C1陰離子）在 溶液中是游離的并且不與[C:Lys-H+]復(fù)合物相互作用的復(fù)合物鹽。
[0241] 將該復(fù)合物鹽給予組A的5位健康志愿者。
[0242] 對于組A的志愿者，在攝入1.5g含有0.9?單體（+)-兒茶素的單體（+)-兒茶素 鹽酸賴氨酸鹽后，測量隨時間變化的血液中的游離單體（+)-兒茶素的含量（表1)。 。24引表1 :作為時間T(小時）的巧撒的對于紀(jì)A的游離單體（+)-化茶素的血漿濃麼(CC)(Pj>ng/ml計）
[0244]
陽24引 表2 =用于評價口服給予后的牛物利用麼的參撒，由作為時間T(小時）的巧撒的 對于紀(jì)A的游離單體（+)-化茶素的血漿濃麼（CC) (Ping/ml計）的曲線計算
[0246]
[0247] 圖3說明了在口服給予（+)-兒茶素鹽酸賴氨酸鹽后Wng/ml測量的血漿濃度 (CC)隨時間T(小時）的變化（曲線A);該曲線外推自列在表1中的數(shù)據(jù)。
[024引例如使用本領(lǐng)域熟知的梯形法，測定的曲線下面積指示在血漿中同化的游離單體 (+)-兒茶素的總濃度（ct)，在從攝取W與鹽酸賴氨酸鹽形成的復(fù)合物形式的（+)-兒茶素 開始的六小時的時間段內(nèi)測量。此ct參數(shù)使得可W由表1的數(shù)據(jù)計算Wngh/ml表示的 (+)-兒茶素的生物利用度。對于（+)-兒茶素鹽酸賴氨酸鹽，ct是1263±88ngh/ml。 [0249] 從圖3中，最大濃度c(max)對應(yīng)于曲線的峰值。對于已接受[C:Lys:肥1]復(fù)合物 的組，c(max)達到525ng/ml。對于已接受單體（+)-兒茶素復(fù)合物的組A，在0.5小時的時 間T(max)時達到該最大濃度。 。巧0] 比巧例1 :測定在人類中口服給予純單體（+)-化茶素后的牛物利用麼
[0巧1] 將劑量為Ig的純單體（+)-兒茶素給予B組的5位健康志愿者。
[0巧2] 對于志愿者組B，在攝?。?)-兒茶素后，測定隨時間變化的血液中的游離單體 (+)-兒茶素的含量。結(jié)果列于表3中。 。巧引表3 :對于紀(jì)B，作為時間T(小時）的巧撒的游離單體（+)-化茶素的血漿濃麼 (CC) (Pj>ng/ml計）
[0巧4]
。巧引 表4 :用于評價口服給予后的牛物利用麼的參撒，由作為時間T(小時）的巧撒的 對于紀(jì)B的游離單體（+)-化茶素的血漿濃麼（CC) (Ping/ml計）的曲線計算。
[0巧6]
[0257] 圖3說明了在口服給予純（+)-兒茶素后Wng/ml測量的血漿濃度（CC)隨時間 T(小時）的變化（曲線B)。該曲線外推自列在表3中的數(shù)據(jù)。
[0巧引測定的曲線下面積指示在血漿中同化的游離單體（+)-兒茶素的總濃度（ct)，在 從攝取純（+)-兒茶素開始的六小時的時間段內(nèi)測量。此ct參數(shù)使得可W由表1和表3的數(shù) 據(jù)計算Wngh/ml表示的（+)-兒茶素的生物利用度。對于1.5g的含0.92g純（+)-兒茶素 的（+)-兒茶素鹽酸賴氨酸鹽，該ct計算為1263±88ngh/ml。對于Ig的純（+)-兒茶素計 算為904±16：3ngh/ml，即對于0. 9?的純（+)-兒茶素為832±150ngh/ml，與[C:Lys:肥 1] 復(fù)合物鹽的攝取劑量相對應(yīng)（見根據(jù)本發(fā)明的實施例2)，運就是說生物利用度方面至少 52 %的改善。
[0259] 從圖3中，最大濃度c(max)對應(yīng)于曲線的峰值。對于已接受Ig的純單體（+)-兒 茶素，c(max)計算為28化g/ml，即對于0. 92g的純（+)-兒茶素為258ng/ml，對應(yīng)于攝取 [C:Lys:肥1]復(fù)合物鹽的劑量。對于已接受[C:Lys:肥1]復(fù)合物鹽的組，C(max)達到525ng/ ml,其對應(yīng)于與純（+)-兒茶素相比103%的增加。對于組B在1.化的時間T(max)時而對 于用單體（+)-兒茶素復(fù)合物處理的組在0. 5小時的時間T(max)時分別達到該最大濃度。
[0260] 從該第一比較例，其顯示，（+)-兒茶素復(fù)合物，并特別是（+)-兒茶素鹽酸賴氨 酸鹽，與W純的形式攝取的相比，顯著提高了（+52%) 口服給予單體（+)-兒茶素后的生 物利用度。單體（+)-兒茶素進入血液（并然后為在血漿中的游離形式）的速度，通過參 數(shù)T(max)測量的，W及還有最大濃度c(max)，也是顯著增加的：與W純形式攝取的單體 (+)-兒茶素相比，分別增加了 +166%和+103%。 陽26。 比巧例2 :在大鼠中測定口服給予純單體（+)-化茶素后巧口服給予（+)-化茶素 與賴氨酸的復(fù)合物后的牛物利用麼
[026引將lOOmg的劑量（每kg體重）的純單體（+)-兒茶素（CP)或與lOOmg的（+)-兒 茶素相當(dāng)?shù)模?)-兒茶素賴氨酸的劑量給予每個樣品的5只Wistar大鼠。
[0263]對于各（+)-兒茶素的來源：CP，或各賴氨酸復(fù)合物，在表5中給出用于評價口服給 予后的生物利用度的參數(shù)。 陽264] 表5:用于評價口服給予后的牛物利用麼的參撒，由作為時間T(分鐘）的巧撒的 對于各（+)-化茶素的夾源的游離單體（+)-化茶素的血漿濃麼（CC) (Ping/ml計）的曲線 計算
[0265]
[0266] 在該表中，Act(表示為％ )對應(yīng)于從各組合物獲得的ct和對于純單體（+)-兒 茶素測得的ct之間的測得的差異，與對于CP的生物利用度值相關(guān)。例如，按如下獲得對于 [C:Lys/l:l]復(fù)合物計算的Act:
[0267]
[026引對于在口服給予后達到接近1. 9X105ngmin/ml的生物利用度值的[C:Lys/l:2] 復(fù)合物達到最佳參數(shù)值，其對應(yīng)于與W純形式攝取的（+)-兒茶素相比的94%的增加。
[0269] 另外，進入血液中的兒茶素的最大濃度[c(max)]增加了 116% ;與對于其他來源 的60°min相比，給出該Cmax的峰位于120min[T(max)]，其也具有有利地增加游離單體 (+)兒茶素的隨時間的血液水平的效果，確認(rèn)活性物質(zhì)的延遲作用，并因此增強抗癌作用。
[0270] 運些數(shù)據(jù)與我們通過將口服攝取純（+)-兒茶素（表4)與[C:Lys:WL1:1:1]復(fù) 合物鹽（表2)相比在人類中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)相符。生物利用度事實上是W相同的比例增加，在 人類中為巧2%，在大鼠中為+36%。
[0271] 在本實施例中，在大鼠中，我們顯示，在[C:Lys/l:2]復(fù)合物更顯著地增加口服給 予后（+)-兒茶素的生物利用度。 陽27引比巧例3 :在大鼠中，郷陸口服給予純單體（+)-化茶素、（+)-化茶素巧精氨酸的復(fù) 合物巧（+)-化茶素巧賴氨酸的復(fù)合物后的牛物利用麼
[027引將lOOmg的劑量（每kg體重）的純單體（+)-兒茶素（CP)或與lOOmg的（+)-兒 茶素相當(dāng)?shù)模?)-兒茶素復(fù)合物的劑量給予每個樣品的5只Wistar大鼠。
[0274]對于各種（+)-兒茶素的來源：CP、各種賴氨酸復(fù)合物或精氨酸復(fù)合物，在表6中給 出用于評價口服給予后的生物利用度的參數(shù)。 陽2巧]表6 :用于評價口服給予后的牛物利用麼的參撒，由作為時間T(分鐘）的巧撒的 對于各（+)-化茶素的夾源的游離單體（+)-化茶素（Ping/ml計）的血漿濃麼（CC)的曲 線計算 [0276]
[0277] 從運些結(jié)果，推導(dǎo)出與（+)-兒茶素結(jié)合的并因此中和位于（+)-兒茶素的核的鄰 二酪基的酸度的任何堿性氨基酸（即選自賴氨酸、精胺酸和組氨酸）可W對所述兒茶素口 服給予后的生物利用度有相同的有益效果。 陽27引 比巧例4 :在大鼠中，測定口服給予純單體（+)-化茶素W及（+)-化茶素巧賴氨酸 的巧1:5的摩爾馬量比的復(fù)合物后的牛物利用麼
[0279] 將25mg的劑量（每kg體重）的純單體（+)-兒茶素（CP)或與25mg的（+)-兒茶 素相當(dāng)?shù)模?)-兒茶素賴氨酸的劑量給予每個樣品的3只Wistar大鼠。
[0280] 對于各種（+)-兒茶素的來源：CP、各種賴氨酸復(fù)合物，在表7a中給出用于評價口 服給予后的生物利用度的參數(shù)。
[0281]W存在于血液中的總（+)-兒茶素而言，在表化中給出參數(shù)T(max)、c(max)和ct。 總（+)-兒茶素包括游離單體（+)-兒茶素和已經(jīng)由大鼠身體結(jié)合的單體（+)-兒茶素。 陽2的]表7a=用于評價口服給予后的牛物利用麼的參撒，由作為時間T(分鐘）的巧撒的 對于各（+)-化茶素的夾源的游離單體（+)-化茶素（Ping/ml計）的血漿濃麼（CC)的曲 線計算 [0283]
陽284] 表化：Pi存在于血液中的總（+)-化茶素而言的參撒T(max)、c(max)巧ct，由作為 時間T(分鐘）的巧撒的對于各（+)-化茶素的夾源的游離單體（+)-化茶素（Ping/ml)血 漿濃麼（CC)曲線計算
[0285]
[0286] [C:Lys/l:2]復(fù)合物允許增加游離（+)-兒茶素和總血漿（+)-兒茶素的含量，而相 比于純（+)-兒茶素，即攝入的（+)-兒茶素而無賴氨酸攝入，[C:Lys/l:引復(fù)合物明顯含量 運些降低。
[0287] 與在表5中說明的結(jié)果相比，該實施例的結(jié)果顯示，對于[C:AA/1:2]復(fù)合物，可選 地存在肥1，確實達到最佳的口服生物利用度。值得注意的是，酸的存在有利地影響口服給 予后的生物利用度參數(shù)（參見表5);然而，該酸的存在對于獲得口服給予后的生物利用度 增加是不必要的。 陽28引報據(jù)本發(fā)巧的復(fù)合物的杭痛作用 。28引連施例4 :測定單體（+)-化茶素曲酸賴氨酸曲巧單體（+)-化茶素 ascorbolvsinate對在巧膚中3H-脯氨酉參的總、并入和并入膠原的影響。
[0290] 溶酶體膜的穩(wěn)定防止負(fù)責(zé)降解結(jié)締組織基質(zhì)特別是膠原的蛋白水解酶的釋放。 運種降解是癌細胞擴散的原因，與癌癥的類型無關(guān)（CellCommunicationandSi即aling 2010,8:22)ο
[0291] 皮膚是特別富含結(jié)締組織基質(zhì)和膠原纖維的組織，它們給出皮膚的全部彈性。
[0292] 本文說明了口服給予的（+)-兒茶素鹽酸賴氨酸鹽和單體（+)-兒茶素 ascorbolysinate-方面對3Η-脯氨酸總并入（在全部皮膚上）的影響，W及另一方面 3H-脯氨酸并入所述皮膚的膠原的影響。
[0293] 為此，在一批24只雌性Wistar大鼠（體重在95到115g)上進行了體內(nèi)研 究，分為兩組，組C和組D，每組12只。對于每個組，放射性3護徑脯氨酸（其比活性為 13. 6Ci/10 3mol)W相對于個體的重量ImCi/kg的劑量通過腹腔注射脯氨酸A-6-3H)給 予所有動物，上述劑量代表W100μCi/個體的放射性3H-徑脯氨酸而言的活性。
[0294] 各組的6只大鼠在處死前接受持續(xù)5天的通過灌胃W lOOmg/kg的比例給予的 基于單體（+)-兒茶素的處理。未接受基于單體（+)-兒茶素處理的其他6只大鼠是對 照亞組（Ctrl)。C組接受單體（+)-兒茶素鹽酸賴氨酸鹽，而D組接受單體（+)-兒茶素 ascorbolysinate。 陽29引表8 :在大鼠巧膚中，單體（+)-化茶素W其復(fù)合物形式（lOOmg/kg)對3H-辮脯氨 酸的總并入（IT)巧并入巧膚中的胺原（1C)的水平（Pidom/mg)的作用
[0296]
[0297] 在表8中，通過放射性3H-徑脯氨酸每分鐘每mg干重（化m)的分解數(shù)量測得并入 水平。該數(shù)量越高，3H脯氨酸的濃度越高。
[029引表8的結(jié)果表明，兒茶素和（+)-兒茶素鹽酸賴氨酸鹽的復(fù)合物刺激結(jié)締組織的生 物合成，特別是膠原合成。
[0299] 此外，根據(jù)本發(fā)明，該實施例確認(rèn)通過口服吸收通過口服給予的單體（+)-兒茶素 復(fù)合物體內(nèi)保護結(jié)締性網(wǎng)，并因此保護該網(wǎng)特別是對抗癌細胞入侵。 。300]比巧例5 :測定在巧膚中純單體（+)-化茶素對3H-脯氨酸的總并入巧并入胺原的 影響。
[0301]在該比較例中，E組的12只Wistar大鼠，體重為95到115克，其中將比活性為13. 6Ci/103mol的放射性3H-翔捕氨酸W相對于個體的重量ImCi/kg的劑量通過腹腔注射 脯氨酸-L- (5-3H)給予所有個體，該劑量代表W100μCi/個體的放射性3H-徑脯氨酸而言 的活性。
[030引各組的6只