一種高生物利用度的氟苯尼考組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種高生物利用度的氣苯尼考組合物及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氣苯尼考，又名氣洛芬、氣甲諷霉素，中文名：[R--(Rl.T)]-2,2-二氯-N-{氣甲 基)-2-徑-2-[4-(甲基橫酷)苯基]乙基}乙酷胺，是上世紀(jì)70年代由美國(guó)先靈碟雅公司研制 開(kāi)發(fā)的一種新型獸類(lèi)專(zhuān)用氯霉素類(lèi)廣譜抗生素。其抗菌譜廣泛，可作用于多種細(xì)菌及支原 體、衣原體等。但氣苯尼考幾乎不溶于水，口服生物利用度很低。為了增加氣苯尼考的溶解 性，目前研究多集中于將氣苯尼考制成PEG固體分散體、PVP固體分散體和0-環(huán)糊精包合物 等。運(yùn)些新技術(shù)的應(yīng)用，均在一定程度上較藥物混懸液提高了生物利用度。公告號(hào)為CN 102885777B，名稱(chēng)為《氣苯尼考粉劑組合物及其制備方法》的中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)公開(kāi)了氣苯尼考 粉劑組合物及其制備方法。其將氣苯尼考溶于有機(jī)溶媒，將氣苯尼考吸附載體及吸收促進(jìn) 劑溶于水，兩者混合后噴干制得。其吸收促進(jìn)劑為乙二胺四乙酸二鋼和十二烷基硫酸鋼。小 鼠灌胃給藥后，氣苯尼考粉劑的最大血濃為原料藥的1.7倍。公告號(hào)為CN102160854 A，名稱(chēng) 為《一種包合環(huán)糊精的氣苯尼考速釋型水溶性粉末制劑及其制備方法》的中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)公 布了一種包合環(huán)糊精的氣苯尼考速釋型水溶性粉末制劑及其制備方法，該專(zhuān)利僅報(bào)道了氣 苯尼考包合物的溶出率較氣苯尼考原粉及通過(guò)固體分散技術(shù)制備的氣苯尼考粉末制劑有 溶出率高和溶解性好的特點(diǎn)。公告號(hào)為CN104055727 A，名稱(chēng)為《一種氣苯尼考固體分散體 及其制備方法》的中國(guó)專(zhuān)利公布了一種氣苯尼考固體分散體及其制備方法，其在PEG和泊洛 沙姆的基礎(chǔ)上添加固體酸提高氣苯尼考的溶解度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是為了解決氣苯尼考水溶性差，口服生物利用度低的問(wèn) 題，提供一種高生物利用度的氣苯尼考組合物，該組合物不僅可W改善氣苯尼考的溶解性， 而且可W大大提高其口服生物利用度;本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種高生物利用度的氣苯 尼考組合物的制備方法。
[0004] 技術(shù)方案:為了實(shí)現(xiàn)W上目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：
[000引一種高生物利用度的氣苯尼考組合物，原料藥為氣苯尼考，輔料包括:0-環(huán)糊精和 吸收促進(jìn)劑，具體它是由W下重量份數(shù)的原料制成:氣苯尼考1~5份;0-環(huán)糊精2~50份和 促吸收劑5~10份。
[0006] 作為優(yōu)選方案，W上所述的吸收促進(jìn)劑選自簇甲基纖維素鋼、甲基纖維素、徑丙基 纖維素、卡波姆971P、聚維酬K15、聚維酬K30、聚維酬K90、阿拉伯膠、西黃巧膠、海藻酸鋼、殼 聚糖或瓊脂。
[0007] 本發(fā)明提供的高生物利用度的氣苯尼考組合物的制備方法，包括W下步驟：
[0008] (1)將氣苯尼考、e-環(huán)糊精和吸收促進(jìn)劑按上述重量份數(shù)比例加入適量水中，加熱 至70~90°C，攬拌30~40min;
[0009] (2)將上述攬拌后的溶液通過(guò)噴霧干燥或凍干的方式制備成粉末，即得高生物利 用度的氣苯尼考組合物。
[0010] 作為另一優(yōu)選方案，本發(fā)明提供的高生物利用度的氣苯尼考組合物的制備方法， 包括W下步驟：
[0011] (1)將氣苯尼考和e-環(huán)糊精按上述重量份數(shù)比例加入適量水中，加熱至70~90°C， 攬拌30~40min;
[0012] (2)將上述攬拌后的溶液通過(guò)噴霧干燥或凍干的方式制備成粉末，和吸收促進(jìn)劑 混合均勻，即得高生物利用度的氣苯尼考組合物。
[0013] 本發(fā)明首先采用環(huán)糊精包合技術(shù)對(duì)氣苯尼考進(jìn)行包合，有效提高氣苯尼考的溶解 度，溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，室溫下氣苯尼考原料藥的溶解度不足3(K)ppm，形成包合物后溶解 度達(dá)到4000ppm。
[0014] 為了進(jìn)一步提高氣苯尼考的口服生物利用度，本發(fā)明通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究比較各種 促吸收機(jī)理，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)增加溶液粘度，灌胃給藥后氣苯尼考包合物的生物利用度可得 到明顯提局。
[001引研究中本發(fā)明按照40mg/kgrn氣苯尼考計(jì)）的劑量分別給大鼠灌胃氣苯尼考包合 物0.5%簇甲基纖維素鋼的混懸液、氣苯尼考原料藥的0.5%簇甲基纖維素鋼的混懸液、氣 苯尼考包合物的水溶液，結(jié)果表明，給藥后氣苯尼考在血漿中的Cmax分別為28.19iig/ml、 5.2化旨/1111和14.64蛇/1111(^簇甲基纖維素鋼為代表進(jìn)行吸收促吸劑的介紹）。分別測(cè)定氣 苯尼考包合物的0.5%簇甲基纖維素鋼混懸液及水溶液的粘度，結(jié)果表明，水的粘度為0，而 0.5%簇甲基纖維素鋼溶液的粘度為86帕?秒，灌胃后，氣苯尼考包合物0.5%簇甲基纖維 素鋼的混懸液比氣苯尼考原料藥的0.5%簇甲基纖維素鋼的混懸液的Cmax提高了 5.35倍，而 氣苯尼考包合物0.5%簇甲基纖維素鋼的混懸液比氣苯尼考包合物的水溶液的Cmax提高了 1.93倍，此結(jié)果說(shuō)明，將氣苯尼考包裹于環(huán)糊精內(nèi)部能有效提高藥物的口服生物利用度;增 加溶液的粘度有利于提高藥物在胃腸道的滯留時(shí)間，從而進(jìn)一步提高藥物的生物利用度。 為進(jìn)一步驗(yàn)證，給大鼠灌胃氣苯尼考包合物的1%簇甲基纖維素鋼混懸液（1%簇甲基纖維 素鋼溶液的粘度為187帕-秒），其山3、為47.14蛇/1111，較灌胃氣苯尼考包合物0.5%簇甲基 纖維素鋼的混懸液的Cmax提高了 1.67倍。由此證明，提高溶液粘度，延長(zhǎng)藥物在胃腸道的滯 留時(shí)間，能提高藥物的口服生物利用度。
[0016] 有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)篩選得到的高生物利用度的氣 苯尼考組合物，在氣苯尼考環(huán)糊精包合物的基礎(chǔ)上，同時(shí)含有吸收促進(jìn)劑，既可克服氣苯尼 考不宜溶于水的缺點(diǎn)，同時(shí)又可大大提高其口服生物利用度，可克服現(xiàn)有技術(shù)的諸多不足。 另外本發(fā)明提供的制備方法，工藝設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 圖1為本發(fā)明各實(shí)驗(yàn)組給藥后氣苯尼考血藥濃度曲線(xiàn)圖。 具體實(shí)施方案
[0018] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。W下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不W任何形式限制本發(fā)明。
[0019] 實(shí)施例1
[0020] -種高生物利用度的氣苯尼考組合物，它是由下列重量份數(shù)的原料制成：
[002引制