在關(guān)節(jié)病的情況下胃酶抑素的關(guān)節(jié)內(nèi)施用
【專利說明】在關(guān)節(jié)病的情況下胃酶抑素的關(guān)節(jié)內(nèi)施用
[0001] 本發(fā)明涉及包含胃酶抑素的、用于關(guān)節(jié)內(nèi)施用的藥物制劑和藥物,以及涉及其制 備,和特別涉及其在治療和/或預(yù)防關(guān)節(jié)病、創(chuàng)傷性軟骨損傷、關(guān)節(jié)炎、疼痛、異常性疼痛或 痛覺過敏中的用途,特別優(yōu)選關(guān)節(jié)病中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 關(guān)節(jié)病是全世界分布最廣泛的關(guān)節(jié)疾病,關(guān)節(jié)病的放射學(xué)體征見于大多數(shù)65歲以 上的老人。盡管這對于醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)至關(guān)重要,但迄今為止關(guān)節(jié)病的原因仍然不清楚,此外 有效的預(yù)防措施仍然是遠(yuǎn)期的目標(biāo)。關(guān)節(jié)間隙減?。ㄓ申P(guān)節(jié)軟骨破壞引起的)伴隨軟骨下骨 的變化和骨刺生成是該疾病的放射學(xué)特征。然而,對于患者而言,主要是疼痛(負(fù)荷依賴性 和夜間靜息痛)伴隨隨后的功能受限。這還促使患者由于相應(yīng)的繼發(fā)性疾病與社會隔離。
[0004] 根據(jù)在德國的非官方定義,術(shù)語"關(guān)節(jié)病"表示超過年齡的通常程度的"關(guān)節(jié)勞 損"。病因被認(rèn)為是過度應(yīng)激(例如增加的體重)、出生的或創(chuàng)傷的原因,如關(guān)節(jié)的錯位,或也 可能是由于骨疾病如骨質(zhì)疏松癥引起的骨頭變形。關(guān)節(jié)病同樣可能是由于另一種疾病,例 如關(guān)節(jié)炎癥(關(guān)節(jié)炎)的結(jié)果(繼發(fā)性關(guān)節(jié)?。?、或伴隨超負(fù)荷引發(fā)的滲出(繼發(fā)性炎癥反應(yīng)) 帶來的結(jié)果(活動性關(guān)節(jié)?。?。英美專業(yè)文獻(xiàn)區(qū)分骨關(guān)節(jié)炎[0A]和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[RA],其中 在骨關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)表面破壞很可能主要歸因于負(fù)荷的作用,而在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中主要是由 于炎癥部位的關(guān)節(jié)退化。
[0005] 原則上,關(guān)節(jié)病也可根據(jù)其病因區(qū)分。在之前存在尿黑酸尿的情況下尿黑酸尿性 關(guān)節(jié)病以尿黑酸在關(guān)節(jié)內(nèi)的沉積增加為基礎(chǔ)。在血友病性關(guān)節(jié)病的情況下,在血友病(血友 病性關(guān)節(jié))的情況下出現(xiàn)有規(guī)律的關(guān)節(jié)內(nèi)出血。尿酸性關(guān)節(jié)炎起因于尿酸鹽晶體(尿酸)對 健康軟骨的機(jī)械影響(W. Pschyrembel等:Klinisches Wdrterbuchmit kl inischen Syndromen and einem Anhang Nomina Anatomica(帶臨床綜合征和解剖學(xué)名詞附件的臨 床詞典)·Verlag Walter de Gruyter&Co,第253版,1977)。
[0006] 關(guān)節(jié)病的典型病因是關(guān)節(jié)的發(fā)育不良。以髖部為例,顯然在生理學(xué)髖部位態(tài)的情 況下最大機(jī)械應(yīng)力的區(qū)域相比在發(fā)育不良的髖部的情況下具有明顯較大的面積。然而,通 過作用于關(guān)節(jié)的力的負(fù)荷與關(guān)節(jié)形狀基本上無關(guān)。它們基本上分布在一個或多個主要的應(yīng) 力帶。經(jīng)此在相對小的區(qū)域的情況下將出現(xiàn)相比在較大的區(qū)域的情況下更高的壓力負(fù)荷。 由此在發(fā)育不良的髖部的情況下,關(guān)節(jié)軟骨上的生物機(jī)械壓力負(fù)荷比在生理學(xué)髖部位置的 情況下大。此規(guī)律通常被認(rèn)為是由于與理想解剖形狀不同的負(fù)重關(guān)節(jié)上頻繁出現(xiàn)的關(guān)節(jié)炎 性變化的原因。
[0007]如果過早的勞損是由于外傷的后果,則稱為創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)病。所討論的作為繼發(fā)性 關(guān)節(jié)病的其它病因有機(jī)械、炎癥、代謝、化學(xué)(喹諾酮類)、營養(yǎng)、激素、神經(jīng)學(xué)和遺傳的原因。 然而,在大多數(shù)情況下,給出的診斷結(jié)論為自發(fā)性關(guān)節(jié)病,醫(yī)生這樣診斷意指明顯缺少病因 性疾病(H. I .Roach和S.Tilley,Bone and Osteoarthritis F.Bronner和M.C.Farach-Carson(編輯),Verlag Springer,第4卷,2007)。
[0008]關(guān)節(jié)病的醫(yī)源性病因可能是例如促旋酶抑制劑類型的抗生素(氟喹諾酮類,如環(huán) 丙沙星,左氧氟沙星)。這種藥物導(dǎo)致血管化差的組織(透明的關(guān)節(jié)軟骨,肌腱組織)中鎂離 子的絡(luò)合,其結(jié)果是結(jié)締組織發(fā)生不可逆的損害。通常該損害在兒童和青少年的生長期更 顯著。肌腱病和關(guān)節(jié)病是此類藥物的已知副作用。根據(jù)來自無關(guān)聯(lián)的藥理學(xué)家和風(fēng)濕病學(xué) 家的信息,在成人中此類抗生素導(dǎo)致透明關(guān)節(jié)軟骨的生理學(xué)降解加速(M.Menschik等, Antimicrob.Agents Chemother.41,1997,第2562-2565頁;M.Egerbacher等, Arch · Toxicol · 73,2000,第557-563頁;H. Chang等,Scand .J · Infect · Dis · 28,1996,第641-643頁;A. Chaslerie等,Therapie 47,1992,第80頁)。長期用苯丙香豆素治療也可能在關(guān)節(jié) 內(nèi)部結(jié)構(gòu)緊張的情況下由于骨密度降低促進(jìn)關(guān)節(jié)病。
[0009] 除年齡之外,已知骨關(guān)節(jié)病風(fēng)險因素是機(jī)械性過負(fù)荷、(微)創(chuàng)傷、由固定機(jī)制喪失 引起的關(guān)節(jié)失去穩(wěn)定性以及遺傳因素。然而,既不能完全解釋該發(fā)生的現(xiàn)象也不能完全解 釋可能的干預(yù)(H. I .Roach and S.Tilley,Bone and Osteoarthritis F.Bronner and M.C.Farach-Carson(編輯),Verlag Springer,第4卷,2007)。
[0010] 在受關(guān)節(jié)病影響的關(guān)節(jié)中,有時一氧化二氮的含量增加。已經(jīng)觀察到由于軟骨組 織的強(qiáng)烈的機(jī)械性刺激出現(xiàn)類似情形(P.Das等,Journal of Orthopaedic Research 15, 1997,第87-93頁。A.J.Farrell等,Annals of the Rheumatic Diseases 51,1992,第1219-1222頁;B.Fermor等,Journal of Orthopaedic Research 19,2001,第729-737頁),而中度 機(jī)械性刺激傾向于具有正效應(yīng)。因此機(jī)械力作用有因果地涉及骨關(guān)節(jié)病的發(fā)展(X.Liu等, Biorheology 43,2006,第183-190頁)。
[0011]原則上,關(guān)節(jié)病的治療追求兩個目標(biāo)。第一在正常負(fù)荷下免除疼痛和第二預(yù)防關(guān) 節(jié)中的機(jī)械性能受限或變化。從長遠(yuǎn)來看這些目標(biāo)不能通過作為一種純粹的對癥療法的疼 痛治療來實現(xiàn),因為這種治療不能阻止疾病的發(fā)展。如果要實現(xiàn)后者,就必須停止軟骨破 壞。由于成人患者的關(guān)節(jié)軟骨不能再生,所以消除致病因素如關(guān)節(jié)發(fā)育不良或錯位(這會導(dǎo) 致關(guān)節(jié)軟骨上增加的點壓力負(fù)荷)更加非常重要。
[0012] 最后,可試圖在藥物的幫助下阻止或停止軟骨組織內(nèi)的退化過程。
[0013] 對于關(guān)節(jié)軟骨的機(jī)能狀態(tài)重要且因此對于其對應(yīng)力的承受能力重要的是細(xì)胞外 基質(zhì),其主要由膠原蛋白、蛋白聚糖和水組成。涉及細(xì)胞外基質(zhì)降解的酶尤其包括金屬蛋白 酶、蛋白聚糖酶和組織蛋白酶。不過,其它酶原則上也可降解軟骨基質(zhì),例如纖溶酶、激肽釋 放酶、中性白細(xì)胞彈性蛋白酶、類胰蛋白酶和糜蛋白酶。
[0014] 組織蛋白酶屬于溶酶體蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。組織蛋白酶參與正常的蛋白 水解并參與靶蛋白和組織的轉(zhuǎn)化,以及參與蛋白水解級聯(lián)的啟動和酶原活化。此外,它們參 與MHC II類的表達(dá)(Baldwin( 1993)Proc ·Natl .Acad · Sci ·,90:6796-6800 ;Mixuochi (1994) Immunol .Lett. ,43:189-193)。不過,異常的組織蛋白酶表達(dá)可導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。因此,在癌 細(xì)胞(例如在乳癌、肺癌、前列腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和頭頸癌)中可能檢測到增強(qiáng)的組織蛋白 酶表達(dá),并且可能顯示組織蛋白酶與乳癌、肺癌、頭頸癌和腦瘤的不足的治療成果有關(guān)(Kos 等(1998)0ncol.Rep.,5:1349-1361;Yan等(1998)Biol.Chem.,379:113-123;Mort等; (1997)Int.J.Biochem.Cell Biol.,29:715-720;Friedrick等(1999)Eur.J Cancer,35: 138-144)。此外,異常的組織蛋白酶表達(dá)似乎與炎性和非炎性疾病(例如,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和 骨關(guān)節(jié)?。┑男纬捎嘘P(guān)(Keyszer(1995)Arthritis Rheum. ,38:976-984)。
[0015] 組織蛋白酶活性的分子機(jī)制還沒有得到完全解釋。一方面,發(fā)現(xiàn)例如經(jīng)誘導(dǎo)的組 織蛋白酶的表達(dá)能保護(hù)B細(xì)胞(其血清被抽取)對抗細(xì)胞凋亡,以及用組織蛋白酶B的反義寡 核苷酸處理細(xì)胞能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(Shibata等(1998)Biochem. Biophys. Res . Commun.,251: 199-20; I Sahara等(1999 )Neuroscience ,91:233-249)。這些報道暗示組織蛋白酶的抗細(xì)胞 凋亡作用。然而,這些報道與早期的報道完全相反,早期的報道將組織蛋白酶描述為細(xì)胞凋 亡介體(Roberts 等(1997)Gastroenterology, 113: 1714_1726;Jones 等(1998) Am.J.Physiol.,275:G723-730)〇
[0016] 組織蛋白酶作為非活性的酶原在核糖體上合成并轉(zhuǎn)入溶酶體系統(tǒng)中。在N端前肽 經(jīng)蛋白水解切割之后,在溶酶體的酸性環(huán)境中組織蛋白酶濃度增加到ImM,且組織蛋白酶被 溶酶體釋放到細(xì)胞外介質(zhì)中。
[0017] 就組織蛋白酶而言,區(qū)分為半胱氨酸組織蛋白酶匕(:、!1、?、1(丄、0、5、¥和1天冬氨 酰組織蛋白酶D和E,和絲氨酸組織蛋白酶G。
[0018] 在臨床開發(fā)中組織蛋白酶抑制劑的實例是用于治療關(guān)節(jié)病的組織蛋白酶K抑制劑 和用于治療關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性疼痛和銀肩病的組織蛋白酶S抑制劑。
[0019] 除組織蛋白酶D之外,天冬氨酰蛋白酶還包括HIV天冬氨酰蛋白酶(HIV-ι蛋白酶)、 腎素、胃蛋白酶A和C、BACE(Asp2,Memapsin)、皰原蟲天冬氨酸蛋白酶(Plasmepsin)和天冬 氨酰血紅蛋白酶(Aspartylh 這 mogiobinasen) (Takahashi,T ·等編輯,Aspartic Proteinases Structure,Function,Biology and Biomedical Implications(Plenum Press,New York,1995),Adams,J·等,Ann·Rep.Med·Chem·31,279-288,1996;Edmunds J. 等,Ann.Rep.Med.Chem.31,51-60,1996;Miller,D.K.等,Ann.Rep.Med.Chem 31,249-268, 1996)。組織蛋白酶D通常參與細(xì)胞內(nèi)的或被吞噬的蛋白質(zhì)的降解,并因而在蛋白質(zhì)代謝中 (Helseth等,Proc .Natl .Acad· Sci ·USA 81,3302-3306,1984)、在蛋白質(zhì)分解代謝中(Kay 等,Intracellular Protein CataboIism(eds .Katunuma等,155-162,1989)和在抗原進(jìn)程 中(Guagliardi等,Nature,343,133-139,1990; Van Noort等,J · Biol · Chem.,264,14159-14164,1989)起重要作用。
[0020] 升高的組織蛋白酶D水平與一系列疾病有關(guān)。因此,升高的組織蛋白酶D水平與乳 腺癌的預(yù)后不良相關(guān),與增加的細(xì)胞侵入和增加的轉(zhuǎn)移風(fēng)險、以及治療之后較短的無復(fù)發(fā) 存活時間和較低的總生存率相關(guān)(Westley B .R.等,Eur. J. Cancer 32,15-24,1996; Rochefort,Η·,Semin·Cancer Biol·1:153,1990;Tandon,A.Κ