在治療馬凡氏綜合征及其相關(guān)病癥中的血管緊張素肽的制作方法
【專利說(shuō)明】在治療馬凡氏綜合征及其相關(guān)病癥中的血管緊張素肽
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年5月24日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/827,271的優(yōu)先權(quán)，其公 開(kāi)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用在此并入本申請(qǐng)。
[0003] 罝量
[0004] 馬凡氏綜合征是一種結(jié)締組織疾病，其影響約5,000分之一的個(gè)體并且其是由基 因編碼原纖維蛋白-I(FBNl)(-種胞外基質(zhì)蛋白）的突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病。馬凡 氏綜合征能夠以多種方式體現(xiàn)，通常影響眼部組織、心血管組織和骨骼組織中的一個(gè)或多 個(gè)。最嚴(yán)重的是對(duì)心臟的影響，其可能導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張和剝離，在不進(jìn)行迅速和侵入性治療 的情況下結(jié)果會(huì)導(dǎo)致死亡。
[0005] 在本發(fā)明之前，沒(méi)有已知對(duì)馬凡氏綜合征有效的療法。相反的是，對(duì)馬凡氏患者的 治療限于根據(jù)其癥狀發(fā)展的支持性治療。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 除了其他以外，本發(fā)明還提供了治療包括馬凡氏綜合征和馬凡氏相關(guān)病癥的結(jié)締 組織疾病、病癥或狀況的方法和組合物。本發(fā)明至少部分地基于對(duì)于血管緊張素（1-7)肽 和/或血管緊張素（1-7)受體激動(dòng)劑可以用于治療馬凡氏綜合征和相關(guān)結(jié)締組織疾病的一 種或多種癥狀的認(rèn)識(shí)。盡管血管緊張素（1-7)肽已知對(duì)于促進(jìn)血管生成(血管組織）是有效 的，但是在本發(fā)明之前并不知曉血管緊張素（1-7)肽能夠改善結(jié)締組織疾病如馬凡氏綜合 征的一種或多種癥狀。
[0008] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療馬凡氏綜合征和/或馬凡氏相關(guān)病癥的方 法，所述方法包括向患有或易感馬凡氏綜合征和/或馬凡氏相關(guān)病癥的對(duì)象施用血管緊張 素（1-7)肽。在一些實(shí)施方式中，所述血管緊張素（1-7)肽以有效劑量以周期性的施用間隔 施用，以使得馬凡氏綜合征和/或馬凡氏相關(guān)病癥的至少一種癥狀或特征的強(qiáng)度、嚴(yán)重程 度、持續(xù)時(shí)間或頻率降低或者使其發(fā)病被推遲。在一些實(shí)施方式中，所述馬凡氏綜合征和/ 或馬凡氏相關(guān)病癥的至少一種癥狀或特征選自下組:主動(dòng)脈擴(kuò)張、主動(dòng)脈剝離、眼晶狀體脫 位、二尖瓣脫垂、關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)過(guò)度、視網(wǎng)膜脫落、斜視、白內(nèi)障、青光眼、阻塞性肺病、脊柱側(cè)彎、 顳下頌關(guān)節(jié)紊亂、硬膜擴(kuò)張和骨質(zhì)疏松。
[0009] 除了治療馬凡氏綜合征本身以外，本發(fā)明還提供了治療多種馬凡氏相關(guān)病癥的方 法。在一些實(shí)施方式中，所述馬凡氏相關(guān)病癥選自下組:洛伊迪茲(Loeys-Dietz)綜合征、家 族性主動(dòng)脈瘤、伴有主動(dòng)脈擴(kuò)張的二葉式主動(dòng)脈瓣、家族性晶狀體異位(晶狀體脫位）、二尖 瓣脫垂綜合征、馬凡氏體質(zhì)、先天性痙攣性細(xì)長(zhǎng)指（比爾斯綜合征）、史蒂克勒氏綜合征、斯 普林澤（Shprintzen-Go Idberg)綜合征、韋-馬二氏(Wei Il-Marchesani)綜合征和埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征。
[0010] 根據(jù)不同的實(shí)施方式，血管緊張素（1-7)肽可以通過(guò)任意的多種途徑施用。在一些 實(shí)施方式中，所述血管緊張素（1-7)肽是胃腸外施用。在一些實(shí)施方式中，所述胃腸外施用 選自靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、吸入、透皮(局部）、眼內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、肌內(nèi)和/或經(jīng)粘膜施用。在一些實(shí)施 方式中，所述血管緊張素（1-7)肽是口服施用。在一些實(shí)施方式中，血管緊張素（1-7)肽是根 據(jù)施用間隔施用的。在一些實(shí)施方式中，所述血管緊張素（1-7)肽是每月、每周、每日施用或 者以可變的間隔施用。
[0011] 可以預(yù)期，在不同實(shí)施方式中可以使用不同量的血管緊張素（1-7)肽。在一些實(shí)施 方式中，所述血管緊張素（1-7)肽以范圍從約1-1，000yg/kg/天的有效劑量施用。在一些實(shí) 施方式中，所述血管緊張素（1-7)肽以范圍從約50-500yg/kg/天的有效劑量施用。在一些實(shí) 施方式中，所述血管緊張素（1-7)肽以范圍從約400-500yg/kg/天的有效劑量施用。在一些 實(shí)施方式中，所述血管緊張素（1-7)肽以選自下述的有效劑量施用：約1、2、4、6、8、10、15、 20、25、30、35、40、45、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、 750、800、850、900、950或1，00(^8/1^/天。
[0012] 在一些實(shí)施方式中，血管緊張素（1-7)肽可以與一種或多種用于治療馬凡氏綜合 征或馬凡氏相關(guān)病癥或其一種或多種癥狀的藥物聯(lián)用。在一些實(shí)施方式中，所述一種或多 種馬凡氏綜合征和/或馬凡氏相關(guān)病癥的藥物選自下組阻斷劑、鈣通道阻斷劑、ACE抑制 劑、血管緊張素 II受體拮抗劑(例如洛沙坦）、抗凝劑及其組合。
[0013] 可以預(yù)期，可以將不同的血管緊張素（1-7)肽用于不同的實(shí)施方式中。在一些實(shí)施 方式中，所述血管緊張素（1-7)肽包含天然存在的血管緊張素（1-7)氨基酸序列六叩 1^^2-Val3-Tyr4-Ile5-His 6-Pro7(SEQ ID Ν0:1)〇
[0014] 在一些實(shí)施方式中，所述血管緊張素（1-7)肽是SEQ ID NO: 1的功能性等價(jià)物。在 一些實(shí)施方式中，所述功能性等價(jià)物是線形肽。在一些實(shí)施方式中，所述線形肽包含包括在 所述天然存在的血管緊張素（1-7)中出現(xiàn)的7個(gè)氨基酸中的至少4個(gè)氨基酸的序列，其中所 述至少4個(gè)氨基酸保持其在所述天然存在的血管緊張素（1-7)中出現(xiàn)的相對(duì)位置。在一些實(shí) 施方式中，所述線形肽包含4-25個(gè)氨基酸。在一些實(shí)施方式中，所述線形肽是天然存在的血 管緊張素（1-7)的片段。在一些實(shí)施方式中，所述線形肽包含在所述天然存在的血管緊張素 (1-7)中的氨基酸取代、缺失和/或插入。在一些實(shí)施方式中，所述線形肽具有氨基酸序列 Aspi-ArglVaf-SeP-Ile^HisS-Cys'SEQ ID N0:2)。
[0015] 在一些實(shí)施方式中，所述功能性等價(jià)物是環(huán)肽。在一些實(shí)施方式中，所述環(huán)肽包含 氨基酸之間的連接鍵。在一些實(shí)施方式中，所述連接鍵位于與天然存在的血管緊張素（1-7) 中的Tyr 4和Pro7的位置對(duì)應(yīng)的殘基。在一些實(shí)施方式中，所述連接鍵是硫醚橋。在一些實(shí)施 方式中，所述環(huán)肽包含與天然存在的血管緊張素（1-7)氨基酸序列4叩 14找2-￥&1315^ 4-Ile5-His6-Pr〇7(SEQ ID N0:1)在其他方面都相同的氨基酸序列。在一些實(shí)施方式中，所述 環(huán)肽是如下式所示的4，7-環(huán)化的血管緊張素(1-7):
[0016]
[0017] 在一些實(shí)施方式中，所述血管緊張素（1-7)肽包含一種或多種化學(xué)修飾，以增加蛋 白酶抗性、血清穩(wěn)定性和/或生物利用度。在一些實(shí)施方式中，所述一種或多種化學(xué)修飾包 含聚乙二醇化。
[0018] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療馬凡氏綜合征和/或馬凡氏相關(guān)病癥的方 法，所述方法包括向患有或?qū)︸R凡氏綜合征和/或馬凡氏相關(guān)病癥易感的對(duì)象施用血管緊 張素（1-7)受體激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方式中，所述血管緊張素（1-7)受體激動(dòng)劑是非肽激動(dòng) 劑。在一些實(shí)施方式中，所述非肽激動(dòng)劑是具有下述結(jié)構(gòu)的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一 些實(shí)施方式中，所述血管緊張素(1-7)受體激動(dòng)劑是口服施用。
[0020] 如在本申請(qǐng)中所使用的，術(shù)語(yǔ)"約"和"近似"所表達(dá)的意義相同。本申請(qǐng)中帶有或 不帶有約/近似的所有數(shù)字表示包含相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解的任意正常波動(dòng)。
[0021] 下文詳細(xì)清楚的描述了本發(fā)明的其他特征、目的和優(yōu)勢(shì)。但應(yīng)理解，說(shuō)明本發(fā)明實(shí) 施方式的詳細(xì)描述僅具有說(shuō)明性，并不具有限制性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)詳細(xì)描述清楚 的理解本發(fā)明范圍內(nèi)的各種變化和修飾。
[0022] 附圖簡(jiǎn)述
[0023] 圖1顯示了由暴露于500yg/kg/天的TXA127或安慰劑60天的野生型或FbnlG1Q39G+小 鼠產(chǎn)生的超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)確定的主動(dòng)脈根生長(zhǎng)的示例性圖。
[0024]
[0025] 為了使本發(fā)明更加易于理解，下文中首先對(duì)某些術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了定義。下列術(shù)語(yǔ)和其 他術(shù)語(yǔ)的其他定義將在說(shuō)明書中闡述。
[0026] 激動(dòng)劑:本文中使用的術(shù)語(yǔ)"激動(dòng)劑"指對(duì)目標(biāo)蛋白的功能具有正向影響的任意分 子。在一些實(shí)施方式中，激動(dòng)劑直接或間接地加強(qiáng)、增強(qiáng)、活化和/或增加目標(biāo)蛋白的活性。 在特定的實(shí)施方式中，激動(dòng)劑直接與目標(biāo)蛋白相互作用。此類激動(dòng)劑可以是例如蛋白、化學(xué) 化合物、小分子、核酸、抗體、藥物、配體或其他試劑。
[0027] 動(dòng)物:本文中使用的術(shù)語(yǔ)"動(dòng)物"是指動(dòng)物界的任何成員。在一些實(shí)施方式中，"動(dòng) 物"指處于任何發(fā)育階段的人。在一些實(shí)施方式中，"動(dòng)物"指處于任何發(fā)育階段的非人動(dòng) 物。在某些實(shí)施方式中，非人動(dòng)物為哺乳動(dòng)物(如，嚙齒類動(dòng)物、小鼠、大鼠、兔、猴、犬、貓、綿 羊、牛、靈長(zhǎng)類動(dòng)物和/或豬）。在一些實(shí)施方式中，動(dòng)物包括但不限于哺乳動(dòng)物、鳥類、爬行 動(dòng)物、兩棲類、魚、昆蟲和/或蠕蟲。在一些實(shí)施方式中，動(dòng)物可以是轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、基因工程改 造的動(dòng)物和/或克隆體。
[0028]近似或約:本文中使用的術(shù)語(yǔ)"近似"或"約"，當(dāng)應(yīng)用于一個(gè)或多個(gè)目標(biāo)值時(shí)，是指 與規(guī)定的參考值近似的數(shù)值。在某些實(shí)施方式中，除另有說(shuō)明或從上下文中顯而易見(jiàn)(除了 當(dāng)這些數(shù)字將超過(guò)可能數(shù)值的100 %時(shí)），術(shù)語(yǔ)"近似"或"約"是指在所述參考值的任意方向 (高于或低于）的 25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11 %、10%、 9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小幅度以內(nèi)的數(shù)值范圍。
[0029] 生物活性:本文中的短語(yǔ)"生物活性"是指在生物系統(tǒng)中特別是在生物體中具有活 性的任何試劑的一種特性。例如，當(dāng)給予生物體一種試劑時(shí)，所述試劑對(duì)此生物體具有生物 作用，則認(rèn)為此試劑具有生物活性。在特定的實(shí)施方式中，若一種肽具有生物活性，具有所 述肽至少一種生物活性的肽的部分一般稱為"生物活性"部分。在某些實(shí)施方式中，若某種 肽并不具有內(nèi)在的生物活性，但能抑制一種或多種天然存在的血管緊張素化合物的作用， 則認(rèn)為這種肽具有生物活性。
[0030] 運(yùn)載體或稀釋劑:本文中所用的術(shù)語(yǔ)"運(yùn)載體"和"稀釋劑"是指用于制備藥物制劑 的藥學(xué)上可接受的（如給予人體時(shí)安全無(wú)毒）的運(yùn)載體或稀釋用的物質(zhì)。示例性的稀釋劑包 括無(wú)菌水、抑菌性注射用水(BWFI )、pH緩沖液(如磷酸鹽緩沖液）、無(wú)菌鹽水溶液、林格氏溶 液或葡萄糖溶液。
[0031] 劑型:本文中使用的術(shù)語(yǔ)"劑型"和"單位劑型"是指用于待治療患者的治療劑的物 理上不連續(xù)單位。各單位含有經(jīng)預(yù)先確定的活性物質(zhì)的量，經(jīng)計(jì)算此數(shù)量能夠產(chǎn)生所需的 治療作用。但是應(yīng)理解，組合物的總劑量應(yīng)由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。
[0032] 給藥方案:本文中使用的術(shù)語(yǔ)"給藥方案"（或"治療方案"）是分別給予對(duì)象的、通 常間隔一定的時(shí)間段的一組單位劑量(通常超過(guò)一個(gè)）。在一些實(shí)施方式中，給定的治療劑 具有推薦使用的可以包含一個(gè)或多個(gè)劑量的給藥方案。在一些實(shí)施方式中，給藥方案包含 多次給藥，各次給藥彼此間隔相同長(zhǎng)度的時(shí)間間隔;在一些實(shí)施方式中，給藥方案包含多次 給藥，并且至少有兩個(gè)不同長(zhǎng)度的時(shí)間段間隔各次給藥。在一些實(shí)施方式中，在預(yù)設(shè)定的時(shí) 間段內(nèi)連續(xù)給予治療劑。在一些實(shí)施方式中，每日一次(QD)或每日兩次(BID)給予治療劑。
[0033] 功能等價(jià)物或衍生物:本文使用的術(shù)語(yǔ)"功能等價(jià)物"或"功能衍生物"指的是保有 與原始序列基本相似的生物活性(功能或結(jié)構(gòu)）的分子。功能衍生物或等價(jià)物可以是天然衍 生物或通過(guò)人工合成制備。示例性的功能衍生物包括具有一個(gè)或多個(gè)氨基酸取代、缺失或 增加的氨基酸序列，前提是仍保持所述蛋白的生物活性。用于取代的氨基酸與被取代的氨 基酸理想地具有相似的理化性質(zhì)。理想的相似理化性質(zhì)包括電荷、大小、疏水性、親水性等 的相似性。
[0034] 改善、增加或減少:本文中使用的術(shù)語(yǔ)"改善"、"增加"或"減少"，或在語(yǔ)法上等同 的術(shù)語(yǔ)，是指與基線測(cè)量結(jié)果相關(guān)的數(shù)值，例如在開(kāi)始本發(fā)明所述的治療前在相同個(gè)體中 的測(cè)量，或在未接受本申請(qǐng)所述的治療的對(duì)照個(gè)體(或多個(gè)對(duì)照個(gè)體）中的測(cè)量。"對(duì)照個(gè) 體"是指與接受治療的個(gè)體患有相同形式的疾病、并與接受治療的個(gè)體年齡相仿的個(gè)體（以 確保在治療個(gè)體和對(duì)照個(gè)體中的疾病階段是具有可比性的）。
[0035] 體外:本文使用的術(shù)語(yǔ)"體外"是指在人工環(huán)境如在試管或反應(yīng)器、在細(xì)胞培養(yǎng)物 等中發(fā)生的事件，而非在多細(xì)胞生物體中發(fā)生的事件。
[0036] 體內(nèi)：本文使用的術(shù)語(yǔ)"體內(nèi)"是指在多細(xì)胞生物體(例如人和非人動(dòng)物）中發(fā)生的 事件。在基于細(xì)胞的系統(tǒng)中，此術(shù)語(yǔ)可用于表示在活細(xì)胞(相對(duì)于如體外系統(tǒng)）中發(fā)生的事 件。
[0037] 分離的:本文中使用的術(shù)語(yǔ)"分離的"是指（1)從在最初生產(chǎn)時(shí)具有相關(guān)性(不論是 在性質(zhì)上還是和/或在實(shí)驗(yàn)環(huán)境上）的至少部分成分中分開(kāi)的，和/或(2)人工生產(chǎn)、制備和/ 或制造的物質(zhì)和/或?qū)嶓w。經(jīng)分離的物質(zhì)和/或?qū)嶓w可以從與其初始相關(guān)的其他成分的至少 約 10%、約 20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、 約99%、基本100%或100%中分開(kāi)。在一些實(shí)施方式中，經(jīng)分離的試劑的純度超過(guò)約80%、 約85%、約90%、約91 %、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、 基本100%，或?yàn)?00%。如本申請(qǐng)中所使用的，若一種物質(zhì)基本不含其他成分，則認(rèn)為其是 "純的"。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"分離的細(xì)胞"是指不包含在多細(xì)胞生物體中的細(xì)胞。
[0038] 預(yù)防：本文中使用的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"或"防止"，當(dāng)與疾病、病癥和/或狀況的發(fā)生連用 時(shí)是指發(fā)生疾病、病癥和/狀況的風(fēng)險(xiǎn)下降。見(jiàn)對(duì)"風(fēng)險(xiǎn)"的定義。
[0039]多肽:本文中使用的術(shù)語(yǔ)"多肽"是指通過(guò)肽鍵連接到一起的連續(xù)的氨基酸鏈。使 用該術(shù)語(yǔ)指代任意長(zhǎng)度的氨基酸鏈，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解此術(shù)語(yǔ)不限于指長(zhǎng) 鏈，也可指代包含通過(guò)肽鍵相連的兩個(gè)氨基酸的最短鏈。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知，可對(duì)多 肽進(jìn)行加工和/或修飾。
[0040] 蛋白：本文中使用的術(shù)語(yǔ)"蛋白"是指作為獨(dú)立單位發(fā)揮功能的一條或多條多肽。 如果單一多肽是獨(dú)立的功能單位，且無(wú)需通過(guò)與其他多肽形成永久或暫時(shí)的物理結(jié)合以形 成獨(dú)立的功能單位，則術(shù)語(yǔ)"多肽"和"蛋白"的用法可互換。若獨(dú)立的功能單位由相互物理 結(jié)合的一條以上的多肽構(gòu)成，則術(shù)語(yǔ)"蛋白"是指物理偶聯(lián)并作為獨(dú)立單位共同發(fā)揮作用的 多個(gè)多肽。
[0041] 風(fēng)險(xiǎn)：通過(guò)上下文的理解可知，疾病、病癥和/或狀況的"風(fēng)險(xiǎn)"包含特定個(gè)體將發(fā) 生疾病、病癥和/或狀況（如馬凡氏綜合征或馬凡氏相關(guān)病癥）的可能性。在一些實(shí)施方式 中，風(fēng)險(xiǎn)以百分比表不。在一些實(shí)施方式中，風(fēng)險(xiǎn)從0%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、 8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%直至 100%。在一些實(shí)施方式 中，風(fēng)險(xiǎn)表示為相對(duì)于與參照樣品或參照樣品組相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方式 中，參照樣品或參照樣品組具有疾病、病癥、狀況和/或事件(如馬凡氏綜合征或馬凡氏相關(guān) 病癥）的已知風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方式中，參照樣品或參照樣品組來(lái)自于與特定個(gè)體可比較的 個(gè)體。在一些實(shí)施方式中，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多。
[0042]穩(wěn)定性:在本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定的"指在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)治療劑維持其治 療效果(例如，全部或大部分其預(yù)期的生物活性和/或物理化學(xué)完整性)的能力。可以在較長(zhǎng) 的一段時(shí)間內(nèi)（例如至少1、3、6、12、18、24、30、36個(gè)月或更長(zhǎng))評(píng)估治療劑的穩(wěn)定性和藥物 組合物維持此治療劑穩(wěn)定性的能力。在某些實(shí)施方式中，已將如本申請(qǐng)所述的藥物組合物 制劑以使得在制劑中的一種或多種治療劑能夠穩(wěn)定，或者延緩或阻止其降解。在制劑背景 下，穩(wěn)定的制劑是在貯存和加工(如凍/融、機(jī)械混合和凍干)期間所述治療劑在其中基本上 保持其物理和/或化學(xué)完整性和生物活性。
[0043]對(duì)象:本文中使用的術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"是指人或任何非人動(dòng)物(如小鼠、大鼠、兔、犬、貓、 牛、豬、綿羊、馬或靈長(zhǎng)類動(dòng)物）。人包括出生前和出生后的形態(tài)。在許多實(shí)施方式中，對(duì)象是 人類。對(duì)象可為患者，即去往醫(yī)師處診斷或治療疾病的人。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"與"個(gè) 體"或"患者"的用法可互換。對(duì)象可以患有或易患有某種疾病或病癥，但可能顯示或可能未 顯示出所述疾病或病癥的癥狀。
[0044]基本:本文中使用的術(shù)語(yǔ)"基本"是指顯示出目標(biāo)特性或?qū)傩缘耐耆蚪咏耆?范圍或程度的定性情況。生物領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解，生物和化學(xué)現(xiàn)象極少(如果有過(guò) 的話)達(dá)到完全和/或向完全趨近或者實(shí)現(xiàn)或避免絕對(duì)結(jié)果。因此，本文中使用術(shù)語(yǔ)"基本" 體現(xiàn)了許多生物和化學(xué)現(xiàn)象中固有的缺乏完全性的可能。
[0045]患有："患有"疾病、病癥和/或狀況的個(gè)體已被確診或顯示出所述疾病、病癥和/狀 況的一種或多種癥狀。
[0046] 易患："易患"疾病、病癥和/或狀況的個(gè)體尚未被確診此種疾病、病癥和/狀況。在 一些實(shí)施方式中，易患疾病、病癥和/或狀況的個(gè)體可能未顯示出所述疾病、病癥和/或狀況 的癥狀。在一些實(shí)施方式中，易患疾病、病癥、狀況或情況(例如肌萎縮癥）的個(gè)體可能具有 下列一種或多種特征：（1)與所述疾病、病癥和/或狀況的發(fā)展相關(guān)的基因突變；（2)與所述 疾病、病癥和/或狀況的發(fā)展相關(guān)的基因多態(tài)性；（3)與所述疾病、病癥和/或狀況的發(fā)展相 關(guān)的蛋白表達(dá)和/或活性的增加和/或下降；（4)與所述疾病、病癥、狀況和/或情況的發(fā)展相 關(guān)的習(xí)慣和/或生活方式；（5)已進(jìn)行、計(jì)劃進(jìn)行或需要移植。在一些實(shí)施方式中，易患疾病、 病癥和/或狀況的個(gè)體將發(fā)展為該疾病、病癥和/或狀況。在一些實(shí)施方式中，易患疾病、病 癥和/或狀況的個(gè)體將不會(huì)發(fā)展為該疾病、病癥和/或狀況。
[0047] 治療有效量:本文中使用的術(shù)語(yǔ)治療劑的"治療有效量"是指給予患有或易患疾 病、病癥和/或狀況的對(duì)象的量足以治療、診斷、預(yù)防和/或延遲所述疾病、病癥和/或狀況的 癥狀的發(fā)作。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)理解治療有效量通常是以包含至少一個(gè)劑量單位的 給藥方案來(lái)給藥的。
[0048] 治療:本文中使用的術(shù)語(yǔ)"治療" "處理"或"醫(yī)治"是指用于使特定疾病、病癥和/或 狀況的一種或多種癥狀或特征部分或完全減輕、改善、緩解、抑制、預(yù)防、延遲發(fā)作、減輕嚴(yán) 重程度和/或降低發(fā)生率的任何方法?？梢韵蛭达@示出疾病體征和/或僅顯示出疾病早期體 征的對(duì)象給予治療，以降低對(duì)象發(fā)生與疾病相關(guān)的病理的風(fēng)險(xiǎn)。
[0049] 某些實(shí)施方式的詳細(xì)描述
[0050] 除了其他以外，本發(fā)明提供了用于治療或降低結(jié)締組織疾病、病癥和/或狀況如馬 凡氏綜合征和馬凡氏相關(guān)病癥風(fēng)險(xiǎn)的改進(jìn)的組合物和方法。
[0051] 下列章節(jié)中詳述了發(fā)明的各個(gè)方面。章節(jié)的使用并不意味著限制發(fā)明。各章節(jié)可 適用于發(fā)明的任意方面。在本發(fā)明中，除另有說(shuō)明，使用"或者"表示"和/或"。
[0052] 馬凡氏綜合征
[0053] 馬凡氏綜合征是由在原纖維蛋白-I(FBNl)基因中的一個(gè)或多個(gè)突變導(dǎo)致的全身 性結(jié)締組織疾病。此類突變導(dǎo)致具有至少一個(gè)共同點(diǎn)（一個(gè)或多個(gè)組織產(chǎn)生超出正常限度 的擴(kuò)張）的一系列不同癥狀。例如，馬凡氏綜合征最嚴(yán)重的癥狀之一是主動(dòng)脈擴(kuò)張并且其是 由拉伸心臟組織至機(jī)械穩(wěn)定性和或機(jī)械順應(yīng)性受損的點(diǎn)所致，該點(diǎn)可能會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷如主動(dòng) 脈剝離。
[0054] 馬凡氏綜合征主要是一種遺傳性疾病并且是常染色體顯性遺傳的，但是有人懷疑 約25 %的馬凡氏患者表現(xiàn)出的疾病是由自發(fā)突變導(dǎo)致的。懷疑FBNl失調(diào)導(dǎo)致了TGF-β信號(hào) 增加。
[0055] 很多馬凡氏患者顯示出被稱為馬凡氏體型（馬凡氏體型，如下文所述）的一系列骨 骼癥狀。除了馬凡氏體型或表現(xiàn)出的類似癥狀之外，馬凡氏患者可能顯示出廣泛的一系列 其他癥狀，包括但不限于主動(dòng)脈擴(kuò)張、主動(dòng)脈剝離、眼晶狀體脫位、二尖瓣脫垂、視網(wǎng)膜脫 落、斜視、白內(nèi)障、青光眼、阻塞性肺病、脊柱側(cè)彎、顳下頌關(guān)節(jié)紊亂、硬膜擴(kuò)張和骨質(zhì)疏松。
[0056] 目前對(duì)于馬凡氏患者的治療通常限于支持性治療，包括對(duì)其產(chǎn)生的癥狀的治療。 作為對(duì)癥治療的示例，通常使用β阻斷劑治療由馬凡氏綜合征導(dǎo)致的心臟異常的發(fā)展以使 得心跳減慢和力量減小以延緩主動(dòng)脈擴(kuò)張的進(jìn)展。一旦主動(dòng)脈擴(kuò)張進(jìn)展，通常在其撕裂前 采取手術(shù)置換擴(kuò)張的片段，撕裂能夠在數(shù)分鐘內(nèi)導(dǎo)致死亡。不希望受到特定理論的束縛，認(rèn) 為馬凡氏綜合征的血管病變與結(jié)締組織結(jié)構(gòu)的改變相關(guān)，其表現(xiàn)為機(jī)械順應(yīng)性降低、胞外 基質(zhì)建模異常和漸進(jìn)式動(dòng)脈瘤發(fā)展，其最終導(dǎo)致主動(dòng)脈壁退化。
[0057] 馬凡氏體型<