專利名稱：口腔護(hù)理產(chǎn)品及其使用和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含可溶性鋅鹽(如檸檬酸鋅)和選自甲基異噻唑啉酮、苯甲醇、單辛酸甘油酯，及其組合的防腐劑的漱口劑，以及涉及使用和制備這些組合物的方法。
背景技術(shù)：
由于漱口劑的高含水量，其在防止微生物污染上存在特殊的挑戰(zhàn)。雖然已知鋅鹽具有抗微生物活性一這確實是其在漱口劑中的主要功能一它們在對抗所有的微生物挑戰(zhàn)方面并不是有效的，因此需要在漱口劑中包含防腐劑。然而，防腐劑的選擇不是不重要的，因為鋅鹽可與制劑成分反應(yīng)，形成不溶性沉淀物或化學(xué)上不能利用的絡(luò)合物，損害鋅或防腐劑或二者的有效性。此外，一些防腐劑對產(chǎn)品的味覺或美學(xué)有負(fù)面影響。最后，常規(guī)的試劑，諸如乙醇或?qū)αu基苯甲酸酯防腐劑對于某些適用范圍(indication)或特別是市場方面可能是不合需要的。因此，存在著鑒定對 用于含有鋅鹽的漱口劑中的改良的防腐劑的需求。發(fā)明簡述
現(xiàn)在，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含可溶性鋅鹽和選自甲基異噻唑啉酮、苯甲醇、單辛酸甘油酯，及其組合的防腐劑的漱口劑是穩(wěn)定的和有效的。所述鋅鹽可例如為任何口腔可接受的可溶性鋅離子的來源，例如檸檬酸鋅。因此，本發(fā)明包括口腔護(hù)理組合物和使用它們的方法，所述組合物有效抑制或減少牙菌斑的聚集、降低產(chǎn)酸(致齲)細(xì)菌的水平、使牙齒再礦化，和抑制或減少齒齦炎。本發(fā)明也包括清潔口腔的組合物和方法，并且提供促進(jìn)口腔健康和/或包括心血管健康的全身健康的改良的方法，例如通過減少經(jīng)由口腔組織的全身性感染的可能性。因此，本發(fā)明提供含以下組分的水溶液的漱口劑組合物(本發(fā)明的組合物):
1.有效量的鋅鹽；和
.有效量的選自甲基異噻唑啉酮、苯甲醇、單辛酸甘油酯，及其組合的防腐劑。本發(fā)明的組合物可包含其他的組分，例如選自以下的一種或多種:水、表面活性齊U、溶劑、維生素、礦物質(zhì)、聚合物、酶、濕潤劑、增稠劑、額外的抗微生物劑、額外的防腐劑、調(diào)味劑、著色劑和/或其組合。在具體的實施方案中，本發(fā)明可包含抗-牙結(jié)石劑，例如聚磷酸鹽，如焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽，如呈堿金屬，如鈉或鉀鹽形式，和/或可包含合成的陰離子型聚合物聚羧酸鹽，諸如馬來酸酐或酸與另一個可聚合的乙烯不飽和單體的1:4-4:1共聚物，例如甲基乙烯基醚/馬來酸酐的共聚物。在本發(fā)明的組合物中防腐劑的有效量，例如分開或組合，列出如下:MIT:少于
0.1%，如 0.0005-0.1%，如 0.001%, 0.01% 或 0.05% ;苯甲醇:少于 0.5 %，如 0.05-0.25 %，
如0.1% ;或單辛酸甘油酯:0.01%-0.25%。單辛酸甘油酯是辛酸與甘油所成的單酯，商業(yè)是可作為Lexgard GMCY (Innolex Chemical)獲得。甲基異喔唑琳麗(MIT)和苯甲醇可易于從多種來源獲得。本發(fā)明還包括方法，該方法包括向口腔施用組合物，所述組合物在使用時如沖洗口腔，任選結(jié)合刷涂在以下方面是有效的，以(i)減少或抑制齲齒的形成，(ii)減少、修復(fù)或抑制牙釉質(zhì)的頻前(pre-carious)損傷，如由定量光導(dǎo)焚光系統(tǒng)(quantitativelight-1nduced fluorescence (QLF))或電子頻齒檢測(electrical caries measurement(ECM))探測的那樣，(iii)減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)牙齒的再礦化，(iv)減少牙齒的超敏反應(yīng)，(V)減少或抑制齒齦炎，(vi)促進(jìn)口中疼痛或切口的康復(fù)，(vii)降低產(chǎn)酸菌的水平，(viii)提高分解精氨酸的細(xì)菌的相對水平，(ix)抑制口腔中微生物的生物膜形成，(X)升高和/或維持糖挑戰(zhàn)后的牙菌斑PH處于至少pH 5.5的水平，(xi)減少牙菌斑聚集，(Xii)治療、緩解或減少口干，(Xiii)清潔牙齒和口腔，(XiV)減少侵蝕，(XV)增白牙齒，(xvi)使牙齒對致齲細(xì)菌產(chǎn)生免疫；和/或(xvii)促進(jìn)包括心血管健康的全身健康，例如通過減少經(jīng)由口腔組織的全身性感染的可能性。發(fā)明詳述
在第一個實施方案中，本發(fā)明由此提供包含以下組分的水溶液的漱口劑(組合物1.0):
1.有效量的口腔可接受的可溶性鋅鹽；和
.有效量的防腐劑，其選自甲基異噻唑啉酮(MIT)、苯甲醇、單辛酸甘油酯，及其組
合；
例如，以下任一組合物:
1.0.1.組合物1.0，其中所述鋅鹽是可溶性鋅離子的任何來源，例如選自乙酸鹽、苯甲酸鹽、硼酸鹽、溴化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽、氯化物、甘油磷酸鹽、甘氨酸鹽、六氟硅酸鹽、dl-乳酸鹽(三水合物)、硝酸鹽、苯酚磺酸鹽、硅酸鹽、具有8-18個碳原子的鏈烷酸鹽、水楊酸鹽、錫酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、鈦酸鹽、四氟硼酸鹽、氧化物、過氧化物或氫氧化物(hyroxide)。1.0.2.前述組合物，其中所述鋅鹽是溶解的檸檬酸鋅。1.0.3.前述組合物，其中所述鋅鹽是溶解的檸檬酸鋅三水合物。1.0.4.任一項前述組合物，其中所述鋅鹽以0.05-2 wt %，例如0.1-1 wt %的量
存在。`1.0.5.任一項前述組合物，其中的防腐劑存在的量如下:
1.MIT:少于 0.1%，如 0.0005-0.1%，如 0.001%, 0.01% 或 0.05% ；
i1.苯甲醇:少于0.5%,如0.05-0.25%,如0.1% ;和/或
ii1.單辛酸甘油酯:0.01%-0.25%。1.0.6.前述組合物，其中的防腐劑是MIT。1.0.7.任一項前述組合物，其還包含抗-牙結(jié)石劑，例如聚磷酸鹽，如焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽，如以鹽形式，如鈉或鉀鹽形式，如以0.1-3 %的量存在。1.0.8.前述組合物，其中的抗-牙結(jié)石劑是焦磷酸鹽，其選自焦磷酸四鈉和焦磷酸四鉀和其混合物。1.0.9.前述組合物，其包含0.1-1 %焦磷酸四鈉和1-2 %焦磷酸四鉀，如
0.25-0.75 %焦磷酸四鈉和1.0-1.5 %焦磷酸四鉀。1.0.10.任一項前述組合物，其包含至少一種聚合物，所述聚合物選自聚乙二醇；合成的陰離子型聚合物聚羧酸鹽，諸如聚乙烯甲基醚馬來酸共聚物；多糖(如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素或多糖樹膠，例如黃原膠、或角叉菜膠)；及其組合。
1.0.11.任一項前述組合物，包含如以l-1o %，如2.5-7.5 %的量存在的合成的陰
離子型聚合物聚羧酸鹽。1.0.12前述組合物，其中的合成的陰離子型聚合物聚羧酸鹽是馬來酸酐或酸與另一個可聚合的乙烯不飽和單體的1:4-4:1共聚物，如具有分子量(M.W.)為30，000-5, 000, 000道爾頓，例如1000kD_3000kD的甲基乙烯基醚/馬來酸酐。1.0.13.前述組合物，其包含具有通用結(jié)構(gòu)[-CH2-CH (OCH3) -CH (COOH) -CH (COOH)-] 的甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物，其于25°C時的CP粘度為l-3kCP，如1.7xl03 CP和名義分子量(nominal molecular weight)為 1000kD_3000kD,如 1.98xl06,例如按重量計的量為1-10 %，如5 %。1.0.14.任一項前述組合物，其為不含乙醇的。1.0.15.任一項前述組合物，其還包含呈游離或鹽形式的堿性氨基酸，例如精氨酸，例如以0.1-3%，如約0.8%的量存在。1.0.16.任一項前述組合物，其還包含可溶性鈣鹽，如選自甘油磷酸鈣和溶性羧酸的鹽，及其混合物，例如其中的鈣鹽選自檸檬酸鈣、蘋果酸鈣、乳酸鈣、甲酸鈣、延胡索酸隹丐、葡糖酸韓、葡糖酸乳酸韓(calcium lactate gluconate)、天冬氨酸韓和丙酸韓，及其混合物。1.0.17.任一項前述組合物，其還包含氟化物源，如氟化物鹽，例如氟化鈉，或其中的氟化物共價結(jié)合至另一個原子，如單氟代磷酸鹽，例如單氟代磷酸鈉，氟硅酸鹽，如氟硅酸鈉或氟硅酸銨，或氟硫酸鹽，如六氟硫酸鹽、氟化胺及其組合。1.0.18.前述組合物，其中的氟化物鹽以提供100-250 ppm可利用的氟化物的量 存在。1.0.19.任一項前述組合物，其包含0.01-0.1%，如0.05%的量的氟化鈉。1.0.20.任一項前述組合物，其中的pH在7和8之間，如7.5。1.0.21.任一項前述組合物,其還包含研磨劑或微粒。1.0.22.任一項前述組合物，其包含非離子表面活性劑，如量為0.5-5 %，例如1_2%，選自泊洛沙姆(如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(polyoxy)氫化蓖麻油(如聚氧乙烯40氫化蓖麻油)，及其混合物。1.0.23.任一項前述組合物，其包含至少一種個濕潤劑。1.0.24.任一項前述組合物,其包含至少一種濕潤劑,所述濕潤劑選自丙三醇、山梨醇、聚乙二醇及其組合，例如以總量10-40 %存在。1.0.25.任一項前述組合物，其包含聚合物薄膜。1.0.26.任一項前述組合物，其包含調(diào)味劑、香料和/或著色劑。1.0.27.任一項前述組合物，其包含至少50 %的水。1.0.28.任一項前述組合物，其包含抗細(xì)菌劑，所述抗細(xì)菌劑選自鹵化的二苯醚(如三氯生)、草藥提取物和精油(如迷迭香提取物、茶葉提取物、玉蘭提取物、麝香草酚、薄荷酚、桉葉油醇、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、扁柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素、沒食子酸、miswak提取物、沙棘(sea-buckthorn)提取物)、雙胍類(bisguanide)防腐劑(如氯己定、阿來西定或奧替尼啶)、季銨化合物(如西吡氯銨(CPC)、苯扎氯銨、氯化十四烷基吡啶鎗(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎗(TDEPC))、酚防腐齊U、合克替唳(hexetidine)、奧替尼唳、血根堿、聚維酮碘、地莫匹醇、5_正辛酰_3’ _三氟甲基苯基水楊酰胺(salifluor)、其它金屬離子(如亞錫鹽、銅鹽、鐵鹽)、血根堿、蜂膠和氧化劑(如過氧化氫、緩沖的過氧硼酸鈉或過氧碳酸鹽)、酞酸及其鹽、單酞酸(monoperthalicacid)及其鹽和酯、抗壞血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸鹽、磺基琥珀酸二辛酯、水楊酰苯胺、溴化度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶子基衍生物、nicin制備物、亞氯酸鹽；和任何前述的混合物。1.0.29.任一項前述組合物，其包含抗氧化劑，如選自輔-酶Q10、PQQ、維生素C、維生素E、維生素A、BHT、茴香腦-二硫代硫酮(anethole-dithiothione)及其混合物。1.0.30.任一項前述組合物，其包含增白劑。1.0.31.任一項前述組合物，其包含選自以下增白活性物的增白劑，所述增白活性物選自過氧化物、亞氯酸金屬鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽，及其組合。1.0.32.任一項前述組合物，其還包含過氧化氫或過氧化氫源，如尿素過氧化物或過氧化物鹽或復(fù)合物(如，諸如過氧磷酸鹽、過氧碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧硅酸鹽或過硫酸鹽；例如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、過氧碳酸鈉、過氧磷酸鈉和過硫酸鉀)或過氧化氫聚合物復(fù)合物，諸如過氧化氫-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物復(fù)合物。1.0.33.任一項前述組合物，其還包含干擾或防止細(xì)菌附著的物質(zhì)，如ELA或殼聚糖。1.0.34.任一項前述組合物，其還包含生理學(xué)上可接受的鉀鹽，如硝酸鉀或氯化鉀，以有效減少牙本質(zhì) 敏感性的量存在。1.0.35任一項前述組合物，其包含從0.01%至1%的生理學(xué)上可接受的鉀鹽，如硝酸鉀和/或氯化鉀。1.0.36.任一項前述組合物，在向口腔施用所述組合物，如通過沖洗口腔，任選結(jié)合刷牙時是有效的，以(i)減少或抑制齲齒的形成，(ii)減少、修復(fù)或抑制牙釉質(zhì)的齲前損傷，如由定量光導(dǎo)熒光系統(tǒng)(QLF)或電子齲齒檢測(ECM))探測的那樣，(iii)減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)牙齒的再礦化，(iv)減少牙齒的超敏反應(yīng)，(V)減少或抑制齒齦炎，(vi)促進(jìn)口中疼痛或切口的康復(fù)，(vii)降低產(chǎn)酸菌的水平，(viii)提高分解精氨酸的細(xì)菌的相對水平，(ix)抑制口腔中微生物的生物膜形成，(X)升高和/或維持糖挑戰(zhàn)后的牙菌斑pH處于至少pH 5.5的水平，(xi)減少牙菌斑聚集，(xii)治療、緩解或減少口干，(xiii)清潔牙齒和口腔，(xiv)減少侵蝕，(XV)防止沾污和/或增白牙齒，(xvi)使牙齒對致齲細(xì)菌產(chǎn)生免疫；和/或(xvii)促進(jìn)包括心血管健康的全身健康，如，通過減少經(jīng)由口腔組織的全身性感染的可能性。1.0.37.通過組合如在任一項前述組合物中列出的成分得到或可獲得的組合物?；钚猿煞值乃綄⒁纻鬟f系統(tǒng)的性質(zhì)和具體的活性劑而改變。例如，鋅鹽可以例如0.05-2 wt %，如0.1-1 wt %的水平存在。氟化物可以例如25-250 ppm的水平存在，或?qū)τ趯I(yè)或處方治療產(chǎn)品而言最高至IOx的水平存在。另外的抗細(xì)菌劑的水平將類似地改變，取決于所使用的抗細(xì)菌劑。例如，三氯生口腔清洗劑可含例如0.03 wt %三氯生。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括改善口腔健康的方法，該方法包括向有需要的患者口腔施用有效量的以上列出的任一實施方案的口腔組合物，如該方法
1.減少或抑制齲齒的形成，i1.減少、修復(fù)或抑制早期牙釉質(zhì)損害，如由定量光導(dǎo)熒光系統(tǒng)(QLF)或電阻抗齲齒檢測(ECM)探測的那樣，
ii1.減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)再礦化，
iv.減少牙齒的超敏反應(yīng)，
V.減少或抑制齒銀炎，
v1.促進(jìn)口中疼痛或切口的康復(fù)，
vi1.抑制口腔中微生物的生物膜形成，
vii1.升高和/或維持糖挑戰(zhàn)后的牙菌斑pH處于至少pH5.5的水平，
ix.減少牙菌斑聚集，
X.治療口干，
x1.增進(jìn)全身健康，包括心血管健康，如通過減少潛在的經(jīng)由口腔組織的全身感染， χ .增白牙齒，
xii1.減少對牙齒的侵蝕，
xiv.使牙齒對致齲細(xì)菌和它們的作用產(chǎn)生免疫(或保護(hù))，和/或 XV.清潔牙齒和口腔。本發(fā)明還包括甲基異噻唑啉酮、苯甲醇、苯氧乙醇，及其組合在制備本發(fā)明組合物中的應(yīng)用，如對以上列出的任一方法的說明的應(yīng)用。

打算將本組合物局部用于口中，因而用于本發(fā)明中的以所提供的量和濃度的鹽對于這樣的使用應(yīng)該是安全的。適宜鹽包括本領(lǐng)域已知為藥學(xué)上可接受的鹽。所述以所提供的量和濃度存在的鹽一般被認(rèn)為是生理上可接受的。生理上可接受的鹽包括那些從藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸或堿衍生的那些鹽，例如通過形成生理學(xué)上可接受的陰離子的酸所形成的酸加成鹽，如鹽酸鹽或溴化物鹽，和通過形成生理上可接受的陽離子的堿所形成的堿加成鹽，例如那些衍生于堿金屬，諸如鉀和鈉或堿土金屬，諸如鈣和鎂的鹽?？刹捎帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)程序，例如，通過使足量的堿性化合物，諸如胺與提供生理上可接受的陰離子的適宜的酸反應(yīng)，獲得生理上可接受的鹽。氟離子源:口胳護(hù)理組合物還可包括一個或多個氟離子源,如可溶性氟化物鹽。可使用廣泛種類的產(chǎn)生氟離子的材料作為本發(fā)明組合物中的可溶性氟化物源。產(chǎn)生合適的氟離子的材料的實例可在Briner等的美國專利號3，535，421 ；Parran, Jr.等的美國專利號4，885，155和Widder等的美國專利號3，678，154中找到，所述專利文獻(xiàn)通過參考結(jié)合于本文。代表性的氟離子源包括，但不限于氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化銨，及其組合。在某些實施方案中，氟離子源包括氟化亞錫、氟化鈉、單氟磷酸鈉以及其混合物。當(dāng)制劑中包含鈣鹽時，則氟化物鹽是優(yōu)選的鹽，其中的氟化物共價結(jié)合至另一個原子，如在單氟磷酸鈉中的那樣，而不是僅進(jìn)行離子性結(jié)合，如在氟化鈉中的那樣。表面活性劑
在一些實施方案中，本發(fā)明可包含陰離子表面活性劑，例如，高級脂肪酸單硫酸單甘油酯的水-溶性鹽，諸如氫化的椰子油脂肪酸的單硫酸化單甘油酯的鈉鹽，諸如N-椰油基?；撬酦-甲基酯鈉、椰油(cocomo)-甘油酯硫酸鈉，高級烷基硫酸鹽，諸如十二烷基硫酸鈉，如式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高級烷基-醚硫酸鹽，其中m是6_16，如10，η是1_6，如2、3或4和X是Na或K，例如十二烷基醚_2硫酸鈉(CH3 (CH2) 10CH2 (OCH2CH2) 20S03Na);高級烷基芳基磺酸鹽，諸如十二烷基苯磺酸鈉(月桂基苯磺酸鈉)；高級烷基磺基乙酸鹽，例如月桂基橫基乙酸納(十_■燒基橫基乙酸納)、1，2 _■輕基丙燒橫酸鹽的聞級脂肪酸酷，橫基月桂酸鹽(sulfocolaurate)(月桂酸N_2_乙酯磺基乙酰胺鉀)和月桂基肌氨酸鈉?！案呒壨榛币庵咐鏑6,烷基。在具體的實施方案中，陰離子表面活性劑(當(dāng)存在時)選自十二烷基硫酸鈉和月桂基醚硫酸鈉。當(dāng)存在時，陰離子表面活性劑按有效的量存在，如以制劑的重量計〉0.001 %存在，但是不到將會刺激口腔組織的濃度，如I %，且最佳濃度取決于具體的制劑和具體的表面活性劑。在一個實施方案中，陰離子表面活性劑以重量計從0.03% M0.5 %，如0.15 %的量存在。在另一個實施方案中，本發(fā)明中有用的陽離子表面活性劑可被寬泛地定義為具有一條含8-18個碳原子的長烷基鏈的脂族季銨化合物的衍生物，諸如月桂基三甲基氯化銨、西吡氯銨、十六烷基三甲基溴化銨、二-異丁基苯氧基乙基二甲基芐基氯化銨、椰子烷基三甲基亞硝酸銨、十六烷基氟化吡啶鎗，及其混合物。例證性的陽離子表面活性劑是在Briner等的美國專利號3，535，421中所描述的氟化季銨，該專利文獻(xiàn)通過參考結(jié)合于本文。某些陽離子表面活性劑也可在組合物中用作殺菌劑?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的例證性的非離子表面活性劑可被寬泛地定義為通過由烯化氧基團(tuán)(性質(zhì)上是·親水性的)與天然狀態(tài)下可為脂族或烷基芳族的有機(jī)疏水性化合物縮合產(chǎn)生的化合物。適宜的非離子表面活性劑的實例包括，但不限于普朗尼克類(pluixmics)、烷基苯酚類的聚氧乙烯縮合物、衍生于氧化乙烯與環(huán)氧丙烷和乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物縮合的產(chǎn)物、脂族醇類的氧化乙烯縮合物、長鏈?zhǔn)灏费趸?、長鏈?zhǔn)屐⒀趸铩㈤L鏈二烷基亞砜和這樣的材料的混合物。在具體的實施方案中，本發(fā)明的組合物包含非離子表面活性劑，其選自泊洛沙姆(如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(如聚氧乙烯40氫化蓖麻油)，及其混合物。在某些實施方案中，用于本發(fā)明的兩性離子合成的表面活性劑可被寬泛地描述為脂族季銨、鱗和锍化合物的衍生物，其中的脂族基團(tuán)可為直鏈或支鏈的，且其中脂族取代基中的一個含8-18個碳原子和一個含陰離子水-溶性基團(tuán)，如羧基、磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或膦酸鹽。適于納入組合物中的表面活性劑的例證性實例包括，但不限于烷基硫酸鈉、月桂?；“彼徕c、椰油酰胺丙基甜菜堿和聚山梨醇酯20，及其組合。表面活性劑或相容的表面活性劑的混合物可按組合物的總重量計，以0.1 %至5 %的量存在于本發(fā)明組合物中，在另一個實施方案中，以0.3 %至約3 %的量，而在另一個實施方案中，以0.5 %至2 %的量存在于本發(fā)明組合物中。調(diào)味劑
本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物也可包括調(diào)味劑。用于本發(fā)明實踐中的調(diào)味劑包括，但不限于精油以及多種調(diào)味醛類、酯類、醇類和類似的材料和甜味劑，諸如糖精鈉。精油的實例包括綠薄荷、胡椒薄荷、鹿蹄草、檫木、丁香、鼠尾草、桉樹、馬郁蘭、肉桂、檸檬、酸橙、柚子和橙的油。也有用的是這樣的化合物如薄荷酚、香芹酮和茴香腦。某些實施方案使用胡椒薄荷和綠薄荷的油。調(diào)味劑以按重量計0.01至I %的濃度摻入口腔組合物中。
螯合劑和抗-牙菌斑劑
本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物也可任選包括一個或多個能夠與在細(xì)菌的細(xì)胞壁中發(fā)現(xiàn)的絡(luò)合鈣的螯合劑。與此鈣的結(jié)合削弱細(xì)菌的細(xì)胞壁強度并促進(jìn)細(xì)菌裂解。適宜在本發(fā)明中用作螯合劑或抗牙菌斑劑的一組試劑是可溶性焦磷酸鹽。用于本組合物中的焦磷酸鹽可為任何的堿金屬焦磷酸鹽。在某些實施方案中，鹽包括四堿金屬焦磷酸鹽、二堿金屬焦磷酸二氫鹽(dialkali metal diacid pyrophosphate)、三堿金屬焦磷酸一氫鹽(trialkali metal monoacid pyrophosphate)及其混合物,其中堿金屬是鈉或鉀。所述鹽無論是其水合的形式或是非水合的形式都是有用的。用于本組合物的有效量的焦磷酸鹽一般足以提供至少0.5 wt.% (0.9-3 wt.%)的焦磷酸根離子。這些化合物也通過降低水活性對保存組合物起作用。聚合物
本發(fā)明口腔護(hù)理組合物也任選包括一個或多個聚合物，諸如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚馬來酸共聚物、多糖(如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素或多糖樹膠，例如黃原膠、胞外多糖膠(gellan gum)或角叉菜膠)。酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝膠，可以其游離酸或部分或完全中和的水溶性堿金屬(如鉀和鈉)或銨鹽的形式提供。在具體的實施方案中，本發(fā)明的組合物包括合成的陰離子型聚合物聚羧酸鹽，諸如諸如馬來酸酐或酸與另一個可聚合的乙烯化的不飽和單體的1:4-4:1共聚物，優(yōu)選甲基乙烯基醚/馬來酸酐的共聚物，其具有分子量(M.W.) 30，000-3，000，000，最優(yōu)選30，000-800，000。這些共聚物是可獲得的，例如作為Gantrez，如，AN 139 (M.W.500，000)、AN 119 (M.W.250，000)和 S-97 Pharmaceutical Grade (藥用級)(M.W.700，000-1，500，000)，可從 ISP Technologies, Inc., Bound Brook, N.J.08805 獲得。當(dāng)存在時，該增強劑以以按重量計1-10 %的量存在。其他起作用的聚合物包括那些，諸如馬來酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者是可獲得的，例如，作為Monsanto EMAN0.1103,M.ff.10，000和EMA Grade 61，以及丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、異丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。一般適宜的是含活化的碳-碳烯雙鍵和至少一個羧基的聚合的烯烴化或乙烯化的不飽和羧酸，即含易于在聚合中起作用的烯雙鍵的酸，因為它存在于單體分子中的或者相對于羧基的ct-β位或者作為末端亞甲基組成基團(tuán)(grouping)的部分。這樣的酸的例子是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、桂皮酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、檸康酸、中康酸(mesaconic)、戍烯二酸(glutaconic)、烏頭酸(aconitic)、α -苯基丙烯酸、2_節(jié)基丙烯酸、2-環(huán)己基丙烯酸、當(dāng)歸酸(angelic)、傘形酸(umbellic)、反丁烯二酸、馬來酸和酐,可與這樣的羧酸單體共聚化的其他不同的烯烴單體，包括乙酸乙烯酯、氯乙烯基氯、馬來酸二甲酯等。共聚物含足量的水-溶性的羧酸鹽基團(tuán)。另一類聚合劑包括含取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不飽和磺酸和其鹽的均聚物的組合物，特別是當(dāng)聚合物基于不飽和磺酸時，所述磺酸選自丙烯酰胺基鏈烷磺酸，諸如具有分子量1，000-2, 000, 000的2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸，其在Zahid于1989年7月27日的美國專利號4，842，847中有描述，該專利文獻(xiàn)通過參考結(jié)合于本文。
另一類有用的聚合劑包括聚氨基酸，特別是那些含各種比例的陰離子表面活性的氨基酸，諸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸絲氨酸的聚氨基酸，如在Sikes等的美國專利號4，866，161中描述的，該專利文獻(xiàn)通過參考結(jié)合于本文。在制備口腔護(hù)理組合物中，有時必需添加一些增稠材料以提供制劑的合意的稠度或穩(wěn)定性或增強制劑的性能。在某些實施方案中，增稠劑為羧基乙烯基聚合物、角叉菜膠、羥乙基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽，諸如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。也可摻入天然樹膠，例如刺梧桐樹膠、阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠。膠質(zhì)硅酸鎂鋁或細(xì)微粉碎的二氧化硅可用作增稠組合物的組分，以進(jìn)一步改善組合物的質(zhì)地。在某些實施方案中，增稠劑的量以所用的總組合物的重量計為0.5 %-5 %。塵
本發(fā)明口腔護(hù)理組合物也可任選包括一個或多個酶。有用的酶包括任何可用到的蛋白酶、葡萄糖水解酶、糖苷內(nèi)切酶、淀粉酶、變聚糖酶(mutanases)、脂肪酶和粘蛋白酶或其相容的混合物。在某些實施方案中，該酶是蛋白酶、葡聚糖酶、糖苷內(nèi)切酶和變聚糖酶。在另一實施方案中，該酶是木瓜蛋白酶、糖苷內(nèi)切酶或葡聚糖酶和變聚糖酶的混合物。適用于本發(fā)明中的額外的酶在Dring等的美國專利號5，000, 939、美國專利號4，992，420 ;美國專利號4，355，022 ;美國專利號4，154，815 ;美國專利號4，058，595 ;美國專利號3，991，177 ;和美國專利號3，696，191中公開，所有這些專利文獻(xiàn)通過參考結(jié)合于本文。在本發(fā)明中的多個相容性酶混合物中的酶，在一個實施方案中占0.002 %-2.0 %，或在另一個實施方案中占
0.05 %-1.5 %，或在又一個實施方案中占0.1 %-0.5 %。水
本發(fā)明的口腔組合物中存在水。在制備商用口腔組合物所使用的水應(yīng)該是去離子的和沒有有機(jī)物雜質(zhì)。水通常組成組合物的平衡量且包含以口腔組合物總重量計的10 %-90 %，如40 %-70 %的水。這種量的水包括添加的游離水，加上用其他材料，諸如用山梨醇或本發(fā)明的任何其他組分引入的 量。濕潤劑
在口腔組合物的某些實施方案中，也合意的是摻入濕潤劑以減少蒸發(fā)，并且也通過降低水活性對水的保存有貢獻(xiàn)。某些濕潤劑也可給予組合物以合意的甜味劑或香料。在一個實施方案中，基于純濕潤劑，一般包含以組合物的重量計從15 %-70 %，或在另一個實施方案中，從30 %-65 %的量的濕潤劑。適宜的濕潤劑包括可食用的多元醇，諸如丙三醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇以及其他多元醇和這些濕潤劑的混合物。丙三醇和山梨醇的混合物可用于某些實施方案中，作為本文組合物的濕潤劑組分。本發(fā)明在其方法方面包括向口腔施用安全和有效量的本文描述的組合物。依據(jù)本發(fā)明的組合物和方法對保護(hù)牙齒的方法是有用的，所述方法通過促進(jìn)牙齒的修復(fù)和再礦化，特別是減少或抑制齲齒的形成、減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)牙齒的再礦化、減少牙齒的超敏反應(yīng)和減少、修復(fù)或抑制早期牙釉質(zhì)損傷實現(xiàn)，如由定量光導(dǎo)熒光系統(tǒng)(QLF)或電子齲齒監(jiān)視器(ECM)探測的那樣。本文描述了測試組合物的脫敏特性(desensitizing properties)的方法,采用在美國專利號5，589，159描述的方法進(jìn)行，所述專利文獻(xiàn)通過全文參考結(jié)合于本文。該方法檢測材料的導(dǎo)水率(hydraulic conductance),提供與牙本質(zhì)小管中的流體流動減少相關(guān)的流體流動的目標(biāo)值減少。在該方法中，用金屬鋸(metallurgical saw)將沒有頻齒和修復(fù)的完整的人臼齒沿牙齒的長軸垂直鋸切成薄片或盤，厚度從約0.4至約0.8 mm。選擇含牙本質(zhì)且沒有牙釉質(zhì)的切片用于測試，然后用檸檬酸溶液侵蝕以去除污潰層。將每個盤安裝進(jìn)入 J.Dent.Research, 57:187 (1978)中描述的分裂腔裝置(split chambereddevice),該裝置是個與含組織培養(yǎng)液的加壓流體儲庫(pressurized fluid reservoir)連接的特殊防漏腔室。通過采用加壓氮和二氧化碳?xì)怏w的混合物，可將該液體按生理性PH制備。為了進(jìn)一步確保準(zhǔn)確性，用人工唾液(磷酸鹽緩沖鹽水，PBS)將盤弄濕以接近口腔內(nèi)條件。該裝置包括與流量傳感器(FLODEC, DeMarco Engineering SA, Geneva)聯(lián)接的玻璃毛細(xì)管。將氣泡注入玻璃毛細(xì)管。通過檢測作為時間的函數(shù)的氣泡的置換，可檢測通過牙本質(zhì)盤的流體流動。流體流動與牙本質(zhì)通透性等效。增強口腔衛(wèi)生也提供全身健康的利益，因為口腔組織可為全身感染的門戶。良好的口腔衛(wèi)生與包括心血管健康的全身健康相關(guān)聯(lián)。因此，本發(fā)明的組合物和方法對于促進(jìn)包括心血管健康的全身健康是有用的。如在本文通篇使用的，使用范圍作為描述所納入該范圍內(nèi)的各個或每一個值的速記。在該范圍內(nèi)的任何值可被選作該范圍的終點。此外，本文所引用所有參考文獻(xiàn)通過全文參考結(jié)合于本文。如果本公開的定義和引用的參考文獻(xiàn)中的定義存在沖突事件時，以本公開為準(zhǔn)。應(yīng)該理解的是，當(dāng)描述制劑時，可依據(jù)它們的成分描述它們，因為在本領(lǐng)域是普通的，盡管這些成分在制備、存儲和使用中，在實際的制劑中可相互反應(yīng)，和這樣的產(chǎn)品意欲被所描述的制劑所覆蓋。以下的實施例進(jìn)一步描述和證明納入本發(fā)明范疇的例證性實施方案。給出所述實施例僅為了闡述而并不被解釋為對本發(fā)明的限制，因為許多變更可能沒有背離本發(fā)明的精神和范疇。除了那些本文顯示和描述的之外，本發(fā)明的各種不同的修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言應(yīng)該是顯而易見的并且意欲納入所附的權(quán)利要求書中。

實施例1-漱口劑
按下表成分制備本發(fā)明的制劑:
權(quán)利要求
1.一種漱口劑，其包含以下組分的水溶液: a.有效量的口腔可接受的可溶性鋅鹽；和 b.有效量的防腐劑，所述防腐劑選自甲基異噻唑啉酮(MIT)、苯甲醇、單辛酸甘油酯，及其組合。
2.權(quán)利要求1的漱口劑，其中所述鋅鹽是檸檬酸鋅。
3.任一項前述權(quán)利要求的漱口劑，其中所述鋅鹽以相當(dāng)于0.05-2 wt %的量存在。
4.任一項前述權(quán)利要求的漱口劑，其中的防腐劑，單獨或者組合，以如下的量存在:a.MIT:0.0005-0.1 wt.% b.苯甲醇:0.05-0.25 wt.% c.單辛酸甘油酯:0.01 %-0.25 wt.%。
5.依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的漱口劑，其還包含焦磷酸鹽。
6.依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的漱口劑，其還包含合成的陰離子型聚合物聚羧酸鹽。
7.依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的漱口劑，其還包含氟離子源。
8.依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的漱口劑，其是不含乙醇的。
9.依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的漱口劑，其還包含一個或多個濕潤劑、調(diào)味劑和表面活性劑。
10.依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的漱口劑，其中防腐劑包含的量有效提供微生物控制。
11.一種改善口腔健康的方法，該方法包括向有需要的患者的口腔施用有效量的依據(jù)任一項前述權(quán)利要求的漱口劑，以 a.減少或抑制齲齒的形成， b.減少、修復(fù)或抑制早期牙釉質(zhì)損傷， c.減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)牙齒的再礦化， d.減少牙齒的超敏反應(yīng)， e.減少或抑制齒銀炎， f.促進(jìn)口中疼痛或切口的康復(fù)， g.抑制口腔中微生物的生物膜形成， h.升高和/或維持糖挑戰(zhàn)后的牙菌斑pH處于至少pH5.5的水平， .1.減少牙菌斑聚集， j.治療、緩解或減少口干， k.增白牙齒， .1.增進(jìn)包括心血管健康的全身健康， m.減少對牙齒侵蝕， η.使牙齒對致齲細(xì)菌和它們的 作用產(chǎn)生免疫，和/或 .ο.清潔牙齒和口腔。
全文摘要
本發(fā)明涉及漱口劑，其包含有效量的口腔可接受的可溶性鋅鹽連同有效量的防腐劑的水溶液，所述防腐劑選自甲基異噻唑啉酮(MIT)、苯甲醇、單辛酸甘油酯，及其組合；以及涉及使用和制備這樣的組合物的方法。
文檔編號A61K8/27GK103189040SQ201080070086
公開日2013年7月3日 申請日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月12日
發(fā)明者C.盧斯, G.塞夫茨克, S.梅洛, K.史密斯-韋布斯特, J.內(nèi)斯塔, R.迪倫, E.S.阿瓦尼蒂多, C.崔勒 申請人:高露潔-棕欖公司