包含聚己內(nèi)酯聚合物的局部用凝膠組合物以及用于增強(qiáng)有益劑的局部施用的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種組合物，所述組合物包含：有益劑；包括聚己內(nèi)酯聚合物在內(nèi)的至少一種聚合物；至少一種低級醇；和至少一種共溶劑；以及用于增強(qiáng)有益劑的局部遞送的方法。
【專利說明】包含聚己內(nèi)酯聚合物的局部用凝膠組合物以及用于増強(qiáng)有益 劑的局部施用的方法
[0001] 本發(fā)明涉及用于增強(qiáng)有益劑的局部施用的組合物和方法。該組合物可為包含有益 劑、包括聚己內(nèi)酯聚合物在內(nèi)的至少一種聚合物、至少一種低級醇和至少一種共溶劑的凝 膠。所述組合物可用于局部施用的個(gè)人護(hù)理應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 用于遞送有益劑的液體組合物是熟知的。典型的制劑包括溶液、乳液、懸浮液和凝 膠。粘度可根據(jù)預(yù)期應(yīng)用區(qū)域、預(yù)期用途(免洗型或洗去型)或消費(fèi)者偏好而改變。液體通常 易于分配和鋪展。一直需要改善的液體組合物。
[0003] 還需要改善有益劑的皮膚滲透的組合物。美國專利6，419，913提出了增強(qiáng)皮膚滲 透的膠束組合物。這些組合物雖然有效，但可能難以制造并且產(chǎn)品成本相對較高。
[0004] 聚己內(nèi)酯（PCL)為用于醫(yī)療植入物的可植入式/可注射式藥物遞送體系的聚合物 (M.A.Woodruff&D.W.Hutmacher,The return of a forgotten polymer- Polycaprolactone in the 21st century progress in Polymer Science, Vo1.35(10), 2010，pages 1217-1256)，或者出于緩釋目的作為載體以包封或固定藥物（Η. I. Chang， et.al,Delivery of the antibiotic gentamicin sulphate from precipitation cast matrices of polycaprolactone ,J. Controlled Release，Vo1.110,2:10,2006, pages 414-421).
[0005] 然而，PCL還未被示為局部用組合物中的經(jīng)皮滲透增強(qiáng)組分以增強(qiáng)局部施用的藥 物以滲透到完整皮膚內(nèi)。
[0006]
【申請人】現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新型組合物以及增強(qiáng)有益劑的局部施用的方法。該組合物包 括包含有益劑、包括聚己內(nèi)酯聚合物在內(nèi)的至少一種聚合物、至少一種低級醇、至少一種共 溶劑和水的凝膠。所述組合物可用于美容產(chǎn)品、皮膚護(hù)理產(chǎn)品、傷口護(hù)理產(chǎn)品、皮膚病產(chǎn)品 和其他個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，以及其他應(yīng)用和行業(yè)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了包含至少一種聚己內(nèi)酯聚合物、至少一種低級醇和至少一種共溶劑 的局部用組合物。本發(fā)明還提供了包含上述組合物的個(gè)人護(hù)理組合物以及用于增強(qiáng)有益劑 的局部施用的方法。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 如本文所用，除非另外指明，否則所有百分比均按基于所提及組合物的總重量的 重量計(jì)。
[0009] 本文提及的所有專利和已公布的專利申請的公開內(nèi)容均全文以引用方式并入。
[0010] 如本文所用，"有益劑"是對組織(例如能夠?qū)θ梭w施加生物效應(yīng)的物質(zhì))具有美容 或治療效果的化合物(例如合成化合物或從天然來源分離的化合物），例如治療藥物或美容 劑。有益劑的示例包括小分子、肽、蛋白質(zhì)、核酸物質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)(例如礦物質(zhì)和提取物）。有 益劑的用量將取決于有益劑和/或最終產(chǎn)品的預(yù)期用途。有益劑可為液體、固體或半固體。 [0011]如本文所用，"藥學(xué)上可接受的"、"美容上可接受的"、"皮膚病學(xué)上可接受的"意指 適合與組織(例如，皮膚、毛發(fā)、粘膜、上皮等)接觸使用，而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、不相容性、?穩(wěn)定性、刺激性或變應(yīng)性應(yīng)答。
[0012] 如本文所用，"安全有效量"是指以期望含量足以提供期望的益處，但是足夠低以 避免嚴(yán)重的不良副作用的量。該成分或組成的安全有效量將根據(jù)正在治療的部位、最終使 用者的年齡、治療的療程和性質(zhì)、所用的特定成分或組成、所用的特定載體等因素而改變。
[0013] 如本文所用，術(shù)語"治療"意指癥狀的減輕或消除，疾病或病況的治愈、預(yù)防或抑 制，或組織生長/愈合或美容學(xué)病癥的改善，諸如減少皮膚皺紋/細(xì)紋、眼袋、脂肪團(tuán)塊、皮膚 印記/色素沉著過度或膚色不均的出現(xiàn)。
[0014] 為了提供更簡明的描述，本文給出的一些數(shù)量表述沒有用術(shù)語"約"修飾。應(yīng)當(dāng)理 解，無論是否明確地使用了術(shù)語"約"，本文所給出的每個(gè)量都意在指代實(shí)際的給定值，并且 還意在指代由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可合理推測出的這些給定值的近似值，包括這些給定 值的由實(shí)驗(yàn)和/或測量條件所引起的近似值。
[0015] 為了提供更簡潔的描述，本文中一些定量表述被敘述為約X量至約Y量的范圍。應(yīng) 當(dāng)理解，當(dāng)敘述范圍時(shí)，所述范圍并不限制于所敘述的上下界限，而應(yīng)包括約X量至約Y量的 整個(gè)范圍或者它們之間的任何量或范圍。
[0016] 用于制備本發(fā)明的組合物的聚合物包括聚己內(nèi)酯聚合物。聚己內(nèi)酯聚合物可選自 由以下項(xiàng)組成的組:羥基聚己內(nèi)酯、聚己內(nèi)酯二醇(α，ω-二羥基聚（ ε-己內(nèi)酯））、聚己內(nèi)酯 三醇、α，ω -二羥基低聚（ε-己內(nèi)酯）、α-羧基，ω -羥基聚（ε-己內(nèi)酯）、α，ω -二羧基聚（ε-己 內(nèi)酯）以及它們的混合物。
[0017]聚己內(nèi)酯[聚（ε-己內(nèi)酯）]可利用乙醇（例如十二烷醇)通過內(nèi)酯單體ε-己內(nèi)酯的 開環(huán)聚合進(jìn)行制備，作為引發(fā)劑和催化劑(諸如辛酸亞錫）。所得的聚合物包含在一個(gè)端部 處的烷基官能團(tuán)和在另一個(gè)端部處的醇官能團(tuán)。然而，如果引發(fā)劑被選為二醇，所形成的聚 合物的兩端將均為羥基封端的。通過開環(huán)聚合反應(yīng)利用一醇或二醇作為引發(fā)劑而制成的聚 己內(nèi)酯在分子結(jié)構(gòu)方面將為直鏈的。
[0018] 在聚合期間存在的引發(fā)劑的相對摩爾量控制所形成的聚合物的分子量。引發(fā)劑的 相對量越高，所形成的聚合物的分子量越低。
[0019] 可能的是，在鏈末端不含羥基的前提下產(chǎn)生聚己內(nèi)酯。這可通過利用例如琥珀酸 酐來導(dǎo)致羧基端基取代羥基端基作為合成樹脂的一部分以將鏈末端封端來實(shí)現(xiàn)。
[0020] α，ω-二羧基聚（ε-己內(nèi)酯)可通過將二醇(諸如二甘醇）用作聚合引發(fā)劑，之后與 環(huán)酐（諸如二甘醇酐或琥珀酸酐)進(jìn)行反應(yīng)而制成;這種聚合物的另選的路線是將羥基酸 (例如乙醇酸)用作聚合引發(fā)劑，之后與環(huán)酐(諸如二甘醇酐或琥珀酸酐)進(jìn)行反應(yīng)二制成。
[0021] 另外，聚己內(nèi)酯聚合物可為羥基化聚己內(nèi)酯聚合物。聚合物可具有1至3個(gè)羥基取 代基。聚合物可為羥基聚己內(nèi)酯、聚己內(nèi)酯二醇、聚己內(nèi)酯三醇以及它們的混合物。聚己內(nèi) 酯三醇可通過利用三醇引發(fā)劑(諸如甘油或三羥甲基丙烷(ΤΜΡ))制成；聚己內(nèi)酯三醇不具 有直鏈結(jié)構(gòu)而為支鏈的聚合物。
[0022]本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含聚己內(nèi)酯二醇聚合物。聚己內(nèi)酯二醇聚合物分子量可 在約500道爾頓至約50,000道爾頓范圍內(nèi)，例如從約1，000道爾頓至約5,000道爾頓范圍內(nèi)， 或者從約1，200道爾頓至約2，500道爾頓范圍內(nèi)，或者從約1，250道爾頓至約2，000道爾頓范 圍內(nèi)?；诮M合物的總重量按重量計(jì)，聚合物的量足以形成凝膠并且可在約0.05%至約 20 %的范圍內(nèi)，或者從0.1 %至約20 %范圍內(nèi)，或者從約0.5 %至約10 %范圍內(nèi)，或者從約 1 %至約10 %范圍內(nèi)，或者從約1 %至約5 %范圍內(nèi)。用于測定分子量的方法在本領(lǐng)域中是已 知的。
[0023] 本發(fā)明的局部用組合物還包含至少一種低級醇。合適的醇包括乙醇、正丙醇、異丙 醇、正丁醇、異丁醇、戊醇、苯甲醇、辛基癸醇、己基癸醇、丁基辛醇以及它們的混合物?；?組合物的總重量按重量計(jì)，醇的量可在約2%至約90%的范圍內(nèi)，或者從約5%至約80%范 圍內(nèi)，或者從約5%至約40%范圍內(nèi)，或者從約10%至約30%范圍內(nèi)，或者從約15%至約 25%范圍內(nèi)。
[0024]根據(jù)本發(fā)明的組合物還包含共溶劑。合適的共溶劑包括一種或多種多元醇。此類 多元醇包括但不限于丙三醇(甘油）、聚甘油、二醇、聚二醇以及它們的混合物。
[0025] 聚甘油的示例包括但不限于雙甘油（二聚丙三醇）、三甘油(三聚丙三醇或三聚甘 油）、四甘油（四聚丙三醇或四聚甘油）、其他聚甘油(η聚甘油，其中n>4)以及它們的混合物。 [0026] 二醇的示例包括但不限于丙二醇、乙二醇、丁二醇及其異構(gòu)體(例如，1，2_ 丁二醇、 1，3_ 丁二醇、1，4_ 丁二醇和2，3_ 丁二醇）、戊二醇、己二醇及其異構(gòu)體、丙二醇、二丙二醇、乙 氧基二甘醇、甲基丙二醇、異戊二醇以及它們的混合物。
[0027] 聚二醇的示例包括但不限于各種分子量（即，分子量在300g/mol至10,000,000g/ mo 1 的范圍內(nèi)）的聚乙二醇（例如，PEG-200、PEG-400、PEG-1000、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000) 、各種分子量的聚丙二醇 (PPG) 以及它們的混合物。
[0028]基于組合物的總重量按重量計(jì)，共溶劑的量可在從約1%至約50%范圍內(nèi)，或者從 約5%至約50%范圍內(nèi)，或者從約10%至約40%范圍內(nèi)，或者從約10%至約20%范圍內(nèi)。 [0029]本發(fā)明的組合物還可包含水。水的量的范圍可為基于組合物總重量計(jì)的約20重 量％至約80重量％、或約30重量％至約60重量％、或約40重量％至約50重量％。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物還可包含至少一種親水性聚合物，例如，天然或合成 的親水性聚合物。這種親水性聚合物在凝膠中可為可溶的或者局部可溶的。合適的親水性 聚合物包括但不限于乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物（例如，PVP或PVP/PVA共聚物）、乙 烯醇的均聚物或共聚物(例如，聚乙烯醇或PVA)、聚丙烯酰胺、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的均 聚物或共聚物以及它們的鹽和酯（例如，CARB0P0/CARB0MER 934、940、941、980、1342和1382 以及ULTREZ 10和21)、纖維素聚合物(例如，羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、 羧乙基纖維素）、聚氨酯、淀粉及其衍生物以及合成和天然樹膠（例如，阿拉伯樹膠或黃原 膠）。優(yōu)選的親水性聚合物為丙烯酸酯聚合物和共聚物，特別是經(jīng)無水中和劑中和的聚丙烯 酉支醋。
[0031] 如果使用，親水性聚合物的量通常為按組合物重量計(jì)的至多約10%，或者等于或 小于約5%，或者等于或小于約3%，或者等于或小于約2%。
[0032] -般來講，局部用組合物可含有可溶于或可分散于凝膠或其組分中的任何另外的 成分(例如，有益劑或制劑賦形劑）?？墒褂盟帉W(xué)上或美容上可接受的有益劑或賦形劑諸如 植物或礦物質(zhì)的提取物、天然或合成的小分子量化合物或聚合物、用于酸度調(diào)節(jié)的酸或堿 (特別是弱酸或弱堿）、緩沖劑、螯合劑、抗氧化劑、增稠劑或膠凝劑。
[0033]局部用組合物在應(yīng)用中具有很多用途，并且可用于很多供人類和動物使用的消費(fèi) 及醫(yī)療產(chǎn)品中，所述消費(fèi)及醫(yī)療產(chǎn)品諸如為局部用組合物(諸如用于施用到皮膚或粘膜的 霜膏、乳液、凝膠、洗發(fā)劑、清潔劑、粉撲、繃帶和應(yīng)用于皮膚或粘膜的面膜）、服裝(諸如，內(nèi) 衣、內(nèi)褲、胸罩、襯衫、褲子、連褲襪、襪子、帽子、面部口罩、手套以及連指手套）、亞麻制品 (諸如毛巾、枕套或開口式枕套以及床單）、產(chǎn)品消毒以用于家居和臨床設(shè)定、植入物消毒、 和裝置(諸如牙刷、牙線、牙周手術(shù)植入物或插入物、牙齒矯正器、接頭覆蓋件/支撐件、頰補(bǔ) 片、眼用插入物或植入物(諸如接觸鏡片、鼻部植入物或插入物以及接觸鏡片清潔產(chǎn)品）、傷 口輔料、尿布、衛(wèi)生巾、濕巾、衛(wèi)生棉條、直腸和陰道栓劑，并且可用于醫(yī)療裝置上的涂層或 嵌入表面以及在需要抗菌劑或其它有益效果的情況下的其它表面中）。
[0034]局部用組合物可為任何適合應(yīng)用于動物或人類皮膚的形式。該形式可包括凝膠 劑、溶液劑、洗劑、軟膏劑、摩絲、泡沫劑、噴劑、氣溶膠、洗發(fā)劑、霜劑、膏劑或本領(lǐng)域已知的 其他局部用組合物形式。
[0035] 當(dāng)施用于皮膚時(shí)，局部用組合物被配制成易于被吸收進(jìn)皮膚，并且只需最少量的 摩擦。該組合物提供易于施用的局部用組合物，其可用于將多種有益劑遞送到皮膚。
[0036] 局部用組合物可結(jié)合到纖維、非織造物、凝膠、粘合劑、膜、聚合物以及其它基材 上。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物與組織界面接觸。將該組合物施用在基底上的方法包括噴 涂、共擠出和粘合劑噴涂。
[0037]局部用組合物可包含寬泛范圍的有益劑以用于下文節(jié)段中所述的各種應(yīng)用。
[0038] 組合物可(經(jīng)由頰、鼻、直腸或陰道的途徑)被局部地、局限性地施用至需要治療病 癥或疾病的受檢者(例如人類），或者以其它方式提供治療效果。這樣的治療效果包括但不 限于:抗微生物作用(例如抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生蟲的作用）；抗炎作用，包括表面 或深層組織中的作用（例如減輕或消除軟組織浮腫或發(fā)紅）；消除或減輕疼痛、疥瘡或其他 不適感;促進(jìn)硬組織再生或愈合(例如，提高指和/或趾甲的生長速率或促進(jìn)由于脫發(fā)造成 的掉發(fā)的再生)或增加軟組織體積(例如增加皮膚或嘴唇中的膠原或彈性蛋白）；促進(jìn)脂肪 細(xì)胞新陳代謝或改善身體外觀(例如影響身體外形或形狀，以及減少脂肪團(tuán)）；和促進(jìn)血液 或淋巴循環(huán)。
[0039] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含安全有效量的有益劑，例如按組合物的重量計(jì)， 從約0.001 %至約20%，或從約0.01 %至約10%，或從約1 %至約5%的有益劑。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含下述組合物的局部用組合物，所述組合物適 于施用至哺乳動物的皮膚，例如人類皮膚。在一個(gè)實(shí)施方案中，這種局部用組合物包含安全 有效量的（i)該組合物和(ii)美容上或藥學(xué)上可接受的載體。
[0041] 該局部用組合物可制成多種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括但不限于免洗產(chǎn)品（例如洗劑、霜 劑、凝膠劑、棒劑、噴劑和軟膏劑）、皮膚清潔產(chǎn)品（例如液體洗劑、固體條劑和抹布）、護(hù)發(fā)產(chǎn) 品（例如洗發(fā)劑、調(diào)理劑、噴霧和摩絲）、剃須膏、成膜產(chǎn)品（例如面膜）、化妝品（例如粉底、目艮 線和眼影）、除臭劑和止汗劑組合物等。這些產(chǎn)品類型可包含多種美容上或藥學(xué)上可接受的 載體形式中的任一種，包括但不限于溶液、懸浮液、乳液(例如微米乳液和納米乳液）、凝膠 和固體載體形式。其他產(chǎn)品形式可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員配制。
[0042] 在一個(gè)實(shí)施方案中，該局部用組合物用于治療皮膚病癥。此類皮膚狀況的示例包 括但不限于痤瘡(例如，黑頭和白頭）、紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)囊腫性和皮膚的其它微生物感染;皮 膚老化的可見跡象(例如，皺紋、松垂、灰黃和老年斑）；皮膚松弛或松懈、毛囊炎和須部假性 毛囊炎；油脂過多（例如去油或油性/發(fā)亮皮膚外觀抑制或控制）；色素沉著(例如減輕色素 沉著過度，諸如雀斑、黃褐斑、光化性老年斑、老年斑、炎癥后過度黑素沉著、Becker痣和面 部黑色素沉著或增加淡色皮膚色素沉著）；毛發(fā)生長過多（例如腿部皮膚)或毛發(fā)生長不足 (例如頭皮上）；皮炎(例如遺傳性過敏性、接觸性或溢脂性皮炎）、眼睛下部的黑眼圈、妊娠 紋、脂肪團(tuán)塊、過度出汗(例如多汗)和/或牛皮癬。
[0043] (a)局部用抗痤瘡/抗紅斑痤瘡組合物
[0044] 在一個(gè)實(shí)施方案中，局部用組合物還包含抗痤瘡和/或抗紅斑痤瘡活性劑?？桂畀?和抗紅斑痤瘡劑的示例包括但不限于:類視色素諸如維甲酸、異維甲酸、莫維A胺、阿達(dá)帕 林、他佐羅汀、壬二酸和視黃醇;水楊酸；間苯二酚;磺乙酰胺;脲;抗生素諸如四環(huán)素、克林 霉素、甲硝唑和紅霉素;抗炎劑諸如皮質(zhì)類固醇(例如，氫化可的松）、布洛芬、萘普生和酮洛 芬；以及咪唑類諸如酮康唑和新康唑；以及它們的鹽和前藥?？桂畀徎钚詣┑钠渌纠?精油、α-紅沒藥醇、甘草酸二鉀鹽、樟腦、β-葡聚糖、尿囊素、龍牙草、例如大豆異黃酮等黃 酮、沙巴棕、例如乙二胺四乙酸等螯合劑、例如銀和銅離子等脂肪酶抑制劑、水解植物蛋白、 氯、碘、氟無機(jī)離子及氯、碘、氟非離子衍生物和合成磷脂及天然磷脂，所述磷脂例如 ARLASILK? 磷脂 商購獲得)。
[0045] (b)局部用抗衰老組合物
[0046]在一個(gè)實(shí)施方案中，局部用組合物還包含抗衰老劑。合適的抗衰老劑的示例包括 但不限于類視色素;二甲氨基乙醇(DMAE);含銅肽;維生素例如維生素E、維生素A(視黃醇及 其衍生物，例如棕櫚酸視黃酯）、維生素C(抗壞血酸及其衍生物，例如抗壞血酸2-葡糖苷/ AA2G)和維生素B(例如，煙酰胺、煙酸)和維生素鹽或衍生物(例如抗壞血酸二葡糖苷和維生 素E醋酸酯或棕櫚酸酯）；α_羥基酸和它們的前體，例如乙醇酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃 酸、抗壞血酸、羥丁酸、羥基異丁酸、羥基異己酸、阿卓乳酸、羥基異戊酸、丙酮酸乙 酯、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、葡庚糖酸-1，4-內(nèi)酯、葡萄糖酸、葡萄糖酸內(nèi)酯、葡萄糖醛酸、葡 糖醛酸內(nèi)酯、丙酮酸異丙酯、丙酮酸甲酯、粘酸、丙酮酸、葡萄二酸、糖質(zhì)酸-1，4-內(nèi)酯、酒石 酸和丙醇二酸;羥基酸，例如羥基丁酸、苯基乳酸和苯基丙酮酸；四羥丙基乙二胺、 ^^-四（2_羥丙基）乙二胺(1'!^0);以及植物提取物，例如綠茶、大豆、乳薊、海藻、蘆 薈、當(dāng)歸、酸橙、咖啡、黃連、葡萄柚、茯苓(hoellen)、金銀花、薏仁、紫草根、桑椹、芍藥、葛 根、大米和紅花；以及它們的鹽和前藥。
[0047] (c)局部用脫色素組合物
[0048]在一個(gè)實(shí)施方案中，局部用組合物包含脫色素劑。合適的脫色素劑的示例包括但 不限于：大豆提取物；大豆異黃酮;類視黃醇，例如視黃醇；曲酸；曲酸二棕櫚酸酯；對苯二 酚；熊果苷;氨甲環(huán)酸；維生素，例如煙酰胺、煙酸和維生素C(抗壞血酸和AA2G);壬二酸；亞 麻酸和亞油酸;placertia;甘草；以及提取物，例如春黃菊、葡萄籽和綠茶；以及它們的鹽和 前藥。
[0049] (d)局部用抗銀肩病組合物
[0050]在一個(gè)實(shí)施方案中，局部用組合物包含抗銀肩病活性劑?？广y肩病活性劑的示例 (例如用于皮脂溢性皮炎治療)包括但不限于皮質(zhì)類固醇(例如倍他米松二丙酸酯、倍他米 松戊酸酯、丙酸氯倍他索、二乙酸二氟拉松、鹵貝他索丙酸酯、曲安奈德、地塞米松、氟輕松 醋酸酯、氟輕松、哈西奈德、曲安西龍醋酸酯、氫化可的松、戊酸氫化可的松、丁酸氫化可的 松、阿氯米松雙丙酸酯、氟氫縮松、糠酸莫米松、醋酸甲基氫化潑尼松）、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、 卡泊三醇、蒽林、頁巖油及其衍生物、新康唑、酮康唑、柏油、水楊酸、啦啶硫酮鋅、硫化硒、氫 化可的松、硫、薄荷醇和鹽酸普莫卡因、以及它們的鹽和前藥。
[0051] (e)其他局部用成分
[0052]在一個(gè)實(shí)施方案中，局部用組合物包含作為有益劑的植物提取物。植物提取物的 示例包括但不限于龍牙草、大豆、野生大豆、燕麥片、小麥、蘆薈、越橘、金縷梅、赤楊皮、山金 車酉丁、茵陳蒿、細(xì)辛根、樺樹、金蓋花、春黃菊、蛇床子、聚合草、茴香、五倍子、山楂、魚腥草、 金絲桃、棗、獼猴桃、甘草、木蘭、橄欖、胡椒薄荷、喜林芋、鼠尾草、日本紋竹、天然類異黃酮、 大豆異黃酮和天然精油。
[0053]在一個(gè)實(shí)施方案中，局部用組合物包含一種或多種緩沖劑(例如檸檬酸鹽緩沖劑、 磷酸鹽緩沖劑、乳酸鹽緩沖劑、葡糖酸鹽緩沖劑）、或膠凝劑、增稠劑、或聚合物。
[0054]在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物或產(chǎn)品包含芳香劑，可有效用于減小壓力、鎮(zhèn)靜和/ 或影響睡眠，例如薰衣草和春黃菊。
[0055] 該組合物可被摻入用于治療牙周病的組合物中，該組合物具有的活性物質(zhì)為例如 但不限于米諾環(huán)素。
[0056] 在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物被摻入傷口敷料或繃帶中，以促進(jìn)愈合并防止起疤。 可治療的傷口或病灶包括但不限于急性創(chuàng)面以及慢性創(chuàng)面(包括糖尿病性潰瘍、靜脈性潰 瘍和壓瘡）。
[0057]在一個(gè)實(shí)施方案中，傷口敷料或繃帶包含通常用于局部傷口和疤痕治療的有益 劑，例如抗生素、抗微生物劑、傷口愈合促進(jìn)劑、抗真菌藥、抗銀肩病藥和抗炎劑。
[0058] 抗真菌藥的示例包括但不限于咪康唑、益康唑、酮康唑、舍他康唑、伊曲康唑、氟康 唑、伏立康唑、氯碘羥喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奧昔康唑、硫 康唑、沙康唑、克霉唑、十一碳烯酸、鹵普羅近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、環(huán)吡酮胺、特比 萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、新康唑、灰黃霉素以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。在一個(gè)實(shí) 施方案中，抗真菌藥為唑、烯丙胺、或它們的混合物。
[0059] 抗生素(或抗菌劑)的示例包括但不限于莫匹羅星、硫酸新霉素、桿菌肽、多粘菌素 B、l_氧氟沙星、四環(huán)素(鹽酸氯四環(huán)素、鹽酸氧四環(huán)素-10和鹽酸四環(huán)素）、磷酸克林霉素、硫 酸慶大霉素、甲硝唑、己基間苯二酸、甲芐索氯銨、酚、季銨化合物、茶樹油、以及它們的藥學(xué) 上可接受的鹽和前藥。
[0060] 抗微生物劑的示例包括但不限于洗必太鹽，例如碘代丙炔基氨基甲酸丁、雙咪唑 烷基脲、葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羥乙磺酸氯已定和鹽酸氯已定。還可使用其他陽離 子抗微生物劑，例如苯扎氯銨、芐索氯銨、三氯卡班、聚六亞甲基雙胍、十六烷基氯化吡啶 鑰、甲芐索氯銨和芐索氯銨。其他抗微生物劑包括但不限于鹵代酚醛樹脂化合物，例如2,4， 4 '，-三氯-2-羥基二苯醚(三氯生）；對氯間二甲苯酚(PCMX);和短鏈醇，例如乙醇、丙醇等。 在一個(gè)實(shí)施方案中，醇處于低濃度(例如小于載體的10重量％，如小于載體的5重量％ )，以 使其不會造成隔膜的過度干燥。
[0061] 用于病毒感染(例如皰疹和肝炎）的抗病毒劑的示例包括但不限于咪喹莫特及其 衍生物、普達(dá)非洛、鬼白樹脂、干擾素*1、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、ret iculos (抗HI V病 毒藥物)和西多福韋，以及它們的鹽和前藥。
[0062] 抗炎劑的示例包括但不限于合適的留族抗炎劑，例如皮質(zhì)類固醇，例如氫化可的 松、羥基去炎松α甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脫 氧米松、醋酸去氧皮質(zhì)酮、地塞米松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龍、 fluadreno 1 one、氟氯奈德、氟氫可的松、新戊酸氟米松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可丁酯、 氟可龍、醋酸氟潑尼定(氟強(qiáng)的松）、氟氫縮松、哈西奈德、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的 松、甲基強(qiáng)的松龍、曲安奈德、可的松、可托多松、f lucetonide、氟氫可的松、醋酸雙氟拉松、 fluradrenalone acetonide、甲輕松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯潑尼松、乙酸氯潑 尼松、氯可托龍、clescinolone、二氯松、二氟潑尼酯、氟二氯松、氟尼縮松、氟甲去氧潑尼松 龍、氟培龍、戊酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、氫可松氨酯、甲潑尼松、帕拉米松、氫 化潑尼松、潑尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、氟羥氫化潑尼松，以及它們的鹽和前 藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明中的留族抗炎劑為氫化可的松。用于本發(fā)明組合物中的 第二類抗炎劑包括非留體抗炎劑。
[0063]傷口愈合促進(jìn)劑的示例包括重組人類血小板衍生生長因子(PDGF)和其他生長因 子、酮舍林、伊洛前列素、前列腺素E1和透明質(zhì)酸、諸如甘露糖-6-磷酸等去疤劑、止痛劑、麻 醉劑、諸如米諾地爾的毛發(fā)生長促進(jìn)劑、諸如鹽酸依氟鳥氨酸的毛發(fā)生長抑制劑、降壓劑、 治療冠心病的藥、抗癌劑、內(nèi)分泌和代謝藥物、神經(jīng)病學(xué)藥物、化學(xué)添加劑戒除藥物、運(yùn)動 病、蛋白質(zhì)和多肽藥物。
[0064] 在一個(gè)實(shí)施方案中，將組合物與或不與其他抗真菌活性劑一起使用，以治療或預(yù) 防真菌感染(例如皮膚真菌，諸如須毛癬菌），包括但不限于甲真菌病、孢子絲菌病、甲癬、足 癬(腳癬）、股癬(腹股溝癬）、體癬(輪癬）、頭癬、花斑癬和假絲酵母感染相關(guān)的疾病(例如白 假絲酵母菌)諸如尿布疹、口腔鵝口瘡、皮膚和陰道念珠菌病、生殖器皮疹、馬拉色爾氏霉菌 感染相關(guān)的疾病，諸如花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、溢脂性皮炎和頭皮肩。
[0065] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，將該組合物與或不與其他抗菌活性劑一起使用，以治療和 預(yù)防細(xì)菌感染，包括但不限于痤瘡、蜂窩織炎、丹毒、膿皰病、毛囊炎和癤癰以及急性創(chuàng)面和 慢性創(chuàng)面(靜脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍和壓迫性潰瘍）。
[0066] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，將該組合物與或不與其他抗病毒活性劑一起使用，以治療 和預(yù)防皮膚和粘膜的病毒性感染，包括但不限于傳染性軟疣、疣、單純皰疹病毒性感染諸如 唇皰疹、口腔潰瘍和生殖器皰疹。
[0067] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，將該組合物與或不與抗寄生蟲活性劑一起使用，以治療和 預(yù)防寄生蟲感染，包括但不限于鉤蟲感染、虱子、疥瘡、海水浴疹和血吸蟲皮炎。
[0068] 在一個(gè)實(shí)施方案中，施用該組合物來治療耳部感染（諸如由肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae)引起的感染）、鼻炎和/或竇炎（諸如由流感嗜血桿菌 (Haemophilus inf luenzae)、卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhal is)、金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)和肺炎鏈球菌引起）和鏈球菌性喉炎（諸如由釀膿鏈球菌 (Streptococcus pyogenes)弓丨起）。
[0069] 該組合物也可用于促進(jìn)指/趾甲生長、提高指/趾甲強(qiáng)度以及減輕指/趾甲感染或 變色。該組合物可加到用于治療指/趾甲真菌病的組合物中，該組合物的活性成分例如但不 限于咪康唑、益康唑、酮康唑、絲他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羥喹、比佛那唑 (bif oconazo 1 e)、特康唑、布康唑、噻康唑、奧昔康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、^^一烯酸、鹵 普羅近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、環(huán)吡酮胺、特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、新康唑、灰黃 霉素，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。該組合物可結(jié)合到用于改善指/趾甲的外觀和 感覺的組合物中，其中成分諸如但不限于:生物素、泛酸鈣、生育酚乙酸酯、泛醇、植烷三醇、 煙堿酸胺、氯化鈣、庫拉索蘆薈（葉汁）、絲蛋白、大豆蛋白、過氧化氫、過氧化脲、綠茶提取 物、乙酰半胱氨酸和半胱氨酸。
[0070] 該組合物可與某些用于毛發(fā)生長、或使頭皮毛發(fā)、眉毛或睫毛得以改善或變得濃 密的活性劑組合，可用于局部地治療毛發(fā)病癥?？刹捎煤幸环N或多種藥物和/或活性劑以 刺激毛發(fā)生長和/或防止脫發(fā)和/或重生毛發(fā)的組合物，該藥物和/或活性劑包括但不限于 米諾地爾、非那雄胺和盧美根。
[0071] 由于該組合物具有優(yōu)異的流動性，因此其具有優(yōu)于常規(guī)毛發(fā)處理組合物的獨(dú)特優(yōu) 點(diǎn)。例如，在脫發(fā)治療的情況下凝膠可通過稀疏的毛發(fā)容易地觸及頭皮。
[0072] 該組合物可包含某些鎮(zhèn)痛活性劑，因此可制備用于局部治療疼痛，諸如背部、肩 部、關(guān)節(jié)處或源自這些部位的疼痛，肌肉酸痛/疼痛，痛經(jīng)，或源自唇皰疹或口腔潰瘍的疼 痛。用于緩解疼痛的有益劑包括但不限于非留體類抗炎藥(NSAID)，諸如布洛芬、萘普生、水 楊酸、酪洛芬和雙氯芬酸以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。其他用于治療疼痛和疥瘡的局部 用鎮(zhèn)痛活性劑包括但不限于水楊酸甲酯、薄荷醇、水楊酸三乙醇胺、辣椒素、利多卡因、苯佐 卡因、鹽酸普莫卡因和氫化可的松。
[0073] 實(shí)施例
[0074] 下面示出一些實(shí)施例，以進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和實(shí)施本發(fā)明的方式。然而，本 發(fā)明不應(yīng)被認(rèn)為限定于其細(xì)節(jié)。
[0075] 實(shí)施例1
[0076] 聚己內(nèi)酯二醇購自 Poly sciences，Inc · (Warrington，PA)。一個(gè)樣品分子量為 1， 250道爾頓;另一個(gè)樣品分子量為2，000道爾頓。
[0077]按照以下程序，用表1中的成分制備凝膠：
[0078]

[0081 ] 步驟1一將20份乙醇、4份戊二醇、12份甘油、3.2份乳酸、0.10份丁基化羥基甲苯和 5份米諾地爾加到玻璃容器中并混合直至溶液在室溫下為澄清的。
[0082] 步驟2-在單獨(dú)的玻璃容器中，添加49.2份水、3份聚己內(nèi)酯二醇（如果有）、1.5份硬 脂基聚氧乙烯醚-10和2份硬脂基聚氧乙烯醚-2。將混合物加熱至約75°C以熔融內(nèi)容物并且 使用混合器將其混合5-10分鐘直到完全均勻。
[0083]在步驟2的水相冷卻回室溫后，添加來自步驟#1的混合物并且利用高速勻化器，混 合物被勾化約5分鐘。
[0084] 實(shí)施例2-5%米諾地爾組合物穿過人尸體皮膚的體外皮膚滲透。
[0085] 皮膚滲透研究評估米諾地爾向?qū)嵤├?中所公開制備的本發(fā)明樣品(配方B和C)的 不同皮膚層中的滲透情況相比于不含PCL聚合物(配方A)的測試樣品的滲透情況。利用熟知 的弗朗茲擴(kuò)散細(xì)胞的方法（如專利US20020006418A1中所教導(dǎo)，該專利以引用方式并入本 文hFranz池具有0.5cm 2的直徑和5ml的液體接收器體積。將磁力攪拌器的棒加入供體隔室 中。使用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液填充液體接收器。去除供體隔室中的氣泡。將系統(tǒng)置于 磁力攪拌器上保持37°C恒溫，以確保實(shí)驗(yàn)期間液體接收器的均質(zhì)性。切取購自商用組織庫 (Ohio Valley Tissue and Skin Center,Cincinnati，0H，用植皮刀取得大約0.4mm)的尸 體皮膚樣品以配合玻璃擴(kuò)散池，并將皮膚安放在Franz池上。將20微升的測試樣品施用于皮 膚表面上。在0、1、3和6小時(shí)的計(jì)劃時(shí)間點(diǎn)，從接收器隔室收集樣品。當(dāng)研究結(jié)束時(shí)，用浸透 PBS的棉簽洗滌皮膚表面（總共四次）。收集棉簽用于隨后的藥物分析。洗滌后，通過將D-squame膠帶(CuDerm Corp.，Dallas，TX)按壓到皮膚表面上并將其移除，而將角質(zhì)層從表皮 分離。再重復(fù)相同的膠帶剝離過程四次(總共5次）。收集每個(gè)皮膚樣品的所有膠帶用于隨后 的藥物提取。通過將皮膚表皮側(cè)按壓至60°C熱板上1分鐘，然后利用一對鑷子從真皮組織剝 離表皮層，使表皮層與真皮組織分離。使用甲醇作為提取溶劑從所收集的膠帶(角質(zhì)層之上 和之中的藥物）、表皮(滲透到表皮組織中的藥物)和真皮(滲透到真皮組織中的藥物)進(jìn)行 提取。使用Waters高效液相色譜(HPLC)系統(tǒng)，按照下列程序?qū)慕邮掌鞲羰液蛷奶崛∵^程 以及從洗滌過程收集的樣品進(jìn)行米諾地爾含量分析。結(jié)果示出于表2和表3中。對于3個(gè)不同 重復(fù)樣而言，不同皮膚層中的最終平均米諾地爾含量以微克(yg)為單位報(bào)告。還進(jìn)行米諾 地爾質(zhì)量平衡研究，并且對于對照(配方A)和本發(fā)明的制劑(配方B和C)兩者而言，米諾地爾 恢復(fù)％等于或強(qiáng)于94%。
[0086] 塾
[0091]由于用于局部用米諾地爾遞送的靶組織是位于真皮深層的毛囊(發(fā)"根"），只有滲 透并穿過真皮層的米諾地爾才能抵達(dá)毛囊，因此具有現(xiàn)實(shí)意義。接收器中累積的米諾地爾 是滲透穿過包括真皮在內(nèi)的所有皮膚層的總的米諾地爾量度。令人驚訝的是，相比于相同 藥物濃度的對照制劑而言，本發(fā)明的凝膠組合物已增強(qiáng)了米諾地爾遞送到人類皮膚深層并 穿過人類皮膚的過程，如表2和3所示。這是出乎意料的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗腥齻€(gè)配方具有相同量 的相同溶劑。
[0092] 用于米諾地爾定量的HPLC程序
[0093]使用HPLC系統(tǒng)(Waters Aniance?HPLC系統(tǒng))測量在286nm下具有紫外吸收響應(yīng)的 米諾地爾。使用Luna 5μΜ C18(2)250X4.6mm HPLC柱(Phenomenex)，將表面漂洗、剝離膠 帶、表皮、真皮和接收器溶液的提取樣品中的米諾地爾分析物與其他雜質(zhì)分離。流動相為等 度80% (70:29:1 水/甲醇/乙酸一pH 3.3) :20% 甲醇。
[0094] 實(shí)施例3
[0095] 聚己內(nèi)酯二醇購自 Poly sciences，Inc · (Warrington，PA)。一個(gè)樣品分子量為 1， 250道爾頓;另一個(gè)樣品分子量為2，000道爾頓。
[0096] 利用表4中的成分并且根據(jù)下述程序來制備凝膠：
[0097] 產(chǎn)|
[0100] 步驟1-將20份乙醇、4份戊二醇、12份甘油、0.10份丁基化羥基甲苯、5份布洛芬和 30份純化水添加到玻璃容器中。在室溫下使用20%Na0H水溶液將pH調(diào)節(jié)至pH 6。記錄所添 加的NaOH和水的量。
[0101] 步驟2-將1份聚己內(nèi)酯二醇、1.5份硬脂基聚氧乙烯醚-10和2份硬脂基聚氧乙烯 醚-2添加于單獨(dú)的玻璃容器中。加入其余份數(shù)的純化水，直至組合物的總量等于100份。將 混合物加熱至約75 °C以熔融內(nèi)容物，并且使用混合器將其混合5-10分鐘直到完全均勻。
[0102] 在步驟2中水相冷卻回室溫之后，添加來自步驟1的混合物并且利用高速勻化器使 混合物勻化約5分鐘。添加并且混合1份羥丙基纖維素直到形成均一的半透明凝膠。測量pH 以確認(rèn)組合物的最終pH。
[0103] 雖然上文已結(jié)合本發(fā)明的具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但明顯的是，在不脫離本 文所公開的發(fā)明構(gòu)思的條件下，可作出多種變化、修改和變型。因此，本文旨在涵蓋屬于所 附權(quán)利要求書的實(shí)質(zhì)和廣義范圍內(nèi)的所有此類變化、修改和變型。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種局部用組合物，包含： 有益劑； 包括聚己內(nèi)酯聚合物在內(nèi)的至少一種聚合物； 至少一種低級醇； 以及至少一種共溶劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用組合物，其中 其中所述有益劑選自由以下項(xiàng)組成的組：毛發(fā)生長劑、抗痤瘡和/或抗紅斑痤瘡劑、抗 衰老劑、脫色素劑、抗微生物劑、抗病毒劑、抗炎劑和止痛藥， 所述聚己內(nèi)酯聚合物選自由以下項(xiàng)組成的組:羥基聚己內(nèi)酯、聚己內(nèi)酯二醇、聚己內(nèi)酯 三醇、α，ω -二羥基低聚（ε-己內(nèi)酯）、α-羧基，ω -羥基聚（ε-己內(nèi)酯）、α，ω -二羧基聚（ε-己 內(nèi)酯）以及它們的混合物； 所述至少一種低級醇選自由以下項(xiàng)組成的組：乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、 戊醇、苯甲醇、辛基癸醇、己基癸醇、丁基辛醇以及它們的混合物;并且 所述至少一種共溶劑選自由以下項(xiàng)組成的組:甘油、聚甘油、二醇、聚二醇以及它們的 混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的局部用組合物，其中所述聚己內(nèi)酯聚合物為聚己內(nèi)酯二醇聚 合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的局部用組合物，其中所述聚甘油選自由以下項(xiàng)組成的組:雙甘 油、三甘油、四甘油、η聚甘油(其中η>4)以及它們的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的局部用組合物，其中所述二醇選自由以下項(xiàng)組成的組:丙二醇 (propylene glycol )、乙二醇、丁二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、 戊二醇、己二醇、丙二醇(propanediol)、二丙二醇、乙氧基二甘醇、甲基丙二醇、異戊二醇以 及它們的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的局部用組合物，其中所述聚二醇選自由以下項(xiàng)組成的組:聚乙 二醇、聚丙二醇以及它們的混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的局部用組合物，其中所述有益劑為米諾地爾。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的局部用組合物，其中 所述有益劑的量按所述組合物的重量計(jì)為約0.001 %至約20% ; 所述聚己內(nèi)酯聚合物為其量按所述組合物的重量計(jì)為約0.05%至約20%的聚己內(nèi)酯 二醇聚合物； 所述低級醇的量按所述組合物的重量計(jì)為約2%至約90%;并且 所述共溶劑的量按所述組合物的重量計(jì)為約1 %至約50 %。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的局部用組合物，其中 所述有益劑的量按所述組合物的重量計(jì)為約0.01%至約10%; 所述聚己內(nèi)酯二醇聚合物的量按所述組合物的重量計(jì)為約1 %至約10 % ; 所述低級醇的量按所述組合物的重量計(jì)為約5%至約40%;并且 所述共溶劑的量按所述組合物的重量計(jì)為約5%至約40%。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的局部用組合物，其中 所述有益劑的量按所述組合物的重量計(jì)為約1%至約5%; 所述聚己內(nèi)酯二醇聚合物的量按所述組合物的重量計(jì)為約1%至約5%; 所述低級醇的量按所述組合物的重量計(jì)為約10%至約30%;并且所述共溶劑的量按所 述組合物的重量計(jì)為約10 %至約20 %。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的局部用組合物，其中所述有益劑為米諾地爾。12. -種用于增強(qiáng)有益劑的局部施用的方法，所述方法包括將包含根據(jù)權(quán)利要求1所述 的組合物的組合物局部地施用至人類或動物。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述聚己內(nèi)酯聚合物為聚己內(nèi)酯二醇聚合物。14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中 所述有益劑選自由以下項(xiàng)組成的組：毛發(fā)生長劑、抗痤瘡和/或抗紅斑痤瘡劑、抗衰老 劑、脫色素劑、抗微生物劑、抗病毒劑、抗炎劑和止痛藥， 所述聚己內(nèi)酯聚合物選自由以下項(xiàng)組成的組:羥基聚己內(nèi)酯、聚己內(nèi)酯二醇、聚己內(nèi)酯 三醇、α，ω -二羥基低聚（ε-己內(nèi)酯）、α-羧基，ω -羥基聚（ε-己內(nèi)酯）、α，ω -二羧基聚（ε-己 內(nèi)酯）以及它們的混合物； 所述至少一種低級醇選自由以下項(xiàng)組成的組：乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、 戊醇、苯甲醇、辛基癸醇、己基癸醇、丁基辛醇以及它們的混合物;并且 所述至少一種共溶劑選自由以下項(xiàng)組成的組:甘油、聚甘油、二醇、聚二醇以及它們的 混合物。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述聚甘油選自由以下項(xiàng)組成的組： 雙甘油、三甘油、四甘油、η聚甘油(其中η>4)以及它們的混合物。16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述二醇選自由以下項(xiàng)組成的組： 丙二醇（propylene glycol)、乙二醇、丁二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、 2,3-丁二醇、戊二醇、己二醇、丙二醇(propanediol)、二丙二醇、乙氧基二甘醇、甲基丙二 醇、異戊二醇以及它們的混合物。17. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述聚二醇選自由以下項(xiàng)組成的組： 聚乙二醇、聚丙二醇以及它們的混合物。18. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述組合物包含 其量按所述組合物的重量計(jì)為約〇. 001 %至約20 %的有益劑； 其量按所述組合物的重量計(jì)為約〇. 05 %至約20 %的聚己內(nèi)酯二醇聚合物； 其量按所述組合物的重量計(jì)為約2 %至約90 %的低級醇;和 其量按所述組合物的重量計(jì)為約1%至約50%的共溶劑。19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述組合物包含 其量按所述組合物的重量計(jì)為約〇. 01 %至約10 %的有益劑； 其量按所述組合物的重量計(jì)為約1 %至約10 %的聚己內(nèi)酯二醇聚合物； 其量按所述組合物的重量計(jì)為約5%至約40%的低級醇；以及 其量按所述組合物的重量計(jì)為約5 %至約40 %的共溶劑。20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述組合物包含 其量按所述組合物的重量計(jì)為約1%至約5%的有益劑； 其量按所述組合物的重量計(jì)為約1 %至約5 %的聚己內(nèi)酯二醇聚合物； 其量按所述組合物的重量計(jì)為約10%至約30%的低級醇；以及 其量按所述組合物的重量計(jì)為約10%至約20%的共溶劑。21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述有益劑為米諾地爾。22. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述有益劑為米諾地爾。23. -種局部用組合物，包含 其量按所述組合物的重量計(jì)為約1 %至約5 %的米諾地爾； 其量按所述組合物的重量計(jì)為約1 %至約5 %的聚己內(nèi)酯二醇； 其量按所述組合物的重量計(jì)為約15%至約25%的乙醇；以及其量按所述組合物的重量 計(jì)為約10 %至約20 %的共溶劑。
【文檔編號】A61K9/00GK105848640SQ201480070704
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年12月16日
【發(fā)明人】Y·孫, A·戈齊爾斯卡, D·D·賈米奧科斯基, J·M·吳
【申請人】強(qiáng)生消費(fèi)者公司