使用貝那利珠單抗降低哮喘惡化率的方法
【專利說明】使用貝那利珠單抗降低哮喘惡化率的方法 序列表
[0001] 本申請含有已經(jīng)以ASCII格式電子遞交的序列表并且該序列表通過引用以其全文 結(jié)合在此。所述ASCII副本創(chuàng)建于2014年7月16日，名稱為IL5R-603W01_SL. txt并且大小為 15,960 字節(jié)。 背景
[0002] 全世界有超過3億人患有哮喘。盡管使用了長效支氣管擴(kuò)張藥和吸入用皮質(zhì)類固 醇，由于哮喘惡化引起的未預(yù)約即前往醫(yī)生辦公室就診、急診部(ED)就診、和住院治療頻繁 發(fā)生，并且占有相當(dāng)比例的可歸因于哮喘的醫(yī)療成本（馬索利(Masoli)M等人，變態(tài)反應(yīng) (Allergy)59:469-78(2004))〇
[0003] 已經(jīng)報道了盡管在出院時使用全身性類固醇，但急性哮喘惡化后的復(fù)發(fā)在12周時 介于41 %至52%的范圍內(nèi)（萊德利(Lederle)F等人，內(nèi)科學(xué)文獻(xiàn)(Arch Int Med) 147:2201-03(1987))。由于嚴(yán)重的難治病或不能和/或不愿意配合醫(yī)學(xué)治療，已經(jīng)證明這些患者的管 理存在問題。在入院患者（其中一些患有幾乎致命的哮喘）的一個研究中，在出院7天后， 50%不配合繼續(xù)使用全身性皮質(zhì)類固醇(克里斯南(Krishnan)J等人，美國呼吸與危重監(jiān)護(hù) 雜志(AJRCCM) 170:1281-85(2004))。許多因素可能造成不依從，包括難以獲得常規(guī)質(zhì)量的 醫(yī)療服務(wù)(特別是在市中心），缺乏對其疾病的教育或理解，不愿意接受其疾病的慢性性質(zhì)， 或不能獲得藥物。
[0004] 許多條證據(jù)都暗示嗜酸性粒細(xì)胞是導(dǎo)致哮喘氣道炎癥的主要細(xì)胞之一（詹姆斯 (James)A.，肺部醫(yī)學(xué)新觀點(diǎn)(Curr Opin Pulm Med)ll(l): 1-6(2005))。外周血(PB)嗜酸性 粒細(xì)胞增多是急性哮喘復(fù)發(fā)的一個風(fēng)險因素(詹森(Janson)C和海拉拉(Herala)M，呼吸道 醫(yī)學(xué)(Resp Med)86(2): 101-104(1992))。在患有外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的受試者中， 因哮喘而死亡的風(fēng)險比沒有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的那些受試者大7.4倍(置信區(qū)間，2.8-19.7)(烏爾里克〇]141〇(：和弗雷德里克森$代(164〇1^611)1，胸部雜志(〇168〇108 :1〇-15 ( 1995))。尸檢結(jié)果已經(jīng)識別出致命哮喘的2種相異的病原性發(fā)炎機(jī)制（雷斯特雷波 (Restrepo)R和彼得斯(Peters)J，肺部醫(yī)學(xué)新觀點(diǎn)雜質(zhì)(J.Curr Opin Pulm Med)14:13-23 (2008))。在突然死亡(大致在癥狀發(fā)作2小時內(nèi)）的那些受試者中，嗜中性粒細(xì)胞浸潤更突 出，而在死于更持久的哮喘危機(jī)的那些受試者中，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤更為常見。在送到ED的 患有哮喘癥狀快速發(fā)作的患者中，痰和血液嗜酸性粒細(xì)胞也可能增加（貝里多-卡薩多 (Bellido-Casado)J等人，呼吸道疾病文獻(xiàn)(Arch Bronconeumol )46( 11): 587-93(2010))。 與臨床指南的使用相比，靶向嗜酸性粒細(xì)胞的療法導(dǎo)致哮喘惡化的次數(shù)和嚴(yán)重性降低(格 林(Green)R等人，柳葉刀（Lancet)，360:1715-21 (2002);哈爾達(dá)(Haidar)P等人，新英格蘭 醫(yī)學(xué)雜志（NE JM)360:973-84(2009))。
[0005] 貝那利珠單抗(MEDI-563)是結(jié)合到白介素 -5受體a(IL_5Ra)的α鏈上的一種人源 化單克隆抗體(mAb)，其在嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上表達(dá)。它通過抗體依賴性細(xì)胞毒 性來誘導(dǎo)這些細(xì)胞凋亡。向具有輕度哮喘的成人給予單次靜脈內(nèi)（IV)劑量的貝那利珠單抗 引起長期的PB嗜酸性粒細(xì)胞減少，這可能歸因于對表達(dá)靶標(biāo)的嗜酸性粒細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì) 胞骨髓祖細(xì)胞的作用(布塞(Busse)W等人，過敏與臨床免疫學(xué)雜志(JACI)125:1237-1244e2 (2010))。此外，貝那利珠單抗的單個劑量顯著降低了被送往急診部的具有嚴(yán)重哮喘惡化的 受試者中的血液嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)(W02013/066780)。貝那利珠單抗并不影響骨髓或外周 的其他細(xì)胞譜系。（科勒貝克(Kolbeck)R等人，過敏與臨床免疫學(xué)雜志(JACI) ,125:1344-53 (2010))〇
[0006] 之前的研究已經(jīng)證實(shí)，集中于減少痰中的嗜酸性粒細(xì)胞的門診策略降低了后續(xù)哮 喘惡化的次數(shù)(格林(Green)R等人，柳葉刀(Lancet)360:1715-21 (2002);哈達(dá)爾(Haldar)P 等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM) 360:973-84( 2009))。
[0007] 因此，鑒于減輕哮喘惡化的高度未滿足的需要以及一些患有哮喘的受試者具有嗜 酸性粒細(xì)胞組分，針對成人受試者的哮喘惡化率檢測了貝那利珠單抗(benral i zumab)的作 用。 概述
[0008] 在此提供了降低哮喘年惡化率的方法。在某些方面，降低哮喘年惡化率的方法包 括向哮喘患者給予有效量的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。
[0009]在此還提供了治療哮喘的方法。在某些方面，治療哮喘的方法包括向哮喘患者給 予有效量的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段，其中該患者在給予前具有至少300個細(xì)胞AU 的血液嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)。
[0010] 在某些方面，治療哮喘的方法包括向哮喘患者給予有效量的貝那利珠單抗或其抗 原結(jié)合片段，其中該患者在給予前具有至少75%預(yù)測值的用力呼氣量(FEVO。
[0011] 在某些方面，治療哮喘的方法包括向哮喘患者給予至少兩個劑量的貝那利珠單抗 或其抗原結(jié)合片段。
[0012]在此處提供的方法的某些方面中，該給予降低了患者的惡化率。在某些方面，該給 予降低了患者的年惡化率。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段后的年惡 化率降低至少35%。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段后的年惡化率降 低至少40%。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段后的年惡化率降低至少 50%。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段后的年惡化率降低至少60%。
[0013] 在此處提供的方法的某些方面中，該哮喘是嗜酸粒細(xì)胞性哮喘。在某些方面，該患 者具有至少300個細(xì)胞AU的血液嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)。
[0014] 在此處提供的方法的某些方面中，該患者在給予之前具有至少75%預(yù)測值的用力 呼氣量(FEV1)13在某些方面，該患者在給予前具有至少1.5的哮喘控制問卷分?jǐn)?shù)。在某些方 面，該患者使用大劑量的吸入用皮質(zhì)類固醇（ICS)。在某些方面，該患者使用長效的β2激動 劑(LABA)。在某些方面，該患者具有惡化史。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié) 合片段之前的那年中，惡化史包括至少兩次惡化。在某些方面，在給予貝那利珠單抗或其抗 原結(jié)合片段之前的那年中，惡化史包括不超過六次惡化。
[0015] 在此處提供的方法的某些方面中，向患者給予了至少兩個劑量的貝那利珠單抗或 其抗原結(jié)合片段。
[0016] 在此處提供的方法的某些方面中，以約2mg至約IOOmg/劑量給予貝那利珠單抗或 其抗原結(jié)合片段。在某些方面，以約20mg/劑量給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某 些方面，以約30mg/劑量給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，以約IOOmg/劑 量給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。
[0017] 在此處提供的方法的某些方面中，每四周一次至每十二周一次給予貝那利珠單抗 或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，每四周給予一次貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某些 方面，每八周給予一次貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，每四周給予一次貝那 利珠單抗或其抗原結(jié)合片段持續(xù)十二周，并且然后每八周給予一次。
[0018] 在此處提供的方法的某些方面中，胃腸外給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。 在某些方面，皮下給予貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。
[0019] 在此處提供的方法的某些方面中，除了皮質(zhì)類固醇療法之外，還給予貝那利珠單 抗或其抗原結(jié)合片段。
[0020] 在某些方面，降低哮喘年惡化率的方法包括向哮喘患者給予20-100mg的貝那利珠 單抗或其抗原結(jié)合片段，其中該患者在給予前具有至少300個細(xì)胞/μL的血液嗜酸性粒細(xì)胞 計數(shù)。在某些方面，該方法包括給予20mg的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某些方面， 每四周給予一次20mg的貝那利珠單抗持續(xù)12周，并且然后每八周給予一次。在某些方面，該 方法包括給予30mg的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，每四周給予一次30mg 的貝那利珠單抗持續(xù)8周，并且然后每八周給予一次。在某些方面，每四周給予一次30mg的 貝那利珠單抗。在某些方面，該方法包括給予IOOmg的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在 某些方面，每四周給予一次IOOmg的貝那利珠單抗持續(xù)12周，并且然后每八周給予一次。
[0021] 在某些方面，治療哮喘患者中哮喘的方法包括向患者給予至少2并且少于IOOmg劑 量的貝那利珠單抗或其抗原結(jié)合片段。在某些方面，該方法包括給予20mg的貝那利珠單抗 或抗原結(jié)合片段。在某些方面，該方法包括給予30mg的貝那利珠單抗或抗原結(jié)合片段。在某 些方面，該方法治包括給予至少20并且少于IOOmg劑量的貝那利珠單抗