響應(yīng)電刺激按需釋放藥物的聚合物水凝膠藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及含有藥物并能夠經(jīng)由來(lái)自外部設(shè)備的刺激激活而釋放藥物的藥物劑 型。特別地，本發(fā)明涉及當(dāng)向水凝膠施加電流時(shí)能夠釋放藥物的聚合物水凝膠藥物劑型 (polymeric hydrogel pharmaceutical dosage form)。
【背景技術(shù)】
[0002] 已經(jīng)有大量的研究指向藥物劑型，包括口服和靜脈內(nèi)劑型?？诜┬偷闹饕秉c(diǎn) 是待通過(guò)劑型遞送的藥物的肝首過(guò)代謝(first pass metabolism)以及還有胃腸道降解。 靜脈內(nèi)劑型的主要缺點(diǎn)是與含有藥物的劑型的靜脈內(nèi)給藥所必需的針相關(guān)的疼痛和恐懼。
[0003] 因此，需要發(fā)展可替代的胃腸外劑型，該胃腸外劑型顯示出高度的患者依從性并 且對(duì)于確保藥物遞送至特定的靶標(biāo)部位是有效的。
[0004] 關(guān)于待給藥的藥物的特定類型，主要的需求是開發(fā)用于快速并有效的遞送鎮(zhèn)痛劑 的劑型。疼痛處理，并且特別是慢性疼痛處理，對(duì)于臨床醫(yī)師和患者來(lái)說(shuō)總是具有挑戰(zhàn)性 的。長(zhǎng)期的靜脈內(nèi)給藥對(duì)于患者的真皮造成損傷并引起疼痛新的來(lái)源。長(zhǎng)期口服給藥可以 包括許多取決于口服劑型的制劑的副作用，包括例如胃潰瘍的形成。口服劑型也可能花費(fèi) 相當(dāng)量的時(shí)間從而提供有效的疼痛緩解，因?yàn)樵诨颊呓?jīng)歷疼痛緩解之前，口服劑型將需要 在胃腸道的某些地方溶解并釋放鎮(zhèn)痛劑藥物。
[0005] 經(jīng)皮劑型已經(jīng)被建議作為患者依從性的胃腸外劑型替代品，用于慢性疼痛處理。 在提供允許長(zhǎng)期應(yīng)用于患者的真皮(皮膚，dermis)并且還允許患者調(diào)整藥物釋放以按照患 者的需要來(lái)管理慢性疼痛的經(jīng)皮劑型中，存在許多挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種用于藥物遞送至人類或動(dòng)物的靶標(biāo)部位的聚 合物水凝膠藥物劑型，該劑型包括：
[0007] 聚乙烯亞胺(PEI)和1-乙烯基咪唑（IVA)，
[0008] 其中，向劑型施加電刺激引起劑型第一構(gòu)象變化，導(dǎo)致釋放構(gòu)象，該釋放構(gòu)象促進(jìn) 從劑型至祀標(biāo)部位的藥物釋放率(釋放速率，release rate)增加，并且
[0009] 其中，向劑型終止電刺激引起劑型第二構(gòu)象變化，導(dǎo)致含有藥物的構(gòu)象（drug containing conformation)，該含有藥物的構(gòu)象促進(jìn)從劑型至祀標(biāo)部位的藥物釋放率(釋 放速率，release rate)減少。
[0010] 優(yōu)選地，在使用中，電刺激的終止引起從劑型至靶標(biāo)部位的藥物釋放的終止。
[0011] 劑型還可以包括聚丙烯酸(PAA)和/或聚乙烯醇(PVA)。
[0012]劑型還可以包括交聯(lián)劑，優(yōu)選地N，N 亞甲基雙丙烯酰胺。
[0013] 劑型還可以包括交聯(lián)引發(fā)劑，優(yōu)選地過(guò)硫酸鉀。
[0014] 交聯(lián)劑在使用中可以交聯(lián)以下組的至少一個(gè)或多個(gè):聚丙烯酰胺(PAA)、聚乙烯亞 胺(PEI)、聚乙烯醇(PVA)和1-乙烯基咪唑（IVA)。
[0015] 靶標(biāo)部位可以是人類或動(dòng)物的真皮(皮膚，dermis)。
[0016] 劑型還可以包括至少一種藥物。通常，該劑型可以用于減輕或改善慢性疼痛，并且 該藥物可以是鎮(zhèn)痛劑，并且優(yōu)選地是非留體抗炎藥(NSAID)如吲哚美辛。藥物也可以例如是 嗎啡、塞來(lái)考昔(celecoxib)和/或芬太尼氯化物(fentanyl chloride)。
[0017] 電刺激可以是電流?？梢韵騽┬褪┘与娏骷s〇. 1秒至約60秒，以及在之間的任何點(diǎn) 值。電流可以具有約〇. 3伏特至約5伏特的電壓，以及在之間的任何點(diǎn)值。
[0018] 當(dāng)劑型處于藥物釋放構(gòu)象時(shí)，藥物從劑型經(jīng)擴(kuò)散至靶標(biāo)部位的釋放率是增加的。
[0019] 當(dāng)劑型處于含有藥物的構(gòu)象時(shí)，藥物從劑型經(jīng)擴(kuò)散至靶標(biāo)部位的釋放率是減少的 并可以停止。
[0020] 在使用中，聚乙烯亞胺(PEI)可以是電傳導(dǎo)的，允許借此(經(jīng)過(guò)其）傳導(dǎo)電刺激。在 進(jìn)一步的使用中，聚乙烯亞胺可以是電響應(yīng)的，使得施加電刺激引起聚乙烯亞胺(PEI)構(gòu)象 改變。
[0021] 在使用中，1-乙烯基咪唑（IVA)可以是電傳導(dǎo)的，允許借此傳導(dǎo)電刺激。在進(jìn)一步 的使用中，1-乙烯基咪唑可以是電響應(yīng)的，使得施加電刺激引起1-乙烯基咪唑（IVA)構(gòu)象改 變。在仍然進(jìn)一步的使用中，1-乙烯基咪唑（IVA)可以是增塑劑以便增加使用中的劑型的可 塑性和/或流動(dòng)性。
[0022]在使用中，聚乙稀醇(PVA)可以提供機(jī)械強(qiáng)度和/或堅(jiān)固性(穩(wěn)健性，robustness)。
[0023]在使用中，聚丙烯酸(PAA)可以是電傳導(dǎo)的，允許借此傳導(dǎo)電刺激。
[0024]申請(qǐng)人已經(jīng)注意到，已知的水凝膠(包括單獨(dú)地聚乙烯醇(PVA)或聚丙烯酸(PAA)) 分別導(dǎo)致水凝膠顯示差的粘性和不期望地高脆性。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的水凝膠 藥物劑型，在使用中展現(xiàn)期望的機(jī)械強(qiáng)度和/或堅(jiān)固性和期望的粘性，是完全預(yù)料不到的并 且令人驚訝的。
[0025]申請(qǐng)人不知道形成部分已知的水凝膠藥物劑型的1-乙烯基咪唑（IVA)，更不用說(shuō) 1-乙烯基咪唑（IVA)將如何與聚乙烯亞胺(PEI)相互作用以形成聚合物水凝膠藥物劑型，其 中，向劑型施加電刺激引起劑型第一構(gòu)象變化，導(dǎo)致釋放構(gòu)象，該釋放構(gòu)象促進(jìn)從劑型至靶 標(biāo)部位的藥物釋放率增加，且其中，向劑型終止電刺激引起劑型第二構(gòu)象變化，導(dǎo)致含有藥 物的構(gòu)象，該含有藥物的構(gòu)象促進(jìn)從劑型至靶標(biāo)部位的藥物釋放率減少。
[0026]根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供的是一種用于藥物遞送至人類或動(dòng)物的靶標(biāo)部位 的聚合物水凝膠藥物劑型，該劑型包括：
[0027] 形成電響應(yīng)基質(zhì)的聚乙烯亞胺(PEI)和1-乙烯基咪唑（IVA);
[0028]至少部分與基質(zhì)交聯(lián)且至少部分滲透基質(zhì)以形成互相滲透的聚合物網(wǎng)絡(luò) (interpenetrating polymer network)的聚丙稀酸（PAA)和/或聚乙稀醇（PVA)，
[0029] 其中，向劑型施加電刺激引起互相滲透的聚合物網(wǎng)絡(luò)第一構(gòu)象變化，導(dǎo)致釋放構(gòu) 象，該釋放構(gòu)象促進(jìn)從劑型至靶標(biāo)部位的藥物釋放率增加。
[0030] 其中，向劑型終止電刺激引起互相滲透的聚合物網(wǎng)絡(luò)第二構(gòu)象變化，導(dǎo)致含有藥 物的構(gòu)象，該含有藥物的構(gòu)象促進(jìn)從劑型至靶標(biāo)部位的藥物釋放率減少。
[0031] 優(yōu)選地，在使用中，電刺激的終止引起在從劑型至靶標(biāo)部位的藥物的釋放的終止。 [0032]劑型還可以包括交聯(lián)劑，優(yōu)選地N，Ν' -亞甲基雙丙烯酰胺。
[0033]劑型還可以包括交聯(lián)引發(fā)劑，優(yōu)選地過(guò)硫酸鉀。
[0034] 交聯(lián)劑可以在使用中交聯(lián)以下組的至少一種或多種:聚丙烯酰胺(PAA)、聚乙烯亞 胺(PEI)、聚乙烯醇(PVA)和1-乙烯基咪唑（IVA)。
[0035] 靶標(biāo)部位可以是人類或動(dòng)物的真皮。
[0036] 劑型還可以包括至少一種藥物。通常，劑型可以用于減輕或改善慢性疼痛，并且藥 物可以是鎮(zhèn)痛劑，優(yōu)選地是非留體抗炎藥(NSAID)如吲哚美辛。藥物例如也可以是嗎啡、塞 來(lái)考昔和/或芬太尼氯化物。
[0037] 電刺激可以是電流。可以向劑型施加電流約0.1秒至約60秒，以及在之間的任何點(diǎn) 值。電流可以具有約〇. 3伏特至約5伏特的電壓，以及在之間的任何點(diǎn)值。
[0038] 當(dāng)劑型處于藥物釋放構(gòu)象時(shí)，藥物從劑型經(jīng)擴(kuò)散至靶標(biāo)部位的釋放率是增加的。
[0039] 當(dāng)劑型處于含有藥物的構(gòu)象時(shí)，藥物從劑型經(jīng)擴(kuò)散至靶標(biāo)部位的釋放率是減少的 并可以停止。
[0040] 在使用中，聚乙烯亞胺(PEI)可以是電傳導(dǎo)的，允許借此傳導(dǎo)電刺激。在進(jìn)一步的 使用中，聚乙烯亞胺可以是電響應(yīng)的，使得施加電刺激引起聚乙烯亞胺(PEI)構(gòu)象改變。
[0041] 在使用中，1-乙烯基咪唑（IVA)可以是電傳導(dǎo)的，允許借此傳導(dǎo)電刺激。在進(jìn)一步 的使用中，1-乙烯基咪唑可以是電響應(yīng)的，使得施加電刺激引起1-乙烯基咪唑（IVA)構(gòu)象改 變。在仍然進(jìn)一步的使用中，1-乙烯基咪唑（IVA)可以是增塑劑以便增加使用中的劑型的可 塑性和/或流動(dòng)性。
[0042]在使用中，聚乙烯醇(PVA)可以提供機(jī)械強(qiáng)度和/或堅(jiān)固性。
[0043]在使用中，聚丙烯酸(PAA)可以是電傳導(dǎo)的，允許借此傳導(dǎo)電刺激。
[0044]申請(qǐng)人已經(jīng)注意到，已知的水凝膠(包括單獨(dú)地聚乙烯醇(PVA)或聚丙烯酸(PAA)) 分別導(dǎo)致水凝膠顯示差的粘性和不期望地高脆性。因此，根據(jù)本發(fā)明的第二方面的水凝膠 藥物劑型，在使用中展現(xiàn)期望的機(jī)械強(qiáng)度和/或堅(jiān)固性和期望的粘性，是完全預(yù)料不到的并 且令人驚訝的。
[0045]申請(qǐng)人不知道形成部分已知的水凝膠藥物劑型的1-乙烯基咪唑（IVA)，更不用說(shuō) 水凝膠劑型包括形成基質(zhì)的1-乙烯基咪唑（IVA)和聚乙烯亞胺(PEI)，并且進(jìn)一步包括至少 部分與基質(zhì)交聯(lián)和至少部分滲透基質(zhì)的聚丙烯酸(PAA)和/或聚乙烯醇(PVA)以形成互相滲 透的聚合物網(wǎng)絡(luò)聚合物水凝膠藥物劑型，其中，向劑型施加電刺激引起劑型第一構(gòu)象變化， 導(dǎo)致釋放構(gòu)象，該釋放構(gòu)象促進(jìn)從劑型至靶標(biāo)部位的藥物釋放率增加，并且其中，向劑型終 止電刺激引起劑型第二構(gòu)象變化，導(dǎo)致含有藥物的構(gòu)象，該含有藥物的構(gòu)象促進(jìn)從劑型至 靶標(biāo)部位的藥物釋放率減少。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的第一或第二方面的劑型可以構(gòu)成用于經(jīng)皮藥物遞送系統(tǒng)的一部分， 例如，皮膚貼(skin patch)。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式中，用于經(jīng)皮藥物遞送的系統(tǒng)是微 針陣列皮膚貼組件(microneedle array skin patch assembly)。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供的是一種制造用于藥物遞送至人類或動(dòng)物的靶標(biāo)部 位的聚合物水凝膠藥物劑型的方法，該方法包括以下步驟：
[0048] (a)將聚乙烯亞胺(PEI)和1-乙烯基咪唑（IVA)混合在一起以形成第一溶液；
[0049] (b)添加聚乙烯醇(PVA)和丙烯酸(AA)至第一溶液從而形成第二溶液；以及
[0050] (c)允許聚合物水凝膠形成。
[0051]根據(jù)本發(fā)明的第三方面的方法可以包括另外的步驟(d)，其中，步驟(d)包括添加 藥物至第一溶液從而制造藥物加載的聚合物水凝膠藥物劑型。
[0052] 該方法還可以包括步驟(e)，其中，步驟(e)包括添加交聯(lián)劑至第二溶液，交聯(lián)劑優(yōu) 選地可以是N，N'_亞甲基雙丙烯酰胺。
[0053] 該方法還可以包括步驟(f)，其中，步驟(f)包括添加交聯(lián)引發(fā)劑至第二溶液，該交 聯(lián)引發(fā)劑優(yōu)選地是過(guò)硫酸鉀。
[0054] 聚合物水凝膠藥物劑型可以是根據(jù)本發(fā)明的第一方面的聚合物水凝膠藥物劑型。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供的是一種制造用于藥物遞送至人類或動(dòng)物的靶標(biāo)部 位的聚合物水凝膠藥物劑型的方法，該方法包括以下步驟：
[0056] (a)混合聚乙烯亞胺(PEI)、1_乙烯基咪唑（IVA)和藥物從而形成第一溶液；
[0057] (b)添加聚乙烯醇(PVA)和丙烯酸(AA)至第一溶液從而形成第二溶液；
[0058] (c)允許含有藥物并響應(yīng)于電刺激的聚合物水凝膠形成。
[0059] 該方法還可以包括步驟(d)，其中，步驟(d)包括添加交聯(lián)劑至第二溶液，該交聯(lián)劑 優(yōu)選地可以是N，N 亞甲基雙丙烯酰胺。
[0060] 該方法還可以包括步驟(e)，其中，步驟(e)包括添加交聯(lián)引發(fā)劑至第二溶液，該交 聯(lián)引發(fā)劑優(yōu)選地是過(guò)硫酸鉀。
[0061] 根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供的是一種制造用于藥物遞送至人類或動(dòng)物的靶標(biāo)部 位的聚合物水凝膠藥物劑型的方法，該方法包括以下步驟：
[0062] (a)制備添加有聚乙烯亞胺(PEI)和1-乙烯基咪唑（IVA)的聚乙烯醇(PVA)溶液從 而形成第一混合物；
[0063] (b)添加藥物、丙烯酸和交聯(lián)劑至第一混合物;和
[0064] (C)允許含有藥物并響應(yīng)于電刺激的水凝膠形成。
[0065] 根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供的是一種用于治療人類或動(dòng)物的慢性疼痛的方法， 該方法包括以下步驟：
[0066] 向用于藥物遞送的靶標(biāo)部位施加根據(jù)本發(fā)明的第一和/或第二方面的聚合物水凝 膠藥物劑型；以及
[0067] 向該劑型施加電刺激，其中，向該劑型施加電刺激引起劑型第一構(gòu)象變化，導(dǎo)致釋 放構(gòu)象，該釋放構(gòu)象促進(jìn)從劑型至靶標(biāo)部位的藥物釋放率增加，并且其中，向劑型終止電刺 激引起劑型第二構(gòu)象變化，導(dǎo)致含有藥物的構(gòu)象，含有藥物的構(gòu)象促進(jìn)從劑型至靶標(biāo)部位 的藥物釋放率減少。優(yōu)選地，在使用中，電刺激的終止引起從劑型至靶標(biāo)部位的藥物釋放的 終止。
[0068]這里提供的是聚合物水凝膠藥物劑型，制造該藥物劑型的方法，以及治療方法，基 本上如同參考附圖和/或?qū)嵤├?或表的任一種在本文中所描述的、所說(shuō)明的和/或所例 舉的。
【附圖說(shuō)明】
[0069]圖1示出了應(yīng)用于根據(jù)本發(fā)明的水凝膠的PEiGOR的示意圖，其中，為了簡(jiǎn)單起見， 僅僅示出了聚乙烯亞胺(PEI)、聚丙烯酸(PAA)和實(shí)施例藥物，并且其中構(gòu)架(結(jié)構(gòu)，frame) (a)示出了在電刺激之前的水凝膠，（b)示出了在電刺激期間展現(xiàn)出藥物釋放構(gòu)象的水凝膠 以及(c)示出了在電刺激期之后展現(xiàn)出含有藥物的構(gòu)象的水凝膠；
[0070] 圖2a示出了在外電場(chǎng)下的溶劑化系統(tǒng)(solvated system)中由分子模擬所產(chǎn)生的 PEI-PAA2-1VA4-H20(0. la.u.(任意單位），在三維模擬結(jié)構(gòu)的X方向中）水凝膠的大量迭代循 環(huán)（iteration cycles)的幾何優(yōu)化映射（geometrical optimization mapping)的能量圖 (energy plot)；
[0071] 圖2b示出了在外電場(chǎng)下的溶劑化系統(tǒng)中由分子模擬所產(chǎn)生的PEI-PAA2-1VA4-H20 (0.3a.u.，在三維模擬結(jié)構(gòu)的X方向中）水凝膠的大量迭代循環(huán)的幾何優(yōu)化映射的能量圖； [0072]圖2c示出了在外電場(chǎng)下的溶劑化系統(tǒng)中由分子模擬所產(chǎn)生的PEI-PAA 2-1VA4-H20 (0.5a.u.，在三維模擬結(jié)構(gòu)的X方向中）水凝膠的大量迭代循環(huán)的幾何優(yōu)化映射的能量圖； [0073]圖3a示出了在外電場(chǎng)下的溶劑化系統(tǒng)中由分子模擬所產(chǎn)生的PEI-PAA 2-1VA4-H20 (0. la.u.，在三維模擬結(jié)構(gòu)的y方向中）水凝膠的大量迭代循環(huán)的幾何優(yōu)化映射的能量圖； [0074]圖3b示出了在外電場(chǎng)下的溶劑化系統(tǒng)中由分子模擬所產(chǎn)生的PEI-PAA 2-1VA4-H20 (0.3a.u.，在三維模擬結(jié)構(gòu)的y方向中）水凝膠的大量迭代循環(huán)的幾何優(yōu)化映射的能量圖； [0075]圖3c示出了在外電場(chǎng)下的溶劑化系統(tǒng)中由分子模擬所產(chǎn)生的PEI-PAA 2-1VA4-H20 (0.5a.u.，在三維模擬結(jié)構(gòu)的y方向中）水凝膠的大量迭代循環(huán)的幾何優(yōu)化映射的能量圖； [00 76]圖4a示出了在外電場(chǎng)下的溶劑化系統(tǒng)中由分子模擬所產(chǎn)生的PEI-PAA2-1VA4-H20 (0. la.u.，在三維模擬結(jié)構(gòu)的z方向中）水凝膠的大量迭代循環(huán)的幾何優(yōu)化映射的能量圖； [0077]圖4b不出了在外電場(chǎng)下的溶劑化系統(tǒng)中由分子模擬所產(chǎn)生的PEI-PAA2-IVA4-H2O (0.3a.u.，在三維模擬結(jié)構(gòu)的z方向中）水凝膠的大量迭代循環(huán)的幾何優(yōu)化映射的能量圖； [0078]圖4c示出了在外電場(chǎng)下的溶劑化系統(tǒng)中由分子模擬所產(chǎn)生的PEI-PAA 2-1VA4-H20 (0.5a.u.，在三維模擬結(jié)構(gòu)的z方向中）水凝