一種五環(huán)三萜類化合物的應(yīng)用和藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種五環(huán)=祗類化合物的應(yīng)用和藥物組合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] B化-化蛋白是B化-2(B細(xì)胞淋己瘤/白血病-2)家族的蛋白。B化-2基因是于1984年 在濾泡性非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋己瘤中首先發(fā)現(xiàn)的。B化-2家族蛋白在細(xì)胞調(diào)亡的線粒體途徑中 起重要調(diào)控作用，按照結(jié)構(gòu)和功能可分為S個(gè)家族:B化-2家族，BAX家族和BH3-〇nly家族。 其中，B化-2家族中的蛋白（B化-2，B化-XL，M化-1，B化-W等)起著抗細(xì)胞調(diào)亡的作用，后兩個(gè) 家族的成員起促細(xì)胞調(diào)亡的作用。從結(jié)構(gòu)上來說，運(yùn)S個(gè)家族的蛋白都至少含有一個(gè)B化-2 同源(B化-2homology，BH)結(jié)構(gòu)域，其中前兩個(gè)家族擁有BH1，BH2和B冊(cè)S個(gè)序列相似區(qū)域， 而肌3-only家族只具有B冊(cè)序列保守區(qū)域。
[0003] B化-化蛋白含有241個(gè)氨基酸，其分子由數(shù)條a螺旋組成，中央的兩條疏水a(chǎn)螺旋被 周邊的雙親性a螺旋所包圍，在其Ql和02螺旋之間是一個(gè)由60個(gè)氨基酸組成的可變環(huán)狀區(qū) 域。B化-)(L蛋白在一些腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，并且被證明與腫瘤細(xì)胞的抗藥性有關(guān)。經(jīng)活化的 BAX、BAK等促調(diào)亡蛋白可W結(jié)合在線粒體膜上并發(fā)生聚合，引起線粒體外膜通透性增加，使 得細(xì)胞色素C等調(diào)亡因子從線粒體中釋放出來從而最終導(dǎo)致調(diào)亡的發(fā)生。B化-)(L蛋白則能 夠與BAX和BAK的B冊(cè)結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，使其不能發(fā)揮作用。而一些B冊(cè)-only家族成員又能夠與 B化-化相結(jié)合，抑制其抗調(diào)亡作用。因此開發(fā)能夠模擬BH3-〇nly蛋白的小分子將能夠恢復(fù) 腫瘤細(xì)胞對(duì)于調(diào)亡的響應(yīng)，從而達(dá)到治療癌癥的目的。
[0004] 目前，B化-化蛋白的抑制劑主要有兩類，一類是反義寡核巧酸，B化-化的反義寡核 巧酸能夠降低前列腺癌和膀脫癌中Ba-)(L蛋白的表達(dá)水平，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感 性；一類是小分子，運(yùn)些小分子能夠模擬BH3-〇nly蛋白的作用，與B化-化蛋白疏水性的BH3 結(jié)合口袋結(jié)合后通過競(jìng)爭(zhēng)作用阻礙BCk化與BAX、BAK等促調(diào)亡蛋白的結(jié)合，從而誘導(dǎo)腫瘤 細(xì)胞的調(diào)亡。
[000引目前已進(jìn)入臨床研究中的B化-XL蛋白的小分子抑制劑有ApogossypoUAntimycin A、冊(cè) 313、60337901(41'-101)、481'-737(481'-263)和6乂15-070等。臨床研究的結(jié)果表明，雖然 運(yùn)些抑制劑在各種癌癥的治療中具有一定的藥效，但是仍存在一些問題，例如AT-IOl在前 列腺癌和肺癌的治療中存在藥效不足的問題，并且對(duì)血液系統(tǒng)有毒性;ABT-737水溶性差， 口服生物利用度差，阻礙其發(fā)展成治療藥物;ABT-263在惡性血液病的治療中會(huì)引發(fā)短暫的 血小板減少癥（參見Souers，A. J.;化t Med 2013，19，202.)。因此，發(fā)展新的8化-化小分子 抑制劑受到學(xué)術(shù)界和制藥界的廣泛關(guān)注。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的已用于腫瘤治療的8化-化的抑制 劑藥效不足、毒副作用大、生物利用度差等缺陷，而提供了一類可用于制備BCk)(L抑制劑的 五環(huán)=祗類化合物，本發(fā)明的五環(huán)=祗類化合物還可用于制備治療由細(xì)胞調(diào)亡受損導(dǎo)致的 疾病尤其是癌癥的藥物。本發(fā)明的五環(huán)S祗類化合物能夠有效抑制B化-化與促調(diào)亡蛋白的 結(jié)合，其最小抑制濃度為微摩爾級(jí)，對(duì)由細(xì)胞調(diào)亡受損導(dǎo)致的疾病尤其是癌癥表現(xiàn)出很好 的療效。
[0007] 本發(fā)明采用下述技術(shù)方案來解決上述技術(shù)問題：
[0008] 本發(fā)明提供了一種如式A或式B所示的五環(huán)=祗類化合物、其立體異構(gòu)體、互變異 構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物在制備治療由細(xì)胞調(diào)亡受損導(dǎo)致的疾病 尤其是癌癥的藥物中的應(yīng)用；
[0010] 其中，所述的1?1、護(hù)、護(hù)、於、護(hù)、護(hù)、護(hù)、護(hù)、1?1哺護(hù)各自獨(dú)立地選自于哲基、氨、面素、 C0RU、C00R14、Ci~C4的烷氧基和Cl~C4的烷基中的一種，所述的R6、R1 2、R1哺Ri4各自獨(dú)立地 選自于氨或Cl~Cs的烷基;較佳地，所述的Ri、R2、R 3、R4、R5、R7、R8、R 9、Ri哺Rii各自獨(dú)立地選自 于徑基、氨、醒基和Cl~C4的烷基中的一種；
[00川較佳地，所述的Cl~Cs的烷基中，所述的"Cl~Cs"為"Cl~C3";更佳地，所述的"Cl~ 05"為。。~〔2"。
[0012] 較佳地，所述的打~Cs的烷基為甲基或乙基。
[0013] 較佳地，所述的面素為氣、氯、漠和艦中的一種;更佳地，所述的面素為氣。
[0014]較佳地，所述的Cl~C4的烷氧基中，所述的乂1~C4"為乂1~虹'；更佳地，所述的"Cl ~C4"為乂1~C2"。
[001引較佳地，所述的Cl~C4的烷氧基中，所述的乂1~C4"為乂1~虹'；更佳地，所述的"Cl ~C4"為乂1~C2"。
[0016]較佳地，所述的打~C4的烷基為甲氧基或乙氧基。
[0017]較佳地，所述的Cl~C4的烷基中，所述的乂1~C4"為乂1~C3";更佳地，所述的"Cl~ C4"為"Cl ~C2"。
[0018] 較佳地，所述的打~C4的烷基為甲基或乙基。
[0019] 較佳地，所述的如式A或式B所示的五環(huán)=祗類化合物含有1~4個(gè)徑基取代基;更 佳地為1~3個(gè)。
[0020] 較佳地，所述的如式A或式B所示的五環(huán)=祗類化合物含有1個(gè)醒基;更佳地，所述 的Ri和/或R7為醒基。
[0021] 較佳地，所述的如式A或式B所示的五環(huán)=祗類化合物中，當(dāng)所述的徑基取代基個(gè) 數(shù)> 2時(shí)，至少有兩個(gè)徑基位于所述的如式A或式B所示的五環(huán)=祗類化合物的環(huán)上相鄰的 兩個(gè)碳原子上。
[0022] 本發(fā)明中，更佳地，所述的五環(huán)=祗類化合物為如下任一結(jié)構(gòu)式所示的化合物：
[0024] 其中，化合物C為去甲澤拉木醒，化合物D為雷公藤紅素。
[0025] 本發(fā)明中，所述的疾病包括本領(lǐng)域通過抑制BCL-)(L來治療的疾病，本發(fā)明優(yōu)選癌 癥和由細(xì)胞調(diào)亡受損導(dǎo)致的其它疾病(參見?Johnstone，R.W.;Cell2002,108(2) ,153-64.和 化anga;ry,S. ;Le址emia 2003,17(8), 1470-81.)。
[0026] 其中，所述的癌癥可為膀脫癌(包括加速和轉(zhuǎn)移性膀脫癌）、乳腺癌、結(jié)腸癌(包括 結(jié)腸直腸癌）、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和肺腺癌）、卵巢癌、前列腺 癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、淋己系統(tǒng)癌、直腸癌、喉癌、膜腺癌(包括外分泌膜腺癌）、食管 癌、胃癌、膽囊癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌）、白血病、急性淋己細(xì)胞性 白血病、急性淋己母細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋己瘤、T-細(xì)胞淋己瘤、霍奇金淋己瘤、非霍奇金淋 己瘤、毛細(xì)胞淋己瘤、組織細(xì)胞淋己瘤、Burkett淋己瘤、急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增 生異常綜合征、髓樣白血病、前髓細(xì)胞性白血病、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、 許旺細(xì)胞瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤或骨肉瘤，W及其它腫瘤如黑色素瘤、著色性干皮病 (xenodermapigmentosum)、角化棘皮瘤化eratoactanthoma)、精原細(xì)胞瘤、甲狀腺毛囊癌或 崎胎癌。
[0027] 本發(fā)明還提供了如式A或式B所述的五環(huán)=祗類化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物在制備B化-化抑制劑中的應(yīng)用。
[0028] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含如式A或式B所述的五環(huán)=祗類化合物、 其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，W及其生理學(xué)或 藥學(xué)上可接受的載體。
[0029] 其中，如式A或式B所述的五環(huán)=祗類化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、其藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物在所述的藥物組合物中的含量為治療有效量W上，一 般為0.0 l %~99%，所述的百分比為質(zhì)量百分比。
[0030] 所