專利名稱：N的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)，N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷衍生物，以及該化合物在抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
特別是，本發(fā)明涉及以通式(I)化合物的水合物或溶劑化物，本發(fā)明還涉及具有良好的治療腫瘤的藥物動力學(xué)特性并具有良好安全性的、含有這些化合物的藥物組合物其中R1代表在生理?xiàng)l件下容易水解的基團(tuán)，R1是飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的烴基。
背景技術(shù)：
已知吉西他濱是有用的抗腫瘤劑，臨床用于非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤。吉西他濱作在細(xì)胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉(zhuǎn)化成下列代謝物吉西他濱-磷酸鹽(dFdCMP)、吉西他濱二磷酸鹽(dFdCDP)和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)其中dFdCDP和dFdCTP為活性產(chǎn)物。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA合成的修復(fù)所需的脫氧核苷酸的量(尤其是dCTP)，低水平的dCTP逆轉(zhuǎn)了脫氧苷激酶正常的負(fù)反饋抑制，導(dǎo)致dFdCTP更多的積聚。同時(shí)dFdCDP抑制了dCTP誘導(dǎo)的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP競爭結(jié)合進(jìn)入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點(diǎn)，并允許鳥苷與其配對，吉西他濱分子就被此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復(fù)，然后DNA鏈合成停止，進(jìn)而DNA斷裂、細(xì)胞死亡。它對各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤有明顯的細(xì)胞毒活性，其抗癌活性與抗藥的方式有關(guān)，如每天給藥會導(dǎo)致動物死亡，而抗癌活性很少，當(dāng)每3～4天給1次藥，在非致死量時(shí)，對鼠的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。
USP4966891公開了在生物轉(zhuǎn)化率和毒性方面改善了的5-FU前體。N4-(取代的氧羰基)-5-氟-5′-脫氧胞苷衍生物通過酰胺酶轉(zhuǎn)化成5-氟-5′-脫氧胞苷(5′-DFCR)，通過胞苷脫胺酶轉(zhuǎn)化成5-氟-5′-脫氧尿苷(5′-DFUR)，然后通過嘧啶核苷酸磷酸化酶在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-FU。其中的衍生物卡培他濱已成功開發(fā)為真正的口服抗腫瘤藥品用于治療各種類型的乳腺癌及各時(shí)期大腸癌。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)N4取代的氧羰基吉西他濱前體通過主要集中于肝而非人的其他器官中的酰胺酶同功酶選擇性的轉(zhuǎn)化成吉西他濱，而N4-甲基取代的吉西他濱、N4-苯甲?；募魉麨I對猴及人肝酰胺酶均不敏感，很難能轉(zhuǎn)化為吉西他濱，所以優(yōu)選N4取代的氧羰基吉西他濱，它們能夠在人體中高效率地生物轉(zhuǎn)化為具有抗腫瘤活性的2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷，改善了藥物動力學(xué)特性。證明體內(nèi)外均可被酰胺酶轉(zhuǎn)化成具有抗腫瘤活性的2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷(吉西他濱)。本發(fā)明的化合物治療指數(shù)比吉西他濱和5′-脫氧-5-氟尿嘧啶高，而對腸道(腹瀉)和免疫反應(yīng)器官(胸腺和骨髓)的毒性較低，表明本發(fā)明提供的化合物有可能具有比較高的安全性。
技術(shù)內(nèi)容下面將更詳細(xì)地說明下述定義的通式(I)的各個(gè)基團(tuán)R1是飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的烴基〔其中該烴基的最長直鏈上的碳原子數(shù)為3至17〕，或者R1是式-(CH2)n-Y基〔其中當(dāng)Y是環(huán)己基時(shí)，n是0至12的整數(shù)；或者當(dāng)Y是具有1至4個(gè)碳原子的低級烷氧基或Y是苯基時(shí)，n是2至12的整數(shù)〕。
上述術(shù)語“飽和或不飽和的、直接或支鏈的烴基”〔其中該烴基的最長直接上的碳原子數(shù)為3至17〕”優(yōu)選表示正丙基、1-異丙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、正丁基、異丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、正戊基、異戊基、新戊基、2-丙基戊基、正己基、2-乙基己基、正庚基、烯丙基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、3-己烯-1-基、4-己烯-1-基和5-己烯-1-基等。
術(shù)語“式-(CH2)n-Y基〔其中當(dāng)Y是環(huán)己基時(shí)，n是0至12的整數(shù)；或者當(dāng)Y是具有1至4個(gè)碳原子的低級烷氧基或Y是苯基時(shí)，n是2至12的整數(shù)〕”優(yōu)選表示環(huán)己基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、3-環(huán)己基丙基、4-環(huán)己基丁基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基等。
在本發(fā)明化合物的最優(yōu)選的具體例子中，R1表示正丙基、正丁基、正戊基、苯乙基和環(huán)己基甲基。
本發(fā)明優(yōu)選的N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷是N4-(丙氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷N4-(丁氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷N4-(戊氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷N4-(苯乙基氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷N4-[(環(huán)己基甲氧)羰基]-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷及其水合物或溶劑化物等。
以通式(I)表示的N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷及其水合物或溶劑化物可以按照[Transient protectionOne-Flask Synthesis of Protected Deoxynucleosides J.Am.Chem.Soc.104，1316-1319(1982)]所述通過2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷用三乙基氯硅烷保護(hù)后與通式(II)代表的化合物反應(yīng)，經(jīng)三氟醋酸處理脫去硅烷化保護(hù)基團(tuán)后制備目標(biāo)化合物。
R1OCOCl(II)上述通式(I)化合物可以以非溶劑形式或溶劑化形式(包括水合物形式)存在。水合物作用可以在制備過程中實(shí)現(xiàn)，或者作為初始無水產(chǎn)物吸濕的結(jié)果可以漸漸發(fā)生。含有可藥用溶劑如乙醇的溶劑化物可以在例如結(jié)晶過程中獲得。
由本發(fā)明制備的通式(I)所示的N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷衍生物和通式(I)化合物的水合物或溶劑化物經(jīng)口服和經(jīng)非腸道施用、在很寬的劑量范圍內(nèi)在小鼠中顯示了抗肉瘤180、抗Lewis肺癌的活性，并且是有用的抗腫瘤劑。它們通過酰胺酶同功酶高效率地轉(zhuǎn)化成具有抗腫瘤活性的2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷(吉西他濱)而起作用。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，特別是治療腫瘤用的藥物組合物，其特征在于含有上述通式(I)化合物。
本發(fā)明的N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷可以通過各種常規(guī)施用方法給人類口服或非口服用藥。而且，本發(fā)明的N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷可以單獨(dú)使用，或者與相容的藥物載體物質(zhì)一起配制。該載體物質(zhì)可以是適用于腸內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥或胃腸外給藥的有機(jī)或無機(jī)惰性載體，如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚二醇或礦脂。該藥物組合物可以制成固體形式(例如片劑、糖錠劑、腸衣片劑、顆粒劑、腸衣顆粒劑、栓劑、膠襄劑或腸膠襄劑)、半固體形式(如軟膏)或液體形式(如溶液劑、懸濁劑或乳劑)。該藥物組合物可以是滅菌的和/或可以進(jìn)一步含有輔劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、凝固劑或乳化劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽或者作為緩沖劑的物質(zhì)。該藥物組合物可以按常規(guī)方法制備。
本發(fā)明的N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷可以單獨(dú)使用，或者以兩種或更多種不同的N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷的混合物使用。以藥物組合物的重量為基準(zhǔn)，N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷的量約為0.1至99.5％、優(yōu)選0.5至95％。
本發(fā)明的藥物組合物可以與其他常規(guī)抗腫瘤劑混合配制。
實(shí)驗(yàn)部分1.本發(fā)明N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷對酰胺酶的敏感性如下所示將本發(fā)明N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷、N4-甲基吉西他濱、N4-苯甲酰吉西他濱與猴或人的肝粗提物在37℃培養(yǎng)120分鐘。然后通過HPLC分離產(chǎn)物2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷，計(jì)算轉(zhuǎn)化率。如表1所示，N4-甲基取代的吉西他濱、N4-苯甲?；募魉麨I對猴及人肝酰胺酶均不敏感，很難能轉(zhuǎn)化為吉西他濱，本發(fā)明提供的化合物對人肝酰胺酶是高度敏感，說明它們能夠在人體中高效率地生物轉(zhuǎn)化為具有抗腫瘤活性的2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷。
表1.對猴和人肝中酰胺酶的轉(zhuǎn)化率


2.在猴中的藥物動力學(xué)特性給各組(每組2-4只，3-4kg)猴口服本發(fā)明化合物。在用藥后的不同時(shí)間取血，用于測定完整分子及其代謝產(chǎn)物吉西他濱的血液濃度。
經(jīng)HPLC分離血漿中的代謝產(chǎn)物并計(jì)算其濃度。如表2所示，本發(fā)明的化合物具有高水平的Cmax和血漿活性代謝產(chǎn)物吉西他濱。這些結(jié)果表明本發(fā)明所提供的這些化合物可以有效地用于治療人類的各種腫瘤。
表2在猴中的藥物動力學(xué)特性


本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性如下所示2.抗肉瘤180試驗(yàn)將肉瘤180細(xì)胞(2X106個(gè))，于D0(天)注入小白鼠(20-24g)皮下。由D1開始口服本發(fā)明化合物，每天一次，連服七天。D14處死動物，取出腫瘤并稱重。腫瘤生長的抑制百分率由以下公式計(jì)算抑制％＝(1-T/C)×100T＝試驗(yàn)組的腫瘤重量，C＝對照組的腫瘤重量。
表3抗小鼠肉瘤180的作用

3.抗Lewis肺癌試驗(yàn)對本發(fā)明的N4-(取代的氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷、2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷、5′-脫氧-5-氟尿嘧啶的抗腫瘤活性進(jìn)行了比較研究。將Lewis肺癌細(xì)胞(106個(gè))，與D0天接種于小白鼠皮下。由D1天開始，口服上述化合物，每天一次，連續(xù)14天。測定有效劑量(ED50，即腫瘤抑制50％的劑量)和有毒劑量。試驗(yàn)測得治療指數(shù)(有毒劑量/ED50)列于表4，由表4可見，本發(fā)明的化合物治療指數(shù)比吉西他濱和5′-脫氧-5-氟尿嘧啶高，而對腸道(腹瀉)和免疫反應(yīng)器官(胸腺和骨髓)的毒性較低，表明本發(fā)明提供的化合物有可能具有比較高的安全性。
表4

腫瘤接種15天后，實(shí)例化合物、吉西他濱和5′-脫氧-5-氟尿嘧啶ED50分別為0.25、1.05和0.47mmol/kg/天。
4.急性毒性試驗(yàn)給小白鼠口服具有代表性的化合物(實(shí)例1-4)，測定它們的急性毒性(LD50)。由試驗(yàn)測得到各個(gè)LD50值均大于1000mg/kg。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例將更詳細(xì)地說明本發(fā)明，而不是在任何意義上限制其范圍。
實(shí)施例1制備N4-(戊氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷(0.76g，2.89mmol)與無水吡啶(5ml)共沸減壓旋轉(zhuǎn)蒸餾兩次，然后溶解于無水吡啶(5ml)，向上述反應(yīng)液中加入三乙基氯硅烷(2.2ml，13.1mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。然后，在上述反應(yīng)液中加入氯甲酸戊酯(5ml)，室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完后減壓蒸發(fā)至干，剩余物溶于混合溶劑二氯甲烷/甲醇(26ml，1∶1)，于室溫下加入三氟醋酸(1.36ml)，攪拌30分鐘。反應(yīng)液用二氯甲烷(20ml)稀釋，分別用5％NaHCO3水溶液(13ml)和水(15ml)洗滌，有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，過濾并減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。油狀剩余物用硅膠柱層析分離純化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗滌分離得到N4-(戊氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷(665mg，收率61％)熔點(diǎn)59-60℃。UV(MeOH)λmax242nm(ε＝11500)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.82(s，1H，NH)；δ 8.21(d，1H，H-6)；δ7.09(d，1H，H-5)；δ6.32(d，1H，H-1′)；δ6.14(t，1H，OH-3′)；δ5.30(m，1H，OH-5′)；δ4.23(m，1H，H-3′)；δ4.10(m，2H，OCH2)；δ3.88(m，1H，H-4′)；δ3.78(m，1H，H-5′)；δ3.64(m，1H，H-5′)；δ1.60(m，2H，CH2)；δ1.30(m，4H，2 CH2)；0.87(m，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ153.19(s，C-2)；δ163.42(s，C-4)；δ94.87(s，C-5)；δ144.33(s，C-6)；δ84.07(m，C-1′)；δ122.94(t，C-2′)；δ68.39(m，C-3′)；δ80.98(m，C-4′)；δ58.80(m，C-5′)；δ154.03(s，CO)；δ65.37，27.88，27.38，21.74(m，4CH2)；δ13.87(m，CH3).19F-NMR(DMSO-d6)δ117.36。元素分析結(jié)果C47.66％；H5.80％；N11.11％。
按照與實(shí)施例1類似的方法得到下列化合物(R1與通式(I)中的R1相同)。
實(shí)施例2制備N4(丙氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷按照與實(shí)施例1類似的方法，只是用氯甲酸丙酯作為?；瘎?，得到非晶形粉末狀標(biāo)題化合物(收率75％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.93(s，1H，NH)；δ8.35(d，1H，H-6)；δ7.12(d，1H，H-5)；δ6.35(d，1H，H-1′)；δ6.17(t，1H，OH-3′)；δ5.38(m，1H，OH-5′)；δ4.43(m，1H，H-3′)；δ4.18(m，2H，OCH2)；δ3.98(m，1H，H-4′)；δ3.68(m，1H，H-5′)；δ3.57(m，1H，H-5′)；δ1.70(m，2H，CH2)；0.90(m，3H，CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ154.20(s，C-2)；δ163.85(s，C-4)；δ93.12(s，C-5)；δ144.46(s，C-6)；δ84.26(m，C-1′)；δ122.74(t，C-2′)；δ68.57(m，C-3′)；δ81.47(m，C-4′)；δ59.08(m，C-5′)；δ153.98(s，CO)；δ64.67，22.56(m，2CH2)；δ14.48(m，CH3)。元素分析結(jié)果；C44.72％；H4.81％；N11.96％。
實(shí)施例3制備N4-(丁氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷按照與實(shí)施例1類似的方法，只是用氯甲酸丁酯作為?；瘎?，得到非晶形粉末狀標(biāo)題化合物(收率58％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.01(s，1H，NH)；δ8.25(d，1H，H-6)；δ7.20(d，1H，H-5)；δ6.28(d，1H，H-1′)；δ6.09(t，1H，OH-3′)；δ5.36(m，1H，OH-5′)；δ4.39(m，1H，H-3′)；δ4.08(m，2H，OCH2)；δ3.88(m，1H，H-4′)；δ3.70(m，1H，H-5′)；δ3.49(m，1H，H-5′)；δ1.70-1.62(m，4H，CH2)；0.87(m，3H，CH3)。元素分析結(jié)果C42.34％；H5.24％；N11.48％。
實(shí)施例4制備N4-(環(huán)己基甲氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷按照與實(shí)施例1類似的方法，只是用氯甲酸環(huán)己基甲酯作為?；瘎玫椒蔷畏勰顦?biāo)題化合物(收率46％)；1H-NMR(DMSO- d6)δ10.87(s，1H，NH)；δ8.21(d，1H，H-6)；δ7.05(d，1H，H-5)；δ6.46(d，1H，H-1′)；δ6.20(t，1H，OH-3′)；δ5.41(m，1H，OH-5′)；δ4.45(m，1H，H-3′)；δ4.19(m，1H，OCH)；δ3.91(m，1H，H-4′)；δ3.62(m，1H，H-5′)；δ3.59(m，1H，H-5′)；δ1.70-1.40(m，11H，5CH2，CH)。元素分析結(jié)果C50.72％；H5.70％；N10.41％。
實(shí)施例5
制備N4-(苯乙氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷按照與實(shí)施例1類似的方法，只是用氯甲酸苯乙酯作為?；瘎?，得到非晶形粉末狀標(biāo)題化合物(收率46％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.81(s，1H，NH)；δ8.40(d，1H，H-6)；δ7.50-7.20(m，5H，ArH)；57.16(d，1H，H-5)；δ6.37(d，1H，H-1′)；δ6.21(t，1H，OH-3′)；δ5.33(m，1H，OH-5′)；δ4.40(m，1H，H-3′)；δ4.23(m，2H，0CH2)；δ3.92(m，1H，H-4′)；δ3.61(m，1H，H-5′)；δ3.52(m，1H，H-5′)；δ2.21(m，2H，CH2)。元素分析結(jié)果C52.59％；H4.63％；N10.15％。
下列實(shí)施例說明了本發(fā)明所提供的化合物制劑。
實(shí)施例6按照本身已知的方法制備各自含有下列成分的明膠膠囊N4-(戊氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷 100mg淀粉 100mg硬脂酸鎂 10mg210mg實(shí)施例7按照本身已知的方法制備各自含有下列成分的片劑N4-(戊氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷 100mg
淀粉25mg乳糖50mg羥丙甲基纖維素 5mg硬脂酸鎂10mg190mg實(shí)施例8按照本身已知的方法制備各自含有下列成分的干燥的非經(jīng)腸道的劑型(1)將總量1g的N4-(戊氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷溶于100ml的蒸餾水中，溶液經(jīng)無菌過濾，然后在無菌條件下裝如20個(gè)無菌形瓶中。該溶液經(jīng)冷凍干燥，每瓶中得50mg無菌的干燥粉。
(2)將裝有50mg純的N4-(戊氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷的各個(gè)管形瓶或安培封口，并加熱滅菌。
在使用前，加入適量無菌的含水溶劑(如水)，將上述干燥劑型配制成注射劑，或加入等滲氯化鈉溶液或5％右旋糖，將上述干燥劑型配制成非經(jīng)腸道服用的藥劑。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其的水合物或溶劑化物 其中R1代表在生理?xiàng)l件下容易水解的基團(tuán)，R1是飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的烴基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表含多達(dá)17個(gè)碳原子的烷基、含多達(dá)17個(gè)碳原子的鏈烯基、含多達(dá)17個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含多達(dá)17個(gè)碳原子的芳烷基或含多達(dá)10個(gè)碳原子的芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、新戊基、3，3-二甲基丁基、正己基、2-乙基丁基、苯甲基、苯乙基和環(huán)己基甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是N4-(丙氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷或其水合物或其溶劑化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是N4-(丁氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷或其水合物或其溶劑化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是N4-(戊氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷或其水合物或其溶劑化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是N4-(苯乙基氧羰基)-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷或其水合物或其溶劑化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是N4-[(環(huán)己基甲氧)羰基]-2′，2′-二氟-2′-脫氧胞苷或其水合物或其溶劑化物。
9.一種治療腫瘤的藥物組合物，其特征在于含有通式(I)化合物或其水合物或溶劑化物作為活性成分。
10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備抗腫瘤劑的用途。
全文摘要
通式(I)所示的化合物及其水合物或溶劑化物，R
文檔編號C07H19/00GK1693309SQ20051006444
公開日2005年11月9日 申請日期2005年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月18日
發(fā)明者陳耀明, 富蘭克·熱拉, 明新, 鄧盛齊, 王俊雄 申請人:成都正開生物科技發(fā)展有限公司