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口腔護(hù)理產(chǎn)品和其使用和制備方法

文檔序號:1494275閱讀:224來源:國知局
專利名稱:口腔護(hù)理產(chǎn)品和其使用和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及包含游離形式或鹽形式的堿性氨基酸和一種或多種可溶性鈣鹽的口 腔護(hù)理組合物,以及使用和制備這些組合物的方法。
背景技術(shù)
精氨酸和其它堿性氨基酸一直被推薦用于口腔護(hù)理,并且一般認(rèn)為在對抗齲洞 (cavity)形成和牙敏感癥時有重大益處。然而,將這些堿性氨基酸與具有口腔護(hù)理益處的 礦物質(zhì)(例如氟化物和鈣)組合形成具有可接受的長期穩(wěn)定性的口腔護(hù)理產(chǎn)品被證實極富 挑戰(zhàn)性。具體來說,堿性氨基酸可提高PH,有助于鈣離子解離,而鈣離子可與氟離子反應(yīng)形 成不溶性沉淀。此外,較高的PH可能引起刺激。然而,在中性pH或酸性pH下,利用精氨酸 碳酸氫鹽的系統(tǒng)(是本領(lǐng)域教導(dǎo)優(yōu)選的系統(tǒng))可釋放二氧化碳,導(dǎo)致容器膨脹和爆裂。此 外,可以預(yù)期降低PH至中性或酸性條件可降低制劑的功效,因為有可能形成精氨酸_不溶 性鈣絡(luò)合物,該絡(luò)合物對牙齒表面的親和力較低,而且降低PH會減少制劑對緩沖口內(nèi)生齲 乳酸可能產(chǎn)生的作用。最后,雖然可溶性鈣鹽存在與精氨酸或氟化物形成不溶性沉淀的潛 力,可溶性較低的鹽如碳酸鈣和磷酸鈣可能為制劑提供砂粒質(zhì)感,并且較不舒適,例如用于 漱口劑等液體口腔護(hù)理制劑時。部分由于這些未被克服的制劑障礙,以及部分由于精氨酸在本領(lǐng)域一直普遍被視 為是氟化物的潛在替代物而不是共同活性物,因此幾乎沒有動力來生產(chǎn)同時包含精氨酸和 氟化物的口腔護(hù)理產(chǎn)品。例如市售的基于精氨酸的牙膏,例如DenClude 和ProClude , 含有例如精氨酸碳酸氫鹽和碳酸鈣,但不含氟化物。因此,存在對提供堿性氨基酸以及有效遞送有益礦物質(zhì)如氟化物和鈣的穩(wěn)定口腔 護(hù)理產(chǎn)品的需求。發(fā)明概述現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn),與可溶性鈣鹽例如鈣鹽和羧酸鹽組合的堿性氨基酸如精氨 酸是穩(wěn)定且是有效的。因此,本發(fā)明包括口腔護(hù)理組合物和其使用方法,所述組合物和方法有效地抑制 或減少牙斑積聚,降低產(chǎn)酸(生齲)細(xì)菌的水平,使牙再礦化,并且抑制或減少齦炎。本發(fā) 明還包括清潔口腔的組合物和方法,并提供增進(jìn)口腔健康和/或全身健康(包括心血管健 康)的改進(jìn)方法,例如通過降低經(jīng)口腔組織引起的全身感染的可能性。本發(fā)明因此包括口腔護(hù)理組合物(本發(fā)明的組合物),例如潔牙劑,其包含i.有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸,例如精氨酸;ii.有效量的可溶性鈣鹽,選自甘油磷酸鈣和可溶性羧酸鹽,例如選自檸檬酸鈣、蘋果酸鈣、乳酸鈣、甲酸鈣、富馬酸鈣、葡糖酸鈣、乳酸葡糖酸鈣、天冬氨酸鈣和丙酸鈣及其 混合物。任選本發(fā)明還包含其中氟與另一原子共價結(jié)合的氟化物源,例如氟磷酸鹽,例如 單氟磷酸鈉。在具體實施方案中,本發(fā)明的組合物是潔牙劑的形式,例如包含選自以下一種或 多種的另外成分水、研磨劑(其可包括難溶性鈣鹽,例如碳酸鈣、磷酸鈣或氯化鈣)、表面 活性劑、發(fā)泡劑、維生素、聚合物、酶、保濕劑、增稠劑、抗微生物劑、防腐劑、矯味劑、著色劑 和/或其組合。例如,在潔牙劑中,可溶性鈣鹽可存在的量例如為約0. 約10%,例如 約 約3%。在其它實施方案中,本發(fā)明的組合物是漱口劑的形式,例如包含選自以下一種或 多種的另外成分水、表面活性劑、溶劑、維生素、礦物質(zhì)、聚合物、酶、保濕劑、增稠劑、抗微 生物劑、防腐劑、矯味劑、著色劑和/或其組合。例如,在漱口劑中,可溶性鈣鹽可存在的量 例如為約0. 001% 約2%,例如約0. 01% 約1%。雖無意受特定理論的束縛,但推測在精氨酸的有益作用中一個重要因素是某些類 型的細(xì)菌可代謝精氨酸和其它堿性氨基酸,例如血鏈球菌(S. sanguis),這些細(xì)菌不是生齲 細(xì)菌,并且與生齲細(xì)菌例如變異鏈球菌(S.mutans)競爭牙上和口腔中的位置。精氨酸分解 細(xì)菌(arginolytic bacteria)可以利用精氨酸和其它堿性氨基酸產(chǎn)生氨,因而使其環(huán)境的 PH升高,而生齲細(xì)菌代謝糖產(chǎn)生乳酸,這傾向于降低牙斑pH并且使牙脫礦質(zhì),最終導(dǎo)致齲 洞。相信經(jīng)常使用本發(fā)明的組合物,隨時間的推移可導(dǎo)致精氨酸分解細(xì)菌相對增加和生齲 細(xì)菌相對減少,產(chǎn)生較高的牙斑PH,有效地使牙免疫生齲細(xì)菌及其不利作用。相信這種升高 PH的作用與氟化物促進(jìn)再礦化和加固牙釉質(zhì)中的作用在機(jī)理上是獨立的,并且是對氟化物 作用的補(bǔ)充。不考慮確切的機(jī)理,但卻令人驚訝地發(fā)現(xiàn),在本發(fā)明具體實施方案的口腔護(hù)理產(chǎn) 品中,鈣、氟化物和堿性氨基酸如精氨酸的組合在促進(jìn)再礦化、修復(fù)齲變前損傷和增進(jìn)口腔 健康方面產(chǎn)生預(yù)料不到的益處,超出并且在性質(zhì)上不同于用單獨包含有效量的各化合物的 組合物所觀察到的情況。此外還發(fā)現(xiàn),可以通過加入微粒研磨劑進(jìn)一步加強(qiáng)這種作用,所述 研磨劑發(fā)揮幫助填補(bǔ)釉質(zhì)中的微裂紋和牙質(zhì)中微管的作用。還令人驚訝地發(fā)現(xiàn),與陰離子表面活性劑組合的堿性氨基酸的存在減少細(xì)菌對牙 齒表面的粘附。堿性氨基酸連同陰離子表面活性劑也明顯促進(jìn)難溶活性劑(例如抗微生物 劑,如三氯生)的溶解、釋放、遞送、沉積和功效。因此本發(fā)明還包括以下方法,該方法包括將組合物有效應(yīng)用于口腔,例如擦刷,用 來(i)減少或抑制齲齒形成,(ii)減少、修復(fù)或抑制釉質(zhì)的齲變前損傷,例如通過定量光 誘導(dǎo)熒光法(QLF)或電齲齒測量法(ECM)鑒定,(iii)減少或抑制牙的脫礦質(zhì)化并促進(jìn)再 礦化,(iv)減輕牙過敏,(ν)減輕或抑制齦炎,(vi)促進(jìn)口內(nèi)口瘡或創(chuàng)口愈合,(vii)降低 產(chǎn)酸細(xì)菌的水平,(viii)提高精氨酸分解細(xì)菌的相對水平,(ix)抑制口腔中微生物生物膜 的形成,(x)在糖刺激后提高和/或保持牙斑PH在至少pH 5. 5的水平,(xi)減少牙斑積 聚,(χ )治療、緩解或減輕口干,(xiii)清潔牙與口腔,(xiv)減輕牙侵蝕,(xv)增白牙齒, (xvi)使牙免疫生齲細(xì)菌;和/或(xvii)增進(jìn)全身健康,包括心血管健康,例如通過降低經(jīng) 口腔組織引起的全身感染的可能性。
發(fā)明詳述因此,本發(fā)明包括口腔護(hù)理組合物(組合物1. 0)i.有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸; 有效量的可溶性鈣鹽,選自甘油磷酸鈣和可溶性羧酸鹽及其混合物。任選本發(fā)明還包括其中氟與另一原子共價結(jié)合的氟化物源,例如氟磷酸鹽,例如 單氟磷酸鈉。例如,任何下列組合物1. 0. 1組合物1. 0,其中堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸(citrullene)、鳥氨 酸、肌酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽和/或其組合。1. 0. 2組合物1. 0或1. 0. 1,其中堿性氨基酸具有L-構(gòu)型。1. 0. 3任何前述組合物,以包含堿性氨基酸的二肽或三肽或其鹽的形式提供。1. 0. 4任何前述組合物,其中堿性氨基酸是精氨酸。1. 0. 5任何前述組合物,其中堿性氨基酸是L-精氨酸。1. 0. 6任何前述組合物,其中堿性氨基酸是部分或全部為鹽的形式。1. 0. 7組合物1. 0. 6,其中堿性氨基酸是磷酸精氨酸。1. 0. 8組合物1. 0. 6,其中堿性氨基酸是精氨酸鹽酸鹽的形式。1. 0. 9組合物1. 0. 6,其中堿性氨基酸是精氨酸碳酸氫鹽。1. 0. 10任何前述組合物,其中堿性氨基酸的鹽通過用酸或酸的鹽中和堿性氨基酸 而在制劑中原位形成。1.0. 11任何前述組合物,其中堿性氨基酸的鹽是通過與氟化鹽混合前中和堿性氨 基酸形成預(yù)混合料而形成的。1.0. 12任何前述組合物,其中堿性氨基酸存在的量相當(dāng)于組合物總重量的約 0. 約20%,例如約重量 約10%重量,以游離堿形式計算堿性氨基酸的重量。1. 0. 13組合物1. 0. 11,其中堿性氨基酸存在的量是組合物總重量的約7. 5%重量。1. 0. 14組合物1. 0. 11,其中堿性氨基酸存在的量是組合物總重量的約5%重量。1. 0. 15組合物1. 0. 11,其中堿性氨基酸存在的量是組合物總重量的約3. 75%重量。1.0. 16組合物1.0. 11,其中堿性氨基酸存在的量是組合物總重量的約1.5%重量。1. 0. 17任何前述組合物,其中可溶性鈣鹽選自甘油磷酸鈣和可溶性羧酸鹽及其混 合物。1.0. 18任何前述組合物,其中鈣鹽選自檸檬酸鈣、蘋果酸鈣、乳酸鈣、甲酸鈣、富馬 酸鈣、葡糖酸鈣、乳酸葡糖酸鈣、天冬氨酸鈣和丙酸鈣及其混合物。1. 0. 19任何前述組合物,其包含其中氟與另一原子共價結(jié)合的氟化物源,例如單 氟磷酸鹽如單氟磷酸鈉,氟硅酸鹽如氟硅酸鈉或氟硅酸銨,或氟硫酸鹽如六氟硫酸鹽,及其 組合。1.0. 20任何前述組合物,其中氟化鹽是氟磷酸鹽。1.0.21任何前述組合物,其中氟化鹽是單氟磷酸鈉。
1. 0. 22任何前述組合物,其中氟化鹽存在的量是組合物總重量的約0. 01%重
量 約2%重量。1. 0. 23任何前述組合物,其中氟化鹽提供氟離子的量是組合物總重量的約0. 1 約0.2%重量。1. 0. 24任何前述組合物,其中可溶性氟化鹽提供氟化物的量為約50ppm到約 25,OOOppm01. 0. 25任何前述組合物,所述組合物是具有IOOppm 約250ppm可利用氟化物的
漱口劑。1. 0. 26任何前述組合物,所述組合物是具有約750 2000ppm可利用氟化物的潔牙劑。1. 0. 27任何前述組合物,其中組合物包括約750ppm 約2000ppm氟化物。1. 0. 28任何前述組合物,其中組合物包括約IOOOppm 約1500ppm氟化物。1. 0. 29任何前述組合物,其中組合物包括約1450ppm氟化物。1. 0. 30任何前述組合物,其中pH約為6 9,例如約6. 5 約7. 4或約7. 5 約 9。1.0.31任何前述組合物,其中pH為約6. 5 約7. 4。1. 0. 32任何前述組合物,其中pH為約6. 8 約7. 2。1. 0. 33任何前述組合物,其中pH大致為中性。1.0. 34任何前述組合物還包含抗牙石劑。1. 0. 35任何前述組合物還包含抗牙石劑,所述抗牙石劑是多磷酸鹽,例如焦磷酸 鹽、三磷酸鹽或六偏磷酸鹽,例如為鈉鹽形式。1. 0. 36任何前述組合物還包含研磨劑或微粒。1. 0. 37前一項的組合物,其中膠粘劑(adhesive)或微粒選自碳酸氫鈉、磷酸鈣 (例如磷酸氫鈣二水合物)、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、二氧化硅(例如水合二氧化硅)、氧化鐵、 氧化鋁、珍珠巖、塑料顆粒(例如聚乙烯)及其組合。1. 0. 38前一項的組合物,其中研磨劑或微粒選自磷酸鈣(例如磷酸氫鈣二水合 物)、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、二氧化硅(例如水合二氧化硅)及其組合。1. 0. 39任何前述組合物,所述組合物包含研磨劑的量是組合物總重量的約15%
重量 約70%重量。1. 0. 40任何前述組合物,所述組合物包含的微粒研磨劑部分的至少約5 %的其 d50 <約5微米。1. 0. 41任何前述組合物,所述組合物的RDA小于約150,例如約40 約140。1. 0. 42任何前述組合物,其中陰離子表面活性劑選自a.高級脂肪酸單甘油酯單硫酸鹽的水溶性鹽(例如氫化椰油脂肪酸的單硫酸 單甘油酯的鈉鹽,例如N-甲基N-椰油?;;撬徕c、椰油酸單甘油酯硫酸鈉(sodium cocomo-glyceride sulfate),b.高級烷基硫酸鹽,例如月桂基硫酸鈉,c.高級烷基醚硫酸鹽,例如式CH3 (CH2) mCH2 (OCH2CH2) n0S03X的高級烷基醚硫酸鹽, 其中m為6-16,例如10,η為1_6,例如2、3或4,X為Na或Κ(例如月桂基聚氧乙烯(2)醚硫酸鈉(CH3 (CH2) 10CH2 (OCH2CH2) 20S03Na)), d.高級烷基芳基磺酸鹽(例如十二烷基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)),e.高級烷基磺基乙酸鹽(例如磺基乙酸月桂酯鈉(磺基乙酸十二烷酯鈉)、1, 2_ 二羥基丙磺酸鹽的高級脂肪酸酯、磺基月桂酸(sulfocolaurate) (N_2_乙基月桂酸鉀磺 基乙酰胺)和月桂基肌氨酸鈉),f.及其混合物?!案呒壨榛笔侵咐鏑6,烷基。在具體實施方案中,陰離子表面活性劑選自月桂 基硫酸鈉和月桂基醚硫酸鈉。1. 0. 43任何前述組合物,其中陰離子表面活性劑選自月桂基硫酸鈉、月桂基醚硫 酸鈉及其混合物。1. 0. 44任何前述組合物,其中陰離子表面活性劑存在的量為約0. 3%重量 約
4. 5%重量。1. 0. 45任何前述組合物,所述組合物還包含選自以下的表面活性劑陽離子表面 活性劑、兩性離子表面活性劑和非離子表面活性劑及其混合物。1. 0. 46任何前述組合物,所述組合物包含至少一種保濕劑。1. 0. 47任何前述組合物,所述組合物包含至少一種選自甘油、山梨醇及其組合的 保濕劑。1. 0. 48任何前述組合物,所述組合物包含木糖醇。1. 0. 49任何前述組合物,所述組合物包含至少一種聚合物。1. 0. 50任何前述組合物,所述組合物還包含至少一種選自以下的聚合物聚乙二 醇、聚乙烯基甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物,例如羧甲基纖維素;或多糖 膠,例如黃原膠或角叉菜膠)及其組合。1.0.51任何前述組合物,所述組合物包含樹膠條或樹膠片段。1.0. 52任何前述組合物,所述組合物還包含矯味劑、香料和/或著色劑。1.0. 53任何前述組合物,所述組合物包含水。1. 0. 54任何前述組合物,所述組合物還包含選自以下的抗菌劑鹵代二苯醚(例 如三氯生)、植物提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶提取物、木蘭提取物、百里酚、薄荷 腦、桉樹腦、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、日柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表沒食子兒茶素沒食子 酸酯、表沒食子兒茶素、沒食子酸、miswak提取物、沙棘提取物)、雙胍抗菌劑(例如氯己 定、阿來西定或奧替尼啶)、季銨化合物(例如氯化十六烷基吡啶揭 1 (CPC)、苯扎氯銨、氯化 十四烷基吡啶錨(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鐠(TDEPC))、酚類抗菌劑、??宋?定、奧替尼啶、血根堿、聚維酮碘、地莫匹醇、salifluor、金屬離子(例如鋅鹽、例如檸檬酸 鋅、二價錫鹽、銅鹽、鐵鹽)、血根堿、蜂膠和氧化劑(例如過氧化氫、緩沖過硼酸鈉或過碳酸 鈉)、苯二甲酸及其鹽、單過氧鄰苯二甲酸及其鹽和酯、硬脂酸抗壞血酸酯、油?;“彼帷?烷基硫酸酯、磺基琥珀酸二辛酯、水楊酰苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍 生物、nicin制劑、亞氯酸鹽;以及前述任何的混合物。1. 0. 55任何前述組合物,所述組合物還包含抗炎化合物,例如至少一種選自以下 的宿主促炎因子的抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、環(huán)加氧酶(COX)、PGE2、白介素1 (IL-I)、 IL-I β轉(zhuǎn)化酶(ICE)、轉(zhuǎn)化生長因子β 1 (TGF-β 1)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶、核因子kB(NF-KB)和IL-I受體相關(guān)激酶(IRAK),例如選自阿司匹林、酮 咯酸、氟比洛芬、布洛芬、奈普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡羅昔康、甲氯芬那酸、去甲 二氫愈創(chuàng)木酸(nordihydoguaiaretic acid)及其混合物。1. 0. 56任何前述組合物,所述組合物還包含例如選自以下的抗氧化劑輔酶Q10、 PQQ、維生素C、維生素E、維生素A、茴香腦-二硫代硫酮(anethole-dithiothione)及其混 合物。1.0. 57任何前述組合物,其中抗微生物劑難溶。1. 0. 58任何前述組合物,所述組合物包含三氯生。1. 0. 59任何前述組合物,所述組合物包含三氯生和木糖醇。1. 0. 60任何前述組合物,所述組合物包含三氯生、木糖醇和沉淀碳酸鈣。1.0.61任何前述組合物,所述組合物包含三氯生和Zn2+離子源,例如檸檬酸鋅。1. 0. 62任何前述組合物,所述組合物包含的抗菌劑的量為組合物總重量的約 0. 01% 約5%重量。1. 0. 63任何前述組合物,所述組合物包含的三氯生的量為組合物總重量的約 0.01% 約重量。1. 0. 64任何前述組合物,所述組合物包含的三氯生的量為組合物總重量的約 0. 3%。1.0. 65任何前述組合物,所述組合物包含增白劑。1. 0. 66任何前述組合物,所述組合物包含選自以下增白活性物質(zhì)的增白劑過氧 化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽及其組合。1. 0. 67任何前述組合物,所述組合物還包含過氧化氫或過氧化氫源,例如過氧化 脲或過氧化鹽或絡(luò)合物(例如過氧磷酸鹽(peroxyphosphate)、過碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧 硅酸鹽或過二硫酸鹽;例如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、過碳酸鈉、過氧磷酸鈉和過硫酸鉀)、或 過氧化氫聚合絡(luò)合物(hydrogen peroxide polymer complexe),例如過氧化氫-聚乙烯吡 咯烷酮聚合絡(luò)合物。1.0. 68任何前述組合物,所述組合物還包含防礙或阻止細(xì)菌附著的成分,例如 solbrol或脫乙酰殼多糖。1. 0. 69任何前述組合物,所述組合物還包含選自以下的鈣源和磷酸源(i)鈣-玻 璃復(fù)合物(calcium-glass complexe),例如磷硅酸鈣鈉,和(ii)鈣-蛋白質(zhì)復(fù)合物,例如酪 蛋白磷酸肽-非晶型磷酸鈣。1. 0. 70任何前述組合物,所述組合物還包含生理上可接受的鉀鹽,例如其量有效 降低牙質(zhì)敏感性的硝酸鉀或氯化鉀。1. 0. 71任何前述組合物,所述組合物包含約0. 約7. 5%生理上可接受的鉀 鹽,例如硝酸鉀和/或氯化鉀。1. 0. 72任何前述組合物,所述組合物應(yīng)用于口腔(例如擦刷)以有效地⑴減 少或抑制齲齒的形成,( )減少、修復(fù)或抑制釉質(zhì)齲變前損傷,例如通過定量光誘導(dǎo)熒光法 (QLF)或電齲齒測量法(ECM)測定,(iii)減少或抑制脫礦質(zhì)化并促進(jìn)牙的再礦化,(iv)減 輕牙過敏,(ν)減輕或抑制齦炎,(vi)促進(jìn)口內(nèi)口瘡或創(chuàng)口愈合,(vii)降低產(chǎn)酸細(xì)菌的水 平,(viii)提高精氨酸分解細(xì)菌的相對水平,(ix)抑制口腔中微生物生物膜的形成,(x)在糖刺激后提高和/或保持牙斑PH在至少pH 5. 5的水平,(xi)減少牙斑積聚,(xii)治療、 緩解或減輕口干,(xiii)清潔牙與口腔,(xiv)減少牙侵蝕,(XV)增白牙齒,(xvi)使牙免 疫生齲細(xì)菌;和/或(xvii)增進(jìn)全身健康,包括心血管健康,例如通過降低經(jīng)口腔組織引起 的全身感染的可能性。1. 0. 73通過將任何前述組合物的所列成分組合而獲得或可獲得的組合物。1.0. 74任何前述組合物,所述組合物呈選自以下的形式漱口劑、牙膏、潔牙膠 (tooth gel)、牙粉、無研磨劑凝膠(non-abrasive gel)、摩絲、泡沫劑、口腔噴霧劑、錠劑、 口含片、牙科用具和寵物護(hù)理產(chǎn)品。1. 0. 75任何前述組合物,其中組合物是牙膏。1. 0. 76任何前述組合物,其中組合物是牙膏,任選還包含以下的一種或多種水、 研磨劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、維生素、聚合物、酶、濕潤劑、增稠劑、抗微生物劑、防腐劑、矯 味劑、著色劑和/或其組合。1.0. 77前述組合物1. 0 1. 0. 74中的任一種,其中組合物是漱口劑。1. 0. 78任何前述組合物還包含口腔清新劑、香料或矯味劑?;钚猿煞值乃綄㈦S遞送系統(tǒng)和具體活性物質(zhì)的性質(zhì)而改變。例如,堿性氨基酸 可存在的水平為例如約0. 重量到約20%重量(用游離堿的重量表示),例如,對于漱 口劑為約0. 重量 約3%重量,對于日用牙膏為約重量 約10%重量,或?qū)τ趯?業(yè)或處方治療產(chǎn)品為約7%重量 約20%重量。氟化物可存在的水平為例如約25ppm 約25,000ppm,例如,對于漱口劑為約25ppm 約250ppm,對于日用牙膏為約750ppm 約 2,OOOppm,或?qū)τ趯I(yè)或處方治療產(chǎn)品為約2,OOOppm 約25,OOOppm0抗菌劑水平類似可 發(fā)生變化,例如,用于牙膏的水平比用于漱口劑的高約5倍 約15倍。例如,三氯生漱口劑 可含有例如約0. 03%重量的三氯生,而三氯生牙膏可含有約0. 3%重量的三氯生。可溶性鈣鹽可存在的量為約0.01%重量到約10%重量,例如對于漱口劑為約 0. 約2%,對于潔牙劑為約重量 約5%重量或更高。當(dāng)然鈣鹽的重量將隨抗衡離 子而變化。在另一個實施方案中,本發(fā)明包括增進(jìn)口腔健康的方法,所述方法包括將有效量 的組合物1. 0 1. 0. 78中任何實施方案的口腔用組合物應(yīng)用于有需要對象的口腔,例如用 于以下的方法i.減少或抑制齲齒形成,ii.減少、修復(fù)或抑制早期釉質(zhì)損傷,例如通過定量光誘導(dǎo)熒光法(QLF)或電齲齒 測量法(ECM)檢測,iii.減少或抑制脫礦質(zhì)化并促進(jìn)牙的再礦化,iv.減輕牙過敏,v.減輕或抑制齦炎,vi.促進(jìn)口內(nèi)口瘡或創(chuàng)口愈合,vii.降低產(chǎn)酸細(xì)菌的水平,viii.提高精氨酸分解細(xì)菌的相對水平,ix.抑制口腔中微生物生物膜的形成,χ.在糖刺激后提高和/或保持牙斑pH在至少pH 5. 5的水平,
xi.減少牙斑積聚,xii.治療 口干,xiii.增進(jìn)全身健康,包括心血管健康,例如通過降低經(jīng)口腔組織引起的全身感染 的可能性,xiv.增白牙齒,XV.減輕牙侵蝕,xvi.使牙免疫(防止)生齲細(xì)菌及其作用,和/或xvii.清潔牙與口腔。本發(fā)明還另包括精氨酸在制備本發(fā)明的組合物中的用途,例如用于上述方法中所 列舉的任何適應(yīng)癥。堿件氨基酸可用于本發(fā)明組合物和方法的堿性氨基酸不僅包括天然存在的堿性氨基酸,例如 精氨酸、賴氨酸和組氨酸,而且還包括分子中具有羧基和氨基的任何堿性氨基酸,其是水溶 性的,并且提供PH約7或更高的水溶液。因此,堿性氨基酸包括但不限于精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、肌酸、組氨酸、二 氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽或其組合。在一個具體的實施方案中,堿性氨基酸選自精氨酸、 瓜氨酸和鳥氨酸。在某些實施方案中,堿性氨基酸是精氨酸,例如L-精氨酸或其鹽。預(yù)期本發(fā)明的組合物用于口內(nèi)局部用途,因此所提供的用于本發(fā)明的鹽的量和濃 度對于這類用途都應(yīng)是安全的。一般認(rèn)為合適的鹽,包括本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的鹽, 在所提供的量和濃度方面應(yīng)是生理上可接受的。生理上可接受的鹽包括衍生自藥學(xué)上可接 受的無機(jī)酸或有機(jī)酸或者無機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽,例如由形成生理上可接受的陰離子的酸所 形成的酸加成鹽,例如鹽酸鹽或溴化物鹽;以及由形成生理上可接受的陽離子的堿所形成 的堿加成鹽,例如衍生自堿金屬如鉀和鈉或堿土金屬如鈣和鎂的鹽。生理上可接受的鹽可 以采用本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得,例如通過使足夠堿性的化合物(例如胺)與合適的酸反應(yīng), 得到生理上可接受的陰離子。在各種實施方案中,堿性氨基酸存在的量是組合物總重量的約0.5%重量 約 20%重量、是組合物總重量的約重量 約10%重量,例如約1. 5%重量、約3. 75%重量、 約5%重量或約7. 5%重量。RDA :RDA是放射性牙質(zhì)磨損法(radioactive dentin abrasion)的縮寫,是一種 磨蝕度的相對測量法。通常,將拔出的人牙或牛牙用中子流照射,裝在甲基丙烯酸甲酯(骨 膠)上,剝離釉質(zhì),插入刷牙機(jī)內(nèi),按照美國牙醫(yī)協(xié)會(American Dental Association,ADA) 標(biāo)準(zhǔn)(參比牙刷,壓力150g,1500次,水牙膏漿4 1)擦刷。然后測量并記錄漂洗水的 放射性。對于實驗對照,試驗用由焦磷酸鈣制成的ADA參比牙膏重復(fù)進(jìn)行,將該測量值設(shè)為 100以標(biāo)定相對量。氟離子源口腔護(hù)理組合物還可包括一種或多種氟離子源,例如可溶性氟化物鹽。 由于游離氟離子在水溶液中可與游離鈣離子反應(yīng),因此氟可與另一原子共價結(jié)合,例如選 自氟磷酸鹽,例如單氟磷酸鈉;氟硅酸鹽,例如氟硅酸鈉、氟硅酸銨;以及氟硫酸鹽,例如六 氟硫酸鹽;及其組合;或可將氟化物與鈣離子分離開來和/或可在非水系統(tǒng)中提供氟化物或鈣或兩者。多種產(chǎn)生氟離子的物質(zhì)可在本發(fā)明組合物中用作可溶性氟化物的來源。產(chǎn)生氟離 子的物質(zhì)的合適實例可參見Briner等人的美國專利第3,535,421號;Parran,Jr等人的美 國專利第4,885,155號和Widder等人的美國專利第3,678,154號,其通過引用結(jié)合到本文中。代表性的氟離子源包括但不限于氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸 鈉、氟硅酸銨、胺氟化物(amine fluoride)、氟化銨及其組合。在某些實施方案中,氟離子源 包括氟化亞錫、氟化鈉、單氟磷酸鈉及其混合物。然而如前所述,由于可能與本發(fā)明組合物 中的鈣發(fā)生反應(yīng),因此當(dāng)在本發(fā)明組合物的溶液中提供氟化物鹽時,優(yōu)選其中氟與另一原 子共價結(jié)合的鹽,例如在單氟磷酸鈉中,而不只是離子結(jié)合,例如在氟化鈉中。在某些實施方案中,本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可含有氟離子源或提供氟的成 分,其量足以供應(yīng)約25ppm 約25,OOOppm的氟離子,一般至少約500ppm,例如約500ppm 約2000ppm,例如約IOOOppm 約1600ppm,例如約1450ppm。氟化物的適當(dāng)水平將取決于具 體應(yīng)用。例如,漱口劑通??删哂屑sIOOppm 約250ppm氟化物。普通日用牙膏通??删?有約IOOOppm 約1500ppm,兒童牙膏略少。專業(yè)應(yīng)用的潔牙劑或牙貼片(coating)可具有 高達(dá)約5,OOOppm或甚至約25,OOOppm的氟化物??杉尤氡景l(fā)明組合物的氟離子源的水平在一個實施方案中為約0. 01%重量 約 10%重量,或在另一個實施方案中為約0. 03%重量 約5%重量,在另一個實施方案中為 組合物重量的約0. 重量 約重量。顯然,提供適當(dāng)氟離子水平的氟化物鹽的重量將 根據(jù)鹽中抗衡離子的重量而變化。研磨劑本發(fā)明的組合物可包含磷酸鈣研磨劑,例如磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、羥基磷灰石 (Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸氫鈣二水合物(CaHPO4 · 2H20,本文有時亦稱DiCal)或焦磷酸鈣; 或者其它不易溶解的鈣鹽,例如碳酸鈣。組合物可以包括一種或多種另外的微粒材料,例如二氧化硅研磨劑,例如平均粒 徑最高約20微米的沉淀二氧化硅,例如由J. M. Huber銷售的Zeodent 115 。其它有用的研 磨劑還包括偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、硅酸鋁、煅燒氧化鋁、皂土或其它硅質(zhì)材料或其組合。用于本文的二氧化硅研磨劑磨光材料以及其它研磨劑的平均粒徑范圍一般為約 0. 1微米至約30微米、約5微米至約15微米。二氧化硅研磨劑可得自沉淀二氧化硅或硅膠, 例如二氧化硅干凝膠,參見Pader等人的美國專利第3,538,230號及Digiulio的美國專利 第3,862,307號,兩份專利都通過引用結(jié)合到本文中。具體的二氧化硅干凝膠以Syloid 的 商品名由W. R. Grace&Co.,Davison化學(xué)分部銷售。沉淀二氧化硅材料包括Zeodent 商品 名下由J.M. Huber Corp.銷售的沉淀二氧化硅材料,包括帶有Zeodent 115和119名稱的 二氧化硅。這些二氧化硅研磨劑可參見Wason的美國專利第4,340,583號,通過引用結(jié)合 到本文中。在某些實施方案中,用于本發(fā)明口腔護(hù)理組合物實踐中的研磨材料包括吸油值小 于約100cc/100g 二氧化硅和在約45cc/100g 約70cc/100g 二氧化硅范圍內(nèi)的硅膠和沉 淀非晶型二氧化硅。吸油值采用ASTA Rub-Out方法D281測量。在某些實施方案中,二氧 化硅是平均粒徑約3微米 約12微米和約5微米 約10微米的膠粒。
在具體實施方案中,研磨材料包含大比例的極微小微粒,例如其d50 < 5微米,例 如d50約3微米 約4微米的微粒二氧化硅(SPS) Jf^nSorbosil AC43 (Ineos)。這類 微粒特別用于目的是減輕過敏的制劑。微粒組分可與第二種較大的顆粒研磨劑組合存在。 例如,在某些實施方案中,制劑包含約3% 約8%的SPS和約25% 約45%的常規(guī)研磨 劑。特別用于本發(fā)明實踐中的低吸油量二氧化硅研磨劑以商品名SylodentXWA 由 W. R. Grace&Co.的 Davison 化學(xué)分部(Baltimore,Md. 21203)銷售。Sylodent 650 XWA 是一種二氧化硅水凝膠,由含水量為29%重量、直徑平均為約7微米 約10微米且吸油量 小于約70cc/100g 二氧化硅的膠態(tài)二氧化硅顆粒組成,是可用于本發(fā)明實踐中的低吸油量 二氧化硅研磨劑的實例。存在于本發(fā)明口腔護(hù)理組合物的研磨劑的濃度為約10%重量 約60%重量,在其它實施方案中約20%重量 約45%重量,在另一個實施方案中約30%重 量 約50%重量。增加發(fā)泡量的物質(zhì)本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可包括增加擦刷口腔時所產(chǎn)生的泡沫量的物質(zhì)。增加泡沫量的物質(zhì)的說明性實例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物,包括但不 限于藻酸鹽聚合物。聚氧乙烯可以增加本發(fā)明口腔護(hù)理載體組分產(chǎn)生的泡沫的泡沫量和稠度。聚氧乙 烯通常亦稱聚乙二醇(“PEG”)或聚環(huán)氧乙烷。適用于本發(fā)明的聚氧乙烯的分子量可為約 200,000 約7,000, 000。在一個實施方案中,分子量可為約600,000 約2,000, 000,在另
一個實施方案中約800,000 約1,000, 000。Polyox 是由Union Carbide生產(chǎn)的高分子
量聚氧乙烯的商品名。聚氧乙烯可以存在的量是本發(fā)明口腔護(hù)理組合物中的口腔護(hù)理載體組分重量的 約 約90%,在一個實施方案中約5% 約50%,在另一個實施方案中約10% 約 20%??谇蛔o(hù)理組合物中發(fā)泡劑的劑量(即單劑量)為約0.01%重量 約0.9%重量、約 0. 05%重量 約0. 5%重量,在另一個實施方案中約0. 重量 約0. 2%重量。表面活性劑本發(fā)明含有陰離子表面活性劑,例如i.高級脂肪酸單甘油酯單硫酸鹽的水溶性鹽,例如氫化椰油脂肪酸的單硫酸化單 甘油酯的鈉鹽,例如N-甲基N-椰油?;;撬徕c、椰油酸單甘油酯硫酸鈉,ii.高級烷基硫酸鹽,例如月桂基硫酸鈉,iii.高級烷基醚硫酸鹽,例如式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高級烷基醚硫酸 鹽,其中m為6-16,例如10,n為1_6,例如2、3或4,X為Na或K(例如月桂基聚氧乙烯(2) 醚硫酸鈉(CH3 (CH2) 10CH2 (OCH2CH2) 20S03Na)),iv.高級烷基芳基磺酸鹽,例如十二烷基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)。v.高級烷基磺基乙酸鹽,例如磺基乙酸月桂基酯鈉(磺基乙酸十二烷酯鈉)、1, 2_ 二羥基丙磺酸鹽的高級脂肪酸酯、磺基月桂酸(N-2-乙基月桂酸鉀磺基乙酰胺)和月桂 基肌氨酸鈉?!案呒壨榛笔侵咐鏑6,烷基。在具體實施方案中,陰離子表面活性劑選自月桂 基硫酸鈉和月桂基醚硫酸鈉。
陰離子表面活性劑以有效量存在,例如>制劑的0. 01%重量,但是濃度不應(yīng)刺激 口腔組織,例如< 10%,最佳濃度取決于具體制劑和具體的表面活性劑。例如,漱口劑所使 用的濃度通常大約是用于牙膏的1/10。在一個實施方案中,陰離子表面活性劑存在于牙膏 的量從約0. 3%重量到約4. 5%重量不等,例如約1. 5%。本發(fā)明的組合物可任選含有表面活性劑的混合物,其包含陰離子表面活性劑和可 以是陰離子、陽離子、兩性離子或非離子的其它表面活性劑。一般而言,表面活性劑是在大 的PH范圍內(nèi)合理穩(wěn)定的表面活性劑。有關(guān)表面活性劑更全面的描述參見例如Agricola等 人的美國專利第3,959,458號;Haefele的美國專利第3,937,807號;以及Gieske等人美 國專利第4,051,234號,所述專利通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中,用于本文的陰離子表面活性劑包括烷基中具有約10 約18 個碳原子的烷基硫酸酯的水溶性鹽和具有約10 約18個碳原子的脂肪酸磺化單甘油酯的 水溶性鹽。月桂基硫酸鈉、月桂酰肌氨酸鈉和椰油酸單甘油酯磺酸鈉是這類陰離子表面活 性劑的實例。也可使用陰離子表面活性劑的混合物。在另一個實施方案中,可用于本發(fā)明的陽離子表面活性劑可從廣義上定義為具有 一條含有約8 約18個碳原子的長烷基鏈的脂族季銨化合物的衍生物,例如氯化月桂基三 甲基銨、氯化十六烷基吡啶每t、溴化十六烷基三甲基銨、氯化二異丁基苯氧基乙基二甲基芐 基銨、亞硝酸椰油基烷基三甲基銨、氟化十六烷基吡啶揭f及其混合物。說明性的陽離子表面活性劑是Briner等人的美國專利第3,535,421號所描述的 季銨氟化物,通過引用結(jié)合到本文中。某些陽離子表面活性劑可以在組合物中起殺菌劑的 作用??捎糜诒景l(fā)明組合物的說明性的非離子表面活性劑可從廣義上定義為由氧化烯 基團(tuán)(親水性質(zhì))與性質(zhì)可為芳族或烷基芳族的有機(jī)疏水化合物縮合所產(chǎn)生的化合物。合 適非離子表面活性劑的實例包括但不限于聚氧丙烯(Pluronics);烷基酚的聚氧乙烯縮合 物;由環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷和乙二胺反應(yīng)產(chǎn)物的縮合衍生的產(chǎn)物;脂族醇、長鏈?zhǔn)灏费趸?物、長鏈?zhǔn)屐⒀趸?、長鏈二烷基亞砜的環(huán)氧乙烷縮合物及這些物質(zhì)的混合物。在某些實施方案中,用于本發(fā)明的合成兩性離子表面活性劑可在廣義上定義為脂 族季銨、憐和锍化合物的衍生物,其中脂族基團(tuán)可以是直鏈或支鏈,且其中脂族取代基之一 含有約8 約18個碳原子,并且一個含有陰離子水增溶性基團(tuán),例如羧基、磺酸基、硫酸基、 磷酸基或膦酸基。適于包括在組合物中的表面活性劑的說明性實例包括但不限于烷基硫酸 鈉、月桂酰肌氨酸鈉、椰油酰胺基丙基甜菜堿和聚山梨醇酯20及其組合。在一個具體的實施方案中,本發(fā)明的組合物包括月桂基硫酸鈉。表面活性劑或相容表面活性劑的混合物可存在于本發(fā)明組合物中的量是組合物 總重量的約0. 約5%,在另一個實施方案中約0.3% 約3%,在另一個實施方案中約 0. 5% 約 2%。矯味劑本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可包括矯味劑。用于本發(fā)明實踐中的矯味劑包括但不 限于精油以及各種矯味用的醛、酯、醇和類似物質(zhì)。精油的實例包括留蘭香油、薄荷油、冬青 油、黃樟油、丁子香油、鼠尾草油、桉樹油、牛至油、肉桂油、檸檬油、酸檸檬油、葡萄柚油和橙 皮油。同樣有用的還有諸如薄荷腦、香芹酮和茴香腦等化學(xué)品。某些實施方案采用薄荷油和留蘭香油。以大約0. 重量 約5%重量和約0.5%重量 約1.5%重量的濃度,將矯味 劑摻入口腔用組合物中。個人口腔護(hù)理組合物劑量中矯味劑的劑量(即單劑量)約為
0.001-0. 05%重量,在另一個實施方案中約0. 005%重量 約0. 015%重量。螯合劑本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可任選包括一種或多種能夠絡(luò)合存在于細(xì)菌細(xì)胞壁 的鈣的螯合劑。鈣的這種結(jié)合削弱細(xì)菌細(xì)胞壁并且加大細(xì)菌溶解。適于用作本發(fā)明螯合劑的另一組化學(xué)品是可溶性焦磷酸鹽。用于本發(fā)明組合物的 焦磷酸鹽可以是任何的堿金屬焦磷酸鹽。在某些實施方案中,鹽包括四堿金屬焦磷酸鹽、二 堿金屬二氫焦磷酸鹽、三堿金屬一氫焦磷酸鹽及其混合物,其中堿金屬為鈉或鉀。鹽以其水 合和非水合兩種形式使用。用于本發(fā)明組合物的有效量的焦磷酸鹽一般足以提供至少約
1.0%重量的焦磷酸根離子、約1. 5%重量 約6%重量、約3. 5%重量 約6%重量的這類 罔子。聚合物本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還任選包括一種或多種聚合物,例如聚乙二醇、聚乙烯 甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素,或多糖膠如黃原膠或角 叉菜膠)??梢云溆坞x酸或部分或完全中和的水溶性堿金屬(例如鉀和鈉)或銨鹽的形式 提供酸性聚合物,例如聚丙烯酸酯。特別當(dāng)在任何潔牙劑組分中包括一種或多種非陽離子抗菌劑(例如三氯生)時, 還優(yōu)選包括約0. 05 % 約5 %的物質(zhì),其增強(qiáng)抗菌劑的遞送與保持及其保持在口腔表面。 用于本發(fā)明的這類物質(zhì)參見美國專利第5,188,821和5,192,531號;包括合成的陰離子聚 合聚羧酸鹽,例如1 4 4 1馬來酸酐或馬來酸與其它可聚合烯鍵式不飽和單體的共 聚物,優(yōu)選分子量(M. W.)為約30,000 約1,000, 000、最優(yōu)選約30,000 約800,000的 甲基乙烯基醚/馬來酸酐。例如可作為Gantrez獲得這些共聚物,例如AN 139(分子量 500, 000), AN 119 (分子量 250,000),優(yōu)選獲自 ISP Technologies, Inc.,Bound Brook, 1工08805的5-97藥用級(分子量700,000)。當(dāng)增強(qiáng)劑存在時,其存在的量的范圍為約 0. 05%重量 約3%重量。其它有效聚合物包括例如馬來酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、N-乙烯 基-2-吡咯烷酮或乙烯的1 1共聚物,例如后者可作為Monsanto EMA No. 1103獲得,分 子量10,000,EMA Grade 61 ;以及丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甲 酯或丙烯酸乙酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1 1共聚物。一般合適的是包含有活性的碳_碳烯烴雙鍵和至少一個羧基的經(jīng)烯屬聚合或烯 鍵式聚合的不飽和羧酸,也就是含有烯烴雙鍵的酸,所述雙鍵由于其以相對于羧基的α -β 位或作為末端亞甲基的組成部分存在于單體分子中而易于起聚合作用。說明性的這類酸為 丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸(ethacrylic acid)、α -氯丙烯酸、巴豆酸、β -丙烯酰 氧丙酸、山梨酸、α -氯山梨酸(α -chlorsorbic acid)、肉桂酸、β -苯乙烯基丙烯酸、粘康 酸、衣康酸、檸康酸、中康酸、戊烯二酸、阿康酸、α-苯基丙烯酸、2-芐基丙烯酸、2-環(huán)己基 丙烯酸、當(dāng)歸酸、饊形酸、富馬酸、馬來酸及其酐??膳c這類羧酸單體共聚合的其它不同的烯 烴單體包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、馬來酸二甲酯等。共聚物含有對于水溶性來說是足夠的羧基鹽基團(tuán)。另一類的聚合物(polymeric agent)包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不飽 和磺酸及其鹽的均聚物的組合物,特別是其中聚合物基于不飽和磺酸,所述不飽和磺酸選 自丙烯酰胺基烷烴磺酸,例如分子量為約1,000 約2,000,000的2-丙烯酰胺2-甲基丙 磺酸,參見Zahid的美國專利第4,842,847號(1989年6月27日),通過引用結(jié)合到本文中。其它有用的聚合物類別包括聚氨基酸,特別是含有陰離子表面活性氨基酸(例如 天冬氨酸、谷氨酸和磷酸絲氨酸)部分的聚氨基酸,通過引用結(jié)合到本文中,參見Sikes等 人的美國專利第4,866,161號,通過引用結(jié)合到本文中。在制備口腔護(hù)理組合物時,有時必需加入一些增稠劑以提供所需要的稠度或者穩(wěn) 定或提高制劑的性能。在某些實施方案中,增稠劑為羧基乙烯基聚合物、角叉菜膠、羥乙基 纖維素和纖維素醚如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉的水溶性鹽。還可摻入天然 樹膠,例如刺梧桐樹膠、阿拉伯樹膠和西黃蓍膠。膠態(tài)硅酸鎂鋁或微粒二氧化硅可用作增稠 組合物的組分,以進(jìn)一步改進(jìn)組合物的質(zhì)地。在某些實施方案中,使用的增稠劑的量占組合 物總重量的約0. 5% 約5. 0%。塵本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可任選包括一種或多種酶。有用的酶包括任何可獲得 的蛋白酶、葡聚糖水解酶、內(nèi)切糖苷酶、淀粉酶、mutanase、脂肪酶和黏蛋白酶或其相容的混 合物。在某些實施方案中,所述酶是蛋白酶、葡聚糖酶、內(nèi)切糖苷酶和mutanase。在另一個 實施方案中,所述酶是番木瓜酶、內(nèi)切糖苷酶或葡聚糖酶與mutanase的混合物。適用于本 發(fā)明的另外的酶參見Dring等人的美國專利第5,000, 939號、美國專利第4,992,420號、美 國專利第4,355,022號、美國專利第4,154,815號、美國專利第4,058,595號、美國專利第 3,991,177號以及美國專利第3,696,191號,所述所有專利都通過引用結(jié)合到本文中。本發(fā) 明中若干相容酶的酶混合物在一個實施方案中占約0. 002 % 約2. 0 %,或在另一個實施 方案中占約0. 05% 約1.5%,或在又一個實施方案中占約0. 約0.5%。處水也可存在于本發(fā)明的口腔用組合物中。在制備商業(yè)化口腔用組合物中所采用的 水優(yōu)選是去離子水,并且不含有機(jī)雜質(zhì)。水通常構(gòu)成組合物的其余部分,占口腔用組合物重 量的約10% 約90%、約20% 約60%或約10% 約30%。這種含水量包括所加入的游 離水加上與其它物質(zhì)(例如與山梨醇或本發(fā)明的任何組分)一起引入的水。保濕劑在口腔用組合物的某些實施方案中,還需要摻入保濕劑以防止組合物在暴露于空 氣中時硬化。某些保濕劑還可賦予潔牙劑組合物所需要的甜味或香味。以純的保濕劑計, 在一個實施方案中保濕劑一般占潔齒組合物重量的約15% 約70%,或者在另一個實施 方案中是潔齒組合物重量的約30% 約65%。合適的保濕劑包括可食用的多元醇,例如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其它 多元醇和這些保濕劑的混合物。在某些實施方案中,甘油和山梨醇的混合物可用作本文的 牙膏組合物的保濕劑組分。除上述組分以外,本發(fā)明的實施方案可含有多種任選的潔牙劑成分,其中一些如下所述。例如,任選成分包括但不限于膠粘劑、起泡劑、矯味劑、甜味劑、其它防牙斑劑、研磨 劑和著色劑。這些成分和其它任選組分的更多詳情參見Majeti的美國專利第5,004, 597 號;Agricola等人的美國專利第3,959,458號和Haefele的美國專利第3,937,807號,所 有所述專利都通過弓I用結(jié)合到本文中。制備方法本發(fā)明的組合物可采用口腔用產(chǎn)品領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。在一個說明性的實施方案中,口腔護(hù)理組合物通過用磷酸中和凝膠相中的精氨酸 并且混合形成預(yù)混料1來制備。將活性物質(zhì)例如鈣鹽、維生素、CPC、氟化物、研磨劑和任何其它所需要的活性成分 加入預(yù)混合料1中,并且混合形成預(yù)混合料2。將牙膏基料(例如磷酸氫鈣)加入預(yù)混合料2中并且混合。使最終的漿料成形成 為口腔護(hù)理產(chǎn)品。組合物用涂本發(fā)明在其方法方面包括將安全有效量的本文所述的組合物應(yīng)用于口腔。本發(fā)明的組合物和方法可用于以下方法,即通過促進(jìn)修復(fù)和再礦化,特別是減少 或抑制齲齒形成,減少或抑制脫礦質(zhì)化并促進(jìn)牙的再礦化,減輕牙過敏,并且減少、修復(fù)或 抑制例如通過定量光誘導(dǎo)熒光法(QLF)或電齲齒監(jiān)測法(ECM)檢測的早期釉質(zhì)損傷,來保 護(hù)牙齒。定量光誘導(dǎo)熒光法是允許檢測早期損傷并長期監(jiān)測進(jìn)展或消退的可見光熒光法。 正常牙在可見光下發(fā)出熒光;脫礦質(zhì)化牙不發(fā)熒光或只發(fā)現(xiàn)較低程度的熒光??梢远繙y 定脫礦質(zhì)化面積并且監(jiān)測進(jìn)展。使用藍(lán)色激光使牙自動發(fā)出熒光。喪失礦物質(zhì)的區(qū)域發(fā)出 的熒光較少,與健康齒面相比顯得較暗。應(yīng)用軟件量化白點(white spot)的熒光或與損傷 相關(guān)的面積/體積。一般而言,招募存在白點損傷的對象作為研究小組。用真牙進(jìn)行體內(nèi) 測量。在臨床試驗開始時測量損傷面積/體積。在使用產(chǎn)物6個月的末期測量損傷面積/ 體積減小(改善)。數(shù)據(jù)常常報告為相對于基線的改善百分比。電齲齒監(jiān)測法是用來根據(jù)電阻測量牙的礦物質(zhì)含量的技術(shù)。電導(dǎo)測量利用以下事 實,即釉質(zhì)脫礦質(zhì)化和侵蝕時暴露的充滿流體的牙質(zhì)小管導(dǎo)電。因為牙喪失礦物質(zhì),所以牙 因孔隙率增加而對電流的電阻變小。因此,患者牙的導(dǎo)電性增加可表明脫礦質(zhì)化。一般對 存在損傷的齒根表面進(jìn)行研究。用真牙進(jìn)行體內(nèi)測量。在6個月治療前后產(chǎn)生電阻變化。 另外,使用觸覺探頭對于齒根表面進(jìn)行典型齲齒評分。將硬度分成三點分值硬、似革或軟。 在這類研究中,通常結(jié)果報告為用ECM測量的電阻(數(shù)值越高越好)和基于觸覺探頭評分 的損傷硬度改善。因此,與缺乏有效量的氟和/或精氨酸的組合物相比,本發(fā)明的組合物可用于減 輕早期釉質(zhì)損傷(如QLF或ECM測量)的方法。本發(fā)明的組合物還可用于減少口腔中有害細(xì)菌的方法,例如減輕或抑制齦炎、降 低產(chǎn)酸細(xì)菌的水平、提高精氨酸分解細(xì)菌的相對水平、抑制口腔中微生物生物膜的形成、在 糖刺激后提高和/或維持牙斑PH在至少pH約5. 5的水平、減少牙斑積聚、和/或清潔牙與 口腔的方法。最后,通過提高口內(nèi)pH并且抑制致病細(xì)菌,本發(fā)明的組合物可用于促進(jìn)口內(nèi)口瘡或創(chuàng)口愈合??蓪⒈景l(fā)明的組合物和方法與用于口齒護(hù)理的口腔用組合物結(jié)合,例如牙膏、透 明牙膏、凝膠、口腔沖洗劑、噴霧劑和口香糖。增進(jìn)口腔健康還對全身健康提供益處,因為口腔組織可為全身感染的關(guān)口。良 好的口腔健康與包括心血管健康在內(nèi)的全身健康相關(guān)。本發(fā)明的組合物和方法提供特殊 益處,因為堿性氨基酸,尤其是精氨酸,是供應(yīng)NO合成途徑的氮源,因此提高口腔組織中的 微循環(huán)。提供較低酸性口腔環(huán)境還有助于減輕胃痛,并產(chǎn)生對與胃潰瘍有關(guān)的螺桿菌屬 (Heliobacter)較為不利的環(huán)境。特定免疫細(xì)胞受體(例如T細(xì)胞受體)的高表達(dá)特別需 要精氨酸,使得精氨酸可提高有效的免疫應(yīng)答。因此,本發(fā)明的組合物和方法可用于增進(jìn)包 括心血管健康在內(nèi)的全身健康。正如貫穿全文所使用的一樣,作為簡寫使用的范圍用于描述該范圍內(nèi)的每個和各 個值。在該范圍內(nèi)的任何值都可選作該范圍的端值。另外,本文所引述的所有參考文獻(xiàn)都 通過引用以其整體結(jié)合到本文中。在本公開內(nèi)容中的定義與所引用參考文獻(xiàn)中的定義相抵 觸的情況下,以本公開內(nèi)容為準(zhǔn)。要了解的是,當(dāng)描述制劑時,是從其成分方面來描述的,正 如本領(lǐng)域常見的一樣,盡管如此,這些成分在實際制劑的制造、貯存和使用中可能彼此發(fā)生 反應(yīng),并且這類產(chǎn)物包括在本文所述的制劑中。下面的實施例進(jìn)一步描述和說明本發(fā)明范圍內(nèi)的說明性實施方案。給出的實施例 只是為了說明,不得解釋為對本發(fā)明的限制,因為在不偏離其精神和范圍的情況下,可以有 許多變動。除了本文所顯示和描述的部分外,對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言,對本發(fā)明的各種修改 是顯而易見的,并且都將落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。實施例ι-漱口劑
本發(fā)明的制劑用下列成分制備
原料重量%
去離子水QS
木糖醇2. 00000
L-精氨酸0.50000
羥乙基纖維素0.43000
矯味劑0.40000
對羥基苯甲酸甲酯0.20000
磷酸氫二鉀0.08000
氯化鉀0.06200
磷酸二氫鉀0.04300
乳酸鈣0.01000
氯化鎂0.00590
食品著色劑0.00050
氟化鈉0.00045
合計100.00000
原料重量%
去離子水QS
甘油10.00070% 山梨醇10.00095% 乙醇6.000聚山梨醇酯201.000苯甲酸鈉0.110檸檬酸鈣0. 600糖精納0. 020磷酸85%0.080L-精氨酸0. 600矯味劑0. 200著色劑0.001合計100. 000pH9. 0
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權(quán)利要求
一種口腔護(hù)理組合物,所述口腔護(hù)理組合物包含a.有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸;b.有效量的選自甘油磷酸鈣和可溶性羧酸鹽的可溶性鈣鹽。
2.權(quán)利要求1的口腔護(hù)理組合物,其中所述堿性氨基酸是精氨酸或其鹽。
3.權(quán)利要求1或2的口腔護(hù)理組合物,其中所述鈣鹽選自檸檬酸鈣、蘋果酸鈣、乳酸鈣、 甲酸鈣、富馬酸鈣、葡糖酸鈣、乳酸葡糖酸鈣、天冬氨酸鈣和丙酸鈣及其混合物。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的口腔護(hù)理組合物,所述口腔護(hù)理組合物還包含其中氟化物 與另一原子共價結(jié)合的氟化物源。
5.權(quán)利要求4的口腔護(hù)理組合物,其中所述氟化物源是單氟磷酸鈉。
6.前述權(quán)利要求中任一項的口腔護(hù)理組合物,所述口腔護(hù)理組合物是潔牙劑的形式。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的口腔護(hù)理組合物,所述口腔護(hù)理組合物是漱口劑的形式。
8.一種增進(jìn)口腔健康的方法,所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的口腔 用組合物應(yīng)用于有需要對象的口腔,從而a.減少或抑制齲齒形成,b.減少、修復(fù)或抑制早期釉質(zhì)損傷,c.減少或抑制牙的脫礦質(zhì)化并促進(jìn)牙的再礦化,d.減輕牙過敏,e.減輕或抑制齦炎,f.促進(jìn)口內(nèi)口瘡或創(chuàng)口的愈合,g.降低產(chǎn)酸細(xì)菌的水平,h.提高精氨酸分解細(xì)菌的相對水平,i.抑制口腔中微生物生物膜的形成,j.在糖刺激后提高和/或維持牙斑PH在至少約pH 5. 5的水平, k.減少牙斑積聚, 1.治療、緩解或減輕口干, m.增白牙齒,η.增進(jìn)全身健康,包括心血管健康, ο.減輕牙侵蝕,P.使牙免疫生齲細(xì)菌及其作用,和/或 q.清潔牙與口腔。
全文摘要
本發(fā)明涉及口腔護(hù)理組合物,所述口腔護(hù)理組合物包含有效量的游離形式或鹽形式的堿性氨基酸及可溶性鈣鹽;以及涉及使用和制備這類組合物的方法。
文檔編號A61Q11/00GK101938982SQ200980104885
公開日2011年1月5日 申請日期2009年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者R·科利, R·羅賓遜, R·薩利文 申請人:高露潔-棕欖公司
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