、 聚酸酢、聚乙醇酸（polyglycolicacid)、膠原蛋白、聚正醋（polyo;rthoesters)W及 聚乳酸。制備運(yùn)類制劑的許多方法都是已授予專利權(quán)的，或普遍知道的。參見(jiàn)例如， SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,J.R.Robinson,ed. ,Marcel Dekker,Inc.,化wYork,1978。
[0215] 可W給VLA-1括抗劑（例如抗VLA-1抗體）修飾上例如一個(gè)運(yùn)樣的基團(tuán)，該基團(tuán)能 夠提高其穩(wěn)定性和/或在循環(huán)系統(tǒng)，例如血液、血清或其它組織的停留時(shí)間提高至少1. 5、 2、5、10或50倍。可W對(duì)被修飾的括抗劑進(jìn)行評(píng)估，（例如借助帶有標(biāo)記形式的括抗劑）鑒 定在發(fā)生中風(fēng)、TBI或SCI之后，它是否能到達(dá)損傷位點(diǎn)。
[0216] 例如，可W給VLA-1括抗劑（例如，抗VLA-1抗體）連接上聚合物，例如基本無(wú)抗 原源性的聚合物，例如聚環(huán)氧燒或聚環(huán)氧乙燒。合適的高分子重量可W有很大不同。可 W使用平均分子量在大約200到35000道爾頓（或者大約1000到15000,和2000到大約 12500)的聚合物。
[0217] 例如，可W給VLA-1括抗劑偶聯(lián)上一個(gè)水溶性聚合物，例如親水性聚乙締高分子， 例如聚乙締醇或者聚乙締化咯燒酬。運(yùn)類聚合物的一個(gè)非限制性名單包括聚環(huán)氧燒均聚 物，例如聚乙二醇（陽(yáng)G)或聚丙二醇、聚氧乙締化多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物，只要 嵌段共聚物能夠保持其水溶性。其它有用的聚合物包括聚氧化締（polyoxyalkylenes)，例 如聚環(huán)氧乙燒、聚環(huán)氧丙烷，W及聚環(huán)氧乙燒和聚環(huán)氧丙烷（Pluronics)的嵌段共聚物；聚 甲基丙締酸醋；卡波姆（carbomers)/交聯(lián)聚丙締酸樹(shù)脂；W及分支或非分支的多糖。
[021引當(dāng)VLA-1括抗劑（例如抗VLA-1抗體）與第二種試劑結(jié)合使用時(shí)，運(yùn)兩種試劑可W分別成劑或一起成劑。例如，各自的藥物組合物可W在給藥前混合，放在一起給藥，或者 在例如相同或不同時(shí)間分開(kāi)給予。
[0219]給藥
[0220] 本文描述的VLA-1括抗劑（例如，抗VLA-1抗體）可W通過(guò)多種方法給予受試對(duì) 象，例如人受試對(duì)象。對(duì)于許多應(yīng)用來(lái)說(shuō)，給藥途徑是下列之一：靜脈注射或灌注（IV)、皮 下注射（SC)、腹腔內(nèi)（I巧或者肌內(nèi)注射。一些情況中，給藥可W直接進(jìn)入CNS，例如椎管內(nèi)、 側(cè)腦室內(nèi)（ICV)、大腦內(nèi)或煩內(nèi)。所述括抗劑可固定劑量給予，或者按照mg/kg劑量給 予。
[0221] 還可W選擇能減少或避免產(chǎn)生抗該括抗劑的抗體的劑量。
[0222] 所述阻斷試劑的給藥途徑和/或方式還可W因人而異，例如通過(guò)利用斷層顯像； 神經(jīng)學(xué)測(cè)試；W及與本文描述的中風(fēng)、TBI或SCI的評(píng)價(jià)準(zhǔn)則相關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)受試 對(duì)象。
[0223] 調(diào)節(jié)給藥方案W便達(dá)到預(yù)期的反應(yīng)，例如治療反應(yīng)或者組合治療效果。通常，可 W使用VLA-1括抗劑（例如抗VLA-1抗體）（任選還有第二種試劑）劑量的任何組合（分 開(kāi)的或者共同成劑的），W便給受試對(duì)象提供生物可利用量的該括抗劑。例如，可W給予 0. 025mg/kg- 100mg/kg、0. 05-50mg/kg、0.l-30mg/kg、0.l-5mg/kg或者 0. 3-3mg/kg范圍內(nèi) 的劑量。
[0224] 劑量單位形式（dosageunit化rm)或者"固定劑量（fixeddose)"用于本文是指 適合給待治療受試對(duì)象作為單位劑量的物理上獨(dú)立的單元；每個(gè)單元含有預(yù)定量的活性化 合物，已計(jì)算好能夠與必需的醫(yī)藥載體W及任選的其它試劑聯(lián)合產(chǎn)生預(yù)期治療作用。
[0225] 可W在中風(fēng)癥狀或表現(xiàn)、TBI癥狀或SCI癥狀出現(xiàn)后大約10分鐘到48小時(shí)，更優(yōu) 選大約10分鐘到24小時(shí)，還要優(yōu)選的是3小時(shí)W內(nèi)至少給予一次VLA-1括抗劑。可W給 予單個(gè)或多個(gè)劑量。替代的，或者除此之外，可W將括抗劑經(jīng)持續(xù)灌注來(lái)給予。治療可W持 續(xù)幾天、幾周、數(shù)月，甚至數(shù)年W便使中風(fēng)造成的局部缺血損傷最小化，中風(fēng)后發(fā)炎造成的 損傷最小化；防止再一次中風(fēng)或者盡量減小后面發(fā)生的中風(fēng)可能帶來(lái)的傷害；治療原發(fā)性 或繼發(fā)性TBI或癥狀；或者治療原發(fā)性或繼發(fā)性SCI或癥狀。
[0226] 例如，如果受試對(duì)象有中風(fēng)的危險(xiǎn)或者已發(fā)生了TIA，就可W在中風(fēng)開(kāi)始之前給予 所述括抗劑作為一種預(yù)防措施。運(yùn)種預(yù)防性處置的持續(xù)時(shí)間可W是單個(gè)劑量的括抗劑，或 者可W將處置繼續(xù)下去（例如，多個(gè)劑量），例如可W用括抗劑處置有中風(fēng)危險(xiǎn)的受試對(duì)象 幾天，幾周，數(shù)月，甚至數(shù)年W便防止中風(fēng)的發(fā)生。
[0227] 藥物組合物可W包含治療有效量的本文描述的括抗劑。所謂有效量可W根據(jù)已給 予的括抗劑產(chǎn)生的效果來(lái)確定，或者如果使用了一種W上的試劑，根據(jù)該括抗劑和第二種 試劑的組合效果來(lái)確定。括抗劑的治療有效量也可W隨多種因素而不同，運(yùn)些因素包括例 如病況、年齡、性別和個(gè)體體重，W及化合物在個(gè)體體內(nèi)引發(fā)所期望的反應(yīng)的能力，例如改 善至少一個(gè)疾病參數(shù)，例如中風(fēng)、TBI或SCI參數(shù)；或者改善至少一個(gè)疾?。ɡ缰酗L(fēng)、TBI 或SCI)癥狀。治療有效量還是在運(yùn)個(gè)用量，組合物在治療上的有利效果超過(guò)了它的任何毒 性或不良影響。 陽(yáng)22引裝晉巧試劑念
[0229] 包含VLA-1括抗劑（例如抗VLA-1抗體）的藥物組合物可W用醫(yī)學(xué)裝置來(lái)給予。 裝置應(yīng)設(shè)計(jì)出W下特點(diǎn)，例如可攜帶性；可室溫保存；W及便于使用，因此在緊急情況下， 未經(jīng)培訓(xùn)的受試對(duì)象可W使用，或者急救人員室外使用；可轉(zhuǎn)移到醫(yī)療設(shè)施和其它醫(yī)療設(shè) 備。所述裝置可W包括例如一或多個(gè)保存包括VLA-1括抗劑在內(nèi)的醫(yī)藥制品的小室，并且 能夠用來(lái)遞送一或多個(gè)單位劑量的括抗劑。
[0230]例如，所述藥物組合物可W用無(wú)針頭的皮下注射裝置進(jìn)行給藥，例如US5, 399, 163、，383, 851、5, 312, 335、5, 064, 413、4, 941，880、4, 790, 824 或 4, 596, 556 中公 開(kāi)的裝置。為人熟知的植入物和單元的例子包括：US4, 487, 603,該專利公開(kāi)了一種可植 入的微灌注累，可控制好的速度分散藥物；US4, 486, 194,該專利公開(kāi)了一種經(jīng)皮 給藥的醫(yī)療裝置；US4, 447, 233,該專利公開(kāi)了一種醫(yī)藥灌注累，可精確的灌注速度 遞送藥物；US4, 447, 224,公開(kāi)了一種可變速植入式灌注裝置，用于連續(xù)地遞送藥物；US 4, 439, 196,公開(kāi)了一種具有多室隔間的滲透壓藥物遞送系統(tǒng)；W及US4, 475, 196,該專利 公開(kāi)了一種滲透壓藥物遞送系統(tǒng)。許多其它的裝置、植入物、遞送系統(tǒng)和單元也是已知的。
[0231]可W將VLA-1括抗劑（例如抗VLA-1抗體）放入試劑盒來(lái)提供。在一個(gè)實(shí)施方 案中，所述試劑盒包括（a) -個(gè)容器，其含有包括VLA-1括抗劑在內(nèi)的組合物；W及任選的 化）信息材料。所述信息材料可W是描述性的、指導(dǎo)性的、宣傳性的或其它與本文所述方法 有關(guān)的材料，W及/或者設(shè)及試劑的醫(yī)療幫助的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述試劑盒還包 含治療中風(fēng)、TBI或SCI的第二種試劑。例如，試劑盒包含含有組合物的第一個(gè)容器，其中 所述組合物包括VLA-1括抗劑；和含有第二種試劑的第二個(gè)容器。
[0232]試劑盒中的信息材料的形式不受限制。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述材料可W包括關(guān) 于化合物的生產(chǎn)的信息；化合物的分子量、濃度；有效期；產(chǎn)品批號(hào)或生產(chǎn)地點(diǎn)等等。在一 個(gè)實(shí)施方案中，所述材料是關(guān)于VLA-1括抗劑（例如，抗VLA-1抗體）的給藥方法，例如W合 適的劑量，劑型或給藥方式（例如，本文描述的劑量，劑型或給藥方式）處置發(fā)生中風(fēng)、TBI 或SCI，或者有中風(fēng)、TBI或SCI危險(xiǎn)的受試對(duì)象。運(yùn)些信息可多種格式提供，包括印刷 文字、計(jì)算機(jī)可讀材料、錄像或錄音，或者是提供到實(shí)體材料的鏈接或地址的信息。
[0233]除了上述括抗劑，試劑盒中的組合物可W包括其它成分，例如溶劑或緩沖液、穩(wěn)定 劑或者防腐劑。括抗劑可任何形式來(lái)提供，例如液態(tài)、干燥或凍干形式、優(yōu)選是基本純 的并且/或者無(wú)菌的。試劑在液態(tài)溶液中提供時(shí)，該液態(tài)溶液優(yōu)選是水溶液。試劑W干燥 形式提供時(shí)，其重懸通常是通過(guò)加入合適的溶劑。所述溶劑（例如無(wú)菌水或緩沖液）可W 任選在試劑盒中提供。
[0234]所述試劑盒可W包括一或多個(gè)組合物容器，其中所述組合物含有上述試劑。在一 些實(shí)施方案中，試劑盒含有相互分開(kāi)的容器、分隔或隔間，分別放置組合物和信息材料。例 如，組合物可W裝在瓶子、小管子或注射器中，信息材料可W包含在塑料封套或包內(nèi)。在其 它實(shí)施方案中，試劑盒中各自獨(dú)立的成分包含在一個(gè)沒(méi)有分隔的容器內(nèi)。例如，所述組合物 裝在瓶子、小管子或注射器中，而信息材料W標(biāo)簽的形式附著其上。在一些實(shí)施方案中，試 劑盒包括多個(gè)（例如一包）單個(gè)容器，每個(gè)容器含有一或多個(gè)上述試劑的單位劑型（例如 本文描述的劑型）。所述容器可W包括組合單位劑量，例如包括按照所需比例存在的VLA-1 括抗劑和第二種試劑的單元。例如，試劑盒包含多個(gè)注射器、安飯、錫紙包裝、吸塑包裝或醫(yī) 學(xué)裝置，例如每個(gè)含有一個(gè)組合單位劑量。試劑盒中的容器可w是氣密性的，防水的（例如 能防止?jié)穸茸兓蛘哒舭l(fā)），W及/或者不透光。
[0235] 試劑盒任選包含適合用來(lái)給予所述組合物的裝置，例如注射器或其它合適的遞送 裝置。該裝置可W提供成預(yù)先裝好了一種或兩種試劑的形式，或者可W是空的，但適合加 樣。 實(shí)施例 。23引 連施例1-杭YLA-1杭體對(duì)局化（化cal)麻缺血的效果
[0237]實(shí)驗(yàn)方案
[023引 本實(shí)驗(yàn)使用了來(lái)自化arlesRiverL油的重18-20g的雌性巧7B6小鼠。將動(dòng)物 按照W下情況分成兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組。
[0239]
[0240] 小鼠腹腔注射化31/8或P1. 17之后，將小鼠先用2 %異氣燒酸（iso化rane)麻 醉，此后維持在1.0%異氣燒酸中，通過(guò)面罩提供氧氣。用反饋調(diào)節(jié)型加熱墊（Harvard Apparatus,Inc.Holliston,ΜΑ)使得直腸溫度保持在36. 8到37. 2°C之間。在大腦中部 動(dòng)脈阻塞（middlecerebralarteiTocclusion,MCA0)之前和過(guò)程中，W及再灌注后 用化riFlux系統(tǒng)（PerimedInc. ,Sweden)監(jiān)測(cè)局部腦血流（regionalcerebralblood flow,rCBFO。
[0241] 為了誘導(dǎo)具有大腦中部動(dòng)脈（middlecerebralarte巧,MCA)可逆性阻塞的局灶 性腦缺血，將涂有娃/硬化劑化合物化eraeusKulzer,Germany)的7. 0號(hào)尼龍單絲縫合線 插入右頸總動(dòng)脈腔內(nèi)。縫合線從插入位點(diǎn)經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈向前推進(jìn)9 + 1. 0mm，直到大腦前部動(dòng) 脈近端，它在起點(diǎn)位置完全阻塞了MCA。激光多普勒流速儀測(cè)量到的rCBF表明兩組中MCA 均成功閉塞，因?yàn)閞CBF下降到基線的20%。MCA0持續(xù)了兩個(gè)小時(shí)；同時(shí)將傷口縫合，停止 麻醉。兩小時(shí)MCA閉塞后，將單絲取出，允許小鼠再灌注24小時(shí)。確定rCBF是否保持在先 前的水平。有四只動(dòng)物被排除研究在外，因?yàn)樗鼈冊(cè)贛CA0兩小時(shí)后、再灌注之前，rCBF回 升到先前水平的50%W上。所有的生理參數(shù)在缺血之前、之中和之后均處于正常范圍，兩組 之間沒(méi)有區(qū)別。
[0242] 對(duì)MCA0 30分鐘后和再灌注24小時(shí)后在野外（intheopenfield)的神經(jīng)學(xué)缺 陷（neurologicdeficit)分別進(jìn)行評(píng)估并打分。Hara等（1997)描述過(guò)運(yùn)項(xiàng)測(cè)試：
[0243] ο, 沒(méi)有可見(jiàn)的神經(jīng)學(xué)缺陷 {正常)， 1， 不能伸開(kāi)右前爪 {輕度)； 玉、: 直向?qū)?cè)棘圏 (中度); 3, 不能踏步或喪失右反射 {嚴(yán)重)。
[0244] 測(cè)量了兩組動(dòng)物MCA閉塞后缺血性損傷的體積。2小時(shí)MCA0后進(jìn)行24小時(shí)再灌 注，然后將小鼠去頭處死，迅速取出大腦，用鼠腦切片模具（mousebrainmatrix)切成6個(gè) 1mm厚的冠狀切片。然后將腦切片在2% 2, 3,5-Ξ苯基氯化四挫ore,Sigma)中，室溫避 光染色30分鐘，再置于10%中性緩沖福爾馬林中過(guò)夜。腦切片直接在圖像掃描儀上掃描。 在每個(gè)切片的后部表面測(cè)量損傷（NIHImage1.61,US化tionalInstitutesofHealth)。 對(duì)皮層和紋狀體中的梗死面積進(jìn)行了直接測(cè)量，然后用W下公式進(jìn)行修正W便消除水腫的 影響：
[0245] %對(duì)側(cè)皮層間接梗死面積=
[0246] [(對(duì)側(cè)面積-同側(cè)未創(chuàng)傷面積）/對(duì)側(cè)面積]X100。
[0247] 對(duì)包括皮層和紋狀體兩者的一系列梗死面積進(jìn)行數(shù)值積分（numeric integration)，由此計(jì)算梗死總體積。測(cè)量是在將切片編號(hào)后進(jìn)行的，使觀察者不知道之前 的處理。水腫計(jì)算為缺血側(cè)半球大小與對(duì)側(cè)未損傷半球相比的％增加。
[024引 結(jié)果
[0249] 對(duì)照抗體處理過(guò)的MCA0小鼠在整個(gè)大腦皮層和皮層下區(qū)域有大量缺損。缺血側(cè) 半球明顯腫脹，并觀察到顯著的行為缺陷（例如，輕偏擁導(dǎo)致旋轉(zhuǎn)和肢體無(wú)力，見(jiàn)圖1A)。
[0250] 用對(duì)照抗體（P1. 17)處理的小鼠保持了占缺血側(cè)半球的47. 1 + 3. 8%的梗死。用 抗VLA-1抗體處理的小鼠的梗死明顯小很多，僅占缺血側(cè)半球的34. 3 + 4. 2% (P<0. 02， 非配對(duì)Students'T檢驗(yàn)，每組η= 12)，表示梗死面積減少24% (圖1B)。W絕對(duì)體積 來(lái)說(shuō)，運(yùn)等于是對(duì)照組平均梗死體積80. 8 + 6. 8mm3對(duì)比于抗VLA-1處理組平均梗死體 積55. 63 + 6. 3mm3(圖1C)。大腦腫脹或水腫被計(jì)算為，梗死半球相比未損傷的對(duì)側(cè)半球 而言半球大小增加的百分比。對(duì)照（P1. 17)處理的小鼠的半球體積平均增加18. 1± %， 而抗VLA-UHa/31/8)處理的小鼠在半球體積上增加8. 2% ±1.9% (P<0. 05,非配對(duì) Students'T檢驗(yàn)，每周η= 12。圖1D)。圖2顯示了使用Ξ種濃度的抗VLA-l〇la31/8)抗 體時(shí)的劑量反應(yīng)，表明3mg/kg的抗體在減小梗死體積（圖2A)和水腫方面與30mg/kg-樣 有效。
[0251] 運(yùn)些數(shù)據(jù)證實(shí)，在可逆性大腦中部動(dòng)脈阻塞小鼠模型中，抑制VLA-1所引起的神 經(jīng)保護(hù)和抗炎效果。該模型的病理學(xué)能夠在臨床上代表人的中風(fēng)和其它CNS缺血性損傷 (例如TBI和SCI)狀況，而現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示，VLA-1的抑制劑可W對(duì)治療運(yùn)些W及其它缺血相 關(guān)疾病有顯著益處。
[0252] W上描述了本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案。但是，應(yīng)當(dāng)明白在不脫離本發(fā)明的精神和范 圍的情況下，可W作出各種改動(dòng)。因此，其它那些實(shí)施方案也在W下權(quán)利要求的范圍內(nèi)。 上文提及的已保藏的五種雜交瘤的保藏信息如下： 國(guó)際保藏單位名稱：美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中屯、。 國(guó)際保藏單位地址：10801UniversityBoulevard,Manassas,VA20110-2209。 產(chǎn)生mAQC2抗體的雜交瘤于2001年4月12日W保藏號(hào)ATCCPTA-3273保藏，微生物 分類命名為雜交瘤AQ.C2-9 ; 產(chǎn)生人源化AQC2抗體的雜交瘤于2001年4月12日W保藏號(hào)ATCCPTA-3274保藏，微 生物分類命名為中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系A(chǔ)Q.C2克隆11B; 產(chǎn)生MQC2抗體的雜交瘤于2001年4月12日W保藏號(hào)ATCCPTA-3275保藏，微生物 分類命名為中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系A(chǔ)Q.C2克隆100A; 產(chǎn)生hsAQC2抗體的雜交瘤于2001年5月4日W保藏號(hào)ATCCPTA-3356保藏，微生物 分類命名為中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系CH〇-DG44〇isAQC2); 產(chǎn)生AJH10抗體的雜交瘤于2001年8月2日W保藏號(hào)ATCCPTA-3580保藏，微生物分 類命名為小鼠雜交瘤AJ.H10。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 抗VLA-1抗體，或其抗原結(jié)合片段在制備給受試對(duì)象治療與CNS中的缺血性損傷或 CNS中的缺血再灌注損傷相關(guān)的梗死或水腫的藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物 是用于靜脈注射或灌注（IV)、皮下注射（SC)、腹腔內(nèi)（IP)或者肌內(nèi)注射的藥物組合物。2. 權(quán)利要求1的用途，其中所述CNS中的缺血性損傷或CNS中的缺血再灌注損傷是中 風(fēng)。3. 權(quán)利要求1的用途，其中所述CNS中的缺血性損傷或CNS中的缺血再灌注損傷是創(chuàng) 傷性腦損傷（TBI)。4. 權(quán)利要求1的用途，其中所述CNS中的缺血性損傷或CNS中的缺血再灌注損傷是脊 髓損傷（SCI)。5. 權(quán)利要求2的用途，其中所述中風(fēng)是缺血性中風(fēng)。6. 權(quán)利要求1-4之一的用途，其中所述抗VLA-1抗體，或其抗原結(jié)合片段是人的、嵌合 的或者人源化的抗VLA-1抗體，或其抗原結(jié)合片段。7. 權(quán)利要求1-4之一的用途，其中所述抗VLA-1抗體，或其抗原結(jié)合片段是人源化 AQC2抗體，或其抗原結(jié)合片段。8. 權(quán)利要求1-4之一的用途，其中所述抗VLA-1抗體，或其抗原結(jié)合片段是由ATCC保 藏號(hào)PTA-3274、PTA-3275、或PTA-3356的雜交瘤產(chǎn)生的。9. 權(quán)利要求1-4之一的用途，其中所述受試對(duì)象是哺乳動(dòng)物。10. 權(quán)利要求9的用途，其中所述受試對(duì)象是人。11. 權(quán)利要求2的用途，其中所述受試對(duì)象已發(fā)生了中風(fēng)。12. 權(quán)利要求11的用途，其中所述組合物是中風(fēng)后48小時(shí)內(nèi)的給藥的組合物。13. 權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物組合物是皮下注射給藥的組合物。14. 權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物組合物是靜脈注射或灌注給藥的組合物。15. 權(quán)利要求1-4之一的用途，其中所述VLA-1詰抗劑以每天0.lmg/kg到每天5mg/kg 的劑量給予。16. 權(quán)利要求11的用途，其中所述VLA-1拮抗劑在中風(fēng)后的7天內(nèi)至少給予兩次。17. 權(quán)利要求1-4之一的用途，其中所述藥物組合物包含抗VLA-1抗體和另一種治療 劑。18. 權(quán)利要求17的用途，其中所述另一種治療劑選自抗血小板藥物、溶栓酶、集聚抑制 劑、糖蛋白Ilb/IIla抑制劑、糖胺聚糖、凝血酶抑制劑、抗凝劑、肝素、香豆素、tPA、GCSF、鏈 激酶、尿激酶、安克洛酶、乙酰水楊酸、褪黑素、以及caspase抑制劑。19. 抗VLA-1抗體或其抗原結(jié)合片段在制備治療人的中風(fēng)相關(guān)的梗死或水腫的藥物組 合物中的用途，其中所述藥物組合物是用于靜脈注射或灌注（IV)、皮下注射（SC)、腹腔內(nèi) (IP)或者肌內(nèi)注射的藥物組合物。20. 權(quán)利要求19的用途，其中所述中風(fēng)是缺血性中風(fēng)。21. 權(quán)利要求19的用途，其中所述中風(fēng)是出血性中風(fēng)。22. 人源化阻斷性抗VLA-1抗體在制備對(duì)已發(fā)生中風(fēng)的人的梗死或水腫進(jìn)行治療的藥 物組合物中的用途，其中所述人在中風(fēng)發(fā)生后72小時(shí)內(nèi)治療，其中所述藥物組合物是用于 靜脈注射或灌注（IV)、皮下注射（SC)、腹腔內(nèi)（IP)或者肌內(nèi)注射的藥物組合物。23. 權(quán)利要求22的用途，其中所述中風(fēng)是缺血性中風(fēng)。24. 權(quán)利要求22的用途，其中所述中風(fēng)是出血性中風(fēng)。25. 權(quán)利要求3的用途，其中所述TBI是挫傷、擦傷、撕裂傷或血腫。26. 權(quán)利要求25的用途，其中所述抗VLA-1抗體或其抗原結(jié)合片段是人的、嵌合的，或 者人源化的抗VLA-1抗體或其抗原結(jié)合片段。27. 權(quán)利要求4的用途，其中所述SCI選自不完全型SCI、中央型脊髓損傷綜合征、脊髓 半側(cè)損傷綜合征、前脊髓綜合征、脊髓圓錐綜合征和馬尾綜合征。28. 權(quán)利要求27的用途，其中所述抗VLA-1抗體或其抗原結(jié)合片段是人的、嵌合的，或 者人源化的抗VLA-1抗體或其抗原結(jié)合片段。
【專利摘要】本發(fā)明涉及VLA-1拮抗劑和其用于治療和預(yù)防缺血性損傷的用途。本文所述的VLA-1拮抗劑至少部分抑制VLA-1的活性或表達(dá)，且能夠誘導(dǎo)VLA-1抗體或其抗原結(jié)合片段，其可以是多肽，小分子和VLA-1表達(dá)或翻譯的抑制劑?？捎肰LA-1拮抗劑治療的缺血性損傷包括缺血再灌注損傷，中風(fēng)，外傷性腦損傷和脊椎損傷。在示例性的實(shí)施方案中，抗VLA-1抗體為人源化AQC2抗體、AJH10抗體、hsAQC2抗體、mAQC2抗體或單克隆抗體1B3或其抗原結(jié)合片段。PTA-327320010412
【IPC分類】A61K39/395, A61K45/06, A61P9/10, A61P25/28
【公開(kāi)號(hào)】CN105381459
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510358233
【發(fā)明人】簡(jiǎn).K.雷爾頓, 漢弗萊.加德納
【申請(qǐng)人】比奧根Ma公司
【公開(kāi)日】2016年3月9日
【申請(qǐng)日】2007年5月24日
【公告號(hào)】CA2652815A1, CA2652815C, CN101494978A, EP2034830A1, EP2034830A4, EP2034830B1, EP2839843A1, US20100233159, WO2007140249A1