Altertoxin IV在制備治療腎功能不全藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明設(shè)及化合物Altedoxin IV的新用途，尤其設(shè)及Altedoxin IV在制備治療 腎功能不全藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性腎臟疾病(包括各慢性腎炎、糖尿病腎病及高血壓性腎損害等)是一種最為常 見的慢性的難治性疾病。
[0003] 不論何種病因，腎組織病變均會從早期病變逐漸進(jìn)展為腎小球硬化和/或腎間纖 維化的晚期病變。如果得不到有效治療，終將導(dǎo)致慢性腎功能不全和不可逆的終末期腎衰 竭(即尿毒癥）。
[0004] 目前臨床上用于治療腎功能不全的藥物主要是Benaz邱ril和Losadan，但主要依 賴進(jìn)口，運(yùn)類藥物價(jià)格昂貴，毒副作用較大。如造成部分病人高血鐘、不可克服的咳嗽、降血 壓作用不夠強(qiáng)等。
[000引本發(fā)明設(shè)及的化合物Alte;rtoxin IV是一個2013年發(fā)表(Wen-Bin Wu，et alA new compound from an endophytic fungus Alternaria tenuissima.Journal of Asian NaUiral Products Research，2014，16(7): 777-782.)的新化合物，該化合物擁有全新的骨 架類型（ffen-Bin Wu，et al. ,Α new compound from an endophytic fun邑us Alternaria tenuissima.Journal of Asian Natural Products Research,2014,16(7):777-782.)，對 于本發(fā)明設(shè)及的Altedoxin IV在制備治療腎功能不全藥物中的用途屬于首次公開，由于 屬于全新的結(jié)構(gòu)類型，而且其對于治療腎功能不全活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合 物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于腎功能不全的防治顯然具有顯 著的進(jìn)步。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明通過藥理實(shí)驗(yàn)表明，用順銷致小鼠急性腎損傷后3天，模型組血清肌酢、尿 素氮顯著升高。Altertoxin IV1.25mg/kg劑量組能降低血肌酢、尿素水平，其作用強(qiáng)度與陽 性藥Benazepril lOmg/kg劑量組相當(dāng)。
[0007] 造模組后5天，模型組血清肌酢、尿素氮仍保持較高水平。Altertoxin IV1.25mg/ kg劑量組可降低血肌酢，明顯強(qiáng)于陽性藥Benazepril lOmg/kg劑量組。Al tertoxin IV0.625mg/kg劑量組降低血尿素氮水平，與陽性藥物BenazeprilSmg/kg劑量組的作用相 當(dāng)。
[000引造模型后7天，模型組及給藥組血肌酢水平恢復(fù)正常(Benazepril lOmg/kg劑量組 血肌酢水平低于正常水平）。但模型組血尿素氮水平仍顯著高于陰性對照組，Altertoxin IV0.625mg/kg、1.25m/kg劑量組可降低血尿素氮水平，強(qiáng)于陽性藥。
[0009]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Altertoxin IV對順銷造成的小鼠腎損傷有一定的保護(hù)作用，作用 與陽性對照藥Benaz epr i 1相當(dāng)。
[0010] 所述化合物Altedoxin IV結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0011]
[001引式(1)
[0013] 所述Altertoxin IV在制備治療腎功能不全藥物中的應(yīng)用，Altertoxin IV對順銷 造成的小鼠腎損傷有保護(hù)作用。
[0014] -種治療腎功能不全藥物，由Altedoxin IV為活性成分添加輔料制備而成，制備 方法為取5克化合物Altedoxin IV加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片制成1000片。
[0015] -種治療腎功能不全藥物，由Altedoxin IV為活性成分添加輔料制備而成，制備 方法為取5克化合物Altedoxin IV，加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0016] 本發(fā)明設(shè)及的Altedoxin IV在制備預(yù)防、治療腎功能不全藥物中的用途屬于首 次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于腎功能不全治療活性強(qiáng)得意想不 到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于腎功能不 全的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
[0017 ] 術(shù)語:BUN:尿素難
[0018] Cre:肌酢
【具體實(shí)施方式】
[0019] 本發(fā)明所設(shè)及化合物Alte;rtoxin IV的制備方法參見文獻(xiàn)(Wen-Bin Wu，et al. ,Α new compound from an endophytic fungus Alternaria tenuissima.Journal of Asian Na化ral Products Research,2014,16(7):777-782.)
[0020] W下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加 W限定。
[0021] 實(shí)施例1:本發(fā)明所設(shè)及化合物Altedoxin IV片劑的制備：
[0022] 取20克化合物Altedoxin IV加入制備片劑的常規(guī)輔料180克，混勻，常規(guī)壓片機(jī) 制成1000片。
[0023] 實(shí)施例2:本發(fā)明所設(shè)及化合物Altedoxin IV膠囊劑的制備：
[0024] 取20克化合物Altedoxin IV加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉180克，混勻，裝 膠囊制成1000粒。
[0025] 下面通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步說明其藥物活性。
[0026] 1、順銷所致小鼠急性腎損傷模型的建立
[0027] 取雄性昆明KM小鼠，16~18g，按體重隨機(jī)分為溶劑對照組和順銷模型組、給藥組， 共6組，每組8只。對照組腹腔注射生理鹽水，順銷W生理鹽水溶解，腹腔注射，按7mg/kg注射 給藥。本發(fā)明化合物于注射順銷前2天開始口服給藥，每天一次，共給藥五次；陽性對照藥 Benaz邱riKK)，在注射順銷時(shí)同時(shí)口服給藥，每天一次，共給藥Ξ次(在注射順銷前2天開 始給藥的效果不及同時(shí)給藥，給藥五次的效果不及Ξ次），W上各給藥體積均為0.4ml/20g。 注射順銷后第3天、5天、7天分別眼球取血，用試劑盒檢測血清腳N、，并稱體重。
[002引 2、研究結(jié)果
[0029] 表1 Altertoxin IV對順銷造成的小鼠腎損傷的保護(hù)作用(造模后3天）
[0030]
[0031 ] 沖<0.05,與模型組比較
[0032] 表2 Altertoxin IV對順銷造成的小鼠腎損傷的保護(hù)作用(造模后5天）
[0033]
[0034] 沖<0.05,與模型組比較
[00巧]表3 Altertoxin IV對順銷造成的小鼠腎損傷的保護(hù)作用(造模后7天）
[0036]
[0037] 沖<0.05,與模型組比較
[0038] 上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在造模后3天，模型組血清結(jié)果、尿素氮顯著升高，Altertoxin IV1.25mg/kg劑量組能降低血肌酢、尿素氮水平，作用與陽性藥Benaz邱ril lOmg/kg劑量組 的作用相當(dāng)。
[0039] 造模型后5天，模型組血清結(jié)果、尿素氮仍保持較高水平，Altertoxin IV1.25mg/ kg劑量組能降低血肌酢，明顯強(qiáng)于陽性藥Benazepri 1 lOmg/kg劑量組。A1 tertoxin IV0.625mg/kg劑量組能降低尿素氮水平，與陽性藥Benaz邱ril 5mg/kg劑量組的作用相當(dāng)。 造模后7天，模型組及各給藥組血肌酢水平恢復(fù)正常(Benazepril lOmg/kg劑量組血肌酢水 平低于正常水平），模型組血尿素氮水平仍顯著高于陰性對照組，Altertoxin IV0.625mg/ kg、1.25mg/kg劑量組可降低血尿素氮水平，強(qiáng)于陽性藥Benazepri 1。
[0040] 結(jié)論:Altertoxin IV對順銷造成的小鼠腎損傷有一定的保護(hù)作用，作用與陽性對 照藥Benazepril相當(dāng)，可W用來制備預(yù)防、治療腎功能不全藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. Altertoxin IV在治療腎功能不全藥物中的應(yīng)用，所述化合物Altertoxin IV結(jié)構(gòu)如 式(I)所示：2. 如權(quán)利要求1所述4]^61"1:〇1；[111￥在治療腎功能不全藥物中的應(yīng)用，其特征在于 Altertoxin IV對順鉑造成的小鼠腎損傷有保護(hù)作用。3. -種治療腎功能不全藥物，其特征在于以權(quán)利要求1所述的Altertoxin IV為活性成 分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物Altertoxin IV加入糊精195克，混勻，常規(guī) 壓片制成1000片。4. 一種治療腎功能不全藥物，其特征在于以權(quán)利要求1所述的Altertoxin IV為活性成 分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物Altertoxin IV，加入淀粉195克，混勻，裝膠 囊制成1000粒。
【專利摘要】本發(fā)明公開了Altertoxin？IV在預(yù)防和/或治療腎功能不全藥物中的應(yīng)用，屬于藥物新用途技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明涉及的Altertoxin？IV在制備預(yù)防、治療腎功能不全藥物中的用途屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于腎功能不全抑制活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于腎功能不全的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
【IPC分類】A61P13/12, A61K31/336
【公開號】CN105456248
【申請?zhí)枴緾N201510962853
【發(fā)明人】田麗華
【申請人】淄博齊鼎立專利信息咨詢有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月18日