一種復方甘草酸苷的共晶組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及藥物領域，具體設及一種復方甘草酸巧的共晶組合物。
【背景技術】
[0002] 復方甘草酸巧類注射劑由甘草酸巧(或甘草酸單錠鹽）、甘氨酸、鹽酸半脫氨酸= 種主要成分組成，甘草酸巧(C4出62〇16)難溶于水，所W-般將其制成鹽的形式W增加其水溶 性，如制成甘草酸錠鹽，國內有藥品標準的原料如甘草酸單錠S(C42陸5戰(zhàn)6 ? 2也0)，甘草酸 巧及其醫(yī)學上可接受的鹽具有顯著的抗炎癥作用、免疫調節(jié)作用、對實驗性肝細胞損傷的 抑制作用、抑制病毒增殖和對病毒的滅活作用等藥理作用。
[000引甘草酸巧及其醫(yī)學上可接受的鹽具有抑制兔的局部過敏壞死反應（Adhus Phenomenon)及抑制施瓦茨曼現(xiàn)象（Shwartzman Phenomenon)等過敏作用。對皮脂激素、有 增強激素的抑制應激反應作用，括抗激素的抗肉芽形成和胸腺萎縮作用。對激素的滲出作 用無影響。甘草酸巧及其醫(yī)學上可接受的鹽可W直接與花生四締酸代謝途徑的啟動酶-憐 脂酶A2(phosphohpase A2)結合W及與作用于花生四締酸使其產(chǎn)生炎性介質的脂氧合酶 (lipoxygenase)結合，選擇性地阻礙運些酶的憐酸化而抑制其活化。甘草酸巧在體外試驗 (in vitro)具有W下免疫調節(jié)作用：（1)對T細胞活化的調節(jié)作用；（2)對丫干擾素的誘導作 用；（3)活化NK細胞作用；（4)促進胸腺外T淋己細胞分化作用。在in vitro初代培養(yǎng)的大白 鼠肝細胞系，甘草酸巧及其醫(yī)學上可接受的鹽有抑制由四氯化碳所致的肝細胞損傷作用。 在小白鼠MHV(小白鼠肝炎病毒)感染實驗中，給予甘草酸巧及其醫(yī)學上可接受的鹽可延長 其生存日數(shù)。在兔的牛痘病毒(化CCinia virus)發(fā)痘阻止實驗中，有阻止發(fā)痘作用;在體外 試驗系，也觀察到了抑制瘤疹病毒等的增殖作用，W及對病毒的滅活作用。
[0004]甘氨酸及鹽酸半脫氨酸可W抑制或減輕由于大量長期使用甘草酸巧及其醫(yī)學上 可接受的鹽可能出現(xiàn)的電解質代謝異常所致的假性醒固酬癥狀。
[000引復方甘草酸巧注射液最早由日本米諾發(fā)源制藥公司生產(chǎn)（復方甘草甜素注射液， Compound Gly巧rrhizin Injection),已有進口中國，商品名為"美能"，國內有復方甘草酸 單錠注射液上市，主藥組成與其相同，但比例不同，復方甘草酸巧類注射液有復方甘草酸巧 注射液、復方甘草酸單錠注射液、復方甘草酸錠注射液等，其中復方甘草酸巧注射液又名復 方甘草甜素注射液。復方甘草酸巧類注射用粉針制劑為水針劑的改進，尤其是相對于甘氨 酸來講，鹽酸半脫氨酸結構中因含有琉基，穩(wěn)定性尤其是抗氧化性差，故制成粉針制劑W提 高制劑的穩(wěn)定性，如注射用復方甘草酸巧(注射用復方甘草甜素）、注射用復方甘草酸單錠S 等。
[0006] 復方甘草酸巧類注射制劑臨床上用于治療急慢性肝病，改善肝功能異常。對中毒 性肝炎、外傷性肝炎W及癌癥有一定的輔助治療作用。也可用于治療濕疹、皮膚炎、等麻疹、 食物中毒、藥物中毒、藥物過敏等。
[0007] CN 200510074470.3公開了一種幾乎等同于水針劑組成的粉針制劑，由甘草酸單 錠、甘氨酸、鹽酸半脫氨酸和抗氧劑無水亞硫酸鋼、氯化鋼及pH調節(jié)劑氨氧化鋼制成；CN 200510039247.5公開了一種含依地酸二鋼、亞硫酸鋼、甘露醇為載體的注射用復方甘草酸 單錠S注射劑;CN 200610045889.0公開了一種含依地酸鋼巧、亞硫酸鋼并W氨氧化鋼為pH 調節(jié)劑的注射用復方甘草甜素粉針劑。目前上市的復方甘草酸巧類注射用粉針制劑有注射 用復方甘草酸巧如國藥準字肥0060537、國藥準字H20060572等，及注射用復方甘草酸單錠S 如國藥準字肥0060430、國藥準字肥0050702等。
[0008] 現(xiàn)有技術的注射用復方甘草酸巧類粉針劑缺點為膽藏條件要求嚴格，倉膽條件成 本高，如國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品標準YBH09612006關于注射用復方甘草酸巧膽藏條 件描述為"密閉，在涼暗處(避光并不超過20°C)保存"，注射用復方甘草酸單錠S說明書（國 藥準字H20050700，核準日期：2006年12月27日，哈爾濱S聯(lián)藥業(yè)有限公司）膽藏條件描述 為"密閉，在涼暗處(避光并不超過20°C)保存"，現(xiàn)有的上市產(chǎn)品在膽藏、運輸、使用過程中， 常會出現(xiàn)不能完全滿足其膽藏在涼暗處(避光并不超過20°C)保存的條件，尤其是在夏季及 中國南方地區(qū)，由于氣溫較高而出現(xiàn)因膽運不慎而造成的不同程度的產(chǎn)品質量問題，如藥 品復溶后出現(xiàn)沉淀，復溶后出現(xiàn)不同程度乳光，嚴重威脅臨床用藥的安全性。
[0009] CN200810115716.0提供了一種可W在常溫保存的質量穩(wěn)定的復方甘草酸巧類凍 干粉針注射劑，該專利提供的注射劑采用添加右旋糖酢的方式提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。但是 新輔料的添加不可避免的增加了藥物的總重，同時也增加了臨床使用中經(jīng)常出現(xiàn)的與其他 藥物不配伍、過敏反應增加等風險。因此提供其他質量穩(wěn)定的復方甘草酸巧組合物或其注 射用制劑依然具有較迫切的臨床需求。
【發(fā)明內容】
[0010] 本發(fā)明設及的是一種復方甘草酸巧共晶組合物及其制備方法，該共晶組合物由甘 草酸巧、甘氨酸、鹽酸半脫氨酸組成，本發(fā)明的復方甘草酸巧共晶組合物可常溫保存，顯著 提高了藥品的穩(wěn)定性，可減少輔料的種類及用量，能更好保證了藥物安全有效性，同時還能 有效降低了諸如藥品生產(chǎn)膽存、運輸過程中的倉膽成本。
[0011] 本發(fā)明的目的在于提供所述復方甘草酸巧共晶組合物及其包含所述復方甘草酸 巧共晶組合物的注射用復方甘草酸巧。
[0012] 同時，本發(fā)明的目的還在于提供所述的復方甘草酸巧共晶組合物的制備方法。
[0013] 為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術方案： 一種復方甘草酸巧共晶組合物，由W下重量份的組分組成： 甘草酸巧 40份 鹽酸半脫氨酸 20份 甘氨酸 400份 其中所述的復方甘草酸巧共晶組合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜 如圖1所示。
[0014] 更進一步地，該復方甘草酸巧共晶組合物的X-射線粉末衍射譜圖數(shù)據(jù)如下：
一些實施方式中將復方甘草酸巧共晶組合物制備成了的注射用復方甘草酸巧。
[0015] 本發(fā)明所述復方甘草酸巧共晶組合物可W在制備治療急慢性肝病、改善肝功能異 常藥物中的應用。
[0016] 本發(fā)明所述注射用復方甘草酸巧可W在制備治療急慢性肝病、改善肝功能異常藥 物中的應用。
[0017] 本發(fā)明所述復方甘草酸巧共晶組合物可W在制備治療濕疹、皮膚炎、等麻疹、食物 中毒、藥物中毒、藥物過敏藥物中的應用。
[0018] 本發(fā)明所述注射用復方甘草酸巧可W在制備治療濕疹、皮膚炎、等麻疹、食物中 毒、藥物中毒、藥物過敏藥物中的應用。
[0019] 本發(fā)明所述復方甘草酸巧共晶組合物的制備方法包含如下步驟： 取處方量的甘草酸巧、鹽酸半脫氨酸、甘氨酸加入3倍量的15%乙醇溶液，加熱至90°C并 在攬拌條件下至全部溶解，加入10%的氨氧化鋼溶液調節(jié)pH值至6.0~7.0，加入配液量0.15% 的活性炭，保持90°C攬拌條件5~10分鐘，趁熱過濾，濾液加熱至90°C并在攬拌條件下緩慢滴 力的5%的乙醇溶液直至溶液出現(xiàn)渾濁，迅速撤掉熱源，并將反應容器置于-5°C的鹽水浴中冷 卻，攬拌30分鐘，靜置過夜，過濾即得。
[0020] 本發(fā)明所述甘草酸巧為甘草酸巧單錠S。
[0021] 本發(fā)明的復方甘草酸巧共晶組合物或本發(fā)明注射用復方甘草酸巧的有關物質及 含量檢測方法可W為： (1)含量測定 甘草酸巧 照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。
[0022] 色譜條件與系統(tǒng)適用性：用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；W乙臘-0.02mol/L醋 酸錠（用冰醋酸調節(jié)抑至3.0)(35:65)為流動相;檢測波長257nm。理論板數(shù)按甘草酸巧峰計 算應不低于3000。 測定法:取裝量差異項下的粉末適量(約相當于甘草酸巧50mg)，精密稱定，置100mL量 瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置IOml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻， 作為供試品溶液；另取甘草酸單錠對照品約IOmg(含量須乘WO. 9797折算為甘草酸巧含 量），精密稱定，置100mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置IOml量瓶 中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液各10山，分 別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法W峰面積計算，即得。
[0023] 鹽酸半脫氨酸 取裝量差異項下的粉末適量(約相當于鹽酸半脫氨酸60mg)，精密稱定，置100mL量瓶 中，加水5ml使溶解，加入Imo 1/L鹽酸溶液5ml，放置15分鐘，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精 密量取續(xù)濾液50ml，置艦瓶中，加稀鹽酸5ml，煮沸5分鐘，迅速冷卻，精密加入漠滴定液 (0. lmol/L)25ml，再加鹽酸5ml，密塞，振搖，放置片刻，注意微啟瓶塞，加艦化鐘試液5ml，立 即密塞，振搖，在暗處靜置15分鐘，用少量水沖洗艦瓶塞和瓶頸，搖勻，用硫代硫酸鋼滴定液 (O.lmol/L)滴定至近終點，加淀粉指示液1ml，繼續(xù)滴定至藍色消失，并將滴定結果用空白 試驗校正，每1ml的漠滴定液(O.lmol/L)相當于2.627mg的C3出N02S ?肥1。
[0024]甘氨酸 精密量取鹽酸半脫氨酸含量測定項下的續(xù)濾液IOml,加甲基紅指示液1滴，用氨氧化鋼 滴定液(O.lmol/L)滴定至黃色，再加中性甲醒溶液(對酪獻指示液顯中性HOml,振搖，放置 10分鐘，用氨氧化鋼滴定液(0.1mol/L)滴定，近終點，加酪獻指示液Iml，繼續(xù)滴定至溶液呈 橘紅色。從第二次滴定消耗的氨氧化鋼滴定液(0.1mol/L)的量，減去取樣量中鹽酸半脫氨 酸應消耗氨氧化鋼滴定液（O.lmol/L)的量[每1ml的氨氧化鋼滴定液（O.lmo