大鼠在處死前接受持續(xù)5天的通過(guò)灌胃WlOOmg/kg的比例給予的基 于純單體（+)-兒茶素的處理。未接受基于單體（+)-兒茶素處理的其他6只大鼠是對(duì)照亞 組（Ctrl)。 。30引表9 :在大鼠巧膚中，純單體（+)-化茶素（lOOmg/kg)對(duì)3H-辮脯氨酸的總并入 (IT)巧并入胺原（1C)的水平（Pidom/mg)的作用
[0304]
[0305] 在表9中，通過(guò)放射性3H-徑脯氨酸每分鐘每mg干重（化m)的分解數(shù)量測(cè)得并入 水平。該數(shù)量越高，3H脯氨酸的濃度越高。
[0306] 表8和表9的結(jié)果表明，在并入水平方面的增加，對(duì)于單體（+)-兒茶素（15%)和 單體（+)-兒茶素asco;rbolysinate(14% )的復(fù)合物，相當(dāng)于當(dāng)通過(guò)灌胃給予大鼠純單體 (+)-兒茶素所測(cè)得的（+16%)。
[0307] 該比較例確認(rèn)了通過(guò)口服吸收的口服給予的單體（+)-兒茶素復(fù)合物體內(nèi)保護(hù)結(jié) 締性網(wǎng)，并因此保護(hù)該網(wǎng)特別是對(duì)抗癌細(xì)胞入侵，運(yùn)是W實(shí)際上比當(dāng)攝取純（+)-兒茶素 (lOOmg的兒茶素）時(shí)更低的單體（+)-兒茶素含量（對(duì)于lOOmg的復(fù)合物61mg的（+)-兒 茶素）。 陽(yáng)30引 連施例5 :在大鼠到，鼠（Mastomvs)中，測(cè)定單體（+)-化茶素曲酸賴(lài)氨酸曲 (「C:Lvs:肥1?復(fù)合物曲）對(duì)胃潰瘍發(fā)牛率巧對(duì)胃粘腸中紀(jì)胺的水平的影響
[0309] 在該實(shí)施例中，證明了單體（+)-兒茶素鹽酸賴(lài)氨酸鹽在體內(nèi)在一種非洲大鼠一一 乳鼠中的有效性，該鼠已知自發(fā)產(chǎn)生胃損傷并且特別是胃癌。
[0310] 乳鼠實(shí)際上具有一種特殊的細(xì)胞系統(tǒng)，其在胃粘膜中存儲(chǔ)組胺；運(yùn)些細(xì)胞可W產(chǎn) 生類(lèi)癌腫瘤。
[0311] 在該實(shí)施例中，通過(guò)腹腔注射溶解在0. 2ml含有Img氨氧化侶的鹽水中的3μg卵 清蛋白，將η= 48只乳鼠的樣本第一次致敏，卵清蛋白引起抗免疫球蛋白E(I姐）和G(IgG) 抗體。7天后，將在0.01ml生理鹽水中的Img卵清蛋白的第二注射化器官（CO巧us)水平給 至麻醉動(dòng)物的胃粘膜中，其導(dǎo)致在實(shí)際注射部位的潰瘍性病變。
[0312] 將48只大鼠分為3組：一組24個(gè)個(gè)體和兩組12個(gè)個(gè)體。24個(gè)個(gè)體的第一組（G1) 接受安慰劑（濃度為0. 15M的化C1溶液）。
[0313] 在注射前兩天和注射后Ξ天，用口服給予的單體（+)-兒茶素鹽酸賴(lài)氨酸鹽處理 12個(gè)個(gè)體的第二組佑2)，每日兩次（2X300mg)。在與G2組的運(yùn)些的相同條件下，12個(gè)個(gè) 體的第Ξ組（G3)接受WlOOmg的比例的單體（+)-兒茶素鹽酸賴(lài)氨酸鹽，但為腹腔內(nèi)。
[0314] 由表10的結(jié)果表明，口服給予（+)-兒茶素鹽酸賴(lài)氨酸鹽提供在顯現(xiàn)胃潰瘍 (NU)的動(dòng)物的數(shù)量上非常顯著的下降（-72% )W及在組胺水平（HL)上非常顯著的下降 (-18%)，該水平表達(dá)為在胃粘膜中106mg/kg的蛋白。對(duì)于基于n= 12個(gè)個(gè)體的G1、G2 和G3組，測(cè)定組胺水平。
[0315] 由單體（+)-兒茶素對(duì)存儲(chǔ)組胺的壁上的細(xì)胞的作用直接產(chǎn)生積累在胃粘膜中的 組胺的水平的降低。通過(guò)有助于增強(qiáng)壁的運(yùn)些細(xì)胞，單體（+)-兒茶素使得可w降低在胃粘 膜中吸收的組胺水平，并由此減少潰瘍數(shù)量。
[0316] 有趣的是，關(guān)于該實(shí)驗(yàn)，特別是在許多類(lèi)型的急性或慢性白血病中，發(fā)現(xiàn) 肥大細(xì)胞的增加，伴有組胺水平的增加W及免疫球蛋白的增加度loodCellsMol.Dis. 35(3), 370-383, 2005) 〇 防317] 表10=在到,鼠中，（+)-化茶素曲酸賴(lài)氨酸曲對(duì)胃潰瘍發(fā)牛率巧對(duì)胃粘腸中紀(jì)胺的 水平的影響[031引
。引引連施例6 :測(cè)定單體（+)-化茶素曲酸賴(lài)氨酸曲（「C:Lvs:肥1?復(fù)合物曲）在治療 患有痛搞的患者中的作用
[0320] 在該實(shí)施例中，呈現(xiàn)了關(guān)于在每天用500mg的[C:Lys:肥1]復(fù)合物鹽的片劑治療 一年W上的兩名癌癥患者中單體（+)-兒茶素鹽酸賴(lài)氨酸鹽的作用的測(cè)試的結(jié)果。
[0321] 在第一位患者中，67歲的男性，在D。天的術(shù)后血液測(cè)試期間檢測(cè)出 (Waldenst巧m巨球蛋白血癥類(lèi)型的）淋己漿細(xì)胞淋己瘤。該診斷是基于電泳檢測(cè)免疫球 蛋白（igM)的單克隆峰。該診斷被確認(rèn)并在第二分析期間使用通過(guò)電泳的相同檢測(cè)對(duì)峰進(jìn) 行了分析。
[0322] 免疫球蛋白在機(jī)體防御攻擊中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，并通常由B淋己細(xì)胞分 泌。
[032引在多發(fā)性骨髓瘤或例如在Walden巧巧m氏病的情況中，觀察到由存在于骨髓中 的漿細(xì)胞分泌單類(lèi)型的免疫球蛋白，或單克隆的免疫球蛋白，并且它們W失控的方式增殖。 [0324] 在血液中和尿中發(fā)現(xiàn)高濃度的運(yùn)些免疫球蛋白。因此它們構(gòu)成真正的腫瘤標(biāo)志 物。由此分析給出患病細(xì)胞的數(shù)量的計(jì)數(shù)W及疾病的程度，并因此使得能夠在治療下監(jiān)測(cè) 其進(jìn)展。
[032引對(duì)于IgM分析（W每100ml血漿的mg)，連續(xù)的血液檢查給出了W下數(shù)據(jù)檢測(cè)： 防32引表η JgM水平（Pimg/lOOml)在血液中隨時(shí)間的巧化
[0327]
[032引
[0329] 表11的結(jié)果表明，自從攝取了單體（+)-兒茶素鹽酸賴(lài)氨酸鹽一年半的時(shí)間，存在 低于從給予治療開(kāi)始的Dt天上檢測(cè)到的最大的穩(wěn)定。
[0330] 保持滲透低水平，盡管IgM值大于2000mg/100ml。另外，患者沒(méi)有接受化療處理。 因此認(rèn)為他是穩(wěn)定的。
[0331] 在第二位患者中，首先在D。天檢測(cè)到左鎖骨下頸部淋己結(jié)腫大。然后，2周后，對(duì) 于該患者檢測(cè)到左腎腺癌，其在檢測(cè)到此腎的腺癌3天后進(jìn)行左腎的腎切除手術(shù)。
[0332] 此后，在D。天+3個(gè)月，對(duì)患者進(jìn)行了左頸淋己結(jié)解剖。該操作之后是一系列的15 次放射治療。
[033引從D。天+15個(gè)月（就是在DT天）開(kāi)始，患者每天口服給予500mg的（+)-兒茶素 的片劑。
[0334] 在Dt天+15個(gè)月，觀察到出現(xiàn)病理性縱隔腔腺?。╩ediastinaladenopathy) (45cm3的體積），并需要縱隔淋己結(jié)解剖，隨后是在Dr+17個(gè)月的肺檢查。該檢查證明在左 肺中5mm的小結(jié)節(jié)不透明度的退化和在肺實(shí)質(zhì)水平和腹部階段水平的繼發(fā)性損害的消失。
[0335] 在Dt+19個(gè)月，咨詢(xún)報(bào)告得出的結(jié)論是腎透明細(xì)胞癌完全緩解。該診斷在Dt+23個(gè) 月進(jìn)行的受控制的檢查期間被再次確認(rèn)。顯然，其呈現(xiàn)攝取一年的（+)-兒茶素鹽酸賴(lài)氨酸 鹽穩(wěn)定患者的疾患。 防33引 合成報(bào)據(jù)本發(fā)巧的復(fù)合物或復(fù)合物曲的前體的紀(jì)合物
[0337] 用于產(chǎn)生包括所述單體（+)-兒茶素和作為所述復(fù)合物的前體的所述至少一種堿 性氨基酸的組合物的方法包括W下步驟：
[0338]-提供第一量的單體（+)-兒茶素；
[0339]-提供第二量的至少一種堿性氨基酸，或至少一種堿性氨基酸衍生物，W獲得所述 (+)-兒茶素和所述至少一種堿性氨基酸或者所述至少一種堿性氨基酸衍生物之間在1:1 和1:2. 5之間、優(yōu)選大于或等于1:1、特別是大于1:1、優(yōu)選小于或等于1:2. 5、特別是小于 2. 5更特別的是小于或等于1:2、特別是小于2的摩爾當(dāng)量比；化及
[0340]-將所述單體（+)-兒茶素與所述至少一種堿性氨基酸，或與所述堿性氨基酸衍生 物接觸，W獲得所述單體（+)-兒茶素和至少一種堿性氨基酸或至少一種堿性氨基酸衍生 物的混合物。
[0341] 優(yōu)選地，該方法包括另外的步驟，其中包括提供酸，優(yōu)選抗壞血酸。
[0342] 可替代地，該方法包括另外的步驟，其包括提供水相并將所述混合物溶解在所述 水相中，W形成（+)-兒茶素和至少一種堿性氨基酸的復(fù)合物，所述復(fù)合物溶解在所述水相 中。
[0343] 可替代地，該方法還包括將生物相容的賦形劑添加到根據(jù)本發(fā)明的所述混合物中 的步驟。
[0344] 優(yōu)選地，提供的所述至少一種氨基酸選自由天然的或合成的賴(lài)氨酸和精氨酸和它 們的混合物所組成的組。
[034引在下面的比較例6到比較例9中，基于W粉末形式的鹽酸賴(lài)氨酸鹽化ys:肥1)與 純單體（+)-兒茶素W1:1、1:2、1:3和1:5的摩爾當(dāng)量比的混合物制備了口服給予的組合 物。
[0346] 獲得了包括單體（+)-兒茶素和作為所述[C:Lys:肥1]復(fù)合物鹽的前體的至少一 種堿性氨基酸的組合物。
[0347] 然后，將每種混合物溶解在水中。在溶解混合物期間，發(fā)生在水相中（+)-兒茶素 和鹽酸賴(lài)氨酸鹽的復(fù)合物的形成。因此得到的溶液為W復(fù)合物形式的（+)-兒茶素鹽酸賴(lài) 氨酸鹽的溶液：在該溶液中獲得的復(fù)合物是具有與根據(jù)本發(fā)明的混合物的相等的摩爾當(dāng)量 比的單體（+)-兒茶素和至少一種堿性氨基酸（或其衍生物）的復(fù)合物。因此，一旦溶解在 水相中，W1:1的摩爾當(dāng)量比的單體（+)-兒茶素和氨基酸的混合物將提供W1:1的摩爾當(dāng) 量比的單體（+)-兒茶素和至少一種堿性氨基酸（或其衍生物）復(fù)合物的溶液。
[0348] 然后，W化mg(每千克體重）的純單體（+)-兒茶素的劑量或與25mg(+)-兒茶素 等效的（+)-兒茶素賴(lài)氨酸鹽的劑量，將該溶液口服（P0)或通過(guò)靜脈內(nèi)（IV)注射給予到5 只Wistar大鼠的組的每個(gè)個(gè)體。 陽(yáng)34引 口服給予報(bào)據(jù)本發(fā)巧的復(fù)合物或復(fù)合物曲的前體的紀(jì)合物后的牛物利用麼 350]連施例6 :在大鼠中，測(cè)定口服給予巧通過(guò)注射給予（+)-化茶素巧賴(lài)氨酸的:1 巧1:2的摩爾馬量比的復(fù)合物后的牛物利用麼 防351] 表12a:作為時(shí)間T(min)的巧撒的總單體（+)-化茶素（Ping/ml計(jì)）的血漿濃 麼（CC)
[0352]
防3閲 表12b:作為時(shí)間T(min)的巧撒的游離單體（+)-化茶素（Ping/ml計(jì)）的血漿 濃度（CC)
[0354]
防3巧]表12c:在大鼠中，在靜脈巧口服給予25mg/kg的0:^5:肥1/1:2:2后，比巧游離 單體（+)-化茶素巧總單體（+)-化茶素的Pingmin/ml計(jì)的總血漿濃麼（ct)
[0356]
[0357] A C巧在IV和P0數(shù)據(jù)之間測(cè)定。
[0358] 在靜脈注射[C:Lys:肥1/1:2:2]復(fù)合物鹽后，（+)-兒茶素的血漿水平（CC)自 然在開(kāi)始時(shí)很高，在2小時(shí)后很快下降到非常低的水平，340ng/ml對(duì)于在血漿中發(fā)現(xiàn)的總 (+)-兒茶素和Ong/ml對(duì)于游離（+)-兒茶素，而在相同條件下口服攝取的相同產(chǎn)品的總血 液水平在2小時(shí)后保持在1990ng/ml和游離（+)-兒茶素的量在76化g/ml，如總結(jié)在表12a 和12b中的結(jié)果所指示的。
[0359] 該靜脈注射（由于鹽酸賴(lài)氨酸鹽使（+)-兒茶素可溶而變得可能）顯示，不論存在 連接至單體（+)-兒茶素的一或兩分子的賴(lài)氨酸，（+)-兒茶素都從血流中迅速清除。
[0360] 另一方面，口服攝取的單體（+)-兒茶素的復(fù)合形式，一方面，增加血液中的游離 單體（+)-兒茶素的量，而另一方面延長(zhǎng)最大濃度峰。
[0361] 運(yùn)是令人驚訝的結(jié)果。確實(shí)，在直接注射到血液所獲得的血漿水平提供在給予后 的在第一個(gè)小時(shí)里比口服給予的產(chǎn)品更高的血液水平，運(yùn)是預(yù)料之中的。另一方面，當(dāng)口服 給予復(fù)合物時(shí)，對(duì)于在血漿中可用的游離（+)-兒茶素，觀察到游離單體（+)-兒茶素ct值 增加了 88% (對(duì)于口服給予165325ngmin/ml的ct，與對(duì)于IV給予僅87970ngmin/ml相 比）；對(duì)于在血漿中發(fā)現(xiàn)的總兒茶素一樣是真實(shí)的；ctW相同方式增加73%，運(yùn)是絕對(duì)引人 注目的。口服給予因此令人驚訝地被證明對(duì)于總生物利用度而言?xún)?yōu)于靜脈給予，無(wú)論是在 給予[C:Lys:肥1/1:2:2]復(fù)合物鹽后在血漿中的游離的或總的（+)-兒茶素。
[0362] 此外，然而，120min后，IV注射后在血液中幾乎不再有（+)-兒茶素，在口服攝取 [C:Lys:肥1/1:2:2]復(fù)合物鹽后，在相同時(shí)刻觀察到兒茶素在血液中的最大水平。
[036引因此，證明[C:Lys:肥1/1:2:2]復(fù)合物鹽W驚奇令人驚訝的方式提供了生物利用 度；的確，（+)-兒茶素的該生物利用度，無(wú)論是游離的或結(jié)合的，在口服給予時(shí)比通過(guò)靜脈 注射給予時(shí)令人驚訝地更好。
[0364] 運(yùn)表明，靜脈給予后的水平和生物利用度數(shù)據(jù)不能