55%、 60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%〇
[0043] 在其他方面，使用在此提供的方法，即，同根據(jù)患者病史所預(yù)期的惡化次數(shù)相比， 同患者的可比群體中所預(yù)期的惡化平均數(shù)相比，或同在相同時(shí)間間隔用安慰劑所治療的可 比群體相比，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段后經(jīng)52周（即，年惡化率），向哮喘患者 給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段降低了患者所經(jīng)歷的惡化的次數(shù)。在某些方面，患者 以周期性間隔接受后續(xù)劑量的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段，例如，每4周、每5周、每6 周、每8周、每12周、或如基于患者年齡、體重、配合醫(yī)生指示的能力、臨床評(píng)價(jià)、嗜酸性粒細(xì) 胞計(jì)數(shù)(血液或痰嗜酸性粒細(xì)胞）、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白質(zhì)(ECP)測(cè)量值、來(lái)源于嗜酸性 粒細(xì)胞的神經(jīng)毒素測(cè)量值(EDN)、主要堿性蛋白（MBP)測(cè)量值和其他因素，包括主治醫(yī)生的 判斷所安排的。在某些方面，間隔是每4周、每8周或每12周。使用在此提供的方法可以降低 年惡化的 10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、 85%、90%、95% 或 100%。
[0044] 在其他方面，使用在此提供的方法，即，向哮喘患者給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié) 合片段，降低了年惡化率，提高了用力呼氣量(FEV 1),和/或改善了哮喘問(wèn)卷分?jǐn)?shù)(例如，哮 喘控制問(wèn)卷(ACQ))。
[0045] 在某些方面，患者是"嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)性"，意指哮喘可能是嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的 患者。
[0046] 在某些方面，例如，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，該哮喘患者具有 特定的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。例如，可以使用具有細(xì)胞分化的全血計(jì)數(shù)(CBC)來(lái)測(cè)量血液 嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[0047] 在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，該哮喘患者具有至少 300個(gè)細(xì)胞/μL的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合 片段之前，該哮喘患者具有至少350個(gè)細(xì)胞AU、至少400個(gè)細(xì)胞AU、至少450個(gè)細(xì)胞AU、或 至少500個(gè)細(xì)胞AU的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[0048] 在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，該哮喘患者具有少于 300個(gè)細(xì)胞AU的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合 片段之前，該哮喘患者具有至少100個(gè)細(xì)胞AU、至少150個(gè)細(xì)胞/μL、至少180個(gè)細(xì)胞/μL、至 少200個(gè)細(xì)胞/μL、或至少250個(gè)細(xì)胞AU的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[0049] 在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，對(duì)該哮喘患者開(kāi)處方 或其已經(jīng)在使用中等劑量的吸入用皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)。中等劑量的ICS可以是每日至少600μ g至l，200yg的布地奈德或等效劑量的另一種ICS。
[0050] 在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，對(duì)該哮喘患者開(kāi)處方 或其已經(jīng)在使用高劑量的I CS。高劑量的I CS可以是每日至少I(mǎi)，200yg的布地奈德或等效劑 量的另一種ICS。高劑量的ICS還可以是每日大于l，200yg至2000yg的布地奈德或等效劑量 的另一種ICS。
[0051] 在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，對(duì)該哮喘患者開(kāi)處方 或其已經(jīng)在使用口服皮質(zhì)類(lèi)固醇。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段的給予降 低了哮喘患者的口服皮質(zhì)類(lèi)固醇的使用。在某些方面，該給予降低哮喘患者的口服皮質(zhì)類(lèi) 固醇的使用至少50%。
[0052] 在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，對(duì)該哮喘患者開(kāi)處方 或其已經(jīng)在使用長(zhǎng)效β激動(dòng)劑(LABA)。
[0053] 在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，對(duì)該哮喘患者開(kāi)處方 或其已經(jīng)在使用ICS和LABA二者。
[0054] 在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，該哮喘患者具有至少 300個(gè)細(xì)胞/μL的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)并且使用高ICS。
[0055] 在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，該哮喘患者具有至少 40%并少于90%預(yù)測(cè)值的一秒用力呼氣量(FEV 1)13在一些實(shí)施例中，在給予貝那利珠單抗 或其抗原結(jié)合片段之前，該FEV1大于70%預(yù)測(cè)值。在一些實(shí)施例中，在給予貝那利珠單抗或 其抗原結(jié)合片段之前，該FEV 1大于70%并少于90%預(yù)測(cè)值。在一些實(shí)施例中，在給予貝那利 珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，該FEV1至少是75%的預(yù)測(cè)值。在一些實(shí)施例中，在給予貝那 利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，該FEV 1至少是75%并少于90%的預(yù)測(cè)值。在一些實(shí)施例 中，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，該FEV1至少是80%的預(yù)測(cè)值。在一些實(shí)施 例中，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段之前，該FEV 1至少是80%并少于90%預(yù)測(cè)值。 實(shí)例 實(shí)例1:患者與方法 受試者
[0056]本研究中的受試者需要是18到75周歲，具有大于45kg并小于或等于150kg(大于 100鎊，但是小于或等于330鎊）的體重。他們還必須在篩選之前已經(jīng)具有持續(xù)哮喘最少12個(gè) 月的醫(yī)師診斷，連同在篩選之前醫(yī)師開(kāi)處方持續(xù)至少12個(gè)月每日使用中等劑量或高劑量吸 入用皮質(zhì)類(lèi)固醇（ICS)加長(zhǎng)效β激動(dòng)劑(LABA)或中等劑量或高劑量的ICS/LABA的連續(xù)給藥 的任何組合。如本研究中所定義的中等和高劑量的ICS顯示于下表1中。 表1:估計(jì)的吸入用皮質(zhì)類(lèi)固醇的比較性日劑量
CFC =含氯氟烴;DPI =干粉吸入劑;HFA =氫氟烷;MDI =劑量計(jì)量化吸入劑。
[0057]在篩選之前，其他哮喘控制藥物的劑量在受試者中必須已經(jīng)穩(wěn)定至少30天。受試 者在篩選之前的12個(gè)月中，必須有至少2次，但不超過(guò)6次的記錄的哮喘惡化，該受試者需要 全身皮質(zhì)類(lèi)固醇爆發(fā)的使用。在篩選/準(zhǔn)備期(下述)過(guò)程中，受試者還必須具有至少40%并 且少于90%的預(yù)測(cè)的早間支氣管擴(kuò)張藥前1秒用力呼氣量(FEV 1)13受試者還必須滿足以下 標(biāo)準(zhǔn)之一： (a) 具有在隨機(jī)化之前36個(gè)月內(nèi)記錄的氣流阻塞2 12%和2 200mL的支氣管擴(kuò)張藥后 逆轉(zhuǎn)的證明，或具有在隨機(jī)化之前36個(gè)月內(nèi)記錄的對(duì)乙酰甲膽堿激發(fā)有正向應(yīng)答[PC20 5 8mg/mL]的證明；或 (b) 在第3周篩選訪問(wèn)時(shí)，支氣管擴(kuò)張藥后FEV1 2 12%和2 200mL的增長(zhǎng);或 (c) 如果a)和b)都不滿足，并且所有其他入選/排除標(biāo)準(zhǔn)也不滿足，那么具有在第2周篩 選訪問(wèn)時(shí)所預(yù)計(jì)的2 1.5L并2 60%的FEV1的受試者有資格在第2周篩選訪問(wèn)時(shí)、在可以使 用乙酰甲膽堿測(cè)試的場(chǎng)所接受乙酰甲膽堿激發(fā)。如果該受試者獲得了正向應(yīng)答（PC20 5 8mg/mL)，那么該入選標(biāo)準(zhǔn)符合。
[0058] 受試者還必須在篩選/準(zhǔn)備期過(guò)程中至少兩次具有至少1.5的的哮喘控制問(wèn)卷 (ACQ)分?jǐn)?shù)。
[0059] 如果受試者具有10包每年或更高的香煙暴露，或在篩選之前12個(gè)月內(nèi)曾一直吸 煙，或具有任何就調(diào)查者或醫(yī)療監(jiān)測(cè)者而言將干擾評(píng)估的病癥(例如，除哮喘外的任何嗜酸 粒細(xì)胞性下呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)或囊性纖維病），那么這些受試者不可以參 加。 本研究的設(shè)計(jì)
[0060] 本研究是2b期隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量變化、多中心研究（臨床試驗(yàn)編號(hào) (ClinicalTrials.gov number) :NCT01238861 )，其中向哮喘患者皮下給予多劑量的貝那利 珠單抗。以2、20、或IOOmg的劑量給予貝那利珠單抗，并且對(duì)患者隨訪1年。本研究的流程圖 示于圖1中。
[0061] 先于貝那利珠單抗或安慰劑的給予進(jìn)行3周篩選/準(zhǔn)備期。在3周的期間內(nèi)，受試者 在參與本研究之前持續(xù)使用相同的中等劑量或高劑量的ICS/LABA組合產(chǎn)品（ICS/LABA的劑 量需要在3周篩選/準(zhǔn)備期之前持續(xù)穩(wěn)定30天）。受試者在整個(gè)研究中保持相同劑量的ICS/ LABA0
[0062] 所給予的貝那利珠單抗組合物包含貝那利珠單抗(50mg/mL)、IOmM組氨酸、IOmM組 氨酸HCl-水合物、9% (w/v)海藻糖二水合物、和0.004% (w/v)聚山梨酯-20,其pH為6。所給 予的安慰劑組合物包含IOmM組氨酸、IOmM組氨酸鹽酸化物一水合物、9% (w/v)海藻糖二水 合物、和0 · 02 % (w/v)聚山梨酯-20，其pH為6。
[0063] 受試者接受Iml的貝那利珠單抗或安慰劑的兩次皮下(SC)注射，針對(duì)頭3次劑量在 第1周（第1天）、第4周、和第8周每四周進(jìn)行一次，并且此后針對(duì)后4次劑量在第16周、第24、 第32周、和第40周每8周進(jìn)行一次。在第40周后，對(duì)受試者進(jìn)行另一個(gè)12周的隨訪（至第52 周）用于評(píng)估急性惡化。接受第一劑量的貝那利珠單抗或安慰劑的那天被認(rèn)為是第1天。
[0064] 出于本研究的目的，將哮喘惡化定義為哮喘癥狀(咳嗽、喘息、胸部緊迫感、和/或 氣促)的逐步增加，這些哮喘癥狀在開(kāi)始用搶救藥物后并沒(méi)有解決并且對(duì)受試者來(lái)說(shuō)仍然 很麻煩，導(dǎo)致了 1)如調(diào)查者或醫(yī)療提供者所規(guī)定的或給予的，使用全身用皮質(zhì)類(lèi)固醇（片 劑、混懸劑或注射液)或增加穩(wěn)定全身的維持劑量，持續(xù)至少3天的時(shí)間；2)受試者開(kāi)始用全 身用皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)至少3天