)，說明左旋下苯獻對腦擁具有治療作用。與相同劑量的下苯獻組相 比，具有非常顯著地差異（p<0. 01 )，說明與（消旋）下苯獻相比，左旋下苯獻對腦擁的治療效 果更好。
[0072] 右旋下苯獻給藥能提高神經(jīng)功能的評分，與腦擁模型組相比，不具有顯著地差異（ P〉0. 05)，說明右旋下苯獻對腦擁不具有治療作用。與相同劑量的（消旋）下苯獻組相比，具 有顯著地差異（P<0. 01)，說明與下苯獻相比，右旋下苯獻對腦擁的治療效果較差。
[0073] 綜上所述，（消旋）下苯獻、下苯獻與丹參的組合物(下苯獻25mg/kg+丹參25mg/ kg)下苯獻與冰片的組合物(下苯獻25mg/kg+冰片2. 5mg/kg)、左旋下苯獻能夠顯著地 提高神經(jīng)功能的評分，對腦擁具有治療作用，相同劑量下，下苯獻與丹參的組合物(下苯獻 25mg/kg+丹參25mg/kg)、下苯獻與冰片的組合物（下苯獻25mg/kg+冰片2. 5mg/kg)、左旋 下苯獻治療效果優(yōu)于(消旋）下苯獻。
[0074] 4. 2運動功能評分結(jié)果
)
[00巧]與正常對照組比較，腦擁模型組的運動功能評分顯著降低，具有非常顯著地差異（ ?<0.0〇,說明造模成功。
[0076](消旋）下苯獻給藥能顯著提高運動功能的評分，與腦擁模型組相比，下苯獻與 丹參的組合物（下苯獻25mg/kg+丹參25mg/kg)、下苯獻與冰片的組合物（下苯獻25mg/ kg+冰片2. 5mg/kg)、下苯獻25mg/kg能顯著提高運動功能的評分，具有非常顯著的差異（ P<0. 01 )，說明（消旋）下苯獻對腦擁具有治療作用。
[0077] 下苯獻與丹參的組合物(下苯獻25mg/kg+丹參25mg/kg左旋下苯獻)給藥能顯著 顯著提高運動功能的評分，與腦擁模型組相比，具有非常顯著地差異（P<〇. 01)，說明下苯 獻與丹參的組合物對腦擁具有治療作用。與相同劑量的下苯獻組相比，具有非常顯著地差 異（P<0. 01 )，說明與(消旋）下苯獻相比，下苯獻與丹參的組合物對腦擁的治療效果更好。
[0078] 下苯獻與冰片的組合物（下苯獻25mg/kg+冰片2. 5mg/kg左旋下苯獻）給藥能顯 著顯著提高運動功能的評分，與腦擁模型組相比，具有非常顯著地差異（P<〇. 01)，說明下 苯獻與冰片的組合物對腦擁具有治療作用。與相同劑量的下苯獻組相比，具有顯著地差異 (P<0. 05)，說明與(消旋）下苯獻相比，下苯獻與冰片的組合物對腦擁的治療效果更好。
[0079] 左旋下苯獻給藥能顯著顯著提高運動功能的評分，與腦擁模型組相比，具有非常 顯著地差異（P<〇. 01)，說明左旋下苯獻對腦擁具有治療作用。與相同劑量的下苯獻組相 比，具有非常顯著地差異（p<0. 01 )，說明與（消旋）下苯獻相比，左旋下苯獻對腦擁的治療效 果更好。
[0080] 右旋下苯獻給藥能提高運動功能的評分，與腦擁模型組相比，不具有顯著地差異（ P〉0. 05)，說明右旋下苯獻對腦擁不具有治療作用。與相同劑量的（消旋）下苯獻組相比，具 有顯著地差異（P<0. 01)，說明與下苯獻相比，右旋下苯獻對腦擁的治療效果較差。
[0081] 綜上所述，消旋下苯獻、下苯獻與丹參的組合物（下苯獻25mg/kg+丹參25mg/ kg)、下苯獻與冰片的組合物(下苯獻25mg/kg+冰片2. 5mg/kg)、左旋下苯獻能夠顯著地 提高運動功能的評分，對腦擁具有治療作用，相同劑量下，下苯獻與丹參的組合物(下苯獻 25mg/kg+丹參25mg/kg)、下苯獻與冰片的組合物（下苯獻25mg/kg+冰片2. 5mg/kg)、左旋 下苯獻治療效果優(yōu)于（消旋）下苯獻。
[0082] 實施例3:下苯獻衍生物對豚鼠腦擁的治療作用或預(yù)防作用。
[0083] 1.動物及模型的制備： 1. 1動物模型制備： 清潔級成熟雌性大鼠100只和雄性大鼠50只，體重200-280g。其余同實施例2 ; 隨機選取對照組仔鼠20只，腦擁組仔鼠100只（分成5組)，對照組常規(guī)飼養(yǎng)42日，其 他組在常規(guī)飼養(yǎng)的基礎(chǔ)上，給予不同劑量的下苯獻衍生物后，進行神經(jīng)行為學(xué)檢測和運動 功能評定。
[0084] 1. 2分組及給藥： (1) 正常對照組：等量生理鹽水灌胃； (2) 腦擁模型組：腦擁動物模型20只，等量生理鹽水灌胃； (3) 2- ( α -徑基戊基）苯甲酸(結(jié)構(gòu)式如下式所示）25mg/kg :每日給予25mg/kg灌胃， 分Ξ次給予；
(4) 2- ( α -徑基戊基)苯甲酸鐘鹽(結(jié)構(gòu)式如下式所示)25mg/kg，每日給予25mg/kg灌 胃，分Ξ次給予；
(5)2- ( α -正戊酬基)苯甲酸鐘鹽(結(jié)構(gòu)式如下式所示)25mg/kg，每日給予25mg/kg灌 胃，分Ξ次給予；
[0085] 實驗期間動物自由進食、飲水。
[0086] 2.評價方法：包括神經(jīng)學(xué)檢測和運動功能評分，同實施例1。
[0087] 3.統(tǒng)計學(xué)處理：數(shù)據(jù)W均數(shù)+標準差（芽'±、"表示，應(yīng)用SPSS11. 5統(tǒng)計軟件對 資料進行分析。組間比較采用one way AN0VA，進行Student-Newman-Keuls檢驗。
[0088] 4、試驗結(jié)果： 4. 1神經(jīng)功能評分結(jié)果如下表所示：
〇
[0089] 與正常對照組比較，腦擁模型組的神經(jīng)功能評分顯著降低，具有非常顯著地差異（ P<0. 01)。說明造模成功。
[0090] 2- ( α -徑基戊基）苯甲酸能顯著提高神經(jīng)功能的評分，與腦擁模型組相比，與腦 擁模型組相比，具有顯著地差異（Ρ<〇. 05)，說明2- (α-徑基戊基）苯甲酸對腦擁具有治 療作用。
[0091] 2- ( α -徑基戊基）苯甲酸鐘鹽能顯著提高神經(jīng)功能的評分，與腦擁模型組相比， 具有顯著地差異（Ρ<〇. 05)。說明2- (α-徑基戊基）苯甲酸鐘鹽對腦擁具有治療作用。
[0092] 2- ( α -正戊酬基）苯甲酸鐘鹽給藥能提高神經(jīng)功能的評分，與腦擁模型組相比， 不具有顯著地差異（Ρ〉〇. 05)，說明2-( α -正戊酬基)苯甲酸鐘鹽對腦擁不具有治療作用。
[0093] 4. 2運動功能評分結(jié)果
〇
[0094] 與正常對照組比較，腦擁模型組的運動功能評分顯著降低，具有非常顯著地差異（ ?<0.0〇,說明造模成功。
[009引 2- ( α -徑基戊基)苯甲酸25mg/kg給藥能顯著提高運動功能的評分，與腦擁模型 組相比，具有非常顯著的差異（P<0.0l)，說明2- (α-徑基戊基）苯甲酸對腦擁具有治療 作用。
[009引 2- ( α -徑基戊基)苯甲酸鐘鹽25mg/kg給藥能顯著提高運動功能的評分，與腦擁 模型組相比，具有顯著的差異（P<0. 05)，說明2- (α-徑基戊基）苯甲酸鐘鹽對腦擁具有 治療作用。
[0097] 2- ( α -正戊酬基)苯甲酸鐘鹽給藥能提高提高運動功能的評分，與腦擁模型組相 比，不具有顯著地差異（Ρ〉〇. 05)，說明2- (α-正戊酬基）苯甲酸鐘鹽對腦擁不具有治療 作用。
[0098] 實施例4 :張 XX，女，就診時5歲8個月，患兒不能爬行僅可坐立，僅喊簡單的媽， 單字節(jié)音的話，伴有盜汗、多汗、小便頻數(shù)和頭偏大，確診為腦擁，告之康復(fù)希望不大，經(jīng)多 家醫(yī)院治療康復(fù)訓(xùn)練無效果，經(jīng)過下苯獻治療(早晚各口服下苯獻軟膠囊200mg) 6個月，可 W牽手扶著走路，又堅持治療6個月，可W獨立行走，很高興的玩了。
[0099] 實施例5 :李XX，男，就診時3歲2個月，患兒運動系統(tǒng)發(fā)育遲緩，10個月才會翻身， 15個月才會慢慢坐立，30個月才可爬行，確診為腦擁，多家醫(yī)院治療康復(fù)訓(xùn)練無效果，經(jīng)過 下苯獻治療(早晚各口服下苯獻軟膠囊200mg) 6個月，基本可W獨立行走，又堅持治療6個 月，可W正常獨立行走。
【主權(quán)項】
1. 丁苯酞或其衍生物在制備治療或預(yù)防腦癱的藥物中的應(yīng)用。2. 含有丁苯酞或其衍生物的組合物在制備治療或預(yù)防腦癱藥物中的應(yīng)用。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的組合物可以為丁苯酞與丹參的組 合物、丁苯酞或冰片的組合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的腦癱為患者年齡在0~16歲的 兒童及青少年；優(yōu)選患者年齡在〇~1〇歲的兒童及青少年；更優(yōu)選患者是由于產(chǎn)前因素而造 成先天性的〇~1〇歲的兒童。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述丁苯酞為消旋丁苯酞、左旋丁苯 酞。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述衍生物為3- (3' -羥基）-丁苯 酞、3-羥基-3-丁苯酞、2- (α-羥基戊基）苯甲酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述衍生物為在體內(nèi)代謝為丁苯酞、 3- (3'_羥基）-丁苯酞、3-羥基-3-丁苯酞、2- (α-羥基戊基）苯甲酸的化合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的衍生物為消旋體、左旋體、右旋體。9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述衍生物結(jié)構(gòu)式如式II所示：其中，Μ為鉀離子、鈉離子、鋰離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、Ν，Ν-二芐基乙二胺，η=1或 n=2〇
【專利摘要】本發(fā)明一方面提供了一種丁苯酞的新用途，涉及丁苯酞或其衍生物在制備治療或預(yù)防腦癱的藥物中的用途。
【IPC分類】A61P25/28, A61K31/192, A61K31/365, A61K36/537, A61P25/00, A61K31/045
【公開號】CN105456252
【申請?zhí)枴緾N201510371525
【發(fā)明人】牛鋒, 齊軍彩, 黃慭, 侯興普, 韓春景
【申請人】石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年6月30日