賴氨酸對一分子單體 (+)-兒茶素的復(fù)合物。
[0071] 在本發(fā)明一種有利的實施方式中，所述復(fù)合物是包含一分子精氨酸對一分子單體 (+)-兒茶素的復(fù)合物。
[0072] 在本發(fā)明一種特定的實施方式中，所述復(fù)合物是包含兩分子賴氨酸對一分子單體 (+)-兒茶素的復(fù)合物。
[0073] 目前為止在所有實驗中，具有兩個賴氨酸的（+)-兒茶素復(fù)合物是用于提高當口 服給予時單體（+)-兒茶素的生物利用度的最好組合。
[0074] 在本發(fā)明的另一特定的實施方式中，所述復(fù)合物是包含兩分子的精氨酸對一分子 單體（+)-兒茶素的復(fù)合物。
[00巧]在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實施方式中，所述復(fù)合物是包含一分子的賴氨酸和一分子 的精氨酸對一分子單體（+)-兒茶素的復(fù)合物。
[0076] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物的特征在于，所述復(fù)合物是W所述復(fù)合物的鹽的形 式，所述鹽包括所述復(fù)合物，所述復(fù)合物包括衍生自至少一種酸的至少一種質(zhì)子和衍生自 所述至少一種酸的至少一種陰離子，所述鹽W相對于堿性氨基酸或堿性氨基酸衍生物的量 等摩爾量呈現(xiàn)所述質(zhì)子。
[0077] 運樣，復(fù)合物的鹽是由W下式定義：
[007引-[C:AA:H+:AΛ:χ:χ:χ]，在單官能酸如肥1的情況下；或[007引-[。義44:址+:^74^]，在酸的情況下，
[0080]Η+代表酸的質(zhì)子，
[0081]A代表酸的陰離子，
[008引X代表AA的摩爾當量數(shù)
[0083] y代表由陰離子所攜帶的電荷。
[0084] 有利地，所述至少一種酸優(yōu)選選自抗壞血酸、乙酸、巧樣酸和鹽酸。非常有利地是， 所述酸是抗壞血酸。
[0085] 抗壞血酸的作用是補充維生素。此外，運種酸也是一種抗氧化劑，其因此關(guān)于 (+)-兒茶素的抗氧化劑作用發(fā)揮協(xié)同的抗氧化劑作用。
[0086] 酸的加入也可W使提高（+)-兒茶素口服給予時的生物利用度變得可能。此觀察 是由（+)-兒茶素在酸性介質(zhì)中更穩(wěn)定的狀態(tài)所解釋的。
[0087] 在一個特定實施方式中，所述組合物的特征在于其還包括一種或多種生物相容的 賦形劑。
[0088] 優(yōu)選地，（+)-兒茶素與所述堿性氨基酸或所述堿性氨基酸的至少一種衍生物的 復(fù)合物的含量為相對于所述組合物的總重量按重量計在15%和95%之間，優(yōu)選在60%和 90%之間，有利地在65%和85%之間。。
[0089] 優(yōu)選地，組合物是W液體形式或固體形式，優(yōu)選是水溶固體形式，特別是W粉末、 片劑或錠劑形式。
[0090] 有利地，W液體形式的組合物具有，在25°C在0.01摩爾溶液中，抑大于或等于 3 (即W1:0. 5的摩爾當量比的[C:Lys: :A]鹽的理論抑)，優(yōu)選在4和11之間，有利地在 4. 5和9之間。
[0091] 可選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物是固體組合物，當在25°CW0. 01M溶解時，具有大于 或等于3,優(yōu)選在4和11之間，有利地在4. 5和9之間的抑，包含單體（+)-兒茶素和所述 至少一種堿性氨基酸或所述至少一種堿性氨基酸衍生物，和可選地至少一種酸，作為所述 復(fù)合物或所述復(fù)合物的鹽的前體，作為用于同時口服使用的組合制劑，所述復(fù)合物形成口 服后給予。
[0092] 根據(jù)本發(fā)明的固體組合物包含W在1:1和1:2. 5之間的摩爾當量比的單體 (+)-兒茶素和所述至少一種堿性氨基酸或所述至少一種堿性氨基酸衍生物。
[0093] 優(yōu)選地，所述摩爾當量比大于或等于1:1，特別是大于1:1。
[0094] 有利地，所述摩爾當量比小于或等于1:2. 5。
[009引特別地，所述摩爾當量比小于1:2. 5,更特別是小于或等于1:2。
[0096] 優(yōu)選地，所述摩爾當量比小于1:2。
[0097] 可替換地，摩爾當量比是在1:1. 5和1:2. 5之間，優(yōu)選在1:1. 5和1:2之間。
[009引有利地，所述摩爾當量比大于或等于1.00:1.00并小于或等于1.00:2. 50。
[0099] 非常有利地，所述摩爾當量比大于或等于1.00:1.00并小于或等于1.00:1.50。
[0100] 優(yōu)選地，所述摩爾當量比大于或等于1.00:1.50并小于或等于1.00:2.00。
[0101] 優(yōu)選地，所述摩爾當量比大于或等于1.00:1.50并小于或等于1.00:2.50。
[0102] 單體（+)-兒茶素和所述至少一種堿性氨基酸，或所述至少一種堿性氨基酸衍生 物是在水性介質(zhì)中、在絡(luò)合反應(yīng)中參與的前體，從而形成根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合物。
[0103] 在運種情況下，復(fù)合物是在體內(nèi)在胃腸道中與唾液的水或與包含在胃泡（stomach bolus)中的水接觸而形成的。
[0104]可替代地，根據(jù)本發(fā)明的組合物是固體組合物，包含單體（+)-兒茶素和所述至少 一種堿性氨基酸或所述至少一種堿性氨基酸衍生物，W及可選的至少一種酸，作為所述復(fù) 合物或所述復(fù)合物的鹽的前體，作為W水相在溶液中同時口服使用的組合制劑，所述復(fù)合 物形成口服前給予，所述單體（+)-兒茶素和所述至少一種堿性氨基酸或所述至少一種堿 性氨基酸衍生物是W在1:1和1:2. 5之間的摩爾當量比存在的。
[0105] 優(yōu)選地，所述摩爾當量比大于或等于1:1，特別是大于1:1。
[0106] 有利地，所述摩爾當量比小于或等于1:2. 5。
[0107] 特別地，所述摩爾當量比小于1:2. 5,特別是小于或等于1:2。
[010引優(yōu)選地，所述摩爾當量比小于1:2。
[0109] 可替代地，所述摩爾當量比是在1:1. 5和1:2. 5之間，優(yōu)選在1:1. 5和1:2之間。
[0110] 有利地，所述摩爾當量比大于或等于1.00:1.00并小于或等于1.00:2.50。
[0111] 非常有利地，所述摩爾當量比大于或等于1. 00:1. 00并小于或等于1. 00:1. 50。
[0112] 優(yōu)選地，所述摩爾當量比大于或等于1.00:1.50并小于或等于1.00:2.00。
[0113] 優(yōu)選地，所述摩爾當量比大于或等于1.00:1.50并小于或等于1.00:2. 50。
[0114] 運樣，當組合物放入水溶液中時就形成了復(fù)合物，即，在口服給予前。
[0115] 優(yōu)選地，所述口服組合物的特征在于，其是用于預(yù)防和治療各種形式的癌癥，包括 慢性或非慢性白血病、肝癌、前列腺癌、乳癌、子宮癌、睪丸癌、膀脫癌、腎癌、肺癌、支氣管 癌、骨癌、口癌、食道癌、胃癌、膜腺癌、結(jié)腸直腸癌、淋己瘤和骨髓瘤，但非窮舉。
[0116] 的確，在本發(fā)明的內(nèi)容中已證明所述口服或可注射（靜脈）組合物防止腫瘤擴散， 在癌癥的手術(shù)切除后幫助身體恢復(fù)，并減少在化療中使用的其他藥物的毒性作用。在此還 證明所述組合物也減少結(jié)締組織的破壞，并特別是在放射治療期間的膠原纖維的破壞。
[0117] 基于根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合物的組合物的其他實施方式是指示在所附的權(quán)利要求中。
[0118] 本發(fā)明還設(shè)及使用基于根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合物或復(fù)合物的鹽的治療組合物，用于治 療和/或預(yù)防癌癥。
[0119] 本發(fā)明還設(shè)及使用本發(fā)明的組合物，用于生產(chǎn)用于在哺乳動物，尤其是人類中治 療和預(yù)防癌癥的口服治療組合物。
[0120] 本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將從本文下面給出W非限制性方式并參照下面描述的 實施例（特別是在比較例）的描述中顯現(xiàn)。
[0121] 圖1說明了對于摩爾當量比l:2(a)和摩爾當量比1:1化）的單體（+)-兒茶素和 賴氨酸的復(fù)合物的NMR譜。
[0122] 圖2說明了對于摩爾當量比l:2(a)和摩爾當量比1:1化）的單體（+)-兒茶素和 精氨酸的復(fù)合物的NMR譜。
[0123] 圖3說明了在同化吸收（+)-兒茶素鹽酸賴氨酸鹽按重量計61 %的量富含單 體（+)-兒茶素，A組）和一克純單體（+)-兒茶素度組）后，在人類中測定的Wng/ml計 的游離（+)-兒茶素的血漿濃度（CC)隨時間T(小時）的變化。
[0124] 圖4說明了對于摩爾當量比1:2的單體（+)-兒茶素和賴氨酸的復(fù)合物的（粉末） X射線衍射譜。
[01巧]圖5說明了對于[C:Lys:肥1]復(fù)合物鹽，在血漿中游離單體（+)-兒茶素的濃度 作為W下的單體（+)-兒茶素和賴氨酸之間的摩爾當量比的函數(shù)的變化：1:1、1:2、1:2. 5、 1:3,和 1:5 (見表 14)。
[0126] 在說明書中，實施例1到6W及比較例1到5設(shè)及對于基于根據(jù)本發(fā)明的 [C:AA/1:1-1:2.引復(fù)合物的組合物的口服生物利用度的結(jié)果和在哺乳動物（大鼠和人類） 中得到的抗癌活性的結(jié)果。
[0127]比較例6到10描述了對于基于W在1:1和1:2. 5之間，優(yōu)選在1:1和1:2之間的 摩爾當量比的單體（+)-兒茶素和至少一種堿性氨基酸或至少一種堿性氨基酸的衍生物的 混合物的組合物，在大鼠中獲得的口服生物利用度的結(jié)果。
[012引在本發(fā)明的內(nèi)容中，還證明了在大鼠和人類中獲得的測試結(jié)果之間的等效關(guān)系。 其因此證明在大鼠中獲得的結(jié)果在人類中是可W真實重現(xiàn)的。
[0129] 在下面的實施例中，除了表化的結(jié)果外，（+)-兒茶素在血液中的含量對應(yīng)于單體 游離（+)-兒茶素的含量。 。130] 材料巧方法：牛物利用麼的測定
[0131] 生物利用度對應(yīng)于在生物體中發(fā)現(xiàn)的游離單體（+)-兒茶素與最初給予的量相比 的比例。
[013引在本發(fā)明的內(nèi)容中，并W非限制性方式，（+)-兒茶素可[C:AA]復(fù)合物的形式 或W純單體（+)-兒茶素的形式吸收，即其不與至少一種堿性氨基酸或至少一種堿性氨基 酸衍生物連接。
[0133] 在本發(fā)明的內(nèi)容中，首先應(yīng)該將已被吸收的（+)-兒茶素、在血液中存在的游離單 體（+)-兒茶素（即非結(jié)合形式）與結(jié)合的（+)-兒茶素（即已被哺乳動物的代謝衍生化 的）進行區(qū)分。
[0134] 衍生化的單體（+)-兒茶素產(chǎn)生自通過代謝在血液中游離單體（+)-兒茶素的消除 的循環(huán)（例如，并W非限制方式，通過腸肝循環(huán)）。
[0135] 對于有機體而言是外來活性物質(zhì)（或分子）的消除產(chǎn)生自于若干過程的聯(lián)合作 用。其包括各種器官的代謝能力，首先并最重要的是肝臟，W及W其所有形式的排泄，特別 是腎（尿液），但也有肝（膽汁）。
[0136] 運種消除代謝通過眾所周知的生物轉(zhuǎn)化循環(huán)的方式提供單體（+)-兒茶素的衍生 化，該生物轉(zhuǎn)化循環(huán)根據(jù)酶轉(zhuǎn)化過程設(shè)及兩個代謝階段。因此，區(qū)分了階段I反應(yīng)和階段II 反應(yīng)。
[0137]-階段I反應(yīng)包括氧化反應(yīng)，其主要位于肝微粒體化巧atic microsomes)中；還 原反應(yīng)，其頻率較低并較少檢測；W及水解反應(yīng)，其構(gòu)成平常的代謝途徑，其發(fā)生在肝臟中、 各種組織中和甚至在血漿中；然后
[013引-然后結(jié)合由階段I反應(yīng)產(chǎn)生的衍生物。運是構(gòu)成階段II反應(yīng)的結(jié)合，包括設(shè)及 運些衍生物與葡糖醒酸的結(jié)合的葡萄巧酸化（glucuronidation)。
[0139] 在該背景下，給定的生物利用度對應(yīng)于口服給予單體（+)-兒茶素后在血液中給 定比例（或含量）的游離單體（+)-兒茶素。
[0140] -操作：
[0141] 下面描述的實驗結(jié)果是在健康人類和體重約250克的健康Wistar大鼠中進行的 研究的基礎(chǔ)上所獲得的。
[0142] 至于在大鼠上進行的研究，個體被安置在最多4個個體的組中，在具有銀末籠子 里，在20°C和25°C之間的室溫，W及在24小時中照明12小時。在開始實驗之前，觀察環(huán)境 適應(yīng)期。
[0143] 在實驗研究期間，大鼠獲得了商業(yè)標準飼料并隨意（adlibitum)飲水。大鼠在給 予活性產(chǎn)物的來源之前禁食整夜，應(yīng)理解活性產(chǎn)物是單體（+)-兒茶素（或其他多酪類：搬 皮素和EGCG)。
[0144] 大鼠接受口服給予5ml體積的活性產(chǎn)物的溶液。
[0145] 至于從大鼠和人類獲取血液樣品，血液采集在內(nèi)部涂覆有邸TA的管中，然后在 3000巧m(每分鐘的轉(zhuǎn)數(shù)）在室溫下離屯、45min，然后在4°C的溫度下離屯、15