一種用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物由白毛夏枯草、川楝子、鱉甲膠、干地黃、春不見、石蟬草、佛手、韓信草、郁金、酸棗仁、千針萬線草、竹茹、黃藥子按照一定的重量份配比精心制成。有清肝瀉火、疏肝化痰、軟堅散結(jié)，補血舒肝、理氣解郁之效，補泄兼施、恢復(fù)升降、通調(diào)三焦、扶正祛邪之功效，可顯著改善甲狀腺癌術(shù)后患者的多種癥狀，加速術(shù)后康復(fù)，提高患者生活質(zhì)量，臨床總有效率高達93％以上。
【專利說明】
一種用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合 物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲狀腺癌是目前內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中發(fā)病率最高的的惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的 1%。一般分為乳頭狀癌(PTC)、濾泡細胞癌(FTC)、未分化癌，甲狀腺濾泡旁細胞癌和甲狀腺 淋巴瘤。PTC和FTC同屬分化型甲狀腺癌(DTC)，在甲狀腺癌中其發(fā)病比例最高達90%。近期 的流行病學調(diào)查提示，在世界多個國家該病的發(fā)病率表現(xiàn)出了較快的上升態(tài)勢。
[0003] 分化型甲狀腺癌診斷方法有B超、同位素掃描、CT、MRI、分子診斷技術(shù)以及甲狀腺 細針穿刺細胞學檢查。但由于分化型甲狀腺癌惡性程度低，進展緩慢，大多臨床上長期無典 型的癥狀，發(fā)現(xiàn)時已有部分患者伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為了徹底治療提高預(yù)后，預(yù)防復(fù)發(fā)的可 能，西醫(yī)會通過手術(shù)、放射性碘消融、甲狀腺激素抑制三方面結(jié)合治療，然其毒副反應(yīng)是在 所難免的。手術(shù)后會合并聲音嘶啞、低鈣血癥、嗆咳、甲減、頸部刺痛等多種并發(fā)癥。放射性 碘消融術(shù)的作用是清除甲狀腺殘留組織及可能的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，其積極性顯而易見，但 常出現(xiàn)骨髓造血功能被抑制，引起外周血白細胞、血紅蛋白減少，機體難以自行恢復(fù)，出現(xiàn) 神疲乏力、頭暈?zāi)垦?、自汗易感等不適癥狀；由于其清甲作用，甲減也是其并發(fā)癥之一。激素 抑制療法后會出現(xiàn)情緒變化，心慌胸悶等諸多情況，以上治療的并發(fā)癥嚴重影響了患者的 生活質(zhì)量。
[0004] 根據(jù)臨床特征，可將本病歸為"癭瘤"、"石癭"范疇。術(shù)后病機多屬本虛標實，本虛 以氣陰虧虛為主，標實以氣滯、痰結(jié)、血瘀、肝火、瘀毒為主，二者虛實夾雜，互為因果，共同 致病。目前，越來越多的證據(jù)表明中醫(yī)藥可以有效防止和延緩甲狀腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，改善 患者術(shù)后癥狀，加速術(shù)后康復(fù)。因此，中醫(yī)藥治療成為甲狀腺癌綜合治療方案中必不可少的 一部分。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明人根據(jù)自己多年的中醫(yī)臨床經(jīng)驗，秉承中醫(yī)"整體觀"和"辨證論治"，并將辨 證與辨病有機結(jié)合，潛心研究認為甲狀腺癌根本病因病機在于情緒不暢，郁怒難伸，病情日 久，氣郁化火，或素體肝膽火旺，少陽相火妄動，煉津成痰，痰氣互結(jié)，凝滯于經(jīng)脈所行之處， 成毒成塊，雖然手術(shù)摘除了病灶，但這一病因并未消除，故術(shù)后多有肝火旺盛的臨床癥狀。 據(jù)此提供了一種用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，可有效改善甲狀腺癌術(shù)后肝 火旺盛的臨床癥狀，加速術(shù)后康復(fù)，提高患者生活質(zhì)量，同時可防止和延緩分化型甲狀腺癌 的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
[0006] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0007] -種用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其由以下藥用原料制成：白毛 夏枯草、川楝子、鱉甲膠、干地黃、春不見、石蟬草、佛手、韓信草、郁金、酸棗仁、千針萬線草、 竹茹、黃藥子，各原料的重量份如下：白毛夏枯草22-27份、川楝子8-13份、鱉甲膠6-11份、干 地黃8-13份、春不見8-13份、石蟬草10-15份、佛手7-12份、韓信草15-20份、郁金5-8份、酸棗 仁10-15份、千針萬線草20-25份、竹茹8-13份、黃藥子2-4份。
[0008] 進一步優(yōu)選地，一種用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其由以下重量 份配比的藥用原料制成：
[0009] 白毛夏枯草25份、川楝子10份、鱉甲膠8份、干地黃10份、春不見8份、石蟬草12份、 佛手8份、韓信草15份、郁金6份、酸棗仁12份、千針萬線草22份、竹茹10份、黃藥子3份。
[0010]進一步優(yōu)選地，一種用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其由以下重量 份配比的藥用原料制成：白毛夏枯草25份、川楝子12份、鱉甲膠10份、干地黃12份、春不見10 份、石蟬草12份、佛手8份、韓信草18份、郁金8份、酸棗仁15份、千針萬線草20份、竹茹8份、黃 藥子3份。
[0011] 方中：白毛夏枯草清熱瀉火，涼血解毒，化痰；川楝子舒肝行氣，苦寒性降，能引火 毒下泄;二藥伍用清肝瀉熱，舒肝行氣，解毒化痰為君藥。鱉甲膠能滋肝陰，清肝熱，軟堅散 結(jié);干地黃滋陰清熱，涼血補血，兩藥滋陰補血，清熱養(yǎng)肝效專力強。春不見清熱解毒，平肝 散結(jié)，祛風定驚;石蟬草清熱解毒，化瘀散結(jié)，利水消腫，四藥伍用補清兼施，扶正祛邪為臣 藥。佛手舒肝理氣，和胃止痛;韓信草平肝清熱，活血消腫，止癢止痛;郁金行氣化瘀，清心解 郁;酸棗仁平肝理氣，潤肺養(yǎng)陰，溫中利濕，斂氣止汗;千針萬線草健脾養(yǎng)血，補肝益腎;竹茹 清熱化痰;黃藥子散結(jié)消癭，清熱解毒，涼血止血，具為佐使藥。
[0012] 諸藥合伍，相互作用，互相作用，有清肝瀉火、疏肝化痰、軟堅散結(jié)，補血舒肝、理氣 解郁之效，補泄兼施、恢復(fù)升降、通調(diào)三焦、扶正祛邪之功效。
[0013] 本方所用各藥材的藥理活性研究現(xiàn)狀如下：
[0014] 白毛夏枯草:為唇形科植物筋骨草的全株。【性味】味苦;甘;性寒?！練w經(jīng)】歸肺;肝 經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩峤舛?化痰止咳；涼血散血。主咽喉腫痛;肺熱咳嗽;肺癰；目赤腫痛;痢 疾;癰腫疔瘡;毒蛇咬傷;跌打損傷。【用法用量】內(nèi)服:煎湯，10_30g;鮮品30-60g;或搗汁。外 用:適量，搗敷;或煎水洗。
[0015] 川楝子:【性味】苦，寒;有小毒?！練w經(jīng)】歸肝、小腸、膀胱經(jīng)?！竟δ苤髦巍渴娓涡袣庵?痛，驅(qū)蟲。用于胸脅、脘腹脹痛，痛痛，蟲積腹痛?！居梅ㄓ昧俊?.5~9g。
[0016] 佛手：【性味】辛、苦、酸，溫?！練w經(jīng)】歸肝、脾、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍渴娓卫須猓臀钢?痛。用于肝胃氣滯，胸脅脹痛，胃脘痞滿，食少嘔吐。【用法用量】3~9g。
[0017] 韓信草:【性味】味辛;苦;懷寒?！練w經(jīng)】歸心;肝;肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩峤舛?活血 止痛;止血消腫。主癰腫疔毒;肺癰;腸癰;瘰疬;毒蛇咬傷;肺熱咳喘;牙痛;喉痹;咽痛;筋骨 疼痛;吐血;咯血;便血;跌打損傷;創(chuàng)傷出血;皮膚瘙癢。
[0018] 郁金:【性味】辛、苦，寒?！練w經(jīng)】歸肝、心、肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍啃袣饣觯逍慕庥?，利 膽退黃。用于經(jīng)閉痛經(jīng)，胸腹脹痛、刺痛，熱病神昏，癲癇發(fā)狂，黃疸尿赤?！居梅ㄓ昧俊?~9g。
[0019] 鱉甲膠：【性味】味咸；性微寒?！練w經(jīng)】肺;肝；腎經(jīng)?！竟δ苤髦巍孔剃幫藷?；軟堅散 結(jié)。主陰虛潮熱;虛勞咳血;久瘧;瘧母;痔核腫痛;血虛經(jīng)閉【用法用量】內(nèi)服:開水或黃酒化 服，3_9g;或入丸劑。
[0020] 干地黃:【性味】味甘;苦;微寒?！練w經(jīng)】歸心;肝;腎經(jīng)。【功能主治】滋陰清熱;涼血 補血。主熱病煩渴；內(nèi)熱消渴;骨蒸勞熱;溫病發(fā)斑;血熱所致的吐血;崩漏;尿血;便血;血虛 萎黃;眩暈心悸;血少經(jīng)閉。
[0021] 酸棗仁:【性味】甘、酸，平?！練w經(jīng)】歸肝、膽、心經(jīng)?！竟δ苤髦巍垦a肝，寧心，斂汗，生 津。用于虛煩不眠，驚悸多夢，體虛多汗，津傷口渴?！居梅ㄓ昧俊?~15g。
[0022] 千針萬線草：為石竹科植物云南繁縷的根?！拘晕丁扛?性平?！練w經(jīng)】肝;脾；腎經(jīng)。 【功能主治】健脾養(yǎng)血;補肝益腎；消腫。主貧血;精神短少;頭暈心慌;耳鳴眼花;潮熱;遺精； 月經(jīng)不調(diào)；帶下；骨折；乳腺炎?！居梅ㄓ昧俊績?nèi)服:煎湯，15-30g;或燉肉服。外用:適量，鮮品 搗敷。
[0023] 竹茹:【性味】甘，微寒。【歸經(jīng)】歸肺、胃經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩峄担裏┲箛I。用于痰 熱咳嗽，膽火挾痰，煩熱嘔吐，驚悸失眼，中風痰迷，舌強不語，胃熱嘔吐，妊娠惡阻，胎動不 安。【用法用量】4.5~9g。
[0024] 春不見：【味性】苦;澀;涼;甘;微寒。【歸經(jīng)】肺;肝經(jīng)。清熱解毒;平肝散結(jié);祛風定 驚。主肺癰;蛇咬傷；目赤;瘰疬;咳嗽;蛇毒;小兒急驚風;風濕痹痛;跌打損傷。
[0025] 黃藥子:【性味】苦;寒;小毒?！練w經(jīng)】肺;肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍可⒔Y(jié)消癭;清熱解毒;涼 血止血。主癭瘤；喉痹;癰腫瘡毒；毒蛇咬傷；腫瘤；吐血;衄血;略血；百日咳；肺熱咳喘?！居?法用量】內(nèi)服:煎湯，3_9g;或浸酒;研末l_2g。外用:適量，鮮品搗敷;或研末調(diào)數(shù);或磨汁涂。
[0026] 石蟬草:【性味】辛;涼?！練w經(jīng)】肺;脾;肝;腎經(jīng)。【功能主治】清熱解毒;化瘀散結(jié);利 水消腫。主肺熱咳喘；麻疹;瘡毒;癌腫；燒燙傷;跌打損傷；腎炎水腫?！居梅ㄓ昧俊績?nèi)服:煎 湯，10_30g，鮮品加倍;或侵酒。外用:適量，鮮品搗敷或搗爛絞汁涂。
[0027] 為了更好的表達本發(fā)明的藥物組合物，本發(fā)明的藥物組合物可由白毛夏枯草、川 楝子、鱉甲膠、干地黃、春不見、石蟬草、佛手、韓信草、郁金、酸棗仁、千針萬線草、竹茹、黃藥 子或其水或/和其有機溶劑提取物為活性成分，依照制劑學常規(guī)技術(shù)制成各種劑型。
[0028] 優(yōu)選制成為口服劑型，如:片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠 囊劑、軟膠囊劑、口服液、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、混懸劑、粉劑。進一步地，上述所述的口 服劑型優(yōu)選為膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑。更進一步地，上述所述的口服劑型是膠囊劑。
[0029] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備用于甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)的藥物組合物的方 法。
[0030] 本發(fā)明提供的上述所述藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
[0031] (1)按處方取川楝子、春不見、郁金、石蟬草粉碎、混合，加入3~8倍重量份45~ 55%V/V的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1~2小時，合并提取液，過濾，減壓濃 縮成稠膏，干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用；
[0032] (2)按處方稱取白毛夏枯草、干地黃、佛手、韓信草、酸棗仁、千針萬線草、竹茹、黃 藥子，粉碎后與川楝子、春不見、郁金、石蟬草乙醇水提后濾渣、混合，加4~10倍重量份的水 煎煮提取2次，每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成 稠膏，干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用；
[0033] (3)按處方取鱉甲膠干燥后，粉碎成200目~400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末 混勻，按本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備，即得。
[0034] 如所述藥物組合物的劑型為膠囊劑時，可以在得到上述粉末的基礎(chǔ)上加入相對于 其質(zhì)量〇. 05~0.3倍的微晶纖維素、0.01~0.3倍的淀粉、0.005~0.05倍的硬脂酸鎂，進行 混勻處理，即得到膠囊內(nèi)容物，將所述膠囊劑內(nèi)容物裝入膠囊殼體中，即得到膠囊劑成品。
[0035] 本發(fā)明還請求保護上述所述藥物組合物在制備用于甲狀腺癌術(shù)后康復(fù)藥物中的 用途，尤其在辯證用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證藥物中的用途。本發(fā)明實施例8-9的動物試 驗表明：本發(fā)明藥物組合物對小鼠肉瘤S180實體瘤具有較好的抑制作用，且藥性平和，毒性 低。實施例10的本發(fā)明臨床試驗結(jié)果表明：本發(fā)明藥物可顯著改善患者的中醫(yī)臨床癥狀，降 低患者中醫(yī)癥候評分，改善肝火旺盛證的多種臨床癥狀，與西藥對照組比較差異有統(tǒng)計學 意義，本發(fā)明藥物治療組的臨床總有效率為93.8 %，而對照組僅為72.9 % ;本發(fā)明藥物可減 輕西醫(yī)治療的不良反應(yīng)，改善患者不適癥狀，提高生活質(zhì)量，是一種安全有效的輔助治療方 法。
[0036] 總之與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果:本發(fā)明藥性平和，動物試驗和臨 床試驗均表明本發(fā)明藥物安全系數(shù)高，不良反應(yīng)少;本發(fā)明以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，組方嚴謹， 君臣佐使配伍關(guān)系明確，選藥精當，具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次的綜合調(diào)控作用，辯證用于 甲狀腺癌術(shù)后氣肝火旺盛證患者，可顯著改善甲狀腺癌術(shù)后患者的多種癥狀，加速術(shù)后康 復(fù)，提高患者生活質(zhì)量;本發(fā)明藥物可防止和延緩甲狀腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，臨床總有效率 高;本發(fā)明可以制備成多種口服制劑，避免了服用不便，患者依從性差的缺點。
【具體實施方式】
[0037] 以下通過具體實施例進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。在本發(fā) 明的范圍內(nèi)或者在不脫離本發(fā)明的內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)，對本發(fā)明進行的變更、組合或替 換，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0038]實施例1膠囊劑
[0039]處方：白毛夏枯草25份、川楝子10份、鱉甲膠8份、干地黃10份、春不見8份、石蟬草 12份、佛手8份、韓信草15份、郁金6份、酸棗仁12份、千針萬線草22份、竹茹10份、黃藥子3份。
[0040] 制備方法：（1)按處方取川楝子、春不見、郁金、石蟬草粉碎、混合，加入5倍重量份 48%V/V的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1~2小時，合并提取液，過濾，減壓濃 縮成稠膏，干燥后，粉碎成300目的粉末，備用；
[0041] (2)按處方稱取白毛夏枯草、干地黃、佛手、韓信草、酸棗仁、千針萬線草、竹茹、黃 藥子，粉碎后與川楝子、春不見、郁金、石蟬草乙醇水提后濾渣、混合，加7倍重量份的水煎煮 提取2次，每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠 膏，干燥后，粉碎成300目的粉末，備用；
[0042] (3)按處方取鱉甲膠干燥后，粉碎成400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻，按 本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備，即得。本實施例膠囊劑每粒裝量〇.4g，相當于生藥1.12g。
[0043] 實施例2膠囊劑
[0044] 處方：白毛夏枯草25份、川楝子12份、鱉甲膠10份、干地黃12份、春不見10份、石蟬 草12份、佛手8份、韓信草18份、郁金8份、酸棗仁15份、千針萬線草20份、竹茹8份、黃藥子3 份。
[0045] 制備方法：
[0046] (1)按處方取川楝子、春不見、郁金、石蟬草粉碎、混合，加入6倍重量份50 % V/V的 乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1~2小時，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠膏， 干燥后，粉碎成300目的粉末，備用；
[0047] (2)按處方稱取白毛夏枯草、干地黃、佛手、韓信草、酸棗仁、千針萬線草、竹茹、黃 藥子，粉碎后與川楝子、春不見、郁金、石蟬草乙醇水提后濾渣、混合，加8倍重量份的水煎煮 提取2次，每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠 膏，干燥后，粉碎成400目的粉末，備用；
[0048] (3)按處方取鱉甲膠干燥后，粉碎成400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻，按 本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備，即得。
[0049] 實施例3膠囊劑
[0050] 處方：白毛夏枯草22份、川楝子10份、鱉甲膠6份、干地黃12份、春不見8份、石蟬草 10份、佛手8份、韓信草15份、郁金8份、酸棗仁12份、千針萬線草20份、竹茹8份、黃藥子2份。
[0051] 制備方法：（1)按處方取川楝子、春不見、郁金、石蟬草粉碎、混合，加入5倍重量份 52%V/V的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1~2小時，合并提取液，過濾，減壓濃 縮成稠膏，干燥后，粉碎成400目的粉末，備用；
[0052] (2)按處方稱取白毛夏枯草、干地黃、佛手、韓信草、酸棗仁、千針萬線草、竹茹、黃 藥子，粉碎后與川楝子、春不見、郁金、石蟬草乙醇水提后濾渣、混合，加4~10倍重量份的水 煎煮提取2次，每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成 稠膏，干燥后，粉碎成300目的粉末，備用；
[0053] (3)按處方取鱉甲膠干燥后，粉碎成300目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻，按 本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備，即得。
[0054]實施例4膠囊劑
[0055]處方：白毛夏枯草25份、川楝子10份、鱉甲膠8份、干地黃8份、春不見8份、石蟬草12 份、佛手8份、韓信草15份、郁金8份、酸棗仁15份、千針萬線草25份、竹茹12份、黃藥子2份。 [0056]制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0057]實施例5膠囊劑
[0058]處方：白毛夏枯草22份、川楝子10份、鱉甲膠6份、干地黃10份、春不見10份、石蟬草 12份、佛手10份、韓信草15份、郁金6份、酸棗仁12份、千針萬線草25份、竹茹10份、黃藥子3 份。
[0059] 制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0060] 實施例6膠囊劑
[0061]處方：白毛夏枯草27份、川楝子10份、鱉甲膠11份、干地黃10份、春不見12份、石蟬 草10份、佛手8份、韓信草16份、郁金7份、酸棗仁12份、千針萬線草24份、竹茹8份、黃藥子4 份。
[0062]制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0063]實施例7膠囊劑
[0064]處方：白毛夏枯草25份、川楝子12份、鱉甲膠8份、干地黃13份、春不見10份、石蟬草 15份、佛手12份、韓信草15份、郁金5份、酸棗仁15份、千針萬線草25份、竹茹11份、黃藥子3 份。
[0065] 制備方法:參照實施例1-3的操作進行。
[0066] 實施例8本發(fā)明藥物組合物對小鼠肉瘤S180實體瘤的影響
[0067] 1材料和方法
[0068] 1 · 1材料
[0069] 1.1.1實驗動物及瘤株:實驗動物用健康昆明小鼠50只，6~8周齡，體重（20+2)g， 雌雄各半，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司。SI80腹水型瘤株由中科院上海藥物 研究所饋贈。
[0070] 1.1.2實驗藥物:試驗藥物為本發(fā)明實施例1制備的膠囊劑。5-Fu 250mg/支，購自 上海旭東海普藥業(yè)有限公司，5-Fu以生理鹽水配制。以上藥物均以4°C保存?zhèn)溆谩?br>[0071] 1.2方法
[0072] 1.2.1分組:將50只健康的昆明種小白鼠隨機分為5組:生理鹽水組、5-Fu組、本發(fā) 明膠囊低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組10只。清潔級條件下分籠飼養(yǎng)于層流架內(nèi)。
[0073] 1.2.2建立S180荷瘤小鼠模型及用藥:取健康、接種8d腫瘤生長旺盛的荷瘤S(腹水 型)瘤株，無菌條件下，抽出腹水，用生理鹽水調(diào)成細胞濃度為lxlO8個/mL，接種于50只健康 昆明小鼠右前腋皮下，〇.2mL/只。接種后再分別連續(xù)灌胃（ig)給藥(各組給藥劑量見表格，1 次/d)，觀察10天停藥。停藥次日處死動物，稱體質(zhì)量，剝離皮下瘤體并稱重。
[0074] 1.2.3數(shù)據(jù)收集與檢測：在觀察期間記錄小鼠的一般情況(飲食、外觀、行為、分泌 物、排泄物、中毒表現(xiàn)和死亡情況等），定期稱重，停藥次日處死動物，稱體質(zhì)量，剝離皮下瘤 體稱重。計算腫瘤生長抑制率，計算公式如下：抑瘤率（IR) = (陰性對照組-實驗組平均瘤 重/陰性對照組平均瘤重）X 100%。以瘤重有顯著性差異，且腫瘤抑制率>30%為藥物具有 抗腫瘤活性的標準。
[0075] 1.2.4統(tǒng)計學分析:采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料采用X2檢驗，計量 資料以(&s)表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。
[0076] 2實驗結(jié)果：
[0077] 2.1在觀察期間小鼠的一般狀態(tài)良好，接種約5-6天后可觀察到小鼠腋下有黃豆大 小的瘤體長出，隨著瘤體的增大，部分小鼠進食進水減少、活動減少、毛發(fā)凌亂。實驗期間， 無小鼠死亡。
[0078] 2.2本發(fā)明的膠囊高劑量組和5-Fu組對S180肉瘤實體瘤小鼠的腫瘤生長都有明顯 的抑制作用，抑制率分別為34.5%、51.7%。本發(fā)明高劑量組瘤重與生理鹽水組相比，都有 顯著差異(P<〇.〇5)，CTX組與生理鹽水組相比，瘤重有非常顯著差異(P<0.01)。見表1。 [0079]表1本發(fā)明藥物組合物對小鼠肉瘤S180實體瘤的影響(η = 10)
[0080]
[0081 ]注：與對照組比較，*Ρ<0 · 05，#Ρ<0 · 01。
[0082]實驗結(jié)果表明，本發(fā)明藥物高劑量對S180肉瘤實體瘤小鼠腫瘤生長具有明顯的抑 制作用，能較平穩(wěn)地抑瘤，與生理鹽水組相比有顯著性差異，可為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。
[0083] 實施例9毒理學實驗
[0084](一）急性毒性實驗:選取昆明小鼠60只，雌雄各半，體重28~38g，隨機分為四組， 即對照組和給藥組，實驗前禁食12小時，將本發(fā)明的實施例1-3制備的中藥膠囊劑溶解在水 中制成混懸液(濃度為6.6g-6.8g生藥/ml，最高濃度)灌胃，灌胃容積為5ml/kg，對照組給予 等量生理鹽水，一天給藥2次，給藥間隔時間6小時，給藥后連續(xù)觀察14天，并記錄小鼠的的 毒性反應(yīng)及死亡數(shù)。
[0085] 實驗結(jié)果表明：與對照組比較，給藥后各組小鼠未見明顯差異，實驗連續(xù)觀察14 天，小鼠全身狀況、飲食、飲水、體重增長均正常。小鼠口服灌胃本發(fā)明的膠囊即LD50> 33.0-34.0g生藥/kg，每日最大給藥量為68.0g生藥/kg/日。因此本發(fā)明的中藥急性毒性極 低，臨床用藥安全。
[0086](二）長期毒性實驗:本發(fā)明中藥實施例1膠囊劑對小鼠按1.3、2.6和5.2g生藥/kg 連續(xù)用藥15周（1.0ml/100g體重，每天2次)及停藥3周后，結(jié)果表明：本發(fā)明中藥對小鼠的毛 發(fā)、行為、大小便、體重、臟器重量、血象、肝腎功能、血糖、血脂等指標均無明顯影響，臟器肉 眼沒有發(fā)現(xiàn)異樣變化和組織學檢查結(jié)果表明，用藥15周及停藥3周后，小鼠各臟器均無明顯 改變。說明本發(fā)明中藥對小鼠長期用藥后毒性小，停藥后也沒有異樣反應(yīng)，應(yīng)用安全。
[0087]實施例10本發(fā)明藥物對甲狀腺癌術(shù)后患者肝火旺盛證的臨床觀察試驗 [0088] 1資料與方法
[0089] 1.1一般資料:96例甲狀腺癌術(shù)后病理均確診為分化型甲狀腺癌患者，來自2013年 5月-2014年7月我院內(nèi)分泌科，其中乳頭狀癌78例，伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移56例，濾泡亞型乳頭狀 癌18例，伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例;采用隨機數(shù)字表法隨機分為治療組和對照組，每組48例。治 療組平均年齡35.6 ±8.4歲；對照組平均年齡34.8± 7.7歲；兩組預(yù)計生存期>6個月，兩組 在性別、年齡、癌癥類別等一般資料的差異無統(tǒng)計學意義(P>〇.05)，具有可比性。
[0090] 1.2診斷標準：
[0091 ] 1.2.1甲狀腺癌診斷標準:經(jīng)術(shù)前B超、甲狀腺核素掃描或針吸活組織檢查確診，并 經(jīng)術(shù)后病理證實診斷為分化型甲狀腺癌;伴或不伴有甲狀腺功能異常。
[0092] 1.2.2中醫(yī)辨證:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語國家標 準(證候部分)》定制為肝火旺盛證:多表現(xiàn)為性情急躁易怒，脅肋脹痛，面部烘熱，目赤，多 言好動，煩熱多汗，心慌，手指顫抖，咽喉干燥、紅腫、疼痛，口干□苦，喜冷飲，多食易饑，嗜 雜吞酸，失眠多夢，頸部手術(shù)部位疤痕紅腫，皮下可觸及硬結(jié)，有壓痛，轉(zhuǎn)側(cè)、抬頭受限，小便 黃，大便干結(jié)，舌質(zhì)紅，苔黃或黃厚膩，脈弦數(shù)或滑數(shù)。中醫(yī)癥狀評分：1分:癥狀無或消失;2 分:癥狀輕微，偶有;3分:癥狀明顯影響生活;4分:癥狀嚴重影響生活。分別在治療前及治療 后記錄。
[0093] 1.3病例排除標準:妊娠、哺乳期婦女、肝功能異常者;合并有心血管、肝、腎和造血 系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者;接受其他中藥、糖皮質(zhì)激素及其它免疫抑制劑治療 者;近三月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗者。
[0094] 1.4治療方法：
[0095] 對照組：給予左甲狀腺素鈉片治療，根據(jù)甲狀腺功能調(diào)整劑量。治療組:在對照組 治療的基礎(chǔ)上加用本發(fā)明實施例1制備的膠囊治療，一日兩次，每次4-6粒。兩組均以1月為1 療程，3個療程結(jié)束后進行療效觀察。
[0096] 1.5療效評定標準:綜合療效判定標準:計算公式：（治療前積分-治療后積分)/治 療前積分，以百分數(shù)表示。痊愈:癥狀體征基本消失，積分大于或等于90% ;顯效:癥狀體征 明顯改善，積分大于或等于70% ;有效:癥狀體征有好轉(zhuǎn)，積分大于或等于30% ;無效:癥狀 體征無明顯改善，甚或加重，積分不足35%。
[0097] 1.6統(tǒng)計學分析采用spssie.O統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料兩樣本率的比較采用 X2檢驗，計量資料以(Sis)表示，治療前后比較用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗，P<0.05表 示差異有統(tǒng)計學意義。
[0098] 2 結(jié)果
[0099] 2.1治療后兩組患者臨床療效比較:3個療程后，治療組治愈15例，顯效22例，有效8 例，總有效率93.8% ;而對照組治愈6例，顯效11例，有效18例，總有效率72.9%，治療組的治 療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<〇.01)。見表2。
[0100] 表2治療后兩組患者臨床療效比較，例（％)
[0101]
[0102] 注：與對照組比較，*P<0.01。
[0103] 2.2兩組治療前后證候總積分比較，見表3。兩組治療后證候積分均顯著改善，與治 療前比較，差異均有顯著性意義（p<0.01);治療后兩組間比較，差異也有顯著性意義（P〈 0.05)，治療組中醫(yī)癥候總積分減少的更加明顯。見表3。
[0104] 表3兩組治療前后癥候總積分比較(&s，分）
[0105]
[0106] 注:與治療前比較，*P<0.01;兩組間比較，#P<0.05。
[0107] 2.3兩組治療前后主要證候積分比較，見表4。兩組治療后證候積分均顯著改善，與 治療前比較，差異均有顯著性意義(P<0.05，P<0.01));兩組治療后比較，差異也有顯著性 意義(Ρ<0·05)。
[0108] 表4兩組治療前后主要癥候積分比較分）
[0109]
[0110] 注:與組治療前比較，撲<0.05，*仲<0.01;治療后組間比較，#?<0.05。
[0111] 2.4不良反應(yīng)及安全性檢測：治療組在觀察期間，F(xiàn)T3、FT4及TSH并無明顯變化，說明 藥物組合物對于甲狀腺分泌激素的功能影響很小，治療組病人無任何主觀不適，血、尿、大 便常規(guī)及心、肝、腎功能等檢查均未出現(xiàn)異常。
[0112] 本研究顯示，本發(fā)明藥物可顯著改善患者的中醫(yī)臨床癥狀，降低患者中醫(yī)癥候評 分;可有效改善肝火旺盛證的多種臨床癥狀，可減輕西醫(yī)治療的不良反應(yīng)，改善患者不適癥 狀，提高生活質(zhì)量，是一種安全有效的輔助治療方法。
【主權(quán)項】
1. 一種用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其特征在于由以下藥用原料制 成：白毛夏枯草、川楝子、鱉甲膠、干地黃、春不見、石蟬草、佛手、韓信草、郁金、酸棗仁、千針 萬線草、竹節(jié)、黃藥子。2. 如權(quán)利要求1所述的用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其特征在于由以 下重量份配比的藥用原料制成： 白毛夏枯草22-27份、川楝子8-13份、鱉甲膠6-11份、干地黃8-13份、春不見8-13份、石 蟬草10-15份、佛手7-12份、韓信草15-20份、郁金5-8份、酸棗仁10-15份、千針萬線草20-25 份、竹茹8-13份、黃藥子2-4份。3. 如權(quán)利要求2所述的用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其特征在于由以 下重量份配比的藥用原料制成： 白毛夏枯草25份、川楝子10份、鱉甲膠8份、干地黃10份、春不見8份、石蟬草12份、佛手8 份、韓信草15份、郁金6份、酸棗仁12份、千針萬線草22份、竹茹10份、黃藥子3份。4. 如權(quán)利要求2所述的用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其特征在于由以 下重量份配比的藥用原料制成： 白毛夏枯草25份、川楝子12份、鱉甲膠10份、干地黃12份、春不見10份、石蟬草12份、佛 手8份、韓信草18份、郁金8份、酸棗仁15份、千針萬線草20份、竹茹8份、黃藥子3份。5. 如權(quán)利要求1-4任一所述的用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其特征在 于所述藥物組合物優(yōu)選制成為口服劑型。6. 如權(quán)利要求5所述的用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其特征在于所述 口服劑型優(yōu)選為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口 服液、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、混懸劑、粉劑。7. 如權(quán)利要求6所述的用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其特征在于所述 口服劑型優(yōu)選為膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑。8. 如權(quán)利要求7所述的用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其特征在于所述 口服劑型優(yōu)選為膠囊劑。9. 如權(quán)利要求1-8任一所述的用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證的藥物組合物，其特征在 于所述藥物組合物的制備方法包括以下步驟： (1) 按處方取川楝子、春不見、郁金、石蟬草粉碎、混合，加入3~8倍重量份45~55%V/V 的乙醇回流提取2次，每次加熱回流的時間為1~2小時，合并提取液，過濾，減壓濃縮成稠 膏，干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用； (2) 按處方稱取白毛夏枯草、干地黃、佛手、韓信草、酸棗仁、千針萬線草、竹茹、黃藥子， 粉碎后與川楝子、春不見、郁金、石蟬草乙醇水提后濾渣、混合，加4~10倍重量份的水煎煮 提取2次，每次煎煮時間為1~2小時，合并提取液，過濾，靜置，取上層清夜，減壓濃縮成稠 膏，干燥后，粉碎成200目~400目的粉末，備用； (3) 按處方取鱉甲膠干燥后，粉碎成200目~400目的粉末與（1)和(2)得到的粉末混勻， 按本領(lǐng)域常規(guī)制劑工藝制備，即得。10. 權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物在制備用于甲狀腺癌術(shù)后肝火旺盛證藥物中 的用途。
【文檔編號】A61P35/00GK105833189SQ201610322029
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月16日
【發(fā)明人】王傳秀
【申請人】青島云天生物技術(shù)有限公司