治療中風(fēng)的方法
【專利說(shuō)明】治療中風(fēng)的方法
[0001] 本申請(qǐng)是基于申請(qǐng)日為2007年5月24日，優(yōu)先權(quán)日為2006年5月25日，申請(qǐng)?zhí)?為200780028380. 8 (PCT/US2007/069654)，發(fā)明名稱為："治療中風(fēng)的方法"的專利申請(qǐng)的 分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求享有2006年5月25日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/89149的優(yōu)先權(quán)，所述 臨時(shí)申請(qǐng)通過(guò)引用整體并入本文中。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 中風(fēng)（stroke)是世界范圍內(nèi)致死和致殘的主要原因。本年度將有大約700,000 美國(guó)人罹患中風(fēng)。在美國(guó)，中風(fēng)是引起死亡的第Ξ大原因，W及造成嚴(yán)重的長(zhǎng)期殘疾 (di油ility)的首要原因。
[000引發(fā)明概述
[0007] 本發(fā)明部分基于，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)VLA-1進(jìn)行調(diào)節(jié)可W用于治療缺血性損傷，例如中 風(fēng)。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了給受試對(duì)象治療中風(fēng)的方法。所述方法包括將VLA-1 括抗劑W能夠有效地治療中風(fēng)的用量給予該受試對(duì)象。"VLA-1括抗劑"是指能夠至少部分 地抑制VLA-1的相互作用或其活性的試劑（例如，任何化合物）。例如，所述試劑能夠至少 部分地抑制VLA-1的活性（例如，VLA-1與配體（例如膠原蛋白）的結(jié)合）；或者該試劑能 夠至少部分抑制編碼VLA-1的核酸，從而例如減少VLA-1的蛋白表達(dá)。在一個(gè)實(shí)施方案中， 與沒(méi)有該試劑的情況相比，所述試劑降低了VLA-1結(jié)合膠原蛋白（例如膠原蛋白IV)的能 力，例如該試劑使得VLA-1/膠原蛋白結(jié)合的親和力降低了至少2、3、5、10、20、50或100倍， 并且/或者使得VLA-1/膠原蛋白結(jié)合降低了至少5 %，例如至少10 %、25 %、50 %、75 %、 90%、95%或者更多。
[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述VLA-1括抗劑是抗VLA-1抗體，或者其抗原結(jié)合片段。所 述抗VLA-1抗體可W是單克隆抗體，或其抗原結(jié)合片段。所述抗VLA-1抗體可W是全長(zhǎng)的 (例如，1邑6(如1邑61、1邑62、1邑63、1邑64)、1邑1、1邑4(如1邑41、1邑42)、1曲和1姐）或者可^僅 包括其抗原結(jié)合片段（例如，F(xiàn)ab、F(ab')2或scFv片段，或者一或多個(gè)CDR)。抗體，或其抗 原結(jié)合片段，可W包括兩個(gè)重鏈免疫球蛋白和兩個(gè)輕鏈免疫球蛋白，或者可W是單鏈抗體。 該抗體可W任選包括選自K、λ、α、丫、δ、ε或μ恒定區(qū)基因的恒定區(qū)。在一些實(shí)施方 案中，所述抗VLA-1抗體包括基本上來(lái)自人類抗體的重鏈和輕鏈恒定區(qū)，例如人IgGl恒定 區(qū)或其一部分。在一些實(shí)施方案中，所述抗VLA-1抗體就是人抗體。
[0009] 在其它一些實(shí)施方案中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段是嵌合抗體或人源化抗體。 正如文中探討到的，運(yùn)類抗體可W是CDR移植的、人源化的，或者更概括地說(shuō)，運(yùn)些抗體具 有來(lái)自非人抗體的CDR和在人體中免疫原性較低的框架區(qū)，所述免疫原性較低例如是比天 然帶有小鼠CDR的小鼠框架的抗原性更低。
[0010] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述抗VLA-1抗體不是天然存在的抗體，而例如是嵌合的、 CDR移植的或者人源化的抗體，且該抗體至少其重鏈CDR3,優(yōu)選所有的重鏈CDR，更優(yōu)選全 部Ξ個(gè)重鏈CDR和全部Ξ個(gè)輕鏈CDR來(lái)自非人抗體，例如本文描述的非人抗體。在一個(gè)優(yōu) 選實(shí)施方案中，CDR和本文所述CDR有1、2或3個(gè)氨基酸殘基不同，例如，重鏈CDR3可W來(lái) 自本文所述來(lái)源，但是另一個(gè)CDR可W如本文所述與之不同。
[0011] 優(yōu)選的抗VLA-1抗體包括，例如人源化AQC2抗體（例如，ATCC保藏號(hào)為PTA-3274 的雜交瘤所產(chǎn)生的）、AJH10(ATCCPTA-3580)、MQC2(ATCCPTA-3275)、haAQC2(ATCC PTA-3274)、hsAQC2(ATCCPTA-3356)、mAQC2(ATCCPTA-3273)W及單克隆抗體 1B3(ATCC 皿-10536)。在一些實(shí)施方案中，所述抗VLA-1抗體可W與AQC2、AJHIO、MQC2、haAQC2、 hsAQC2、mAQC2和/或1B3結(jié)合相同的表位。在一些實(shí)施方案中，所述抗VLA-1抗體與AQC2、 AJH10、MQC2、haAQC2、hsAQC2、mAQC2 和 / 或 1B3 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VLA-1。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，抗VLA-1抗體結(jié)合VLA-1的α1亞基，例如，VLA-1的α1-1結(jié) 構(gòu)域。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗VLA-1括抗劑是多膚，例如文中描述的層粘連蛋白 (laminin)或膠原蛋白I、III或IV;或它們的VLA-1結(jié)合膚。在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1 括抗劑是VLA-1膚，例如其α1亞基的片段，例如α1-1結(jié)構(gòu)域的片段，其含有氨基酸序列 VQRGGR或其帶有保守氨基酸替代的類似氨基酸序列。層粘連蛋白、膠原蛋白或VLA-1膚能 夠阻斷VLA-1的功能，運(yùn)可通過(guò)它們抑制依賴于K562-Q1而附著膠原蛋白IV的能力來(lái)測(cè) 試，如本文所述。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑是VLA-1核酸表達(dá)或翻譯的抑制劑，所述VLA-1 核酸例如是雙鏈RNA(dsRNA)分子、反義分子、核酶、Ξ鏈螺旋分子、適配體（aptamer)或者 它們的任意組合。
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑是文中描述的小分子（例如，分子量小于 2500Da，優(yōu)選小于1500化的化學(xué)試劑），或者是化學(xué)物質(zhì)，例如有機(jī)小分子。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方案中，可W將VLA-1括抗劑W足夠降低腦中神經(jīng)組織的缺血性損傷 的用量和/或時(shí)間進(jìn)行給藥。
[0017] 受試對(duì)象通常是哺乳動(dòng)物，例如人、狗、貓、猴、兔或者農(nóng)業(yè)哺乳動(dòng)物（例如，馬、 牛、豬等等）。例如，受試對(duì)象是人，例如男性或女性。受試對(duì)象可W是至少18、25、30、45、 50、55、60 或 70 歲。
[0018] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試對(duì)象已發(fā)生過(guò)中風(fēng)。中風(fēng)可W是出血性中風(fēng) (hemorrhagicstroke)、缺血性中風(fēng)（ischemicstroke)或者短暫性缺血發(fā)作（transient ischemicattach,TIA)。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方案中，受試對(duì)象在接受治療的48小時(shí)內(nèi)發(fā)生過(guò)中風(fēng)，例如是在接受 治療的2、3、5、8、12、20或30小時(shí)內(nèi)。另一個(gè)實(shí)施方案中，受試對(duì)象在接受治療的48小時(shí) 之前，但是是在治療前的Ξ或兩周之內(nèi)發(fā)生過(guò)中風(fēng)。
[0020] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，受試對(duì)象有中風(fēng)的危險(xiǎn)，例如經(jīng)歷過(guò)或者正在經(jīng)歷產(chǎn)生中 風(fēng)危險(xiǎn)的狀況。運(yùn)類狀況包括高血壓化i曲bloodpressure);吸煙（tobaccouse);糖尿病 (di油etesmelli1:us);頸總動(dòng)脈或其它動(dòng)脈疾?。╚carotidorotherarteiTdisease); 周邊動(dòng)脈?。╬eripheralarteiTdisease);屯、房顫動(dòng)（atrialfibrillation);其它屯、臟 ?。欢虝盒匀毖l(fā)作Ο?Α);-些血液?。ɡ?，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)高；鑲刀形細(xì)胞貧血病（Sickle celldisease));高膽固醇血癥（hi曲bloodcholesterol);不運(yùn)動(dòng)和肥胖（physical inactivityandobesity);酒精攝入過(guò)多（excessivealcohol);-些非法藥物；W前發(fā)生 過(guò)中風(fēng)；或者w前有屯、臟病發(fā)作。
[0021] 在一個(gè)實(shí)施方案中，受試對(duì)象表現(xiàn)出一或多個(gè)W下癥狀：面部突然麻木或無(wú)力； 手臂突然麻木（numbness)或無(wú)力（weakness);下肢突然麻木或無(wú)力；突然的意識(shí)混亂；突 然說(shuō)話困難；突然理解困難；突然一只或兩只眼睛看物困難；突然行走困難；突然的暈眩 (dizziness);突然失去平衡或協(xié)調(diào)能力；突然沒(méi)有原因的劇烈頭痛。在一些實(shí)施方案中， 受試對(duì)象已被診斷為發(fā)生了中風(fēng)。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑的給藥量足夠?qū)⒛X神經(jīng)組織中的梗死面積 (infarctsize)，相對(duì)未經(jīng)處置的受試對(duì)象的梗死面積減少例如至少5、10、15、20、40、50、 60、70或80%或者更多。足W減少梗死面積的用量可W利用動(dòng)物模型進(jìn)行評(píng)估，例如按照 文中所述進(jìn)行評(píng)估。
[0023] 在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑的給藥量足W使按照一或多項(xiàng)中風(fēng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (例如文中描述的標(biāo)準(zhǔn)或量表（scale))評(píng)價(jià)的癥狀得到至少5、10、15、20、40、50、60、70、或 80%或者更高的改善，或者在所述量表中提高半級(jí)化alf-step)或一級(jí)（化11step)。例 如，將改良Rankin量表中的評(píng)分降低至少1級(jí)，例如降低至少2、3或4級(jí)；W及/或者評(píng)分 降低到例如4、3、2、1或0。NIHSS評(píng)分可降低至少1級(jí)，例如降低至少2、3、4、5、6、7、8、9、 10、12、14、16、18、20 級(jí)或更多，W及 / 或者評(píng)分降低到例如 15、13、12、10、9、8、7、6、5、4、3、 2、1或0。Barthe1指數(shù)評(píng)分可被提高至少5級(jí)，例如至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、 55、60級(jí)或更多，W及/或者該評(píng)分可提高到例如50、60、70、75、80、85、90、95或100。
[0024] 在一個(gè)實(shí)施方案中，W每天0. 025mg/kg到每天30mg/kg，例如0.1到5mg/kg，例如 0. 3到3mg/kg的劑量給予VLA-1括抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，在中風(fēng)后的14天內(nèi)至少給予 兩次所述VLA-1括抗劑，例如在中風(fēng)后的14天內(nèi)至少給予3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或 14次。括抗劑可WW每天一次，隔天一次，一周兩次，一周一次，或一天一次給1天，例如給 2、3、4、5、6、7、14或28天的方案來(lái)進(jìn)行給藥。VLA-1括抗劑可W經(jīng)靜脈內(nèi)或腸胃外給藥。 [00巧]在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑與中風(fēng)療法聯(lián)合給予。例如運(yùn)類療法包括給予 第二種試劑，該試劑能給患有中風(fēng)或存在中風(fēng)的危險(xiǎn)的患者提供治療性益處。示范性的 第二種試劑包括，例如溶栓劑（例如，鏈激酶、酷基化纖溶酶原-鏈激酶活化因子復(fù)合體 (APSAC)、尿激酶、單鏈尿激酶-纖溶酶原活化因子（SCU-PA)、抗炎劑、來(lái)自蛇毒的凝血酶樣 酶類（例如安克洛酶（ancrod))、凝血酶抑制因子、組織纖溶酶原激活劑（t-PA)W及上述物 質(zhì)的生物活性變體）；抗凝劑（例如，華法林（warfarin)或肝素）；抗血小板藥物（例如， 阿司匹林（aspirin));糖蛋白Hb/IIIa抑制劑；糖胺聚糖（glycosaminoglycan);香豆素 (coumarin) ;GCSF;稱黑素（melatonin);細(xì)胞調(diào)亡抑制因子（例如，caspase抑制劑）；抗氧 化劑（例如NXY-059) 及神經(jīng)保護(hù)劑（例如，NMDA受體括抗劑或者大麻素（cannabinoid) 括抗劑）。
[002引在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述VLA-1括抗劑和第二種試劑同時(shí)給予。在一個(gè)優(yōu)選 實(shí)施方案中，首先給予VLA-1括抗劑，然后給予第二種試劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，首先 給予第二種試劑，然后給予VLA-1括抗劑。
[0027] 本文中，"聯(lián)合給予"表示將兩種或多種試劑（例如，VLA-1括抗劑和第二種試劑） 同時(shí)或在一定時(shí)間間隔內(nèi)給予受試對(duì)象，從而使得各種試劑對(duì)患者的作用有重疊。優(yōu)選第 一種和第二種試劑的給藥隔得很近，足夠產(chǎn)生聯(lián)合效應(yīng)。所述時(shí)間間隔可W是隔幾個(gè)小 時(shí)、幾天或幾周。一般來(lái)說(shuō)，運(yùn)些試劑在受試對(duì)象體內(nèi)是同時(shí)可生物利用的（concurrently bioavail油le)，例如可W檢測(cè)到。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述試劑之一（例如第一種試劑） 的至少一次給藥是在另一種試劑（例如VLA-1括抗劑）在受試對(duì)象體內(nèi)還處于治療水平時(shí) 進(jìn)行的。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方案中，發(fā)明所述方法還包括對(duì)受試對(duì)象用中風(fēng)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，例如文 中描述的中風(fēng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或者量表進(jìn)行評(píng)估。在一些實(shí)施方案中，評(píng)估是在給予VLA-1括抗 劑后至少1小時(shí)，例如至少2、4、6、8、12、24或48小時(shí)；或者至少一周、2周、4周、10周、13 周、20周或更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行?？蒞在下述一或多個(gè)時(shí)期對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行評(píng)估：治療開始前；治 療過(guò)程中；或者在已經(jīng)進(jìn)行了治療的一或多項(xiàng)內(nèi)容之后。所述評(píng)估可W包括評(píng)估是否需要 用同樣的VLA-1括抗劑做進(jìn)一步治療，或者是否需要用其它試劑進(jìn)行另外的治療。在一個(gè) 優(yōu)選實(shí)施方案中，如果達(dá)到了預(yù)定的評(píng)估結(jié)果，可W進(jìn)行另外的步驟，例如對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行 另一種治療或者進(jìn)行另一項(xiàng)評(píng)估或檢測(cè)。
[0029] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括確認(rèn)患有中風(fēng)（例如，缺血性中風(fēng)、出 血性中風(fēng)或短暫性缺血發(fā)作）或者存在中風(fēng)癥狀的受試對(duì)象。
[0030] 本公開文本的一個(gè)方面描述了一種處置受試對(duì)象的方法，該方法包括（a)確定患 者是否患有缺血，例如中風(fēng)后缺血；化）確定中風(fēng)或其它引發(fā)缺血的事件是否發(fā)生在特定 時(shí)間段內(nèi)，例如本文描述的時(shí)間段內(nèi)；W及如果（a)和化）都滿足，將VLA-1括抗劑W能夠 有效治療缺血的用量給予受試對(duì)象。
[0031] 本公開文本的一個(gè)方面描述了將VLA-1括抗劑象例如文中描述的那樣用于治療 中風(fēng)。所述括抗劑可W是文中描述的VLA-1括抗劑，例如文中描述的VLA-1抗體。公開文 本的另一個(gè)方面描述了VLA-1括抗劑在制備象本文描述的治療中風(fēng)的藥劑中的用途。所述 括抗劑可W是文中描述的VLA-1括抗劑，例如文中描述的VLA-1抗體。
[0032] 本公開文本的一個(gè)方面描述了一種容器，其包括VLA-1括抗劑，例如VLA-1抗體， W及帶有關(guān)于該括抗劑用于治療中風(fēng)的使用說(shuō)明的標(biāo)簽。
[0033] 本公開文本的一個(gè)方面描述了給受試對(duì)象治療缺血性損傷（例如本文描述的缺 血性損傷）的方法，該方法包括將VLA-1括抗劑（例如文中描述的抗VLA-1抗體），W能夠 有效治療缺血性損傷的用量給予受試對(duì)象。本公開文本的另一個(gè)方面描述了給受試對(duì)象治 療缺血-再灌注損傷的方法，所述方法包括將VLA-1括抗劑（例如，本文描述的抗VLA-1抗 體），W能夠有效地治療缺血-再灌注損傷的用量給予受試對(duì)象。
[0034] 本公開文本的另一個(gè)方面描述了給受試對(duì)象治療創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic braininjury,TBI)的方法。該方法包括將VLA-1括抗劑W能夠有效治療TBI的用量給予 受試對(duì)象。
[0035] 在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑是抗VLA-1抗體，或者其抗原結(jié)合片段。所述 抗VLA-1抗體可W是單克隆抗體，或其抗原結(jié)合片段?？筕LA-1抗體可W是全長(zhǎng)的（例如， 1邑6(如1邑61、1邑62、1邑63、1邑64)、1邑1、1邑4(如1邑41、1邑42)、1曲和1姐）或者可^僅包括其 抗原結(jié)合片段（例如，F(xiàn)ab、F(ab')2或scFv片段，或者一或多個(gè)CDR)。抗體，或其抗原結(jié)合 片段，可W包括兩個(gè)重鏈免疫球蛋白和兩個(gè)輕鏈免疫球蛋白，或者可W是單鏈抗體。該抗體 可W任選包括選自K、λ、α、丫、5、ε或μ恒定區(qū)基因的恒定區(qū)。在一些實(shí)施方案中， 所述抗VLA-1抗體包括基本上來(lái)自人類抗體的重鏈和輕鏈恒定區(qū)，例如人IgGl恒定區(qū)或其 一部分。在一些實(shí)施方案中，所述抗VLA-1抗體就是人抗體。
[0036] 在其它一些實(shí)施方案中，所述抗體或其抗原結(jié)合片段是嵌合或人源化抗體。正如 文中的討論，運(yùn)類抗體可W是CDR移植的、人源化的，或者更概括地說(shuō)，運(yùn)些抗體具有來(lái)自 非人抗體的CDR和在人體中免疫原性較低的框架區(qū)，所述免疫原性較低例如是比天然帶有 小鼠CDR的小鼠框架的抗原性更低。
[0037] 在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述抗VLA-1抗體不是天然存在的抗體，而例如是嵌合的、 CDR移植的或者人源化的抗體，該抗體至少其重鏈CDR3,優(yōu)選所有的重鏈CDR，更優(yōu)選全部 Ξ個(gè)重鏈CDR和全部Ξ個(gè)輕鏈CDR來(lái)自非人抗體，例如本文描述的非人抗體。在一個(gè)優(yōu)選實(shí) 施方案中，CDR和本文所述CDR有1、2或3個(gè)氨基酸殘基不同，例如，如文中所述，重鏈CDR3 可W來(lái)自本文所述來(lái)源，但是另一個(gè)CDR可W如文中描述的與之不同。
[0038] 優(yōu)選的抗VLA-1抗體包括，例如人源化AQC2抗體（例如，ATCC保存號(hào)為PTA-3274 的雜交瘤所產(chǎn)生的）、AJH10(ATCCPTA-3580)、MQC2(ATCCPTA-3275)、haAQC2(ATCC PTA-3274)、hsAQC2(ATCCPTA-3356)、mAQC2(ATCCPTA-3273)W及單克隆抗體 1B3(ATCC 皿-10536)。在一些實(shí)施方案中，所述抗VLA-1抗體可W與AQC2、AJHIO、MQC2、haAQC2、 hsAQC2、mAQC2和/或1B3結(jié)合相同的表位。在一些實(shí)施方案中，所述抗VLA-1抗體與AQC2、 AJH10、MQC2、haAQC2、hsAQC2、mAQC2 和 / 或 1B3 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VLA-1。
[0039] 在一些實(shí)施方案中，抗VLA-1抗體結(jié)合VLA-1的α 1亞基，例如，VLA-1的α 1-1結(jié) 構(gòu)域。
[0040] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗VLA-1括抗劑是多膚，例如文中描述的層粘連蛋白或 膠原蛋白Ι、ΙΠ或IV ;或它們的VLA-1結(jié)合膚。在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑是VLA-1 膚，例如α 1亞基的片段（例如α 1-1結(jié)構(gòu)域的片段），其含有氨基酸序列VQRGGR或者帶 有保守氨基酸替代的類似氨基酸序列。層粘連蛋白、膠原蛋白或VLA-1膚能夠阻斷VLA-1 的功能，運(yùn)可通過(guò)例如它們抑制依賴于Κ562-α 1而附著膠原蛋白IV的能力來(lái)測(cè)試，如本文 所述。在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑是VLA-1核酸表達(dá)或翻譯的抑制劑，所述VLA-1核 酸例如是雙鏈RNA(dsRNA)分子、反義分子、核酶、Ξ鏈螺旋分子、適配體或者它們的任意組 厶1=1 〇
[0041] 在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑是文中描述的小分子（例如，分子量小于 2500Da，優(yōu)選小于1500化的化學(xué)試劑），或者是化學(xué)物質(zhì)，例如有機(jī)小分子。
[0042] 在一個(gè)實(shí)施方案中，可W將VLA-1括抗劑W足夠治療TBI的用量和/或時(shí)間進(jìn) 行給藥，例如足夠治好（cure)、治愈化eal)、減輕（alleviate)、緩解（relieve)、改變 (alter)、補(bǔ)救（remedy)、改進(jìn)（ameliorate)、改善（improve)或影響（affect)TBI，例如本 文所述TBI的一或多個(gè)癥狀的用量。
[0043] 受試對(duì)象通常是哺乳動(dòng)物，例如人、狗、貓、猴、兔或者農(nóng)業(yè)哺乳動(dòng)物（例如，馬、 牛、豬等等）。例如說(shuō)，雙試對(duì)象是人，例如男性或女性。雙試對(duì)象可W是至少18、25、30、45、 50、55、60 或 70 歲。
[0044]TBI可W例如是，挫傷、擦傷、撕裂傷或者血腫。在一些實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑 被用于治療原發(fā)性TBI。在一些實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑被用于治療或防止繼發(fā)性TBI。
[0045] 在一個(gè)實(shí)施方案中，受試對(duì)象在接受治療的48小時(shí)內(nèi)發(fā)生過(guò)TBI，例如是在接受 治療的2、3、5、8、12、20或30小時(shí)內(nèi)。另一個(gè)實(shí)施方案中，受試對(duì)象在接受治療的48小時(shí) 之前，但是在治療前Ξ或兩周之內(nèi)發(fā)生過(guò)TBI。
[0046] 在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑的給藥量足夠使得TBI癥狀，按照一或多項(xiàng)TBI 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)來(lái)說(shuō)改善了至少5、10、15、20、40、50、60、70或80%或者更多。
[0047] 在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑是W每天0. 025mg/kg到每天30mg/kg，例如0. 1 到5mg/kg，例如0. 3到3mg/kg的劑量進(jìn)行給藥的。在一個(gè)實(shí)施方案中，在中風(fēng)后的14天內(nèi) 至少給予兩次所述VLA-1括抗劑，例如在中風(fēng)后的14天內(nèi)至少給予3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13或14次。括抗劑可WW每天一次，隔天一次，一周兩次，一周一次或一天一次給1天， 例如給2、3、4、5、6、7、14或28天來(lái)進(jìn)行給藥。VLA-1括抗劑可W經(jīng)靜脈內(nèi)或腸胃外給藥。 [004引在一個(gè)實(shí)施方案中，VLA-1括抗劑與TBI療法聯(lián)合給予。例如可W將VLA-1括抗 劑與針對(duì)其它損傷和感染的手術(shù)和/或療法一起給予。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述VLA-1 括抗劑和第二種試劑是同時(shí)給予的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，首先給予VLA-1括抗劑，然后 給予第二種試劑。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，首先給予第二種試劑，然后給予VLA-1括抗劑。
[0049] 在一個(gè)實(shí)施方案中，發(fā)明所述方法還包括對(duì)受試對(duì)象按照本文描述的TBI標(biāo)準(zhǔn)進(jìn) 行評(píng)估。在一些實(shí)施方案中，評(píng)估是在給予VLA-1括抗劑后至少1小時(shí)，例如至少2、4、6、8、 12、24或48小時(shí)；或者至少一周、2周、4周