一種無鉛硬膏劑基質(zhì)及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種無鉛硬膏劑基質(zhì)及其制備方法。所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)，由下列原料的制作而成：植物油1000mL～1500mL、收膏劑250g～350g、軟化劑硬脂酸50g～100g、單硬脂酸甘油酯50g～100g、甘油30mL～50mL、凡士林30g～50g、促滲劑10mL～20mL。其制備方法為：將植物油置于鐵鍋內(nèi)攪拌加熱，加熱溫度200℃～220℃，煉至滴水成珠，搖動(dòng)油滴不散，然后將油溫降至140℃～160℃，向鐵鍋內(nèi)加入收膏劑，繼續(xù)控制溫度攪拌加熱，煉至滴水成珠，觸之不黏手，停止加熱，待溫度降至85℃～95℃，向鐵鍋內(nèi)加入軟化劑單硬脂酸甘油酯、甘油、硬脂酸、凡士林和促滲劑，攪拌均勻，放至室溫，收膏，將膏浸泡于水中數(shù)小時(shí)，取膏，吸干表面水分。該基質(zhì)具有不含鉛，能替代傳統(tǒng)膏藥含鉛基質(zhì)的特點(diǎn)。
【專利說明】
一種無鉛硬膏劑基質(zhì)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種外用藥基質(zhì)及制備，主要提出一種可替代膏藥含鉛基質(zhì)的無鉛硬膏劑基質(zhì)及其制備方法。
[0002]背景資料
膏藥(黑膏藥和白膏藥)是歷史悠久的中藥外用制劑，具有工藝獨(dú)特，載藥量大，療效確切，使用方便等優(yōu)點(diǎn)，臨床上有大量的受眾患者和認(rèn)可度，特別是在骨科許多傷病治療方面應(yīng)用普遍，并有著突出的療效。
[0003]自古以來，膏藥使用以鉛丹、鉛粉為收膏劑的含鉛基質(zhì)。鉛丹、鉛粉的主要作用是通過煉丹工藝，增加膏藥基體粘度，保證膏藥適宜的粘附性，是膏藥劑型成型的關(guān)鍵，但同時(shí)因基質(zhì)中含有大量鉛元素致使膏藥存在重金屬和過敏性問題。在日益重視臨床用藥安全性的當(dāng)下，含鉛膏藥的安全問題成為影響其臨床廣泛推廣應(yīng)用和深入開發(fā)的難題，加之膏藥在臨床應(yīng)用中存在著竄膠、溢膠等與基質(zhì)相關(guān)的問題，開發(fā)新型安全無鉛基質(zhì)或研發(fā)替代劑型是膏藥符合現(xiàn)代用藥要求和進(jìn)行新藥開發(fā)的可行途徑。
[0004]盡管當(dāng)前橡膠膏和巴布劑替代劑型的研發(fā)是重點(diǎn)，但橡膠膏存在橡膠基質(zhì)有刺激性，載藥量少，不能反復(fù)揭貼，制備方法與膏藥差異大，藥效降低的問題;巴布劑親水性基質(zhì)對(duì)皮膚的刺激性低，但移位、溢膠問題依舊存在，且制備方法與膏藥完全不同，有藥效差異。與橡膠膏劑和巴布劑相比，從臨床療效上講，傳統(tǒng)工藝的膏藥制劑開發(fā)價(jià)值大，但目前在安全無鉛基質(zhì)研究方面的研究報(bào)道少。因此，進(jìn)行膏藥基質(zhì)改進(jìn)研究，研發(fā)可替代的無鉛基質(zhì)，開發(fā)能保留傳統(tǒng)膏藥制備方法，載藥量大，單貼使用期長、可反復(fù)揭貼、無竄膠和溢膠優(yōu)點(diǎn)的新型無鉛基質(zhì)是使膏藥這一古老劑型發(fā)揚(yáng)光大的關(guān)鍵所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種保留膏藥原制備工藝、貼用方便、可反復(fù)揭貼、不竄膠、不溢膠、能替代傳統(tǒng)膏藥基質(zhì)的創(chuàng)新型無鉛硬膏劑基質(zhì)及其制備方法。
[0006]本發(fā)明的目的可采用如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn):
一種無鉛硬膏劑基質(zhì)，其是由下列原料的制作而成:植物油1 O OmL?15 O OmL、收膏劑250g?350g、軟化劑硬脂酸50g?100g、單硬脂酸甘油酯50g?100g、甘油30mL?50mL、凡士林30g?50g、促滲劑I OmL?20mL。
[0007 ]所述的植物油為芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、菜籽油中的一種。
[0008]所述的收膏劑為立德粉、氧化鋁粉、氧化鋅粉、氧化鎂粉中的一種。
[0009]所述的促滲劑為氮酮或二甲亞砜。
[00?0] —種無鉛硬膏劑基質(zhì)的制備方法:
a、將植物油置于鐵鍋內(nèi)攪拌加熱，加熱溫度200°C?220°C，煉至滴水成珠，搖動(dòng)油滴不散。
[0011 ] b、將油溫降至140°C?160°C，向鐵鍋內(nèi)加入收膏劑，繼續(xù)控制溫度攪拌加熱，煉至滴水成珠，觸之不黏手，停止加熱。
[0012]c、待溫度降至85°C?95°C，向鐵鍋內(nèi)加入單硬脂酸甘油酯、甘油、硬脂酸、凡士林和促滲劑，攪拌均勻，放至室溫，收膏。
[0013]d、將膏浸泡于水中數(shù)小時(shí)，取膏，吸干表面水分。
[0014]本發(fā)明是在廣泛研究外用硬膏劑、貼膏劑和醫(yī)藥文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，依據(jù)大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，通過系統(tǒng)的藥學(xué)研究，優(yōu)化處方和工藝制備而成。本發(fā)明不含鉛，保留膏藥原制備工藝，膏體33 °C以下為硬膏，33 °C以上軟化，75 °C以上恪化流動(dòng)，使用時(shí)無需加熱，貼用方便，不竄膠，不溢膠，可反復(fù)揭貼，易與藥物充分混合，能替代傳統(tǒng)膏藥含鉛基質(zhì)。
[0015]本發(fā)明經(jīng)過了臨床前藥學(xué)和安全性試驗(yàn)研究。
[0016]一、臨床前藥學(xué)試驗(yàn)研究 1.軟化點(diǎn)試驗(yàn)
依照《中華人民共和國藥典2010年版一部》附錄W D:膏藥軟化點(diǎn)測定法方法，使用膏藥軟化點(diǎn)測定儀測得無鉛硬膏劑基質(zhì)的軟化點(diǎn)為55°C?65°C。
[0017]2.初始軟化溫度和初始熔化溫度試驗(yàn)
取一定量無鉛硬膏劑基質(zhì)放入方形不銹鋼容器中(厚度1.5mm)，置于80°C的恒溫箱中加熱軟化至表面平整，取出，放置至室溫，將不銹鋼容器置于25°C恒溫箱中，平衡30min，控制溫度以1.(TC幅度梯度升溫，每升1.(TC，平衡30min，考察軟化、熔化狀況，測得無鉛硬膏劑基質(zhì)的初始軟化溫度為33°C，初始熔化溫度為75°C。
[0018]3.黏附性試驗(yàn)
參照《中華人民共和國藥典2010年版一部》附錄W E:貼膏劑黏附力測定法第一法(初黏力的測定)，試驗(yàn)溫度37°C，傾斜角15°，測得14號(hào)鋼球能被無鉛硬膏劑基質(zhì)黏住。
[0019]4.黏附穩(wěn)定性試驗(yàn)
將2塊厚度2.0mm不銹鋼試驗(yàn)板分別以水平及豎直方式固定于37°C恒溫振蕩器的搖床上，平衡30min，取一定量無鉛硬膏劑基質(zhì)分別黏附于2塊試驗(yàn)板上，平衡30min，以60次/min振蕩6h，每天檢測I次，連續(xù)檢測5天，未見無鉛硬膏劑基質(zhì)移動(dòng)和脫落，表明其黏附穩(wěn)定性良好。
[0020]5.反復(fù)揭帖試驗(yàn)
將2塊厚度2.0mm不銹鋼試驗(yàn)板分別以水平及豎直方式置于37 °C恒溫箱中，平衡30min，取一定量無鉛硬膏劑基質(zhì)分別黏附于2塊試驗(yàn)板上，放置12h，取出試驗(yàn)板，揭下無鉛硬膏劑基質(zhì)，12h后重復(fù)上述試驗(yàn)，連續(xù)測試5次，無鉛硬膏劑基質(zhì)均能穩(wěn)定黏貼，表明其反復(fù)揭帖性良好。
[0021]6.耐熱性試驗(yàn)
參照《中華人民共和國藥典2010年版一部》附錄Π:貼膏劑耐熱性試驗(yàn)方法，取一定量無鉛硬膏劑基質(zhì)2份，分別放入方形不銹鋼容器中(厚度1.5_)，置于60°C的恒溫箱中加熱2h，放至室溫，取出無鉛硬膏劑基質(zhì)，37°C做黏附性試驗(yàn)，結(jié)果顯示無鉛硬膏劑基質(zhì)黏附性能不變，表明其耐熱性良好。
[0022]二、安全性試驗(yàn)研究
1.皮膚單次刺激性試驗(yàn)
試驗(yàn)材料:新西蘭成年健康家兔8只，體重2?2.2kg，雌雄各半，雌性無孕。
[0023]試驗(yàn)方法:試驗(yàn)采用同體作用側(cè)自身對(duì)比。于給受試物前24h，采用剪、剃將背部脊柱兩側(cè)去毛，每側(cè)去毛面積為體表面積的10%，約15cmX 1cm。無鉛硬膏劑基質(zhì)黏貼于50%的脫毛區(qū)，用無菌紗布及無刺激性膠布加以固定。每只動(dòng)物分籠飼養(yǎng)。給受試物24h后，用溫水洗去殘留受試物，去除后lh、24h、48h、72h肉眼觀察并記錄受試部位有無紅斑和水腫等情況，進(jìn)行計(jì)算評(píng)分。受試物反應(yīng)平均分值=(紅斑形成總分+水腫形成總分)+動(dòng)物數(shù)。
[0024]結(jié)果顯示:去除后Ih紅斑平均得分1(勉強(qiáng)可見)、水腫平均得分0(無水腫)，總分值為1，刺激程度為輕度刺激性;去除后24h、48h、72h紅斑平均得分0(無紅斑)、水腫平均得分O(無水腫)，總分值為O，刺激程度為無刺激性。
[0025]2.皮膚長期刺激性試驗(yàn)
試驗(yàn)材料:新西蘭成年健康家兔8只，體重2?2.2kg，雌雄各半，雌性無孕。
[0026]試驗(yàn)方法:試驗(yàn)采用同體作用側(cè)自身對(duì)比。于給受試物前24h，采用剪、剃將背部脊柱兩側(cè)去毛，每側(cè)去毛面積為體表面積的10%，約15cmX 1cm。無鉛硬膏劑基質(zhì)黏貼于50%的脫毛區(qū)，用無菌紗布及無刺激性膠布加以固定。每只動(dòng)物分籠飼養(yǎng)。試驗(yàn)組動(dòng)物連續(xù)貼敷5天，用溫水洗去殘留受試物，去除后lh、24h、48h、72h肉眼觀察并記錄受試部位有無紅斑和水腫等情況，進(jìn)行計(jì)算評(píng)分。受試物反應(yīng)平均分值=(紅斑形成總分+水腫形成總分)+動(dòng)物數(shù)。
[0027]結(jié)果顯示:去除后Ih紅斑平均得分2(明顯可見)、水腫平均得分0(無水腫)，總分值為2，刺激程度為輕度刺激性;去除后24h、48h、72h紅斑平均得分0(無紅斑)、水腫平均得分O(無水腫)，總分值為O，刺激程度為無刺激性。
[0028]3.皮膚過敏試驗(yàn)
試驗(yàn)材料:白色豚鼠8只，雌雄各半，體重在250?300g。在給受試物前24h將豚鼠背部兩側(cè)毛脫掉，去毛區(qū)范圍約3cm X 3cm。
[0029]試驗(yàn)方法:無鉛硬膏劑基質(zhì)黏貼于左側(cè)脫毛區(qū)，用無菌紗布及無刺激性膠布加以固定，每只動(dòng)物分籠飼養(yǎng)，持續(xù)6h，第7天和第14天以同樣方法重復(fù)一次，共計(jì)3次。于末次給致敏受試物后14天，將無鉛硬膏劑基質(zhì)黏貼于豚鼠背部右側(cè)脫毛區(qū)，6h后去掉，SP
可觀察，然后于24h、48h、72h再次觀察皮膚變態(tài)反應(yīng)情況，依皮膚過敏反應(yīng)程度的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各觀察時(shí)間進(jìn)行計(jì)算評(píng)分。
[0030]受試物反應(yīng)平均分值=(紅斑形成總分+水腫形成總分)+動(dòng)物數(shù)
結(jié)果顯示:去除后紅斑平均得分1(勉強(qiáng)可見)、水腫平均得分0(無水腫)，總分值為I，無致敏性;去除后24h、48h、72h紅斑平均得分0(無紅斑)、水腫平均得分0(無水腫)，總分值為
O，無致敏性。
【具體實(shí)施方式】
[0031]實(shí)施例1:
所述的一種無鉛硬膏劑基質(zhì)，包括下列原料:芝麻油1000mL、氧化鋅粉250g、軟化劑硬脂酸50g、單硬脂酸甘油酯50g、甘油40mL、凡士林30g、促滲劑10mL。
[0032]其制備方法如下:將芝麻油置于鐵鍋內(nèi)攪拌加熱，加熱溫度200°C?220°C，煉至滴水成珠，搖動(dòng)油滴不散，然后將油溫降至140°C?160°C，向鐵鍋內(nèi)加入氧化鋅粉，繼續(xù)控制溫度攪拌加熱，煉至滴水成珠，觸之不黏手，停止加熱，待溫度降至85°C?95 °C，向鐵鍋內(nèi)加入硬脂酸，單硬脂酸甘油酯，甘油，凡士林，氮酮，攪拌均勻，放至室溫，收膏，將膏浸泡于水中數(shù)小時(shí)，取膏，吸干表面水分，即得。
[0033]實(shí)施例2:
所述的一種無鉛硬膏劑基質(zhì)，包括下列原料:大豆油1200mL、氧化鋁粉300g、軟化劑硬脂酸60g、單硬脂酸甘油酯75g、甘油30mL、凡士林40g、二甲亞砜15mL。
[0034]其制備方法如下:將大豆油置于鐵鍋內(nèi)攪拌加熱，加熱溫度2000C?220V，煉至滴水成珠，搖動(dòng)油滴不散，然后將油溫降至140°C?160°C，向鐵鍋內(nèi)加入氧化鋁粉，繼續(xù)控制溫度攪拌加熱，煉至滴水成珠，觸之不黏手，停止加熱，待溫度降至85°C?95 °C，向鐵鍋內(nèi)加入硬脂酸，單硬脂酸甘油酯，甘油，凡士林，二甲亞砜，攪拌均勻，放至室溫，收膏，將膏浸泡于水中數(shù)小時(shí)，取膏，吸干表面水分，即得。
[0035]實(shí)施例3:
所述的一種無鉛硬膏劑基質(zhì)，包括下列原料:菜籽油1500mL、立德粉350g、軟化劑硬脂酸100g、單硬脂酸甘油酯60g、甘油50mL、凡士林50g、二甲亞砜20mL。
[0036]其制備方法如下:將菜籽油置于鐵鍋內(nèi)攪拌加熱，加熱溫度200°C?220 °C，煉至滴水成珠，搖動(dòng)油滴不散，然后將油溫降至140°C?160°C，向鐵鍋內(nèi)加入立德粉，繼續(xù)控制溫度攪拌加熱，煉至滴水成珠，觸之不黏手，停止加熱，待溫度降至850C?950C，向鐵鍋內(nèi)加入硬脂酸，單硬脂酸甘油酯，甘油，凡士林，二甲亞砜，攪拌均勻，放至室溫，收膏，將膏浸泡于水中數(shù)小時(shí)，取膏，吸干表面水分，即得。
[0037]實(shí)施例4:
所述的一種無鉛硬膏劑基質(zhì)，包括下列原料:花生油1500mL、氧化鎂粉350g、軟化劑硬脂酸75g、單硬脂酸甘油酯100g、甘油40mL、凡士林50g、氮酮20mL。
[0038]其制備方法如下:將花生油1500mL置于鐵鍋內(nèi)攪拌加熱，加熱溫度200°C?220°C，煉至滴水成珠，搖動(dòng)油滴不散，然后將油溫降至140°C?160°C，向鐵鍋內(nèi)加入氧化鎂粉，繼續(xù)控制溫度攪拌加熱，煉至滴水成珠，觸之不黏手，停止加熱，待溫度降至85 °C?95°C，向鐵鍋內(nèi)加入硬脂酸，單硬脂酸甘油酯，甘油，凡士林，氮酮，攪拌均勻，放至室溫，收膏，將膏浸泡于水中數(shù)小時(shí)，取膏，吸干表面水分，即得。
[0039]實(shí)施例5:利用本發(fā)明所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)及其制備方法制作的活血接骨止痛膏實(shí)例
處方:當(dāng)歸90g、赤芍90g、獨(dú)活90g、羌活135g、乳香45g、沒藥45g、川斷45g、木鱉子70g、三七25g，兒茶70g、木瓜90g。將以上11味藥材，適度碎斷，用芝麻油1500mL浸泡數(shù)天，置于鐵鍋內(nèi)高溫炸枯，去渣、濾過，濾油攪拌加熱，加熱溫度200°C?220 0C，煉至滴水成珠，搖動(dòng)油滴不散，然后將油溫降至140°C?160°C，向鐵鍋內(nèi)加入氧化鋅粉350g，繼續(xù)控制溫度攪拌加熱，煉至滴水成珠，觸之不黏手，停止加熱，待溫度降至85°C?95°C，向鐵鍋內(nèi)加入硬脂酸50g，單硬脂酸甘油酯50g，甘油30mL，凡士林30g，氮酮15mL，攪拌均勾，放至室溫，收膏，將膏浸泡于水中數(shù)小時(shí)，取膏，吸干表面水分，溫?zé)釘備佊诒骋r材料上，覆蓋蓋襯材料，即得。
[0040]實(shí)施例6:利用本發(fā)明所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)及其制備方法制作的活血接骨止痛膏實(shí)例
處方:當(dāng)歸90g、赤芍90g、獨(dú)活90g、羌活135g、乳香45g、沒藥45g、川斷45g、木鱉子70g、三七25g，兒茶70g、木瓜90g。將以上11味藥材，適度碎斷，用8倍量80%乙醇浸泡24h以上，加熱回流提取2次，提取液減壓濃縮至干，提取殘?jiān)?倍量水，加熱提取2次，提取液濃縮至干，合并提取物。取菜籽油1500mL置于鐵鍋內(nèi)攪拌加熱，加熱溫度200 °C?220 °C，煉至滴水成珠，搖動(dòng)油滴不散，然后將油溫降至140°C?160°C，向鐵鍋內(nèi)加入氧化鋁粉300g，繼續(xù)控制溫度攪拌加熱，煉至滴水成珠，觸之不黏手，停止加熱，待溫度降至85 0C?95 0C，向鐵鍋內(nèi)加入硬脂酸40g，單硬脂酸甘油酯50g，甘油40mL，凡士林40g，二甲亞砜15mL及提取物，攪拌均勻，放至室溫，收膏，將膏浸泡于水中數(shù)小時(shí)，取膏，吸干表面水分，溫?zé)釘備佊诒骋r材料上，覆蓋蓋襯材料，即得。
[0041]實(shí)施例7:利用本發(fā)明所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)及其制備方法制作的活血接骨止痛膏實(shí)例
處方:當(dāng)歸90g、赤芍90g、獨(dú)活90g、羌活135g、乳香45g、沒藥45g、川斷45g、木鱉子70g、三七25g，兒茶70g、木瓜90g。將以上11味藥材，粉碎成80目以上的細(xì)粉。取大豆油1500mL置于鐵鍋內(nèi)攪拌加熱，加熱溫度200°C?220°C，煉至滴水成珠，搖動(dòng)油滴不散，然后將油溫降至140 °C?160 °C，向鐵鍋內(nèi)加入立德粉300g，繼續(xù)控制溫度攪拌加熱，煉至滴水成珠，觸之不黏手，停止加熱，待溫度降至85°C?95°C，向鐵鍋內(nèi)加入硬脂酸70g，單硬脂酸甘油酯70g，甘油50mL，凡士林50g，氮酮20mL及藥材細(xì)粉，攪拌均勻，放至室溫，收膏，將膏浸泡于水中數(shù)小時(shí)，取膏，吸干表面水分，溫?zé)釘備佊诒骋r材料上，覆蓋蓋襯材料，即得。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種無鉛硬膏劑基質(zhì)，其特征是由下列原料的制作而成:植物油100mL?1500mL、收膏劑250g?350g、軟化劑硬脂酸50g?100g、單硬脂酸甘油酯50g?100g、甘油30mL?50mL、凡士林30g?50g、促滲劑10mL?20mL。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)，其特征是各原料的配比為:植物油100mU收膏劑250g、軟化劑硬脂酸50g、單硬脂酸甘油酯50g、甘油40mL、凡士林30g、促滲劑10mL。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)，其特征是各原料的配比為:植物油1200mL、收膏劑300g、軟化劑硬脂酸60g、單硬脂酸甘油酯75g、甘油30mL、凡士林40g、促滲劑15mL。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)，其特征是各原料的配比為:植物油1500mL、收膏劑350g、軟化劑硬脂酸100g、單硬脂酸甘油酯60g、甘油50mL、凡士林50g、促滲劑20mL。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)，其特征是各原料的配比為:植物油1500mL、收膏劑350g、軟化劑硬脂酸75g、單硬脂酸甘油酯100g、甘油40mL、凡士林50g、促滲劑20mL。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)，其特征是所述的植物油為芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、菜籽油中的一種。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)，其特征是所述的收膏劑為立德粉、氧化鋁粉、氧化鋅粉、氧化鎂粉中的一種。8.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)，其特征是所述的促滲劑為氮酮或二甲亞砜。9.一種如權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的無鉛硬膏劑基質(zhì)的制備方法，其特征是: a、使用無鉛原料，基質(zhì)的原料組成和用量為:植物油100mL?1500mL、收膏劑250g?350g、軟化劑硬脂酸50g?100g、單硬脂酸甘油酯50g?100g、甘油30mL?50mL、凡士林30g?50g、促滲齊 IJI OmL ?20mL ； b、將植物油置于鐵鍋內(nèi)攪拌加熱，加熱溫度2000C?220 0C，煉至滴水成珠，搖動(dòng)油滴不散； c、將油溫降至140°C?160°C，向鐵鍋內(nèi)加入收膏劑，繼續(xù)控制溫度攪拌加熱，煉至滴水成珠，觸之不黏手，停止加熱； d、待溫度降至85°C?95°C，向鐵鍋內(nèi)加入單硬脂酸甘油酯、甘油、硬脂酸、凡士林和促滲劑，攪拌均勻，放至室溫，收膏； e、將膏浸泡于水中數(shù)小時(shí)，取膏，吸干表面水分。
【文檔編號(hào)】A61K47/10GK105963704SQ201610320952
【公開日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年5月16日
【發(fā)明人】陳寶龍, 劉安妮, 何建玲, 成彥, 羅亞鴿, 肖鵬, 凌春瑩, 孫瑞
【申請(qǐng)人】河南省正骨研究院