將式VI的活性化合物以溶液或混懸液的形式釋放，或者以氣霧劑噴霧制劑的形式從加壓的容器或噴霧器中釋放，所述加壓容器或噴霧器使用適宜的拋射劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過閥門確定劑量單位以釋放計(jì)量的劑量。加壓容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或混懸液。用于吸入器或吹入器的膠囊或藥筒(由例如明膠制成)含有式VI化合物和適宜的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于向一般成人進(jìn)行口服、胃腸外或頰部給藥以治療上述病癥(例如抑郁)的式VI活性化合物的推薦劑量為0.1-200mg活性成分/單位劑量，可以每天分1-4次給藥。
優(yōu)選對用于在一般成人中治療上述病癥(例如偏頭痛)的氣霧劑制劑進(jìn)行設(shè)置，從而每一計(jì)量劑量或一“噴”氣霧劑含有20μg-1000μg式VI化合物。氣霧劑的總的每日劑量在100μg-10mg的范圍內(nèi)。每日可給藥數(shù)次，例如2、3、4或8次，每次1、2或3個劑量。
當(dāng)將式VI的活性化合物與5-HT再攝取抑制劑(優(yōu)選舍曲林)一起用于治療患有上述病癥的患者時，應(yīng)當(dāng)注意，可將這些化合物單獨(dú)給藥或與可藥用載體一起給藥，給藥途徑可以是上述途徑中的任何一種，并且所述給藥可以以單劑量或多劑量進(jìn)行。更具體地講，可將活性復(fù)方以多種不同的劑量形式給藥，即，可以將其與多種可藥用惰性載體以片劑、膠囊、糖錠、錠劑、硬糖、散劑、噴霧劑、水性混懸液、可注射溶液、酏劑、糖漿等形式混合。所述載體包括固體稀釋劑或填充劑，無菌含水溶媒和各種無毒的有機(jī)溶劑等。此外，還可以向所述口服藥物制劑加入各種常用的甜味劑和/或矯味劑。通常，式I化合物在所述劑型中的濃度為組合物總重量的約0.5％-約90％，即足以提供所需的單位劑量的量，5-HT再攝取抑制劑(優(yōu)選舍曲林)在所述劑型中的濃度為組合物總重量的約0.5％-約90％，即足以提供所需的單位劑量的量。
用于向一般成人進(jìn)行口服、胃腸外、直腸或頰部給藥以治療上述病癥的復(fù)方制劑(含有式VI活性化合物和5-HT再攝取抑制劑的制劑)中的式VI活性化合物的推薦每日劑量為約0.01mg-約2000mg，優(yōu)選約0.1mg-約200mg式I的活性成分/單位劑量，可以每天分1-4次給藥。
用于向一般成人進(jìn)行口服、胃腸外或頰部給藥以治療上述病癥的復(fù)方制劑中5-HT再攝取抑制劑的推薦每日劑量為約0.1mg-約2000mg，優(yōu)選約1mg-約200mg 5-HT再攝取抑制劑/單位劑量，可以每天分1-4次給藥。
用于向一般成人進(jìn)行口服、胃腸外或頰部給藥以治療上述病癥的復(fù)方制劑中，舍曲林與式VI活性化合物的優(yōu)選的劑量比為約0.00005-約20000，優(yōu)選約0.25-約2000。
優(yōu)選對用于在一般成人中治療上述病癥的氣霧劑復(fù)方制劑進(jìn)行設(shè)置，從而使每一計(jì)量劑量或一“噴”氣霧劑含有約0.01μg-約100mg式VI的活性化合物，優(yōu)選約1μg-約10mg所述化合物。每日可給藥數(shù)次，例如2、3、4或8次，每次1、2或3個劑量。
優(yōu)選對用于在一般成人中治療上述病癥的氣霧劑制劑進(jìn)行設(shè)置，從而使每一計(jì)量劑量或一“噴”氣霧劑含有約0.01mg-約2000mg5-HT再攝取抑制劑，優(yōu)選舍曲林，優(yōu)選約1mg-約200m舍曲林。每日可給藥數(shù)次，例如2、3、4或8次，每次1、2或3個劑量。
如上所述，當(dāng)將5-HT再攝取抑制劑(優(yōu)選舍曲林)與式VI化合物聯(lián)用時，可以作為抗抑郁藥用于治療。這些含有5-HT再攝取抑制劑(優(yōu)選舍曲林)和式VI化合物的抗抑郁組合物通常以如下劑量范圍給藥約0.01mg-約100mg/kg體重/天5-HT再攝取抑制劑(優(yōu)選舍曲林)，優(yōu)選約0.1mg-約10mg舍曲林/kg體重/天；和約0.001mg-約100mg/kg體重/天式VI化合物，優(yōu)選約0.01mg-約10mg/kg體重/天式VI化合物，但也需要根據(jù)所治療患者的病情以及所選擇的具體給藥途徑而改變。
以下實(shí)施例說明了本發(fā)明化合物的制備。熔點(diǎn)未校正。NMR以ppm(δ)表示并參照樣品溶劑(氘代氯仿，除非另有說明)的氘鎖峰信號。購買的試劑均不經(jīng)純化直接使用。
制備例A2-(3，4-二氯-苯基氨基)-乙硫醇鹽酸鹽向裝有架空攪拌器、溫度計(jì)和帶有Dean-Stark分水器的回流冷凝器的2L三頸圓底燒瓶中加入100.0g(0.617mol)3，4-二氯苯胺和500ml甲苯。將形成的溶液用64.4ml(0.927mol，1.5當(dāng)量)巰基乙酸處理。將溶液加熱至回流(130℃)并同時收集Dean-Stark分水器中的水20小時，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(250ml)，然后加入123ml 1N鹽酸。分液并將有機(jī)層用250ml水洗滌，然后用500ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后真空濃縮至體積約為200ml。加入200ml甲苯后，將溶液再次濃縮至約200ml，用1L四氫呋喃稀釋并過濾。將濾液滴加至通氮?dú)獾?L三頸圓底燒瓶中，燒瓶中含有1.73L(1.73mol，2.80當(dāng)量)1N硼烷-四氫呋喃配合物，將溫度保持在10-15℃。觀察到有氣體放出。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌過夜，然后冷卻至10℃。于10-15℃下加入252g(6.91mol，11.2當(dāng)量)無水氯化氫的840ml乙醇溶液，在此過程中觀察到了明顯的氣體溢出并有固體沉淀生成。于5-10℃攪拌1小時后，過濾收集固體，用四氫呋喃洗滌，真空干燥得到100.0g(62.6％收率)白色固體狀標(biāo)題化合物，mp 185-188℃。1H NMR(DMF-d7)δ7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，3.18(dd，J＝6.4，7.7Hz，2H)，2.61(寬s，2H)，2.37(寬s，1H).13C NMR(DMF-d7)δ146.02，132.94，134.90，122.70，118.09，117.19，50.05，23.07.HRMS(FAB)計(jì)算值(C8H9Cl2NS)221.9911；實(shí)測值221.9893。
實(shí)施例14-(3，4-二氯-苯基)-硫代嗎啉-3-酮向裝有架空攪拌器、溫度計(jì)和氮?dú)馊肟诘?L三頸圓底燒瓶中加入100g(0.387mol)2-(3，4-二氯-苯基氨基)-乙硫醇鹽酸鹽和1L2B-乙醇。向形成的懸浮液中加入76g(1.35mol，3.5當(dāng)量)氫氧化鉀。加料過程導(dǎo)致溫度升高至約35℃。將該懸浮液室溫?cái)嚢?5-20分鐘，然后冷卻至5-10℃并用59.1g(0.425mol，1.1當(dāng)量)溴乙酸的152ml 2B-乙醇溶液處理。室溫?cái)嚢杓s3小時后，將反應(yīng)混合物真空濃縮至體積約為225ml。在沒有外部冷卻的條件下，向該懸浮液中加入864ml(9.15mol，23.6當(dāng)量)乙酸酐，導(dǎo)致溫度升高至約100℃。在燒瓶上裝上冷凝器和接收瓶，然后加熱至105-110℃并在該溫度下開始收集餾出物。持續(xù)加熱下，內(nèi)溫升至115℃，在反應(yīng)燒瓶上再次裝上回流冷凝器并將反應(yīng)混合物回流1小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入含有1700ml水和864ml二氯甲烷的5L三頸圓底燒瓶中并于20-25℃攪拌10-20分鐘。分液，將有機(jī)層用1L水洗滌，然后用2L 10％氫氧化鈉水溶液洗滌使pH值達(dá)到9-10。分液，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，常壓濃縮至體積約為200ml。連續(xù)加入異丙基醚并濃縮直至內(nèi)溫達(dá)到68℃，由此完成用異丙基醚代替二氯甲烷。然后將溶液冷卻至室溫。在45℃時開始析出固體沉淀。將形成的漿液室溫?cái)嚢?小時。過濾收集固體，用異丙基醚洗滌并于45-50℃下真空干燥得到57.5g(收率56.7％)白色固體狀標(biāo)題化合物，mp81-83℃。1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，3.93(t，J＝11.5Hz，2H)，3.43(s，2H)，3.01(t，J＝11.5，2H).13C NMR(CDCl3)δ168.10，143.04，134.201，132.25，132.09，129.42，126.83，53.32，31.81，27.86.HRMS(FAB)計(jì)算值(C10H9Cl2NOS)261.9860；實(shí)測值261.9839。
權(quán)利要求
1.式I化合物的制備方法
其中，b是0、1、2或3；Y是氧、硫、NH或N-乙?；桓鱾€R3彼此獨(dú)立地選自鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基；該方法包括，將式II的化合物
與脫水劑反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的脫水劑是乙酸酐。
3.權(quán)利要求1的方法，還包括式II化合物的制備，
該方法包括，將式III化合物
與鹵代乙酸在堿的存在下反應(yīng)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中的鹵代乙酸是溴乙酸。
5.權(quán)利要求3的方法，其中的堿是氫氧化鉀。
6.權(quán)利要求3的方法，還包括式III化合物的制備
該方法包括，將式IV化合物
與還原劑反應(yīng)并將所形成的化合物與鹽酸反應(yīng)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中的還原劑是硼烷四氫呋喃配合物。
8.權(quán)利要求6的方法，還包括式IV化合物的制備
該方法包括，將式V化合物
與羥基乙酸、巰基乙酸或2-氨基乙酸反應(yīng)。
9.權(quán)利要求6的方法，其中，將式V化合物與巰基乙酸反應(yīng)。
10.式I化合物的制備方法
其中，b是0、1、2或3；Y是氧、硫、NH或N-乙?；桓鱾€R3彼此獨(dú)立地選自鹵素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基；該方法包括，(a)將式V化合物
與羥基乙酸、巰基乙酸或2-氨基乙酸反應(yīng)；(b)將所形成的式IV化合物
與還原劑反應(yīng)并將所形成的中間體化合物與鹽酸反應(yīng)；(c)將所形成的式III化合物
與鹵代乙酸在堿的存在下反應(yīng)；然后(d)將所形成的式II化合物
與脫水劑反應(yīng)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中，將式V化合物與巰基乙酸反應(yīng)；還原劑是硼烷四氫呋喃配合物；堿是氫氧化鉀；鹵代乙酸是溴乙酸；脫水劑是乙酸酐。
12.式X的化合物
13.式XI的化合物
14.式XII的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式Ⅰ化合物的方法,其中b、Y和R
文檔編號C07C323/52GK1273244SQ0010483
公開日2000年11月15日 申請日期2000年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月30日
發(fā)明者G·J·卡林科, J·W·拉格根, P·D·希爾 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司